KR20030008153A - 신규 비-향정신성 카나비노이드 - Google Patents

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Abstract

신규 비-향정신성 카나비노이드를 개시하고, 신경독성, 신경염증, 면역 또는 염증성 이상을 예방하기 위하여 활성성분으로서 Δ6-테트라히드로카나비놀 타입 화합물의 (3S,4S) 분자배열을 갖는 입체 특이성 (+) 거울상체를 포함하는 이 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 설명한다. 조성물은 특히 기계적 외상을 포함하는 중추신경계에 격한 손상으로 인한 신경독성의 완화 및 예방에 효과적인데, 저하된 또는 감소된 혈액공급은 심박정지 또는 발작, 또는 중독을 일으킬 수 있다. 이들은 뉴론 결실 및 신경병증 통증을 포함하는 만성통증에 의해 특징지어지는 어떤 염증성 이상 및 만성 퇴행성 질환의 치료에 또한 효과적이다.

Description

신규 비-향정신성 카나비노이드{NOVEL NON-PSYCHOTROPIC CANNABINOIDS}
마리화나(Cannabis sativa)의 활성 성분으로서 Δ6-테트라히드로카나비놀(THC)의 규명은 의약 화학자가 다수의 카나비노이드 유사체를 개발하도록 자극했다 (Barth,Exp. Opin. Ther. Patents8:301-313, 1998에 개설됨). 이들 새로운 화합물은, 그것의 치료학적 이용을 제한하는 향정신성 효과의 수반 없이, THC의 이로운 성질을 나타내도록 설계되었다. 잠재적인 치료학적 이용은 전통적으로 항-구토, 진통, 항-녹내장 및 식욕자극과 같은 마리화나 자체의 공지된 속성을 포함하였다. 더욱 최근에 인정된 비-향정신성 카나비노이드의 역할은 신경보호 및 항-염증제로서의 역할이다.
신경보호 활성
직접적인 중추 신경계(CNS) 손상에 후행하는 지연성 또는 2차적 뉴론 손상 뿐만 아니라 만성 퇴행성 변화는 뇌의 내인성 신경화학 시스템에서 병적 변화의 결과일 수 있다. 2차적 손상을 중재하는 정확한 기작은 거의 알려지지 않았으나, 외상후 신경화학 변화는 신경전달물질 분비 또는 재흡수의 과활성화, 시냅스 전 또는 시냅스 후 수용체 결합에서의 변화, 또는 내인성 인자의 병적 분비 또는 합성을 포함할 수 있다. 이들 인자 및 CNS 손상 후 신경화학 카스케이드 타이밍의 규명과 특성결정은 뉴론 손상의 후속적인 감소 및 결과의 개선과 함께 합성, 분비, 수용체 결합, 또는 생리학적 활성을 변경시키는 약리학적 작용제로 치료하기 위한 기회의 창을 제공한다. 수많은 연구는 약리학적 중재를 통한 후-손상 사건의 변경이 다양한 동물 모델과 임상적 CNS 손상 양쪽에서 기능적 회복을 촉진시킨다는 것을 제안했다. 콜린 억제성 물질, 구체적으로 NMDA 수용체 길항제, 내인성 오피오이드 길항제, 카테콜아민, 세로토닌 길항제, 아라키돈 산의 조절자, 산화방지제 및 자유 라디칼 스캐빈저를 포함하는 흥분성 아미노산 길항제, 스테로이드 및 지질 과산화 저해제, 혈소판 활성화 인자 길항제, 음이온 교환 저해제, 마그네슘, 갱글리오사이드, 및 칼슘 채널 길항제와 같은 다양한 약리학적 작용제에 의한 내인적 시스템의 약리학적 조작은 잠재적으로 뇌손상 후의 기능적 결과를 개선하는 것으로 제안되었다(McIntosh,J. Neurotrauma10:215-243, 1993).
다양한 군의 신경계장애의 발병기전은 흥분성 아미노산 수용체의 과도한 활성화와 연관된다. 이러한 이상은 간질, 국소성 및 전체적 허혈, CNS 통증, 및 헌팅톤 무도병, 파킨슨 병 및 알쯔하이머 병을 포함하는 여러 형태의 신경계퇴행을 포함한다. 치료제로서 흥분성 아미노산 수용체 길항제의 개발에 투자된 광범위한 노력이 있었다(Rogawski,Trends in Pharmacol. Sci.14:325-331, 1993 및 Danbolt,Progress in Neurobiology65:1-105, 2001).
뉴론 손상, 또는 퇴행에 대한, 증명된 효과적인 치료법이 아직 알려지지 않았고, 예로, 발작 자체가 많은 국가에서 하나의 주된 사망 원인이므로, 구체적으로 NMDA 길항제를 포함하는 이러한 치료적 흥분성 아미노산 길항제의 발견에 대한 중요성은 자명하다. 특정 질병 상태에서 어떤 NMDA 수용체 길항제가 다른 것들 보다 더 효과적이고 또는 더 적은 부작용을 갖는가를 결정하는 것이 중요할 것이다.
화학식 I의 화합물 중 일부가 미국 특허 제 4,179,517호및 제 4,876,278호에 개시되어있다. 상기 미국 특허에 개시된 것과 같이, 이들 본질적으로 순수한 합성 (+)-(3S, 4S)-THC 유도체 및 유사체는 어떠한 바람직하지 않은 카나비노이드 의태의 향정신성 부작용도 없다. 이 공지된 화합물은 진통, 항구토 및 항-녹내장 활성을 가진 것으로 기술되었다.
화학식 I의 관심있는 특정 화합물은, HU-211로 표시되어 US 4,876,276에 개시되고, 그 후 덱사나비놀이라는 실용 화학명을 받은, 1,1 디메틸 헵틸-(3S,4S)-7-히드록시-Δ6-테트라히드로카나비놀이다. HU-211은 뜻밖에도 미국 특허 번호 제 5,284,867호 및 제 5,521,215호에 개시된 것과 같이 NMDA 수용체에서 비-경쟁적 길항제로서 그것의 활성 때문일 수 있는 신경보호적 속성을 지닌 것으로 밝혀졌다. US 5,538,993및 5,635,530에 개시된 것과 같이 HU-211의 카르복시산 유도체가 그러한 것 처럼, 미국 특허 제 6,096,740호에 개시된 것과 같이, 덱사나비놀의 어떤 에스테르 유도체는 또한 신경보호에서 활성이다.
항-염증 활성
NMDA 수용체 차단 활성외에, 덱사나비놀 및 그것의 에스테르 유도체는 또한, 조직에서 허혈성 손상을 예방하거나 완화시키는 그들의 효능에 기여할 수 있는, 항-산화성 및 항-염증성을 지니는 것으로 나타났다.
게다가, HU-211(덱사나비놀)의 유도체는 놀랍게도 US 5,932,610에 개시된 것과 같이 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor)를 저해하는 그들의 능력으로 인한 면역조절 잠재력을 지니는 것으로 나타났다.
유도체 카나비디올을 포함하는, 어떤 자연적 비-향정신성 카나비노이드는 WO 99/53917에 개시된 것과 같이 NMDA 수용체 길항작용과 관련되지 않은 산화방지성 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다.
카나비노이드 수용체의 내인성 리간드(Mechoulam, et al., Eur.J.Pharmacol.359:1-18, 1998)는 2-아라키도닐 글리세롤 및 아라키도닐-에탄올아미드(아난다미드)를 포함하는 아라키도닐 유도체인 것으로 판명되었다. 그러므로, 이들 엔도카나비노이드는 아라키돈산 경로에서 어떤 대사산물과 화학적으로 관련된다.
염증성 특징을 나타내는 것으로 알려진 화합물의 부류는 프로스타글란딘(PG)이다. 프로스타글란딘은 아라키돈산 대사산물로, PGH 합성효소라고도 알려진 시클로옥시게나제(COX)의 작용에 의해 생산된다. COX의 두 이소형인, COX-1과 COX-2가 규명되었다. 둘 다 같은 촉매적 활성을 수행함에도 불구하고 그들은 조직 분포, 조절 및 발현에서 상이하다(Williams and DuBoisAm J Physiol.270:G393-400, 1996).
COX-1은 구조적으로 발현되고 PG의 생리학적 생산에 관련된 것으로 나타난다. COX-2가 어떤 체조직에서 정상 발현 양상을 가짐에도 불구하고 이것은 일차로, 사이토카인 및 엔도톡신을 포함하는 화학적 조정자로의 연장된 노출 중에 발현되는 유도성 형태이다(Golden and Abramson,Osteoarthritis25:359-378, 1999에 개설됨). 어떤 병적 진행에서의 통증 및 염증은 PGE2의 COX-2 의존적 생산에 의해 조절된다. 아라키도닉 산/프로스타글란딘(AA/PG) 생합성 경로의 활성화 결과인 COX-2의 활성 및 PGE2의 생합성을 차단하는 항-염증성 치료 전략의 개발에 적지 않은 관심사가 있다.
COX2 활성의 감소는 통증, 염증 및 발열의 감소와 상호관련된다. 예로,NSAIDs(비-스테로이드성 항-염증 약물)은 COX 효소를 차단함으로써 작용한다. 아스피린(일반적인 NSAID)의 예방적 용량이 주어진 미국내 심장혈관계 환자 중에서 결장암 비율이 40 내지 50% 감소한 것은 또한 COX-2 발현의 감소와 관련되는 것으로 나타났다(Smalley 및 DuBois,Adv Pharmacol39:1-20, 1997).
이 경로를 표적화하는 치료적 전략은 알쯔하이머 병 또는 파킨스 병과 같은 뉴론 퇴행, 발작, 뇌 또는 CNS 손상과 연관된 뉴론 외상, 류마티스양관절염과 연관된 염증; 골재흡수, 결장 폴립증 및 결장직장암과 같은 다양한 질병과 증상을 예방하고 치료하기 위해 추구된다(Lipsky,J Rheumatol26:Suppl 56:25-30, 1999). 미국 특허 번호 5,840,746은 COX-2와 특이적으로 결합하는 비-스테로이드성 COX-2 저해제의 투여에 의해 신경퇴행성 병을 치료하는 방법을 교시한다. 염증은 심근경색증, 죽종, 불안정한 협심증 및 다른 심장이상에서 발병기전의 부분으로서 또한 포함되었다(Ross,New England J Med340:115-126, 1999).
이에 대한 충족되지 않은 필요가 있고 다수의 기작을 경유하여 효과를 발휘하는 신규 비-향정신성 카나비노이드 화합물을 갖는 것이 유리할 것이다. 이상적으로는, 상기 마취성, 항구토성 및 항-녹내장 활성 외에, 그들은 위에 언급된 질병 및 상태에 대하여 또한 효과적일 수 있다. 이 다면적 효과에 관계된 기작은, 흥분성 아미노산 수용체 차단자, 예를 들면, NMDA-수용체 또는 글루타민산염-차단자로서의 그들의 작용 또는 글리신 수용체와의 상호작용인, 또는 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제 경로를 포함하는, 산화성, 사이토카인, 산화질소 또는 AA/PG 경로 중 하나의 저해제로서의 그들의 작용을 포함한다.
본 발명에서 미국 특허 4,876,276, 5,538,993, 5,635,530 및 6,096,740에 개시된 공지의 화합물은 제외되는 것이 명백하다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 약리학적으로 허용되는 비-향정신성 카나비노이드를 제공하는 것이다. 본 발명의 더 나아간 목적은 항-염증 활성, 및/또는 산화방지 활성, 및/또는 시클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 경로, 또는 산화질소 또는 사이토카인 경로를 차단하는 능력, 및/또는 글루타민산염 수용체와 같은 특이적 수용체에서의 상호작용에 의한 흥분성 아미노산이 중재된 독성을 차단하는 능력을 나타냄으로써 신경보호를 부여할 수 있는 작용제를 제공하는 것이다. 본 발명의 더 나아간 목적은 항-염증, 산화방지 및/또는 글루타민산염-수용체 차단 기작의 결합된 작용에 의해 신경보호를 부여할 수 있는 작용제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 비-향정신성 카나비노이드를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 조성물은 CNS에서 뿐만 아니라 신장, 폐, 간, 심장 및 관절과 같은 다른 조직에서의 허혈의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 조성물은 신경보호성이고 녹내장, 통증, 염증, 및 구토에 뿐만 아니라 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 염증 및 독성을 수반하는 수많은 이상 상태의 완화 및 치료에 효과적인 신규 화합물 및 조성물을 개시한다. 본 발명의 화합물이 다양한 기작을 경유하여 신경보호 및/또는 항-염증성을 제공하도록 작용할 수 있다는 것이 주목될 것이다.
본 발명의 어떤 구체예는, 글루타민산염 신경독성라고도 지칭되는, 흥분성 아미노산에 의한 신경독성을 완화하고 심지어 예방하는데 특히 효과적이다. 글루타민산염 신경독성은, 지속성 발작, 저하된 또는 감소된 혈액 공급, 포도당 공급의 결핍 및 기계적 외상으로 인한 손상과 같은, 중추신경계(CNS)의 격한 손상 중에 일어날 수 있다. 본 조성물은 글루타민산염, 예를 들면 글리신의 그것과는 다른, 아미노산 수용체와 연관되는 것으로 생각되는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 독-유발 경련으로부터의 CNS 유사 손상과는 다른 손상을 완화시키는데에도 효과적이다. 예상외로, 신경보호는 또한 NMDA 수용체에 대해 높은 친화도를 갖지 않는 몇몇 신규 화합물의 특징이다.
본 발명의 조성물은 또한 점차적인 선택적 뉴론 결실에 의해 특징지워지는 어떤 만성 퇴행성 질환의 치료에도 효과적이다. 이와 관련하여, 본 발명의 조성물은 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 병 및 근위축성 측삭경화증의 치료에 치료적으로 효과적이라고 생각된다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이 화합물군의 더 바람직한 실시예가 신경 재생까지도 촉진할 수 있다는 것을 실험에 의해 보였다.
본 조성물은 심박 정지의 경우 및 대뇌 동맥의 돌발 폐쇄(뇌졸증성 발작)의 경우에서 뿐만 아니라, 전체 저산소 허혈성 손상, 저산소증 단독 또는 심장, 불안정한 심근, 신장 및 간장 허혈과 같은, 혈류 감소와의 조합에서 특별한 가치가 있다.
본 조성물은 또한, 이 화합물 부류의 공지된 속성인, 진통제로서 특히 유용하다. 본 조성물은 또한 다중 경화 및 다른 자가면역 질환, 뇌염 및 HIV-유발성 신경성퇴행이 예가 되는, 신경계; 류마티스양관절염 및 다른 유형의 염증과 같은 관절염; 심근경색, 심장동맥성 심질환, 동맥의 재협착 및 심근염이 예가 되는 심혈관계; 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 예가 되는 호흡계의 염증 또는 면역 질환에 특별한 가치가 있다.
본 발명의 더 나아간 목적은 COX-2에 의해 조절되거나 조절하는 AA/PG 신호전달 경로를 저해할 수 있는 조성물을 제공하는 것으로, 예로는 결장직장암 및 결장폴립증과 같은 위소장 종양의 발생 또는 성장의 예방 또는 치료가 있다.
본 발명의 치료제는 비-향정신성 카나비노이드의 신규 유도체를 포함한다.
본 발명의 첫번째 구체예는, (3S,4S) 분자배열을 갖고 (3R,4R) 거울상체가 본질적으로 없는, 화학식(I)에 따른 신규 화합물을 제공한다.
(화학식 I)
상기 식에서, A-----B는 임의적인 1(2) 또는 6(1) 이중결합을 지시하고,
R 1 은 다음과 같다:
A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
i) C1-6알킬,
ii) C1-6알콕시,
iii) C1-6알킬티오
iv) 할로,
v) 카르복실,
vi) -CO2-C1-4알킬,
vii) 케토,
viii) 니트로,
ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
헤테로고리 부분;
으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
아미드;
C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
설피드, 설폭사이드, 술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
G는 (a)할로겐, (b)C1-6알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C6알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
본 명세서의 목적을 위해 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오는 포화 및 불포화 직선, 분지 및 고리 구조를 포함하는 것을 뜻한다.
현재 더 바람직한 화합물은 G가 히드록시 또는 저급 아실옥시이고 R2가 디메틸헵틸인 것들이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로 포함하는, 상기 한 목적을 위한 약제학적 조성물에 관련된다:
(화학식 I)
R 1 은 다음과 같다:
A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
i) C1-6알킬,
ii) C1-6알콕시,
iii) C1-6알킬티오
iv) 할로,
v) 카르복실,
vi) -CO2-C1-4알킬,
vii) 케토,
viii) 니트로,
ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
헤테로고리 부분;
으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
아미드;
C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
설피드, 설폭사이드, 술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
G는 (a)할로겐, (b)C1-6알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C6알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
본 명세서의 목적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오는 포화 및 불포화 직선, 분지 및 고리 구조를 포함하는 것을 뜻한다.
현재 더 바람직한 화합물은 G가 히드록시 또는 저급 아실옥시이고 R2가 디메틸헵틸인 것이다.
본 발명의 현재 바람직한 구체예에 따르면R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이다.
본 발명의 더욱 현재 바람직한 구체예에 따르면R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이고, 각 고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 니트로, 각 고리가 1 내지 4 헤테로원자가 개재된 3 내지 8 탄소를 포함하는 포화 또는 불포화 고리 부분 또는 방향족 또는 헤테로고리 부분으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로임의적으로 더욱 치환되며, 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 각 고리는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 기로부터 선택되는 하나 이상의 군으로써 임의적으로 더 치환된다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에 따르면R 1 은 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 테트라히드로피리딘, 피라졸린, 옥사졸린, 피롤리딘, 이미다졸린, 2-티오-이미다졸, 2-메틸티오-이미다졸린, 4-메틸-2-이미다졸린, 4,4-디메틸-2-이미다졸린, 메틸 설피드, 메틸설폭시드, 아세트아미도, 벤즈아미드, 시아노, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,2,3,5-테트라졸, 티오펜, 페닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 글리세롤, 피페라진, 4-피페리디노피페리딘, 4-메틸피페리딘 및 테트라히드로피란으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱더 바람직한 구체예에 따르면R 1 은 치환기가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 모노 또는 디-치환 아민으로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기서 각 고리 구조는, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로서 임의적으로 더 치환될 수 있고, 여기서 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오가 포화 및 불포화 직선,분지 및 고리 구조를 포함하는 것을 뜻한다.
본 발명의 범위는 신경학적, 신경퇴행성, 염증성 및 허혈성 이상의 치료를 위한 화합물 및 조성물의 사용을 포함한다.
본 발명은, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물의 치료상 효과적인 양으로, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 또한 관련된다.
본 발명자들은, 본 특허에 청구된 조성물 중 현재 가장 바람직한 활성 작용제인 화학식 I의 어떤 신규 화합물이, R1이 헤테로고리 부분인 덱사나비놀 유도체인데, 이는 프로스타글란딘 합성의 저해 뿐만 아니라 NMDA 수용체 차단 및 항-산화 활성 외에, 종양괴사인자 생산의 저해, 및 산화질소 생산의 저해를 포함하는, 효과적인 항-염증성을 나타낸다는 사실을 발견했다.
예상외로, 본 발명자들은, 본 특허에 청구된 조성물 중 일반적으로 가장 바람직한 활성 작용제인 화학식 I의 어떤 신규 화합물이, R1이 위에 정의된 것과 같은 치환된 아민인 덱사나비놀 유도체인데, 이는 프로스타글란딘 합성 저해 뿐만 아니라 종양괴사인자 생산의 저해 및 산화질소 생산의 저해를 포함하는, 효과적인 항-염증성을 나타내는 반면, NMDA 수용체 차단자로서 실질적으로 비활성이라는 사실을 발견했다.
본 발명은 신규 비-향정신성 카나비노이드의 부류 및, 신경독성과 염증을 예방 또는 완화시키는데 유용한 이것들을 함유하는 약제학적 조성물에 관련된다. 상기 약제학적 조성물은, 활성 성분으로서 (3S,4S) 분자배열을 갖는, 이하에 명시된 것과 같은 화학식 I의 Δ6-테트라히드로카나비놀(THC)형 화합물의 입체 특이성 (+) 거울상체를 포함한다.
도 1은 출발 물질로서 덱사나비놀을 사용하여, PRS-211이라 칭하는 어떤 바람직한 화합물을 합성하는데 이용된 합성 개요도를 묘사한다.
도 2는 표지된 MK-801의 대체에 의해 측정된, 본 발명에 따른 화합물과 NMDA 수용체의 결합 곡선을 나타낸다.
도 3은 신규 덱사나비놀 유도체에 의한 TNF 알파 저해를 나타낸다.
도 4는 신규 덱사나비놀 유도체에 의한 PGE2의 저해를 설명한다.
도 5는 신규 덱사나비놀 유사체에 의한 산화질소 합성효소 저해를 나타낸다.
도 6-도 8은 어떤 바람직한 덱사나비놀 유도체로 처리된 래트에서 일시적 중대뇌동맥 폐쇄 후에 감소된 사망률과 개선된 임상적 및 신경학적 결과를 나타낸다.
도 9-도 10은 귀 부종 시험에서 평가된 염증을 저해하는데 있어서 어떤 바람직한 덱사나비놀 유도체의 ED 50을 나타낸다.
도 11은 스테어케이스(Staircase) 시험에서 평가된 어떤 바람직한 덱사나비놀 유도체로 처리된 동물에서 대측성 행동의 개선을 도시한다.
도 12는 일시적 MCAo 시험에서 평가된 어떤 바람직한 덱사나비놀 유도체로 처리된 동물에서 대뇌 경색부 크기의 변화를 나타낸다.
도 13은 심근 허혈 모델에서 평가된 어떤 바람직한 덱사나비놀 유도체로 처리된 동물에서 괴사 면적의 변화를 묘사한다.
본 발명은 비-향정신성 카나비노이드 분류에 속하는 신규 화합물 뿐만 아니라, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물의 이용방법을 제공한다. 이 분류의 화합물은 구토, 녹내장 및 통증의 치료 및 예방에 효과적인 작용제이고 신경보호성 및 항-염증성을 보유하는 것으로 나타났다.
본 발명의 조성물은 신경학적 손상의 감소 및 예방에 효과적인데, 이 신경학적 손상은, 지속성 발작; 저하된 또는 감소된 혈액 공급; 포도당 공급의 결핍 및 기계적 외상으로 인한 손상과 같은 CNS의 격한 손상 또는, 예를 들면 스트리크닌, 피크로톡신 또는 유기인 화합물에 의한 중독과 같은 중독으로 인한 CNS의 중독으로 인한 흥분성 아미노산 신경독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 점차적인 선택적 뉴론 결실에 의해 특징지어진 어떤 만성 퇴행성 질환을 치료하는데에 또한 효과적일 수 있다. 이 점에 있어서, 본 발명의 조성물은, 신경보호 및/또는 신경 재생의 기작을 통해, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭경화증, 파킨슨 병 및 알쯔하이머 병의 치료에 있어서 치료상 효과적인 것으로 생각된다.
위에 설명된 것과 같이, 본 조성물은 심박 정지의 경우 및 대뇌 동맥의 돌발 폐쇄(발작)의 경우에서 뿐만 아니라, 전체 저산소 허혈성 손상, 저산소증 단독 또는 혈류 감소(심장성, 불안정한 심근성, 신장성 및 간장성 허혈과 같은 허혈)와의 조합에서 특별한 가치가 있다.
본 발명의 조성물은 신경보호적이고, 항-염증성 및/또는 산화방지적 기작을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 기작을 통해 그 신경보호적 작용을 발휘할 수 있으며, 이중 몇몇은, 지속성 발작, 저하된 또는 감소된 혈액 공급, 포도당 공급의 결핍 및 기계적 통증으로 인한 손상과 같은, 중추신경계(CNS)의 격한 손상으로 인한 글루타민산염 신경독성을 완화시키고 심지어 예방하는데에 특히 효과적이다. 본 조성물은 CNS 유사 독-유발성 경련과는 다른 손상을 완화시키는데 또한 효과적으로, 이는 글루타민산염의 그것외, 예를 들어 글리신의 아미노산 수용체와 연관된 것으로 생각된다.
본 발명의 조성물은 또한 만성 통증 및 신경병증성 통증을 포함하는, 통증의 치료 또는 예방에 효과적이다.
그들의 항-염증성에 의하여 본 발명에 따른 조성물이 다발성 경화증, 류마티스양관절염 및 다른 타입의 국소/일반 염증과 같은 관절염, 뇌염 및 HIV-유발성 신경퇴행으로 예시되는 그들의 병인 또는 발병과 관련된 염증성 또는 자가면역 기작을 갖는 부가적인 징후의 광범위한 다양성에 유용할 것이라는 것이 인정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징은 결장직장암 및 결장 폴립증과 같은 위소장 종양의 발생 및 성장을 예방하고 치료할 수 있는 그의 능력이다.
본 발명의 약제학적 조성물 세트는 COX-2에 의해 조절되거나 이를 조절하는 AA/PG 신호전달 경로에서 뿐만 아니라 NOS에서 저해성 활성을 나타낸다. 본 발명의 치료제는 비-향정신성 카나비노이드의 신규 유도체를 포함한다.
본 발명은, 활성 성분이 (3S,4S) 분자배열을 갖고 (3R,4R) 거울상체가 본질적으로 없는 화학식 I의 화합물인, 상기 한 목적을 위한 약제학적 조성물과 관련된다:
(화학식 I)
상기 식에서, A-----B는 임의적인 1(2) 또는 6(1) 이중결합을 지시하고,
R 1 은 다음과 같다:
A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
i) C1-6알킬,
ii) C1-6알콕시,
iii) C1-6알킬티오
iv) 할로,
v) 카르복실,
vi) -CO2-C1-4알킬,
vii) 케토,
viii) 니트로,
ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
헤테로고리 부분;
으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
아미드;
C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
설피드, 설폭사이드, 술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
G는 (a)할로겐, (b)C1-6알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C6알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
본 명세서의 목적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오는 포화 및 불포화 직선, 분지 및 고리 구조를 포함하는 것을 뜻한다. 명백하게 헤테로고리 구조가 헤테로원자가 개재된 것을 뜻한다.
현재 더 바람직한 화합물은 G가 히드록시 또는 저급 아실옥시이고 R2가 디메틸헵틸인 것이다.
본 발명의 현재 바람직한 구체예에 따르면,R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이다.
본 발명의 현재 더 바람직한 구체예에 따르면,R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로고리 부분이고, 각 고리 부분은 C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬티오, 케토, 카르복시, 니트로, 포화 또는 불포화 고리부분, 또는 방향족 또는 헤테로고리 부분으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더욱 치환되는데, 각 고리는 1-4 헤테로원자가 개재된 3-8 탄소를 포함하며, 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 각 고리는 C1-6 알킬, C1-6알킬옥시,C-알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 또한 임의적으로 치환된다.
본 발명의 더 바람직한 구체예에 따르면,R 1 은 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 테트라히드로피리딘, 피라졸린, 옥사졸린, 피롤리딘, 이미다졸린, 2-티오-이미다졸, 2-메틸티오-이미다졸, 4-메틸-2-이미다졸린, 4,4-디메틸-2-이미다졸린, 메틸 설피드, 메틸설폭시드, 아세트아미도, 벤즈아미드, 시아노, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,2,3,5-테트라졸, 티오펜, 페닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 글리세롤, 피페라진, 4-피페리디노피페리딘, 4-메틸피페리딘 및 테트라히드로피란으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱더 바람직한 구체예에 따르면R 1 은 치환기가 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 모노 또는 디-치환 아민으로 구성된 군으로부터 선택되는데, 여기서 각 고리 구조는, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환기로서 임의적으로 더 치환될 수 있고, 여기서 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오가 포화 및 불포화 직선,분지 및 고리 구조를 포함하는 것을 뜻한다.
현재 바람직한 화합물의 군에서,R 2 는 적어도 7개의 탄소 원자를 가진 1,1-디메틸알킬 라디칼 또는 1,2-디메틸알킬라디칼을 나타낸다. 이런 화합물의 전구물질이 또한 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 R2가 1,1-디메틸헵틸 도는 1,2-디메틸헵틸인 것이다. 이는 R2가 THC 및 그것의 가장 유력한 유사체에서 발견되는 R2의 구체예들이다. 그러나 본 발명을 특징 지우는 신경보호 활성을 위하여, 어떤 저급 또는 중급 알킬 치환기가 이 위치에 적합할 것이라고 믿어진다.
본 명세서의 전반에 걸쳐, 본 발명의 화합물은 그들의 전체 화학명에 의해서 보다는 그들의 내부 참고번호에 의해서 지칭될 수 있다. 이 일련의 화합물에 대한 접두사는 PRS-211이고, 일련의 각 특정 화합물에 대한 세자리 코드가 후행한다.
많은 생리학적 실험이 수행되었던, 현재 가장 바람직한 화합물 중 하나는, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란이라 지칭되는 화합물이다. 상기 화합물은 이하에 PRS-211,095라고 칭한다.
많은 생리학적 실험이 수행되었던, 현재 가장 바람직한 화합물 중 또 다른 하나는, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란이라 지칭되는 화합물이다. 상기 화합물은 이하에 PRS-211,220이라고 칭한다.
많은 생리학적 실험이 수행되었던, 현재 가장 바람직한 화합물 중 또 다른하나는, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(1H-이미다졸-2-일설파닐 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란이라 지칭되는 화합물이다. 상기 화합물은 이하에 PRS-211,092라고 칭한다.
바람직한 PGE2 및 NOS 저해 활성을 가진, 현재 가장 바람직한 화합물 중 또 다른 하나는, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-피페리디노피페리딘 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란이라 지칭되는 화합물이다. 상기 화합물은 이하에 PRS-211,257이라고 칭한다.
바람직한 PGE2 및 NOS 억제 활성을 가진, 현재 가장 바람직한 화합물 중 또 다른 하나는, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-메틸피페리딘 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란이라 지칭되는 화합물이다. 상기 화합물은 이하에 PRS-211,251이라고 칭한다.
모든 화합물은 (+)-(3S,4S) 분자배열이고, 본질적으로 (-)-(3R,4R) 거울상체가 없는 것이 강조되는데, 이 거울상체는 바람직하지 않은 향정신성 부작용을 갖는 것으로 알려졌다. 따라서, 예를 들어 합성 카나비노이드 7-히드록시-Δ6-테트라히드로카나비놀 1,1-디메틸헵틸 동족체의 거울상체가 묘사되었다[Mechoulam,R.,et al., Tetrahedron:Asymmetry 1 :315-319, 1990; Mechoulam,R.,et al., Exprientia 44 :752-764, 1988]. 여기서 HU-210이라 칭하는 (-)-(3R,4R) 거울상체는 매우 유력한 카나비미메틱 화합물이다(하시시의 활성 성분인 Δ-1-테트라히드로카나비놀보다 약 100배 더 활성적). 여기서 HU-211이라 칭하고, 또한 실용 화학명 덱사나비놀로도 공지된 (+)-(3S,4S) 거울상체는, 진통제 및 항-구토제로서 활성이라고 알려진반면, HU-210의 ED50보다 수천배 더 많은 양에 있어서도 카나비미메틱으로서 비활성이다(Mechoulam,R.et al., Exprientia 44 :752-764, 1988).
위에 언급된 바와 같이, 여기 정의된 화학식 I의 화합물은 본질적으로 카나비미메틱 중추신경계 활성이 없다.
본 발명의 모든 화합물은 자연 발생적 (-) 카나비노이드의 입체특이적 (+) 거울상체이다. (+) 입체특이성은, 향정신성 활성이 없고 중추신경계의 카나비노이드 수용체인 CB1과 실질적으로 결합하지 않는다고 보여진 화합물을 제공한다. CB1에 대한 이들 새로은 화합물 결합의 IC50은 300nM 이상, 더 바람직하게는 1μM이상, 가장 바람직하게는 5μM이상이다.
약리학
신규 화합물은 활성 성분 외에 전통적인 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등을 포함한다. 정제, 환약, 캡슐등과 같은 경구 투여를 위한 고체 조성물은 옥수수 녹말, 유당, 자당, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 및 고무와 같이 약제학적으로 허용되는 희석제를 지닌 전통적인, 약제학적으로 허용되는 성분을 활성 성분과 혼합함으로써 조제될 수 있다. 정제 또는 환약은 피복되거나 아니면 지속되는 효과 또는 유지되는 배출을 부여하는 복용 형태를 제공한다고 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 물질과 혼합될 수 있다. 다른 고체 조성물은 직장 투여를 위한 좌약으로서 조제될 수 있다. 액체 형태는 경구 투여 또는 주사제로 조제될 수 있는데, 주사는 피하, 경피, 정맥내, 경막내, 및 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 액체 조성물은 약제 및 유사 약제학적 운반체 뿐만 아니라, 유기 공용매를 동반하거나 동반하지 않는 수용액, 수성 또는 지성 현탁액, 식용 기름이 첨가된 에멀젼을 포함한다. 게다가 본 발명의 조성물은 비강내 및 유사 투여를 위한, 분무제로서 형성될 수도 있다.
인간에 대한 활성 용량은 하루 1 내지 4회의 처방에서, 일반적으로 체중 1kg당 0.05mg에서 약 50mg의 범위이다. 그러나, 약물이 어느 정도 지속성 작용을 가지므로, 격일제 투여가 또한 가능하다. 바람직한 용량의 범위는 체중 1kg당 0.1mg에서 약 20mg이다. 그러나, 치료되는 질병, 투여 방법, 환자의 나이, 체중, 금기사항 등에 따라서, 용량이 주치의에 의해 결정될 수 있음은 당업계 숙련자에게 있어 분명하다.
위에 정의된 모든 화합물은 NMDA-수용체 차단제나 산화 또는 염증 경로의 저해제로서 효과적이고, 위에 정의된 하나, 또는 동시에 여러 이상 증후를 치료하는 약제학적 조성물의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 효과량은 본질적으로 유사하며, 더욱 뚜렷한 효과는 이들 화합물의 공지된 특성 외에, NMDA-수용체의 차단이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물이, NMDA-수용체 중재자가 되는 것만은 아닌 경련제에 대해서도 또한 양호한 차단 활성을 나타낸다는 것을 주목한다는 것은 중요하다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 스크리크닌 유기인 화합물 및 산화 질소에 의한 중독을 예방 또는 적어도 완화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 위에 정의된 목적으로, 생리학적으로 허용되는 제제를 생산하기 위해 요구되는 용매, 희석제, 첨가제등을 수반한 전통적인 약제학적 형태로 투여된다. 이는 어떠한 전통적인 투여 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 인간에 대한 요구량은 단위 용량 형태 당 0.005mg/kg 에서 약 50mg/kg이다. 가장 바람직한 용량 범위는 약 0.1mg/kg 에서 약 20mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 가장 적당한 투여는 치료중인 손상 또는 질병의 형태에 의존할 것이라는 점이 인식되어야 한다. 그러므로, 격한 두부 외상, 심박정지로 인한 발작 또는 허혈성 뇌 손상의 치료는 손상의 도입 후 가능한 한 신속하게 약물의 전신적 투여를 필요로 한다. 반면, 만성 퇴행성 손상의 감소 또는 처치, 염증 또는 위장 암 치료는 지속적인 용량 섭생을 필요로 한다.
PRS-211 화합물은 일시적 및 영구적 뇌 허혈에서 뿐만 아니라, 상이한 생체내 두부 외상 모델에서 유의한 신경보호를 전달한다. 이는, 척수 손상에서 유지되는 것과 같은 축색 손상에 관련된 상태를 포함하는, 위에 상술된 것과 같은 광범위한 CNS 질환, 중독 또는 손상에서 신경보호적 잠재성을 제시한다. PRS-211 화합물은 또한, 외상, 감염, 종양 또는 개두술 및 척수 조작을 포함하는 외과적 절차와 연관된 신경계 부종을 치료하는데 특히 유용하다.
더욱이, 공지된 항-녹내장 특징 뿐만 아니라, PRS-211 화합물의 조합된 신경보호성 및 항-염증성은, 특히 허혈성 손상 또는 해로운 생화학적 환경과 연관된 망막성 질환의 특별한 고려 사항을 야기한다. 어떤 비-제한적 예는 당뇨성 망막병증, 노년기황반변성, 비교적 통상적이고 상당한 허혈성 손상을 일으킬 수 있는 망막 혈관 폐쇄가 될 수 있다. 정맥 및 동맥에서, 미숙의 망막병증(미숙 유아에서의 산소 독성) 뿐만 아니라 시신경(허혈성 시각 신경병증)을 포함하는 모든 망막 폐쇄증은직접적인 망막 세포사 후에 오는 2차적인 신경 손상을 일으킬 수도 있는 어떤 손상 뿐만 아니라 이러한 범주에도 속할 수 있는데, 직접적인 망막 세포사의 예는 레이져 화상, 염증, 감염 및 퇴행성 과정과 같은 외과적 외상, 녹내장성 시신경 손상 및 독성 손상(예를 들어, 클로로퀸 독성)을 포함하는 만성 허혈 손상 및 만성 영양실조를 포함하는 외상이다.
본 발명자들은 화학식 I의 신규 화합물이 현재 청구된 조성물의 바람직한 활성제라는 것과 신경보호 및 항-염증의 조합된 기작을 나타낸다는 것을 발견했는데, 이 기작은 NMDA 차단 및 항-산화 활성 외에, 산화질소 합성의 저해(산화 질소 합성효소(NOS)의 저해에 의해 측정) 및 종양괴사인자(TNFα) 및 인터루킨-1β와 같은 사이토카인의 생산 뿐만 아니라, 프로스타글란딘 및 류코트리엔 합성의 저해를 포함한다.
PRS-211,251, PRS-211,253, PRS-211,255 또는 PRS-211,257과 같은 PRS-211의 아민 유도체 대부분인 화학식 I의 어떤 신규 화합물은, 실질적인 NMDA 수용체 결합을 나타내지 않고 AA/PG 경로의 저해를 통해서/또는 항-산화제로서 그들의 효과를 발휘한다. 본 발명에 따른 더 바람직한 화합물의 목록은 표 1에 나타내고, NMDA 결합, 항-염증성 및 항 산화 활성을 위한 활성의 다양한 패턴은 표 2에 나타냈다. 이들 표는 비교를 위해 공지된 화합물, HU-211(덱사나비놀)을 포함한다.
본 발명은, 환자에게 본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 위에 묘사된 다양한 병적 상태의 치료 방법에 또한 관련된다. 여기 사용될 때 용어 투여는 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 경막내, 직장 및 비강내 투여를 포괄한다.
결합 연구는, 본 발명의 몇몇 구체예가 입체특이적 방법으로 NMDA 수용체를 차단한다는 것과, 어떤 다른 비-경쟁적 NMDA 길항제 또는 글루타민산염 및 글리신의 그것과는 별개인 결합 지점에서 상호작용이 일어난다는 사실을 보인다. 이와 화학식 I에 따른 다른 화합물은, 그러므로 NMDA-수용체-중재 신경독성에 대해 보호적인 비-향정신성 약물로서 유용하다는 것을 증명할 수 있다.
시험 시스템
신규 PRS-211 화합물의 치료 효과의 평가는, 신경보호제, 항-염증제 및 항-산화제로서 약물의 이용을 지지하는 일련의 실험적 시스템에서 수행되었다. 이러한효과는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 평가되었고, 하기 시스템의 이용을 확실히 했다:
(a) NMDA 수용체 연결된 채널에의 결합:제 1의 예가 화합물 MK-801인, NMDA의 비 경쟁적 길항제는 NMDA 수용체 채널 내의 부위에 결합하여 수용체 채널 복합체의 활성화 및 결과적인 신경독성을 방해한다. 삼중수소로 표지된 MK-801이 뇌막에 결합하는 것과 경쟁하는 다양한 화합물의 능력은, NMDA 비-경쟁적 길항제로서의 효능의 척도로 생각된다.
(b) 프로스타글란딘 생산의 저해:프로스타글란딘 합성에서 덱사나비놀의 신규 유도체의 저해적 효과는 염증성 반응을 유도하도록 LPS에 노출시킨 후 대식세포 배양에서 평가되었다. 이 검정은 개개의 유사체의 항-염증 활성의 지표이다.
(c) 종양괴사인자 알파의 저해:염증 카스케이드의 특이적 양태는 사이토카인 TNFα에 의해서 중재된다. 신규 유사체에 의한 TNFα 생산의 저해 및/또는 TNFα방출의 저해는 LPS로 활성화된 대식세포의 배양에서 검정했다. 이는 신규 화합물의 일반적인 항-염증성 잠재력에 대한 또 다른 지표의 역할을 한다.
(d) 산화 질소 검정:신규 화합물의 항-산화적 잠재력의 한 양태로서 효소 산화 질소 합성효소(NOS)를 저해하는 능력에 대한 시험을 했다. 이 검정은 항-산화적 기작 뿐만 아니라 항-염증성 카스케이드의 또 다른 지표의 역할을 한다.
(e) 귀 부종 모델:새로운 유사체의 항-염증 활성은 마우스에서 귀 부종 모델을 이용하여 스크리닝했다. 본 시험 시스템은 염증 유도체로서 크로톤 오일 또는 아라키돈산을 이용했다. 이 자극제에 대한 염증 반응을 예방하거나 감소시키는 시험 화합물의 능력은 전신적 항-염증 능력의 지표가 된다.
(f) 래트의 폐쇄성 두부손상 후 개선된 임상적 결과:중증 두부 손상은 높은 사망률 및 심각한 신경학적 장애와 연관된다. 제어된 방식으로 두부 외상을 받은 동물은 치료적 잠재력의 약물을 시험하는 모델의 역할을 한다. 시험 화합물은 개선된 임상적 결과 및 폐쇄성 두부손상에 의해 유도된 부종의 감소 모두에 대해 평가될 수 있다. 신경학적 증후의 심각성을 감소시키고 뇌 부종을 줄이는 화합물의 능력은 뇌 손상을 줄이는데 있어서 그 효능의 척도로 생각된다.
(g) 일시적 중대뇌 동맥 폐쇄(MCAo):중대뇌 동맥은 인간에서 발작에 가장 영향받기 쉬운 대뇌 혈관이다. 동물에서, 동맥에서의 응고, 영구 결찰, 또는 영구 배치는 MCA 영역에 침범한 영구 국소 발작을 일으킨다. 일시적 결찰 또는 폐쇄는 일시적 국소 발작의 원인이다. 일시적 및 영구 국소 발작 모두는 침범당한 뇌 영역에서 부종 및 경색의 변화하는 정도의 원인이다. 부종 및 경색의 부피를 감소시키는 화합물의 능력은 항-발작 치료로서 그 잠재력의 척도로 생각된다.
(h) 시신경 분쇄:래트 시신경에 대한 기계적 압력의 적용은 축색돌기의 분쇄 손상을 일으키는데, 이는 산화 대사작용 및 지연된 축색돌기사의 즉각적인 변화와 실명을 동반한다. 축색돌기를 보호하고 축색돌기성 발아를 촉진시키는 화합물의 능력은 공지된 신경 성장 원추에 대한 특이적 단백질인 GAP-43에 의해 이 검정에서 측정된다.
(i) 파킨슨 병:MPTP로 공지된 화학물질, 1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-4-페닐피라딘은 흑색질의 도파민 작동성 뉴론의 퇴행을 일으킨다고 알려지고, 이는 파킨슨 병(PD)의 모델을 제공한다. 마우스에서 MPTP-유도 모델은 PD에 대한 치료제로서 신규 PRS-211 화합물의 가치를 평가하는데 이용된다.
(j) 심근 보호:경색의 양을 감소시키는 화합물의 능력을 시험하는데 이용된 허혈 및 재관류의 래트 모델은, 심보호제로서 그 잠재력의 척도로 생각된다.
이들 각 시스템은 신경염증, 신경독성 또는 허혈의 양태를 나타내는데, 이는 약제학적 작용제에 의해 조정받을 수 있다. 본 발명의 화합물은 다수의 기작에 의해서 그들의 설명된 신경보호성 및 항-염증 효과를 나타낸다. 본 발명의 어떤 구체예는 NMDA 수용체와의 결합에 의해서 효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물 중에서, 특히 아민 유도체는 NMDA 수용체 차단 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않고, 시클로옥시게나제, 리폭시게나제 또는 산화 경로를 통하여 그 효과를 나타내는 것으로 보여졌다. 그럼에도 불구하고, 그들 활성이 다른 수용체 또는 부가적인 기작에 의해서 중재된다는 것은 제외될 수 없다.
이러한 평가는 PRS-211 화합물이 NMDA 수용체 길항제로서 홀로 작용하지 않는다는 개념을 지지한다. 오히려 PRS-211 화합물의 치료효과는 특히 종양괴사인자의 저해, 산화방지제 및 라디칼 스캐빈저 특징, 항콜린 작동성 작용, 혈소판 활성화 인자 길항작용, 아라키돈산의 직접 또는 간접 중재에 의한 항-염증 활성, 또는 지질 과산화물화를 포함하는 부가적인 기작에 기인할 수 있다. 이 모든 유형의 약리학적 작용제는 잠재적으로 뇌 손상 후의 기능적 결과를 개선하는 것으로 제시되었다. 이 모든 기작은 CNS의 손상에 따르는 지연성, 2차적 또는 만성 뉴론 손상에 관계될 수 있다(McIntosh,J. Neurotrauma20:215-243, 1993).
NMDA 차단 활성의 평가에 사용된 견본 약물은 화합물 MK-801인데, 이는 자체의 독성으로 인해 인간의 치료제로 사용할 수 없는 효능적이고 선택적인 NMDA 수용체 길항제이다. 본 발명자들은 MK-801과 신규 PRS-211 화합물의 생물학적 활성간의 동일성 및 상이성을 평가했다.
화합물
본 발명에 따르면, 현재 바람직한 화합물은, HU-211이라고도 지칭되고 미국 특허 4,876,276에 개시된, 앞선 화합물인 덱사나비놀의 신규 유사체이다. 덱사나비놀의 신경보호 효과는 미국 특허 5,284,867에 개시된다.
시험된 신규 화합물 중에서, 1번 위치에서 메틸렌 교상결합을 통해 부착된 헤테로고리 부분을 가진 덱사나비놀의 유사체가 현재 더욱 바람직하다. 기원 화합물이 극단적으로 소수성인데 반해서, 이들 신규 화합물 중, 잔기 R2와 같이 특히 덱사나비놀에 비해 짧아진 꼬리를 가지는 몇몇은, 어떤 수용액에서 더욱 가용성이 되는 부가된 장점을 갖는다.
본 발명에 따르면 이 바람직한 화합물은, 도 1에 나타낸 것과 같이 덱사나비놀을 개요도 I에 따른 출발 물질로 사용하여 편리하게 합성될 수 있다. 대안적 합성 경로 또한 이용될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 이것들은 비제한적 방식으로 해석되어야 한다.
합성 실시예
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(브로모메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 1)의 합성
1
방법
아세토니트릴(8ml) 중 덱사나비놀(1.8g, 4.66mmole) 및 트리페닐포스핀 (1.63g, 6.2mmole)의 현탁액을 (-10) 내지 (-5)℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 아세토니트릴(8ml) 중 4브롬화탄소(2.05g, 6.2mmole)를 부분으로 첨가했다. ~-10℃에서 1시간 후 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 그 다음 18℃에서의 교반을 48시간동안 계속하였다. 용매를 감압하에 30℃에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(10ml)으로 희석시키고 얻어진 용액은, 톨루엔을 용리액으로 사용한 실리카 겔 컬럼(톨루엔 중 현탁된 40g)을 통해 여과시켰다. 1.9g(y=91%)을 수집했다. MS, 및 1H-NMR에 의해 순도를 측정했다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 2)의 합성
2
방법
화합물 1(100mg, 0 내지 22mmole), 이미다졸(150mg, 2.2mmole) 및 크실렌 (2.5ml)의 혼합물을 감압하에서 약 ~1ml의 부피까지 농축하였다. 혼합물을 무수 THF(4ml)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에서 (-)10℃에서 교반하였다. 부틸 리튬(0.9ml, 18mmole)을 일부씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되게 하고 2.5시간동안 교반하였다. -20℃에서 하루밤동안 반응물을 유지하였다. 반응물을 분쇄된 얼음(~4g)에 붓고, 아세트산으로 중화시켰으며 에테르(3x20ml)로 추출했다. 유기상을 물(20ml)로 세척하고, MgSO4로 탈수시킨 후, 용매를 증발시켰다. 에틸-아세테이트를 용리액으로 사용한 실리카 겔(5g) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 58mg(수율=60%)의 화합물 2를 수집하고 MS, 및 1H-NMR로써 순도를 측정하였다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(트리아졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 3a 및 3b)의 합성.
3a 3b
방법
화합물 1(100mg, 0.22mmole) 및 1,2,4 트리아졸의 혼합물을 질소 분위기 하에서 ~(-5℃)에서 교반하였다. DBU(0.26ml, 1.78mmole)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하루밤동안 방치하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 아세트산으로 중화시켰으며, 에틸-에테르(3x10ml)로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 탈수시켰다. TLC상에서 두 가지 주된 화합물이 보였고 MPLC에 의해 분리하였다:
화합물 3a- 에틸-아세테이트로 용리 - 47mg
화합물 3b- 메탄올-에틸 아세테이트(10:90)로 용리 - 10mg.
MS, 및 1H-NMR에 의해 순도를 측정하였다.
(+)-(S,S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(테트라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 4a 및 4b)의 합성.
4a 4b
방법
화합물 1(0.25mg, 0.56mmole)과 탈수 THF(20ml) 중의 테트라졸의 혼합물을 ~(-)5℃(메탄올/빙욕)에서 질소 분위기 하에서 교반했다. DBU(0.65ml, 4.4mmole)을 (부분으로)첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하루밤동안 방치했고 출발 물질이 완전히 용해되도록 40℃에서 또 다른 24시간동안 방치했다.
반응물을 얼음에 부은 다음, 아세트산으로 중화했고 에틸-에테르(3x30ml)로 추출했다. 유기상을 MgSO4로 탈수시키고 용매를 증발시켰다. TLC 상에서, 두 개의 주된 화합물이 보였고, 실리카 겔상(80gr)의 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있었다: 화합물 4a(톨루엔 중 3% 에틸-아세테이트로 용리)-110mg. 화합물 4b(톨루엔 중 15% 에틸-아세테이트로 용리)-120mg. 화합물을 NaHCO3의 포화용액으로, 그 다음 물로 두 차례 세척한 후 Na2SO4로 탈수시키고 증발시켰다.
화합물 4a- 64mg. 화합물 4b- 65mg
MS, 및 1H-NMR로써 순도를 측정했다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 5)의 합성.
5
방법
화합물 1(1g, 2.2mmole)과 무수 THF(20ml) 중의 피라졸(1.50g, 22mmole)의 혼합물을 냉각되어 있는 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. N-부틸 리튬(7ml, 11mmole)을 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(~4g)에 붓고, 아세트산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트 (3x20ml)로 추출하였다. 유기상을 물(20ml)로 세척한 후, MgSO4로 탈수시키고 용매를 증발시켰다. 석유 에테르 중의 10% 에틸-아세테이트를 용리제로 사용한 실리카 겔(5g)상의 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 470mg(수율=60%)을 얻었다. MS, 및 1H-NMR로써 순도를 측정했다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4,4-디메틸-2-이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 6)의 합성.
6
방법
THF 중의 화합물(50mg, 0.4mmol) 용액에, 4,4-디메틸-2-이미다졸린 (0.4ml)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 아세트산(pH 5)으로 산성화 시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고 동결건조했다. 수율: 150ng
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피롤리노메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 7)의 합성.
7
방법
무수 THF(5ml) 중의 화합물 1(200mg, 0.45mmol) 용액에, 피롤린(0.3ml)을 주입하여 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 질소 분위기 하에서 반응을 수행했다. 혼합물을 얼음에 붓고, 아세트산(pH 5)으로 산성화 시킨 후 EtOAc(3x20ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척한 후, 탈수시키고 증발시켰다. 동결건조 후, 120mg의 생성물을 수집했다.
(+)-(S,S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피롤리디노메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 8)의 합성.
8
방법
탈수 THF 중의 화합물 1(0.5g, 1.1mmol) 및 피롤리딘(0.5ml)의 혼합물을 하루밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산(pH 6)으로 산성화 시킨 후 EtOAc(3x30ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척한 후, 탈수시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피 하였고 EtOAc중의 15% 메탄올로 용리하였다. 얻은 생성물을 동결건조하여 270mg의 순수한 생성물을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(메틸술피도메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 9)의 합성.
9
방법
THF 중의 화합물 1(100mg, 0.2mmol) 용액에, 메틸황화나트륨을 첨가했다. 반응 혼합물을 하루밤동안 교반하였고, 증발시킨 후 실리카 겔로 크로마토그래피하여 100mg의 화합물 9를 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(메틸술폭시도메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 10)의 합성.
10
방법
무수 디클로로메탄(120ml) 중 화합물 1(1.7g, 4mmol)의 냉각된 용액(-20℃)에 메타 클로로퍼벤조산(0.83g, 4.8mmol)을 첨가하였고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 과다한 아황산염을 함유한 7% 탄산수소나트륨 용액(250ml)에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3x100ml)에서 추출하여, 물(2 x 150ml)로 세척한 후 탈수시키고 증발시켰다. EtOAc 중 5% EtOH을 사용한 실리카 겔 컬럼상에서 잔류물을 크로마토그래피 하였다. 얻어진 생성물을 동결건조하여 1.2g의 백색 분말을 얻었다.
(+)-(S,S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(2-메틸티오-2-이미다졸리노메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 11)의 합성.
11
방법
무수 THF(5ml) 중 2-메틸티오-2-이미다졸린 히드르요디드(0.3g, 1.2mmol)의 혼합물에 DBU(0.18ml, 1.22mmol)을 첨가하였고 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 교반하였다. 무수 THF(2ml) 중 화합물 1(0.2g, 0.4mmol)의 용액을 주입하였고 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산(pH 5)으로 산성화한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 증발시켰다. 용리 시스템으로서 에틸 아세테이트 중 25% 메탄올을 사용한 실리카 겔을 통해 잔류물을 크로마토그래피 하였다. 120mg의 화합물을얻었다.
(+)-(S,S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(프탈이미도메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 12)의 합성.
12
방법
메틸 술폭시드(6.0ml) 중에 화합물 1(1.2g, 2.15mmol), 프탈이미드 칼슘염 (1.85g)의 혼합물을 아르곤하의 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 분쇄된 얼음(20g)에 붓고, 아세트산으로 pH6까지 산성화한 후, 클로로포름 (2x20ml)로 추출하였다. 추출물을 탄산나트륨에 탈수하고 감압하에서 농축시켰다. 톨루엔 및 톨루엔/에틸 아세테이트를 용리제로서 이용하여, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 하고 0.4g의 생성물을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(아미노메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 13)의 합성.
13
방법
에탄올(15ml) 중에 화합물 12(0.516g, 1mmol)과 히드라진 모노히드레이트 (0.158ml, 3.1mmol)의 용액을 아르곤 하에서 2시간 동안 환류시키면서 가열했다. 농축 HCl(0.5ml, 6mmol)을 함유한 물(0.5ml)을 첨가하였고 부가적으로 한시간동안 환류를 계속하였다. 용액을 22℃에서 하루밤동안 방치하였다. 혼합물을 톨루엔 (10ml)으로 희석하였다. 침전물을 여과로 제거하고 에탄올(5ml)로 세척하였다. 여과액과 세척물을 조합하여, 에틸 에테르(10ml)로 희석하고 5% 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고, 탄산나트륨에 탈수하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 0.3g을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(아세트아미도메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 14)의 합성.
14
방법
화합물 13(0.15g, 0.39mmol)을 실온에서 무수아세트산에 용해시켰다. 약 3분 후 침전물이 형성되었다. 혼합물을 22℃에서 한시간 동안 방치하였다. 메탄올(5ml)을 첨가하였고 모든 침전물을 용해시켜 투명한 용액을 얻었다. 용액을 22℃에서 18시간 동안 저장하였고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 진공 오븐에서 탈수시켜서 0.16G의 고체를 얻었는데, 이를 아세토니트릴로부터 결정화하여 0.1g의 결정을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(1H-이미다졸-2-일술파닐 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 15)의 합성.
15
방법
화합물 1(2.5gr, 5.6mmole)과 2-메르캅토이미다졸(2.2gr. 22mmole)의 혼합물을 질소 분위기하에서 교반하였다. 트리에틸아민을 서서히 첨가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산으로 중화시켰고 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하여,MgSO4로 탈수시키고 증발시켜서 실리카 겔 컬럼(페트롤리움-에테르 중에 25% 에틸-아세테이트로 용리)에 의해 더욱 정제된 조 생성물을 얻었다. 동결건조 후, 화합물15를 백색 분말로서 얻었다(수율 1.87gr, 71%).
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-(1-피롤리디닐)-피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 16)의 합성.
16
방법
무수 THF 중에 화합물 1(0.3g, 0.6mmol)과 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘(0.2g, 1.2mmol)을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30ml)로 희석한 후, 아세트산으로 산성화 시키고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 조합된 유기분을 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 탈수시키고 건조한 상태까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트-페트롤리움 에테르 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 원하는 생성물을 정제하여 순수한 생성물(수율 85%)을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-피페리디노피페리딘 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 17)의 합성.
17
방법
무수 THF(50ml) 중에 화합물 1(0.3g, 0.6mmol)과 4-피페리디노피페리딘 (0.21g, 1.3mmol)의 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석한 후, 아세트산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기상을 물(50ml)로 세척한 후, 황산나트륨으로 탈수하고 건조상태까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트-페트롤리움 에테르 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 원하는 생성물을 정제하여 순수한 생성물(수율 78%)을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(N-벤질아닐린메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 18)의 합성.
18
방법
무수 THF(50ml) 중에 화합물 1(0.3g, 0.6mmol)과 N-벤질아닐아 (0.23g, 1.3mmol)의 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석한 후, 아세트산으로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기상을 물(50ml)로 세척한 후, 황산나트륨으로 탈수하고 건조상태까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트-페트롤리움 에테르 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 원하는 생성물을 정제하여 순수한 생성물(수율 86%)을 얻었다.
화합물 19
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(N-(2-아미노에틸)피롤리딘 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 20)의 합성.
20
방법
화합물 19(0.5g, 1.3mmol)와 N-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.44g, 3.9mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시키고 한시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 시아노보로히드리드(0.72g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 HCl(1N)로 산성화하였고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기부분을 물(50ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 탈수시키고 진공상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용리 시스템으로 사용한 실리카 겔을 통해 잔류물을 크로마토그래피하였고 원하는 생성물(수율 76%)을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(N-디에탄올아민 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 21)의 합성.
21
방법
화합물 19(0.5g, 1.3mmol)와 디에탄올아민(0.35g, 3.3mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시키고 한시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 시아노보로히드리드(0.72g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 HCl(1N)로 산성화하였고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 유기부분을 물(50ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨에서 탈수시키고 진공상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트-석유 에테르를 용리 시스템으로 사용한 실리카 겔을 통해 잔류물을 크로마토그래피하였고 원하는 생성물(수율 68%)을 얻었다.
(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-메틸피페리딘 메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란(화합물 22)의 합성.
22
방법
4-메틸 피페리딘(0.47ml, 6mmole)을 무수 THF(50ml)중에 화합물 1(1.0gr, 2.24mmol)의 용액에 첨가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척한 후, 무수 MgSO4에서 탈수시키고 증발시켜서 섬광 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유-에테르 중에 25% 에틸-아세테이트로 용리)에 의해 정제된 조 생성물을 얻었다. 동결건조 후, 화합물 22를 백색 분말(0.62g)로서 얻었다.
생리학적 실시예
생리학적 실시예 1
방사성리간드 결합 실험에 의해 분석된 PRS-211 유사체
MK-801이 래트 전뇌막에 결합하는 것을 저해하는 PRS-211의 능력을 측정함으로써, PRS-211에 대한 가능 인식 부위의 식별을 수행했다. 방사성리간드 결합 실험은, HU-211이 AMPA 또는 카인산 결합을 저해할 수 없는 반면, 모화합물인 HU-211은 MK-801이 막에 결합하는 것과 경쟁한다는 것을 나타냈다.
전뇌막 조직표본:도살 후 5분 이내에 Sprague-Dawley 래트로부터 뇌를 분리하였다. 종래에 기술된 방법에 따라서 막 조직표본을 분리하였다(Eshharet al., Brain Res.476:57, 1989). 방사성리간드 결합 측정에 앞서, 4℃에서 10mM TrisHCl로 막을 3 내지 4회 연속으로 세척하여 막에 존재하는 내인성 글루타메이트를 조직표본으로부터 제거하였다.
방사성리간드 결합 연구:래트 전뇌 조직표본에서 (3H)MK-801을 NMDA 수용체로 치환하는 능력은 NMDA 수용체에 대한 새로운 유사체의 특이적 결합을 결정하였다. 구체적으로, 각 3회 분량의 10nM 삼중수소 MK-801 및 PRS-211 화합물로 상온에서 2시간동안 래트-전뇌 막(0.1mg)을 인큐베이션 시켰다. 0.1ml MK-801의 이용으로 비-특이적 결합을 측정했다. 인큐베이션 후, GF/B 필터를 통한 여과에 의해서 결합된 방사성리간드를 비결합된 것으로부터 분리하였다. β-계수기에서 필터를 계수하고 유사체 농도 대 (3H)MK-801 특이적 결합 %의 대수를 도시하였다. IC50을 이 도시로부터 계산했다.
30μM 글리신 및 10μM L-글루타메이트의 존재 하에서 막에 대한 [3H]MK-801의 결합을 수행했다. 막(250㎍ 단백질)을 50mM 트리스-아세테이트 pH 7.4 완충용액에 재현탁 시키고 10nM [3H]MK-801 자체에 또는 0.1 내지 100μM 농도의 PRS-211 화합물의 존재하에의 상온에서 3시간 동안 인큐베이션 시켰다. 상이한 방사성리간드 결합 연구에 사용된 반응 완충액은 10%의 에탄올/Emulphor 620/탈이온수 혼합물을 함유한다. 혼합물 내 각 성분의 비율(부피비)는 20/3/57이었다. 이 혼합물은 30μM이상의 농도로 PRS-211을 용해시키는데 필요하다. 반응 부피는 1ml이었다. 비표지된 100μM MK-801의 존재하에서 비-특이적 [3H]MK-801 결합을 측정했다.
[3H]MK-801 결합의 저해에 대한 어떤 PRS-211 유사체의 농도 의존도를 도 1에 나타냈다. PRS-211,007로 대체된 저해상수(KI) 수치는 11.0±1.3μM에서 나타났다. 여러 덱사나비놀 유도체의 IC50은 도 2에 나타난다. 그러므로, 예를 들어, HU-211(PRS-211,007)의 평균 IC50은 2.5μM인 PRS-211,095(이미다졸 유도체), PRS-211,128의 >20μM 및 4.5μM인 PRS-211,132 및 PRS-211,220(피라졸 유도체)의 0.35μM의 그것에 비교하여 10μM였다.
생리학적 실시예 2
귀 부종 모델에서 PRS-211 화합물의 생체내 항-염증 효과
새로운 유사체의 항-염증 활성은 크로톤 오일(CO) 또는 아라키돈산(AA)을 염증 유도체로서 사용한 래트에서의 귀 부종 모델에서 입증되었다.
간단하게 말하면, 동물을 마취하고 시험 유사체 또는 동일한 부피의 부형제 중 하나를 IP 주사했다. 아세톤으로 희석된 CO 또는 AA 용액을 한쪽 귀에 주사했다 (귀/귀). 대조군으로서 역할하는, 반대쪽 귀에 동일한 부피의 희석제를 주었다. 주사한지 1 내지 3시간 후에 동물을 안락사 시키고 저장력 스프링 적재 다이얼 측미계를 이용하여 귀 두께 측정을 하였다. 측미계 패드의 가장자리를 귀의 외측 가장자리에 위치시켰다. 0.01mm 단위로 두께를 측정하였다. 금속 펀치를 이용하여 귀볼로부터 6mm 직경 원판의 귀 조직을 절개함으로써 조직 중량을 측정했다. 새로운 시험 유사체 또는 부형제 중 어느 한가지로 주사된 동물에서 희석제로 처리된 반대쪽 귀에 대한 두께/중량에서의 증가로써 염증/귀 부종을 표현했다. 적어도 4회 분량의 용량 반응 곡선이 각각의 시험 약물에 대한 효능(ED50), 및 최대 효험(귀 부종 저해의 %)을 계산하는데에 사용된다.
생리학적 실시예 3
항-염증 활성의 시험관내 스크리닝
A. 프로스타글란딘 합성의 저해
프로스타글란딘 합성에서 덱사나비놀의 새로운 유사체의 저해 효과는 대식세포 배양에서 평가되었다. 대식세포를 24 웰 NUNC 플레이트에 접종하고 DMEM 배지에서 24시간 동안 인큐베이션하여 플라스틱에 접합하게 하였다. 웰을 비우고 상이한 새로운 유사체를 1시간동안 첨가한다. 세 차례 반복하여 처리를 행한다. 다음으로, LPS를 추가적인 3 내지 24시간동안 첨가하여, 염증 반응을 유도했다. 상청액을 수집하여 효소 면역검정 기술 바이오트랙 키트(Amersham Pharmacia Biotech)로 PGE2에 대해 분석했다. 어떤 바람직한 신규 유사체로 얻어진 결과는 위의 표 2에 요약된다.
B. TNFα의 저해
대식세포 배양에 대한 방법은 PGE2검정에 묘사된 것과 동일하다. LPS로 자극한 후 얻어진 상청액의 분주를, 항-TNFα 및 과산화효소에 결합된 HRP를 비색 반응을 위한 기질로서 사용한 효소결합 면역흡착 검정(ELISA)으로써, TNFα에 대해 정량했다. 과산화효소 촉매작용된 색반응은 산성화에 의해 정지되었고 450nm에서의 흡광도가 측정되었다. 이 파장에서의 흡광도는, TNFα의 표준농도 대 그의 흡광도를 플로팅한 표준 곡선으로부터 측정된, 표본에서의 TNFα 농도와 비례한다. 어떤 바람직한 신규 유사체로 얻어진 결과는 위의 표 2에 요약된다.
C. 산화질소 합성효소(NOS)의 저해
NOS의 최종 생성물은 이산화질소(NO2) 및 삼산화질소(NO3)이다. 시험관 내 형광분석 검정은 주된 NO 생성물인 이산화질소의 측정에 대한 정확한 방법을 제공한다. 형광분석 검정의 원리는 새로운 유사체로 인큐베이션되고 LPS로 자극된 대식세포 배양으로부터 수집한 상청액의 분주에 DAN(2,3-디아미노나프탈렌)의 첨가를 기반으로 한다. 다음으로, NaOH를 첨가하여 이산화질소를 형광 화합물인 1-(H)-나프타트리아졸로 전환시킨다. 365nm의 여기 파장 및 450nm의 발광 파장을 사용한 형광측정계로 즉시 형광응 측정하였다. 어떤 바람직한 신규 유사체로 얻어진 결과는 위의 표 2에 요약된다.
생리학적 실시예 4
폐쇄성 두부 손상 래트 모델의 대뇌 부종에서 PRS-211 화합물의 효과
PRS-211 화합물의 대뇌보호적 효과는 래트의 두부 외상(HT) 모델에서 평가하였다. 마취된 래트에서 중량-낙하 기구로써 손상을 유도하고 48시간의 회복기간을 두었다. 이런 타입의 외상은 뇌 부종(즉, 수분 함량의 증가, 뇌에서 비중의 감소), 혈뇌장벽(BBB)의 붕괴 및 임상적 기능장애를 일으킨다. 래트의 임상적 상태는 뇌 부종의 정도를 측정한 것과 더불어 손상 후 1, 24 및 48시간에서 평가되었다. 소위 신경학적 심각성 점수(NSS)라 칭하는 한 세트의 기준에 의해 평가된 신경학적 결손은, 두부 외상의 시작 이후 1시간 때에 최고였다. NSS는, 래트의 과립성 자발적 회복으로 인해, HT의 시작으로부터 시간이 감에 따라 서서히 감소한다.
신규 유사체인 PRS-211-095는 HT (30분)전에, HT 직후(0분)에 또는 심지어 HT 1 내지 2 시간 후에 주어졌을 때 부종 형성 및 BBB 방해를 유의하게 감소시킨다.
유의한 신경보호에 요구되는 용량은 투여의 방식에 의존하며 0.5 내지 20mg/kg부터의 범위이다. NSS와 주로 특이적인 운동 기능(예를 들어, 직선으로 걷기 및 균형잡기)이 PRS-211의 투여 후에 유의하게 개선된다는 것을 주목하는 것이 또한 중요하다. 사실, 충격 후 1시간에 주어진, PRS-211-095의 일회 분량인 5mg/kg만으로도 부종을 효과적으로 감소시키고 HT 24시간 후에 측정된 임상적 결과를 개선했다.
실험 방법 :
모델은 Shapiraet al., Crit. Care Med.16:258-265, 1988에 상술되었다. 중량-낙하 기구로써 래트에 두부 외상(HT)를 입히고 생존한 래트를 일주일동안 사육했다. 그 기간동안 래트를 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 했고, 케이지 당 2 내지 3마리의 래트를 유지했다. 어느 사전 명시된 시점(15분,1, 4, 24, 48 시간 등)에서 래트를 희생시켰다. 그 다음 뇌를 신속히 제거하고 수분 함량, 어느 특정 대사 카스케이드에 중요한 이온 및 대사물질을 측정하기 위해 취해진 피질 조직을 연구하였다. 회복 기간 동안, 한 세트의 기준(NSS)으로써 임상적 상태를 평가하였다.
외상은 뇌 조직의 비중(SG)에서 유의한 감소 및 두부 손상에 따르는 수분 함량의 증가를 유도하였다. 부종은 세포외부(미주신경성) 또는 세포내부(세포독성) 공간 중 어느 하나에서 더 많은 수분이 축적되므로 발생하였다. 부종을 측정하기 위해 채택된 방법은 (SG에 대해서는) 브로모벤젠 및 등유의 직선 구배 컬럼에 기초를 두며 수분 함량에 대해서는 건조 오븐에서 조직을 건조시키는 것에 기초를 둔다. 조직 조각(각 20mg)을 컬럼의 정점에 위치시키고, 표준 곡선을 이용하여 컬럼에서 평형 지점으로부터 SG를 계산했다.
결과
표 3은 신규 유사체인 PRS-211-095가 5 내지 10mg/kg의 용량으로 주사되었을 때의 전형적인 실험 결과를 요약한다. 외상의 유도 30분 전, 또는 한 시간 후에 약을 주었고 부종상의 그 효과 및 임상적 결과는 1시간 및 24시간 후에 평가하였다. 결과는 두부 외상(CHI) 후 발생되는 부종의 정도에서 유의한(p=0.003) 감소는 물론이고, 외상을 입은 래트에 PRS-211-095 처리한 결과로서 신경학적 결손 점수에서 매우 유의한 감소(p<0.001)를 나타낸다.
PRS-211 유사체의 효과는, 비-처리된 래트인 대조군에서의 부종을 100%로 취한, 퍼센트 부종 형성으로 계산했다. 그러므로, SG에서의 감소는 하기와 같이 계산하였다:
SG(모의조작)-SG(약물)/SG(모의조작)-SG(대조군) x 100
수분 함량의 증가는 하기와 같이 계산하였다:
[%H2O(약물)-%H2O(모의조작)/%H2O(대조군)-%H2O(모의조작)] x 100
표에 나타난 모든 결과는, 외상을 입고 부형제 처리된 래트인, 대조군과 통계적으로 상이하다(p<0.05).
부종상의 효과가 성립된 후, HT의 전에 30분이 주어졌을 때 또는 HT 직후에, 본 발명자들은, HT 후 1, 2 또는 3 시간 때에 소위 PRS-211 25mg/kg을 복강내로 주어진, "치료의 창"을 연구하였다. 그의 NSS(및 특이적 운동 기능)상의 효과는 물론이고, 부종 및 BBB 보전성 상의 효과도 평가되었다. 도 6 내지 8은 이 연구의 결과를 요약한다. 나타난 바와 같이, 손상 후 2시간내에 투여되었을 때조차, PRS-211은 완전히 효과적이다;외상 후 3시간 때에의 효과는 덜 확실하다.
결론
중증 두부 손상, 또는 대뇌 허혈은 (50%를 초과하는) 높은 사망률 및 빈곤한 기능 결과와 연관된다. 광범위한 임상적 및 실험적 연구에도 불구하고, 이러한 상태에 대해 명확히 정의된 치료법이 없다. 오늘날 뇌 손상을 위해 이용가능한 치료는 거의 없고 두부 외상 후에 일어나는 점차 진보하는 생화학적 변화가 영구 뉴론 손상의 진화를 이끌 수 있다. 본 발명의 화합물인, 소위 PRS-211 화합물이 폐쇄성 두부 손상의 모델에서 대뇌보호성을 보유한다는 것을 결과는 분명하게 설명한다.
생리학적 실시예 5
일시적 중대뇌 동맥 폐쇄(MCAo)에서 PRS-211 화합물에 의한 신경보호, 경색부 크기 평가
실험 설계설계는 약물이 주어졌는지 아니면 부형제가 주어졌는지가 가려진 방식으로 수행된, 무작위화된 것으로, 대략 같은 수의 약물- 및 부형제-처리된 동물을 생산하도록 시도하였다.
재료
a. 수컷 래트(8/처리 군) 320 내지 380 gr. (Harlan Israel).
b. 할로세인(Rhone Poulenc France)
c. 펜토바비톤(Pental Veterinary, CTS Israel).
d. 폴리-L-리신(Sigma, USA)
e. 실크 봉합 재료 3-0 및 4-0
f. 나일론(폴리아미드) 봉합 재료 3-0. 4cm 조각으로 잘라서 1% 폴리-L-리신의 용액에 1분간 두고 오븐(60℃)에서 60분 동안 건조시켰다. 각 조각의 끝부분은 불로 둥글게 하였다.
g. 식염수 (Teva Medical)
h. 블랭크 크레모포르 에탄올 공동용매(Pharmos).
i. 크레모포르 에탄올 공동용매 중 덱사나비놀 50mg/ml. (덱사나비놀 및 그 부형제 모두는 약물 투여 전에 식염수로 희석하였다.)
j. 크레모포르 에탄올 공동용매 중 유사체 PRS-211,092, PRS-211,095, PRS-211,128, PRS-211,132 및 PRS-211,200, 50mg/ml.
k. 약물 투여 전 유사체를 식염수로 희석하였다.
방법
일시적 MCAo
a. 덱사나비놀 유사체를 시험하기 위해 이용되는 MCAo 방법의 외과적 세부사항은 참고문헌으로 여기 수록된 Belayev, et al.,(Belayev, Busto, Weizhao, and Ginsberg,Stroke26:2313-2319, 1995)에 나타난다.
b. MCAo이 시작되고 2시간 후에, 동물을 할로세인으로 재마취하였고, 목의 상처를 재-개방하여 내경동맥(ICA)에서 나일론 실을 뽑았다. 그 다음 피부 상처를 3-0 실크 봉합 재료로 봉합하고 마취로부터 동물이 회복되도록 하였다.
c. 세 세트의 동물을 시험하였다. 첫 시험에서 실의 제거 직전(2+0시간)에 유사체 PRS-211,095, PRS-211,128, PRS-211,132, 또는 덱사나비놀(PRS-211,007) 중 어느 하나를 각각 5mg/kg의 용량으로 동물에게 혈관내 주사하였다. 한 동물 군은 5ml/kg의 부형제만으로 처리하였다. 또 다른 군에서, 동물에 "모의" 조작을 하였는데, 상술된 것과 같이 ICA를 통과하도록 봉합을 하고 즉시 제거하였다. 제 2의 세트에서 덱사나비놀, PRS-211,092, PRS-211,095, PRS-211,220을 2+0 시간에 사용했다. 제 3의 세트에서 덱사나비놀, PRS-211,092, PRS-211,095, PRS-211,220을 실 제거 후 1 시간 때(2+1)에 투여했다. 레이저 도플러 혈류측정기(LDF)가 MCAo의 성공을 결정했다 - 대뇌 혈류량에서 50% 이상의 감소는 성공적인 MCAo의 신호로서 고려되었다. LDF가 도움이 되는 확증적인 신호임에도 불구하고, PRS-211,220의 스테어케이스 연구를 제외하면, LDF는 연구의 개시 이후에 도입되었으므로, 임상적 결과는 최종적인 포함/배제 기준으로 남았다.
행동학적 / 신경학적 결과 평가
MCAo 후 제 1, 제 3 및 제 7일째에 신경학적 행동의 상세한 연구를 수행하였다. 두 가지 파라미터를 실험했다: (Nokon 및 Chuang, NeuroReport 9, 1998:2081-2084에 기초를 둔) 자세 및 굴곡 반사.
행동에 따라서 동물을 채점하였다.
자세 점수
0 - 정상
1 - 경미한 꼬임
2 - 현저한 꼬임
3 - 현저한 꼬임 및 전지 굴곡
굴곡 반사 점수
0 - 정상
1 - 경미한 결함
2 - 보통의 결함
3 - 심각한 결함
경색부 크기의 형태학적 평가
허혈성 손상 후 1 주때에, 펜토바비톤 100mg/kg IP로 동물을 안락사시켰다. PBS 중의 헤파린 첨가된 4% 포름알데히드 용액(pH7.4)으로 동물을 관류하였다. 그 다음 뇌를 제거하고, 뇌 경색부 부피의 조직학적 평가를 위한 조직표본을 제작하기 전에, 동일한 용액에 유지시켰다.
통계학적 분석
ANOVA(변이의 분석) 후 던칸 포스트 혹(Duncan's post hoc) 시험을 이용하여 경색부 크기를 비교하였다.
결과
a. 사망률
모의 및 211,095로 처리된 래트에서는 사망이 검출되지 않았따. 덱사나비놀로 처리된 동물에서 낮은 사망률(9%)을 나타냈다. 다른 처리 군(부형제, 211,128 및 211,132)간의 사망률은 (25% 정도로) 유사하였다.
b. 행동학적/신경학적 결과
유사체 PRS-211,095로 처리된 동물은 다른 처리 군에 비하여 더 낮은 신경학적 결함과 더 빠른 회복을 나타냈다.
c. 신경병리학
경색부 부피와 반대쪽 반구에 대한 상대적 크기 백분율의 평균치는 PRS-211,220, PRS-211,092 및 PRS-211,095로 처리된 동물에서 가장 작았고, 그 다음이 211,132로 처리된 동물에서의 수치였다. 경색부의 감소는 PRS-211,095, PRS-211,092 및 덱사나비놀(HU-211, PRS-211,007)에서 각각 60%, 52% 및 48%였다.
결론
이러한 결과는 신규 유사체인 PRS-211,095, PRS-211,092 및 PRS-211,220이 MCAo 후 기능의 보존 및 뇌 손상 크기의 감소 모두에 관한 효능이 있다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 NMDA 수용체에 대한 PRS-211,095와 PRS-211,220의 상대적으로 강한 친화도 관계로는 물론이고, COX-2의 효능있는 저해제가 되는 것으로도 해석될 수 있다. 반대로, PRS-211,128은 NMDA 수용체에 대하여 검출가능한 친화도는 갖지 않으며, 기능, 사망의 감소 및 뇌 형태계측술에 관하여 비활성이었다. 이러한 구조-활성 관계는, NMDA 수용체에 대한 친화도가 허혈에 대항하는 신경보호를 위해 중요한 성분이기는 하지만, 유일한 것은 아니라는 점을 제안한다. PRS-211,092가 NMDA 수용체에 대해 낮은 친화도를 보였고 이는 다른 규명되지 않은 기작이 신경보호에 중요하다는 것을 제안한다.
생리학적 실시예 6
스테어케이스 시험에 의해 평가된:PRS-211 화합물에 의한 일시적 MCAo에서의 신경보호.
전지(손)가 음식 펠릿과 같은 작은 물체를 식별하고 움켜잡고 정확히 조작할 수 있는가에 있어서 피질의 미세한 운동, 감각 및 입체감 기능을 시험하였다. 작은 물체를 식별하고 움켜잡고 조작하는 능력의 결실은 전두두정 피질의 장애를 반영하는 것으로 인간에서 발작 후 통상적이고 심각한 장애이다.
재료
본 방법에 대한 재료는 PRS-211,095의 상이한 농도를 제외하면생리학적 실시예 5의 재료와 동일하다. 방법적 차이는 다음과 같다:
-수컷 Sprague Dawley 래트, 230-270gr(Harlan, Israel)을 사용했다.덱사나비놀 및 유사체 PRS-211/095 및 PRS-211,220은 PEG 에탄올 공용매 중의 50mg/ml 농도로 각각 시험하였다. 덱사나비놀, 유사체 및 그 부형제는 약물 투여에 앞서 Intralipid®20%(Pharmacia)에 희석하였다.
방법
1. 기능 평가를 위한 훈련
방법은 본질적으로 Montoya et al(Montoya, CampbellHope, Pemberton and Dunnet,J.Neurosci. Meth.36:219-228, 1991)에 설명된다. 하루 한차례(16:00에서 17:00 사이) 15-gr의 음식을 주되 물에는 자유로이 접촉하게 하여, 동물을 3 내지 5일 동안 약한 식량 부족 상태하에서 유지하였다. Sharkey et.al.의 프로토콜 (Sharkey, Crawford, Butcher and Martson, Stroke 27:2282-2286, 1996)에 따라 시험에 앞서 3 내지 5일 동안 동물들을 훈련시켰다.
간단하게 말하자면, 스테어케이스 상자는 각각 7개의 계단이 있는 2개의 열을 포함한다. 두 개의 45 mg 음식 펠릿을 각 단에 위치시켰다. 동물을 15분의 세션동안 상자에 위치시켰다. 각 세션의 종료시에 래트가 먹고(움켜잡고) 이동시킨 펠릿을 계수하고 기록했다. 하루 두차례, 4시간 간격으로 동물을 시험하였다. 제 1 세션은 오전 8 내지 9시 사이에, 제 2 세션은 오후 12 내지 13시 사이에 수행했다. 동물이 두 연속적인 세션에서 각 계단 세트로부터 적어도 8개의 펠릿을 움켜잡을(먹을) 때까지 훈련하였다. 성공적인 훈련 세션의 완료 후 일주일 동안 동물들은 일시적 MCAo를 겪었다. 생리학적 실시예 5에 기술된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 일시적 MCAo를 수행하였는데 단계 i는 다음의 변형을 갖는다:
실을 제거하기 2분 전에 래트를 재마취하여 덱사나비놀 5mg/kg, 0.5, 2.5, 5 또는 10mg/kg의 유사체 PRS-211,220 또는 PRS-211,092, 또는 부형제 5ml/kg을 IV로 투여하였다. 한 부가적인 군을 모의조작하였다.
2. 일시적 국부 허혈 후의 기능 평가
외과 수술후 5일 동안 동물들이 회복되도록 하였다. 허혈성 손상 후의 기일동안 약한 식량 부족 상태를 재채택하였다. 9 내지 12일 동안 위의 방법을 이용한 스테어케이스 상자에서 동물들을 시험하였다. 이 기간동안 일주일에 두 차례 동물의 체중을 측정하였다.
3. 경색부 크기의 형태학적 평가
평가 시기의 종료시에, 동물을 펜토바비톤 100mg/kg으로 안락사시켰다.PBS(pH 7.4) 중 헤파린 처리된 4% 포름알데하이드 용액으로 심장을 통하여 동물을 관류하였다. 그 다음 뇌를 제거하여, 적어도 24시간동안 동일한 용액에 두었다. 그 다음 (피질의 입쪽 면부터 소뇌까지의) 뇌를 PBS 중 30% 수크로오스에 담그고, 동결절편화한 후 (20?m), 탈수하여 뇌경색 부피의 조직학적 평가를 위해 티오닌으로 염색하였다. 정수리로부터 3.3;+2.8;+1.8;+0.8;-0.4;-1.4;-2.2 및 -3.4의 수준에 있는 여덞 개의 구역을 측정하였다(Swanson, Rat Brain Atlas, 1992). CCD 카메라 (V-tech MT-270)로 구역을 캡쳐하여 이미지를 분석하였다(Scion image 1.62A). 두 인접한 구역에 이들간의 거리를 곱한 값의 평균 장애 영역의 시리즈를 합함으로써 경색부 부피(mm3)의 계산 또는 반대쪽 반뇌 크기의 백분율로써 평균 경색부 크기의 계산; 반대쪽 반뇌 크기의 백분율로써 생존 동측면 평균의 계산; 반대쪽 반뇌실의 백분율로써 평균 동측면실의 계산 중 하나에 의해 8개 구역의 시리즈로부터 경색부 크기를 결정하였다.
4. 통계분석
a. ANOVA(변이의 분석)를 이용하여 경색부 크기를 비교한 후 Duncan's post hoc 시험을 하였다.
b. 데이터를 수집하여 6회 시도의 4 블럭에 데이터를 집약한 후 스테어케이스 과제 행동을 평가하였다:
제 1 블럭-사전실시 검사의 최종일
제 2 블럭-허혈성 손상 후 제 6, 7 및 8일로부터의 시험
제 3 블럭-허혈성 손상 (2차 3일의 풀) 후 제 9, 10 및 11(또는 12 또는 13)일로부터의 시험
제 4 블럭-허혈성 손상 후 제 14 내지 18일로부터의 시험
c. ANOVA(변이의 분석)를 이용하여 데이터를 분석한 후 Tukey's post hoc 시험을 하였다.
결과
a. 생리학적 파라미터
상이한 처리군간 또는 상이한 처리시간에서 두 측정된 생리학상(혈당 및 직장온도) 차이점이 검출되지 않았다.
b. 사망률
표 4 및 5에 나타난 것과 같이 본 연구에서의 사망률은 낮았다.
c. 체중 증가
스테어케이스 시험기간 중 동물을 약한 식량 부족 상태하에 유지시켰다(주말 제외). 이러한 상황하에서, 다음의 결과를 관찰하였다:
모의 및 PRS-211,095 10mg/kg으로 처리된 래트는 최대로 체중이 증가하였다(기준선에 비하여 각각 15% 및 17%). 이것은, 체중이 전혀 증가하지 않은(오히려 체중의 4%가 감소한), 부형제-처리 래트와 통계적으로 상이하다(p<0.05). 덱사나비놀 및 PRS-211,095(둘 모두 5mg/kg), 및 0.1, 0.5, 2.5 및 5mg/kg의 PRS-211,220으로 처리된 래트는 중간적 체중 증가를 나타내었다(각각 7%, 4%, 3%, 10%, 5% 및 4%). 이러한 차이는 통계적으로 상이하지 않다. 다른 군(PRS-211,095 0.5 및 2.5mg/kg)은 체중이 증가하지 않았다.
d. 스테어케이스 시험 행동
상이하게 처리된 군에서 동측 행동에서의 유의한 차이점은 관찰되지 않았다.펠릿 소비의 평균 수는 시험당 8 내지 11개였다. 허혈성 손상 후 제 1 세션(손상 후 제 1 주의 말기)동안 모든 처리군에서 검출된 펠릿 소비에 경미한 감소가 있었다. 이러한 감소는 일시적이었고 다음 세션 중 사라졌다.
마크된 손상은 부형제-처리 래트에서 대측성 행동에 대한 증거이다. 펠릿 소비는 허혈성 손상 후 제 1 세션에서의 3개보다 더 감소했다. 이것은 제 3 세션에서 5개의 펠릿에 이르렀다. PRS-211,095로 처리된 래트는 용량-관련 방식으로 개선된 행동을 나타냈다. 0.5 및 2.5mg/kg의 PRS-211로 처리된 동물은 중간 수준으로 개선된 펠릿 소비를 나타냈고, 반면 5 및 10mg/kg의 용량 수준은 강한 개선(부형제에 비해 p<0.05)을 나타냈다.
덱사나비놀 5mg/kg은 유사한 효과를 갖는다. PRS-211,095 5mg/kg은 세션 1에서만 10-mg/kg 투여량 및 덱사나비놀보다 우수했다. 덱사나비놀 0.5mg/kg으로 처리된 래트에서는 어떠한 개선도 검출되지 않았다. PRS-211,220으로 처리된 래트는 용량-관련 방식으로 개선된 행동을 나타냈다. 0.1, 2.5 및 5.0mg/kg의 PRS-211,220으로 처리된 동물은 중간 수준으로 개선된 펠릿 소비를 나타냈고(부형제보다 20 내지 30% 개선), 반면 0.5mg/kg의 용량 수준은 강한 개선(부형제로만 처리된 것과 관련하여 60% 이상)을 나타냈다. 마지막 세션(세션 번호 3)에서 최고의 행동은 PRS-211,220을 0.5mg/kg으로 처리했을 때 나타났다.
이동된 펠릿 파라미터에서 유사한 현상을 검출했다. 부형제-처리된 래트는 가장 많은 수의 펠릿을 이동시켰고, 반면 모의-조작된 래트는 가장 적은 수를 이동시켰다. 5mg/kg의 PRS-211,095와 덱사나비놀 및 0.5mg/kg의 PRS-211,220은 앞선 파라미터에서 나타난 것과 유사한 개선된 행동을 유도했다.
도 11은 스테어케이스 시험에서의 대측성 행동을 묘사한다. A는 PRS-211,095에 대한 먹힌 펠릿 및 이동된 펠릿의 결과이고 B는 PRS-211,220에 대한 먹힌 펠릿 및 이동된 펠릿의 결과이다.
e. 조직 병리학
세 처리군 중 7 내지 8마리의 동물에 조직병리학적 분석을 실시했다:5mg/kg의 덱사나비놀, 2.5 및 5mg/kg의 PRS-211,095. 처리 상태 하에서, 5mg/kg의 덱사나비놀 및 PRS-211,095는 부형제에 비하여 35%만큼 경색부 부피를 감소시켰다. 이 효과는 통계적으로 상이하지 않다. 어떤 투여량에서도 보호가 나타나지 않았다. 도 12는 일시적 MCAo 시험에서 평가된 것과 같은 특정의 바람직한 덱사나비놀 유도체로 처리된 동물에서 대뇌 경색부 크기의 변화를 나타낸다. 왼쪽 패널은 2+0 시간 검정에서 바람직한 PRS-211 화합물의 결과를 나타내는데, 여기에서 바람직한 화합물은 MCAo 완료 후 즉시 투여되었다. 오른쪽 패널은 2+1 시간 검정에서 바람직한 PRS-211 화합물의 결과를 나타낸다.
결론
첫째, 유사체 PRS-211,095 및 덱사나비놀은 120분간의 일시적 MCAo후 유사한 신경보호를 나타냈다. 이것은 스테어케이스에서의 대측성 행동에서는 물론이고 경색부 크기의 감소에서도 명백하였다. 0.5mg/kg의 PRS-211,220은 스테어케이스의 세션 3에서 가장 큰 효과를 가졌다. 이것은 PRS-211,095 및 덱사나비놀보다 적어도 10배는 더 크다. 둘째, PRS-211,095의 모든 용량 수준은 스테어케이스 시험에서 개선된 행동을 나타냈으나 최고 활성은 5mg/kg 용량에서 나타났다. 0.5mg/kg 용량에서의 PRS-211,220이 5mg/kg 용량에서의 PRS-211,095 또는 동량의 덱사나비놀보다 더 우수하게 행동한다는 것은 아무런 가치가 없다.
조직병리학적 평가는 덱사나비놀 및 유사체 PRS-211,095(둘 모두 5mg/kg 용량)가 (부형제에 비하여) 35%만큼 경색부 크기를 감소시켰다는 것을 밝혔다.
생리학적 실시예 7
파킨슨병(PD)의 MPTP 모델에서 덱사나비놀 유사체에 의한 신경보호
파킨슨병 증상의 발병을 막는 화합물의 효능을 시험하기 위해 파킨슨 병의 MPTP-마우스 모델을 사용했다.
재료
a. 생후 8주된 수컷 C57/BL 마우스(Harlan Israel) 190마리.
b. MPTP-HCL(Sigma USA).
c. 식염수(TevaMedic Israel)
d. MAC-1 또는 F4/80에 대한 래트 항체(Serotec).
e. 토끼 항-GFAP(Sigma).
f. 토끼 항-e,n 또는 iNos(Serotec)
g. 양 항-티로신 히드록실라제(TH)(Calbiochem).
h. 2차 항체(Zymed)
i. 펜토바비톤 염 200mg/m(CTS Israel).
j. 헤파린(500IU/ml, Chaoi France).
k. 4% 포름알데히드 완충용액(Frutarom Israel).
방법
프로토콜은 Liberatore et al.(Liberatore, Jackson-Lewis, Vukosavic, Mandir, Vila, McAuliffe, Dawson, Dawson and Przedborski,Nature Medicine5:1403-9, 1999)에 기초한다.
처리군은 다음과 같다:
- MPTP 투여 직전 부형제 5ml/kg IP 일회.
- MPTP 투여 직전 덱사나비놀 또는 유사체 10mg/kg IP 일회.
- MPTP 투여 직전 덱사나비놀 또는 유사체 20mg/kg IP 일회.
- MPTP 투여 직전 덱사나비놀 또는 유사체 20mg/kg IP 일회 + 24시간 후 추가 투약.
표 6은 MPTP 모델에서 가장 효과적인 처리를 결정한 것을 따르는 실험 전략을 설명한다. 19개의 동물군을 다음과 같이 처리한다:
MPTP 투여로부터 7일 후 마우스를 안락사 시키고 그 뇌를 절단 제거한 후, 모노아민 뉴론에서 속도제한 효소인 티로신 히드록실라제(TH-IR)에 대한 항혈청을 사용하여 염색했다. 선조체로 돌출되어있는 도파민 뉴론으로 구성된, 흑색질 치밀부(SNpc)에 관심이 집중된다. 이들 뉴론은 파킨슨병에서 퇴행을 겪는다. MPTP를 이들 뉴론에 대해 특이적 신경독소로서 작용하게 하여, MPTP-유도 신경 퇴행이 신규 PRS-211 화합물에 의해 개선될 수 있는지를 결정하는 것이 목적이다.
생리학적 실시예 8
시신경 분쇄 모델
축색돌기의 생존 및 재생에서의 신규 화합물의 효과를 결정하기 위해 시신경 분쇄 모델에서 시험하였다.
재료
a. 성체, 수컷 Sprague Dawley 래트 350-550gr.(Harlan Israel).
b. 크레모포르 에탄올(Pharmos) 중 덱사나비놀 또는 유사체 5%
c. 블랭크 크레모포르 에탄올(Pharmos).
d. 펜토바비톤(Pental Veterinary, CTS, Israel) 1mg/kg과 식염수, 1:5
e. 크실라진 (Vitamed) 1mg/kg과 식염수, 1:5
f. 항체: Mab 항-GAP43(Sigma, G-9264), 항-GFAP(Sigma)
방법
방법론은 Duvdevani et al.,(Duvdevani, Rosner, Belkin, Sautter, Sabel, and Schwartz,Rest. Neurol. Neruosci.2:31-38, 1990)에 기술된다.
평가
시신경
실험의 말기(8주)에 펜토바비톤 60mg/kg IP로 동물을 마취시키고 4% 헤파린 처리 포름알데히드 용액으로 심장 관류 시켰다. 안구에서 교차까지 눈 및 시신경을 제거하여 4% 파라포름알데히드에 담궈서 하루밤동안 더 고정시켰다. 시신경(안구에서 교차까지) 및 뇌(측면 굴곡체 및 뇌간 상구의 영역)을 30% 수크로오스에서 동결방지한 후, 냉동시켜 절편제작하였다(시리얼 절편:시신경-종축,16㎛;뇌-관상,30㎛ ). 망막은 훌마운트법으로 표본제작하였다. 망막 및 절편을 항-GAP43 및 항-GFAP로 면역조직화학적으로 염색하였다.GAP-43는 산성이고, CNS 및 PNS에 존재하는 축색돌기로 운반되는 막 단백질로 이들의 존재는 재생성 성장을 암시하며(Skene andWillard, J Neurosci 1:419-26, 1981), 반면 GFAP, 교세포 섬유 산성 단백질은 성상세포의 마커이다. GAP-43 포지티브 표지화는 재생성 성장을 암시하는 반면 GFAP 포지티브 표지화는 교세포성 반흔 형성을 암시한다. GAP-43에 대한 포지티브 표지화를 설명하는 처리를 반복하였고 전자현미경 분석을 위해 프로세싱했다. 신경보호에 대한 척도로서, 각 처리에서 생존가능한 축색돌기의 수 및, 재생의 척도로서, 비수초화, 경미하게 수초화된 엑손 및 성장원추의 수를 손상 지점으로부터 1mm 떨어진 곳의 횡축 절편에서 비교하였다. 재생 성장을 증명하는 동물에서, 재생 엑손의 길이를 측정하였다.
생리학적 실시예 9
심근성 허혈의 래트 모델
경색의 부피를 줄이는 화합물의 능력은 심장보호제로서 그들 잠재력의 척도로 생각되는 시험에 심근 경색 및 심부전의 다음 모델을 사용했다.
재료 및 방법
사용된 방법은 본질적으로 Leor 및 Kloner(Leor and Kloner,Am.J Cardiol.75:1292-3, 1995)에 기술된다. 비공개 방식으로 실험을 수행했다. 간략하게 말하면, Sprague-Dawley 래트에 부형제 또는 PRS-211,092를 폐쇄 15분 전에 투여했다. 관상동맥을 재폐쇄하고 위험구역(AR)을 결정하기 위해 0.25ml의 UnisperseTM염료를 IV 주사한 후, 45분동안 관상동맥 폐쇄가 일어나게 하고 4시간동안 재관류하였다. 래트를 안락사시키고 37℃에서 15분동안 1% 트리페닐테우아졸리움 클로라이드 용액을 사용하여 경색부 크기에 대해 심장을 분석하였다. 각 심장에서의 괴사 구역(AN)은 위험구역의 백분율로서 나타내었다. 이것을 각 슬라이스의 무게와 곱하여 위험 및 괴사인 조직의 양을 얻었다.
결과 및 결론
도 13은 R(PRS-211,092)과 S(부형제)에 대한 위험구역 당 괴사구역(AN/AR) 및 잔존 부형제 당 괴사구역(AN/LV)을 나타낸다. Y축은 mm3에서 경색부 부피에 대한 효과의 수치를 나타낸다. 신규 덱사나비놀 유도체인, PRS-211,092로 처리한 동물에서 경색부 크기의 명확한 감소가 나타난다.
본 발명은 이를 설명하기 위해 이것의 다양한 특정 실시예에 관하여 기술되었지만, 이러한 특정 개시 구체예가 제한적으로 생각되지 말아야 한다. 다른 많은 특정 구체예가 여기 출원인의 개시를 기초로 한 당업계 숙련자들에서 발생할 수 있고, 출원인은 첨부된 청구범위에서 규정된 것과 같이 발명의 요지 및 범위에 의해서만 제한될 것을 제의할 수 있다.

Claims (64)

  1. (3S,4S) 분자배열을 갖고 (3R,4R) 거울상체가 본질적으로 없는 화학식 I의 화합물:
    (화학식 I)
    상기 식에서, A-----B는 임의적인 1(2) 또는 6(1) 이중결합을 지시하고,
    R 1 은 다음과 같다:
    A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
    a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
    b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
    i) C1-6알킬,
    ii) C1-6알콕시,
    iii) C1-6알킬티오
    iv) 할로,
    v) 카르복실,
    vi) -CO2-C1-4알킬,
    vii) 케토,
    viii) 니트로,
    ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
    헤테로고리 부분;
    으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
    B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
    아미드;
    C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
    설피드, 설폭사이드, 술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
    D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
    G는 (a)할로겐, (b)C1-5알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C5알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C5알킬이며,
    R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C5알킬이며;
    단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서,R 1 은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는 0 내지 4 헤테로원자가 개재된 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;저급 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, -SR"', -NHR"', -N(R"')2, -OR"', -COR"', -C(O)OR"' 또는 NH-COR"'부분(R"'은 수소 또는 C1-C5알킬)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,R 1 은 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸리닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A-----B는 6(1) 이중결합이고, G는 -OH 또는 저급 아실옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 9 항에 있어서,R 2 는 1,1-디메틸헵틸 또는 1,2-디메틸헵틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,R 1 은 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 테트라히드로피리딘, 피라졸린, 옥사졸린, 피롤리딘, 이미다졸린, 2-티오-이미다졸, 2-메틸티오-이미다졸린, 4-메틸-2-이미다졸린, 4,4-디메틸-2-이미다졸린, 메틸 설피드, 메틸설폭시드, 아세트아미도, 벤즈아미드, 시아노, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,2,3,5-테트라졸, 티오펜, 페닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 글리세롤, 피페라진, 피페리딘, 4-메틸피페리딘 및 테트라히드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,R 1 은 이미다졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,R 1 은 피라졸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서, G는 -OH, 또는 저급 아실옥시 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 10 항에 있어서, A-----B가 결여된 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 화합물은 (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-피페리디노피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-메틸피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 활성 성분으로서 (3S,4S) 분자배열을 갖고 (3R,4R) 거울상체가 본질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    (화학식 I)
    상기 식에서, A-----B는 임의적인 1(2) 또는 6(1) 이중결합을 지시하고,
    R 1 은 다음과 같다:
    A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
    a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
    b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
    i) C1-6알킬,
    ii) C1-6알콕시,
    iii) C1-6알킬티오
    iv) 할로,
    v) 카르복실,
    vi) -CO2-C1-4알킬,
    vii) 케토,
    viii) 니트로,
    ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
    헤테로고리 부분;
    으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
    B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
    아미드;
    C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
    설피드, 설폭사이드, 술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
    D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
    G는 (a)할로겐, (b)C1-5알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C5알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C5알킬이며,
    R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C5알킬이며;
    단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
  19. 제 18 항에 있어서,R 1 은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분이며; 각 고리는 0 내지 4 헤테로원자가 개재된 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;저급 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, -SR"', -NHR"', -N(R"')2, -OR"', -COR"', -C(O)OR"' 또는 NH-COR"'부분(R"'은 수소 또는 C1-C5알킬)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서,R 1 은 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸리닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 18 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 18 항에 있어서, A-----B는 6(1) 이중결합이고, G는 -OH 또는 저급 아실옥시인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,R 2 는 1,1-디메틸헵틸 또는 1,2-디메틸헵틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,R 1 은 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 테트라히드로피리딘, 피라졸린, 옥사졸린, 피롤리딘, 이미다졸린, 2-티오-이미다졸, 2-메틸티오-이미다졸린, 4-메틸-2-이미다졸린, 4,4-디메틸-2-이미다졸린, 메틸 설피드, 메틸설폭시드, 아세트아미도, 벤즈아미드, 시아노, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸,1,2,3,4-테트라졸, 1,2,3,5-테트라졸, 티오펜, 페닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 글리세롤, 피페라진, 피페리딘, 4-메틸피페리딘 및 테트라히드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,R 1 은 이미다졸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,R 1 은 피라졸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸린인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 27 항에 있어서, G는 -OH, 또는 저급 아실옥시 기인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서, A-----B가 결여된 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 8 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-피페리디노피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-메틸피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 18 항에 있어서, 담체 또는 희석제는 약제학적으로 허용되는 공용매, 자연 또는 합성의 이온성 또는 비이온성 계면활성제로 조제되는 미셀 용액, 또는 이러한 공용매 및 미셀 용액의 조합을 포함하는 수성 공용매 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 담체는 에탄올의 용액, 계면활성제, 및 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서, 담체는 트리글리세리드, 레시틴, 글리세롤, 유화제, 항산화제, 및 물을 포함하는 에멀젼인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. (3S,4S) 분자배열을 갖고 (3R,4R) 거울상체가 본질적으로 없는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여함으로써 염증성 병 또는 이상, 허혈에서 야기되는 손상, 중추신경계의 손상 및 신경퇴행성 이상, 통증, 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법:
    (화학식 I)
    상기 식에서, A-----B는 임의적인 1(2) 또는 6(1) 이중결합을 지시하고,
    R 1 은 다음과 같다:
    A)R3이 다음 a)와 b)로 구성되는 군으로부터 선택되는 R3:
    a)1 내지 3 헤테로원자가 개재된 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는, 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화된, 탄소 측쇄; 또는
    b)포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는, 1 내지 4 헤테로원자가 개재된, 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 각각 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각 고리는 임의적으로
    i) C1-6알킬,
    ii) C1-6알콕시,
    iii) C1-6알킬티오
    iv) 할로,
    v) 카르복실,
    vi) -CO2-C1-4알킬,
    vii) 케토,
    viii) 니트로,
    ix) 위의 b에 명시된 것과 같은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 또는
    헤테로고리 부분;
    으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되며;
    B)위의 R3에 정의된 것과 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된 아민 또는
    아미드;
    C)위의 R3에 정의된 것과 같은 하나의 치환기로 임의적으로 치환되는 티올,
    설피드, 설폭사이드,술폰, 티오에스테르 또는 티오아미드;
    D)R3이 위에 정의된 것과 같은 에테르 -OR3;
    G는 (a)할로겐, (b)C1-5알킬, 또는 (c)-OR, 여기서 R은 (a')-R"이거나 (b') -C(O)R"'이고, 여기서 R"은 수소이거나 말단 -OR"' 또는 -OC(O)R"'부분을 임의적으로 함유하는 C1-C5알킬이고, 여기서 R"'은 수소 또는 C1-C5알킬이며,
    R 2 는 (a)C1-C12알킬, (b)-OR""(여기서 R""은 페닐 기에 의해 말단 탄소 원자에서 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지된 C2-C9알킬임), 또는 (c)-(CH2)nOR"'이고, 여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R"'는 수소 또는 C1-C5알킬이며;
    단,R 1 은 카르복실산 유사체로 작용하게 하는 불안정한 수소 원자를 갖는 헤테로고리 부분이 아닌 것이다.
  39. 제 38 항에 있어서,R 1 은 포화 또는 불포화 고리 부분, 방향족 부분 또는 헤테로고리 부분;고리부분은 하나 또는 두-고리형 구조를 포함하는 5 내지 20 원자를 가지며, 각 고리는 0 내지 4 헤테로원자가 개재된 3 내지 8 탄소를 포함하고, 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;저급 알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, -SR"', -NHR"', -N(R"')2, -OR"', -COR"', -C(O)OR"' 또는 NH-COR"'부분(R"'은 수소 또는 C1-C5알킬)으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로고리 부분이고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 38 항에 있어서,R 1 은 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 38 항에 있어서,R 1 은 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 38 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸리닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 38 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 38 항에 있어서, A-----B는 6(1) 이중결합이고, G는 -OH 또는 저급 아실옥시인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,R 2 는 1,1-디메틸헵틸 또는 1,2-디메틸헵틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서,R 1 은 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 테트라히드로피리딘, 피라졸린, 옥사졸린, 피롤리딘, 이미다졸린, 2-티오-이미다졸, 2-메틸티오-이미다졸린, 4-메틸-2-이미다졸린, 4,4-디메틸-2-이미다졸린, 메틸 설피드, 메틸설폭시드, 아세트아미도, 벤즈아미드, 시아노, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸, 1,2,3,5-테트라졸, 티오펜, 페닐, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 글리세롤, 피페라진, 피페리딘, 4-메틸피페리딘 및 테트라히드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 헤테로고리 부분은 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬티오, 케토, 카르복시, 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 임의적으로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,R 1 은 이미다졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 47 항에 있어서,R 1 은 피라졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 47 항에 있어서,R 1 은 2-메틸 티오-2-이미다졸린인 것을 특징으로 하는방법.
  51. 제 47 항에 있어서,R 1 은 4-메틸피페리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 47 항에 있어서, G는 -OH, 또는 저급 아실옥시 기인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, A-----B가 결여된 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 38 항에 있어서, (+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(이미다졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(피라졸로메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(1H-이미다졸-2-일술파닐메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-피페리디노피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란;(+)-(3S,4S)-6,6-디메틸-(1,1-디메틸헵틸)-1-히드록시-9-(4-메틸피페리딘메틸)-6a,7,10,10a-테트라히드로-6H-디벤조[b,d]피란으로 지칭될 수 있는 항목으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법들.
  55. 제 38 항에 있어서, 흥분성 아미노산-중재 신경독성으로부터 보호하기 위해 상기 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 38 항에 있어서, 부종으로 인한 신경 손상, 대뇌 허혈로 인한 신경 손상, 두부 외상으로 인한 신경 손상, 중추신경계의 중독, 심장 마비, 발작, 시신경병증, 또는 척수 손상과 연관된 증상을 나타내는 환자에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 38 항에 있어서, 간질, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 또는 알쯔하이머병과 연관된 증상을 나타내는 환자에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 환자의 만성 및 신경병증성 통증을 포함하는 통증, 또는 염증을 차단 또는 예방하기 위한, 제 18 항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 제 38 항 또는 제 58 항에 있어서, 상기 화합물의 일일 용량은 0.01에서 25 mg/kg 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 신경학적 질환, 중추신경계에 외상성 손상, 신경계에 허혈성 손상, 신경계의퇴행성 질환, 중추신경계의 염증성 질환을 치료하기 위한 신경보호 약물의 조제를 위하여, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  61. 다발성 경화증, 류마티스양관절염, 전신 홍반성 루푸스, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 염증장병을 포함하는 염증성 질환 및/또는 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항-염증 또는 진통 약물의 조제를 위하여, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  62. 심근 경색증, 죽종, 불안정 협심증, 재협착, 또는 심혈관계에 허혈성 손상을 치료, 완화 또는 예방하기 위한 약물의 조제를 위하여, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  63. 폐, 간 또는 신장 허혈, 또는 류마티스양관절염 또는 폐혈증성 쇼크와 같은 질환에 관련된 폐, 간, 신장 또는 관절을 포함하는 신체 기관에 허혈성 및/또는 염증성 손상을 치료 또는 완화하기 위한 약물의 조제를 위하여, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  64. 녹내장, 망막퇴행 또는 구토를 치료 또는 예방하기 위한 약물의 조제를 위하여, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
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