ES2224658T3 - Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2. - Google Patents
Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor cb2.Info
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Abstract
Un compuesto que comprende un núcleo principal cannabinoide tricíclico y un anillo carbocíclico no aromático de C5 a C8, un anillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros que contiene al menos uno de los átomos N, O o S, o un sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, que contiene opcionalmente al menos uno de los átomos N, O o S, en el que: a) el núcleo principal cannabinoide tricíclico comprende un anillo de fenilo y un anillo carbocíclico de seis miembros, fusionados a un anillo central de pirano, a un anillo central de dihidro-pirano, o a o a un anillo central de lactona de seis miembros; y en el que el núcleo principal cannabinoide tricíclico está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO2, -CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C (halógeno)3; y b) el anillo carbocíclico no aromático, de C5 a C8, elanillo heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros o el sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos alquilo de C1 a C8, -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO2, CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C (halógeno), o con uno o más grupos alquilo de C1 a C8 sustituidos con -OH, -OCH3, -OCH2-CH3, halógeno, -CN, azido, isocianato, isoticianato, -NO2, -CH3, -C(halógeno)3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2(halógeno), -CH2-CN, -CH2NO2, -CH2CH3 o -CH2C(halógeno), y está fusionado al anillo de fenilo en las posiciones 2 y 3 con respecto al grupo principal cannabinoide tricíclico; y sus sales fisiológicamente aceptables; con la condición de que este compuesto no es **(Fórmula)**
Description
Nuevos canabinoides selectivos hacia el receptor
CB2.
El
\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol, canabinnoide
psicoactivo derivado de la marihuana, se une al receptor CB1 en el
cerebro y al receptor CB2 en el bazo. Se ha demostrado que la
activación del receptor CB2 produce la supresión del sistema
inmunológico (Mechoulam, Cannabinoids as Therapeutic Agents, CRC
Press, Boca Ratón, FL (1986)). Por ello, los fármacos que
activan de manera selectiva al receptor CB2 poseen un gran potencial
como agentes inmunomoduladores para prevenir el rechazo de tejidos
en pacientes con trasplantes de órganos, y como agentes
inmunosupresores para tratar enfermedades enfermedades autoinmunes
(p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide, psoriasis,
esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del intestino tales
como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn). Los agonistas
del receptor CB2 también pueden utilizarse como agentes
antiinflamatorios y como agentes encargados de la supresión del daño
periférico e idiopático.
Por desgracia, la mayoría de los agonistas del
receptor CB2 conocidos, incluyendo la mayoría de los cannabinoides,
son no selectivos debido a que estimulan también el receptor CB1. La
activación del receptor CB1 produce los efectos sedantes y
psicotrópicos que están asociados al uso de la marihuana. A
consecuencia de ello, existen pocos, si acaso alguno, agentes
capaces de dirigirse al receptor CB2 sin causar al mismo tiempo
estos efectos secundarios no deseables. El potencial completo de los
tratamientos que modulan el sistema inmunológico estimulando de
manera selectiva al receptor CB2, es poco probable que se realice
sin el desarrollo adicional de agentes que sean agonistas selectivos
del receptor CB2.
C.G. Pitt y col., en Journal of Labelled
Compounds, Vol. XI, No. 4, páginas 551-575,
describen la síntesis de cannabinoides marcados para utilizarlos en
técnicas de radioinmunoensayo. El compuesto 6 se produce como una
impureza no deseada durante la síntesis de uno de esos cannabinoides
marcados.
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El documento EP-A 0276732
describe derivados de cannabinol que pueden utilizarse en
inmunoensayos para la detección de metabolitos de cannabinol en
muestras de sangre u orina. El documento FR-A
2735774 describe distintos derivados de indol e indeno como
agonistas específicos del receptor CB2.
En el presente documento se describen nuevos
compuestos que activan de manera selectiva al receptor CB2. Estos
compuestos son cannabinoides en los que la cadena lateral de alquilo
que se encuentra de manera típica en los cannabinoides, ha sido
reemplazada por un anillo monocíclico o bicíclico que está fusionado
al núcleo principal tricíclico que se encuentra de manera típica en
los cannabinoides. Por ejemplo, la afinidad del compuesto AM724 por
el receptor CB2se encontró que era aproximadamente 400 veces mayor
que su afinidad por el receptor CB1 (Ejemplo 2). La estructura de
AM724 se muestra a continuación junto con la del
\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol.
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Sobre la base de estos resultados, se describen
nuevos compuestos que son agonistas selectivos del receptor CB2 y el
uso de estos compuestos para modular el sistema inmunológico de un
paciente.
Una de las realizaciones del presente invento
consiste en un compuesto que comprende un núcleo principal
cannabinoide tricíclico, sustituido o no sustituido. El núcleo
principal cannabinoide comprende un anillo de fenilo y un anillo
carbocíclico de seis miembros, fusionados a un anillo central de
pirano, a un anillo central de dihidro-pirano, o a
un anillo central de lactona de seis miembros (preferiblemente a un
anillo de pirano). Un anillo carbocíclico no aromático de C_{5} a
C_{8}, sustituido o no sustituido, un anillo heterocíclico no
aromático, de cinco a ocho miembros, o un anillo bicíclico no
aromático, de siete a diez miembros, está fusionado al anillo de
fenilo en las posiciones 2 y 3 con respecto al núcleo principal
cannabinoide tricíclico. También están incluidas las sales
fisiológicamente aceptables del compuesto.
Los compuestos del presente invento son efectivos
estimulando al receptor CB2 sin activar de manera sustancial el
receptor CB1. Por ello, los compuestos del presente invento son
capaces de suprimir el sistema inmunológico de pacientes, sin causar
los efectos secundarios psicotrópicos y sedantes que son
característicos de cannabinoides tales como el
\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol. Estos
compuestos tiene por lo tanto utilidad como fármacos para suprimir
el rechazo en el trasplante de órganos, para tratar enfermedades
autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso, artritis reumatoide,
psoriasis, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del
intestino tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn),
para tratar la inflamación y para suprimir el daño periférico e
idiopático. Además, es probable que los compuestos del presente
invento que no produzcan efectos secundarios más que mínimos.
La Figura 1 muestra la estructura de algunos de
los nuevos compuestos del presente invento.
La Figura 2 es una representación esquemática que
muestra dos síntesis de análogos de
(-)-\Delta^{8}-tetrahidro-cannabinol
y de cannabinol que llevan anillos cíclicos fusionados.
La Figura 3 es una representación esquemática que
muestra dos síntesis de compuestos del invento que llevan fusionado
un anillo bicíclico con puente.
La Figura 4 es una representación esquemática que
muestra una síntesis de compuestos del invento que llevan fusionado
un anillo cíclico sustituido.
Las Figuras 5A, 5B y 5C muestran la estructura de
algunos de los nuevos compuestos del presente invento.
Los cannabinoides poseen un sistema constituido
por un anillo tricíclico principal, en el que un anillo de fenilo y
un anillo de seis miembros están cada uno de ellos fusionado a un
anillo central de pirano o a un anillo de lactona de seis miembros
(preferiblemente, a un anillo de pirano). Además, los cannabinoides
son capaces de inducir efectos fisiológicos característicos en
mamíferos, que incluyen euforia, delirio, somnolencia,
alucinaciones, debilidad y/o hiporreflexia. El núcleo principal
tricíclico encontrado en algunos cannabinoides se muestra en la
Fórmula estructural (I). Otros cannabinoides presentan el núcleo
principal tricíclico mostrado en la Fórmula estructural (I),
modificado con el fin de incluir uno o más dobles enlaces en el
Anillo A, por ejemplo, un doble enlace entre los carbonos 8 y 9,
entre los carbonos 9 y 10, o entre los carbonos 9 y 11. Incluso
otros cannabinoides presentan las estructuras del núcleo principal
anteriormente descritas, modificadas con el fin de incluir
hidrógeno, hidroxilo, hidroximetilo, halógeno (cloro, bromo, yodo y
flúor), metoxi, etoxi, nitrilo, nitro, metilo halogenado, etilo
halogenado, metoximetilo, etoximetilo, nitrometilo, etilo o un grupo
-CH_{2}CN, unido al carbono 11 en lugar de un grupo metilo. En
otros cannabinoides, el grupo hidroxilo situado en la posición 1 de
la estructura principal, está reemplazado, por ejemplo, por -H,
-OCH_{3}, -NH_{2} o -NHCH_{3}. En la Fórmula estructural (I)
también se muestra un sistema de numeración correspondiente a los
átomos de los anillos de la estructura principal tricíclica.
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Los cannabinoides conocidos por lo general están
también sustituidos con una cadena lateral lineal de alquilo en la
posición C-3 del núcleo principal cannabinoide. En
los cannabinoides del presente invento, la cadena lateral lineal de
alquilo está reemplazada por un anillo carbocíclico no aromático de
C_{5} a C_{8}, sustituido o no sustituido, por un anillo
heterocíclico no aromático de cinco a ocho miembros, o por un anillo
bicíclico no aromático de siete a diez miembros, fusionado a las
posiciones dos y tres del núcleo principal cannabinoide.
Sustituyentes opcionales para un núcleo principal
cannabinoide tricíclico de los compuestos del invento son
-H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo y flúor), -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}C(halógeno)_{3}. Las sustituciones pueden tener lugar en las posiciones 2, 4, 6a-10a, o en los tres grupos metilo. Son posibles sustituciones en más de una sola posición. Pueden prepararse cannabinoides con otros sustituyentes mediante modificación de los procedimientos de síntesis descritos en el Ejemplo 1 y mostrados en las Figuras 2-4. Por ejemplo, reemplazar el alcohol que reacciona con el compuesto 4 en el esquema 1 de la Figura 2, por un análogo adecuadamente sustituido, da como resultado la preparación de cannabinoides con un anillo de ciclohexano sustituido o con sustituyentes en uno de los grupos metilo unidos al anillo de pirano o de ciclohexano. Pueden identificarse otros sustituyentes adecuados analizando cannabinoides modificados en los ensayos in vitro de CB1 o CB2 descritos en el Ejemplo 2.
-H, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (p. ej., cloro, bromo, yodo y flúor), -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} y -CH_{2}C(halógeno)_{3}. Las sustituciones pueden tener lugar en las posiciones 2, 4, 6a-10a, o en los tres grupos metilo. Son posibles sustituciones en más de una sola posición. Pueden prepararse cannabinoides con otros sustituyentes mediante modificación de los procedimientos de síntesis descritos en el Ejemplo 1 y mostrados en las Figuras 2-4. Por ejemplo, reemplazar el alcohol que reacciona con el compuesto 4 en el esquema 1 de la Figura 2, por un análogo adecuadamente sustituido, da como resultado la preparación de cannabinoides con un anillo de ciclohexano sustituido o con sustituyentes en uno de los grupos metilo unidos al anillo de pirano o de ciclohexano. Pueden identificarse otros sustituyentes adecuados analizando cannabinoides modificados en los ensayos in vitro de CB1 o CB2 descritos en el Ejemplo 2.
Dos anillos están fusionados cuando comparten un
enlace sencillo, un doble enlace o dos átomos adyacentes del anillo.
Por ejemplo, un anillo de ciclohexano fusionado a un anillo de
fenilo forma un grupo tetrahidronaftaleno; un anillo de ciclopentano
fusionado a un anillo de fenilo forma un grupo indano. En el
presente invento, el anillo de fenilo del núcleo principal
cannabinoide está fusionado a un anillo carbocíclico no aromático,
de C_{5} a C_{8}, sustituido o no sustituido, a un anillo
heterocíclico no aromático, de C_{5} a C_{8}, o a un anillo
bicíclico no aromático de siete a diez miembros.
Los anillos carbocíclicos son anillos no
aromáticos que incluyen exclusivamente carbono como átomos
constituyentes de los anillos. Algunos ejemplos incluyen
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano, sustituidos o
no sustituidos.
Los anillos heterocíclicos son anillos no
aromáticos que llevan como átomos constituyentes de los anillos, uno
o más heteroátomos entre los del grupo formado por oxígeno,
nitrógeno y/o azufre. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos
adecuados incluyen tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno,
1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina,
pirano, piperazina, piperidina y tiazolidina, sustituidos o no
sustituidos.
Los sistemas de anillos bicíclicos contienen dos
anillos no aromáticos que llevan un puente o están fusionados. De
manera opcional, un anillo bicíclico puede contener uno o más
heteroátomos entre los del grupo formado por oxígeno, azufre o
nitrógeno. Un ejemplo de un sistema adecuado de anillos fusionados
es la decalina. Los anillos bicíclicos con puente comparten al menos
tres átomos constituyentes de los anillos y por lo tanto también
comparten al menos dos enlaces sencillos o un enlace sencillo y un
doble enlace. Algunos ejemplos de estructuras bicíclicas incluyen
una estructura bicíclica 2.2.1 de siete miembros, una estructura
bicíclica 3.2.1 de 8 miembros, una estructura bicíclica 3.3.1 de
nueve miembros, una estructura 2.2.2 de ocho miembros y una
estructura 3.3.2 de nueve miembros. Las estructuras de un anillo
carbocíclico 2.2.1 de siete miembros, de un anillo bicíclico 3.2.1
de ocho miembros, de un anillo bicíclico 3.3.1 de nueve miembros, de
un anillo 2.2.2 de ocho miembros y de un anillo 3.3.2 de nueve
miembros vienen dadas por medio de las Fórmulas estructurales
(II)-(IV):
La nomenclatura de los sistemas de anillos
bicíclicos indica el número de átomos constituyentes de los anillos
que hay entre las cabezas de puente. Una "cabeza de puente" es
un átomo compartido por ambos anillos. Por ejemplo, el biciclo 2.2.1
heptano, mostrado en la Fórmula estructural (II), lleva dos carbonos
(C-2 y C-3), dos carbonos
(C-5 y C6) y un carbono (C-7) entre
las cabezas de puente (C-1 y
C-4).
Los sustituyentes opcionales para los anillos
carbocíclicos y heterocíclicos fusionados, y para los sistemas de
anillos bicíclicos, generalmente son grupos alquilo de C_{1} a
C_{8}, grupos alquilo de C_{1} a C_{8} sustituidos o grupos
farmacofóricos de tamaño pequeño. Algunos grupos farmacofóricos de
tamaño pequeño son -H, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (p. ej., cloro, bromo,
yodo y flúor), -CN, azido, isocianato, tioisocianato, -NO_{2},
-CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, o -CH_{2}OH,
-CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN,
-CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} y
-CH_{2}C(halógeno)_{3}. Los grupos alquilo pueden
ser de cadena lineal o ramificados. Los sustituyentes adecuados para
un grupo alquilo incluyen grupos farmacofóricos, de tamaño pequeño,
como los anteriormente descritos.
En una realización preferida, el agonista
selectivo de CB2 del presente invento se representa con la fórmula
(VII):
El Anillo A lleva cero, uno o dos dobles enlaces
endocíclicos. Un "doble enlace endocíclico" por definición es
un doble enlace formado entre dos átomos de carbono de un anillo. En
uno de los ejemplos, el Anillo A lleva tres dobles enlaces. En otro
de los ejemplos el Anillo A lleva un doble enlace entre los carbonos
8 y 9. En otro de los ejemplos, el Anillo A lleva un doble enlace
entre los carbonos 9 y 10. En otro ejemplo más, el Anillo A no lleva
dobles enlaces.
X es >C(CH_{3})_{2} o -C=O.
X es preferiblemente >C(CH_{3})_{2}.
R_{1} es -H, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}-CH_{3}, halógeno (cloro, bromo, yodo y
flúor), -CN, -NO_{2}, -CH_{3}, -C(halógeno)_{3},
-CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN,
-CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o
-CH_{2}-C(halógeno)_{3}. R_{1}
en la Fórmula estructural (VII) es preferiblemente -H o -OH.
R_{2} y R_{3}, considerados en conjunto con
los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
monocíclico de C_{5} a C_{8} o un anillo bicíclico, carbocíclico
y no aromático, de C_{7} a C_{10}, sustituido o no
sustituido.
En una realización más preferida, el agonista
selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula
(VIII):
R_{1} es -CH_{3} o -CH_{2}OH.
R_{4} - R_{7} son independientemente -H o un
grupo alquilo de cadena lineal de C_{1} a C_{8}, sustituido o no
sustituido. R_{4} y R_{5} son preferiblemente -H o
-CH_{3}.
Además, R_{6} y R_{7}, considerados en
conjunto, forman un grupo alquileno sustituido o no sustituido, por
ejemplo, un grupo etileno, propileno o -(CH_{2})_{4}-.
Los sustituyentes adecuados para el grupo alquileno son como los
descritos para un grupo carbocíclico o bicíclico.
En una realización aún más preferida, el agonista
selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula
(IX):
R_{1}, R_{4} y R_{5} son como se han
descrito para la Fórmula estructural (VIII). R_{8} es un grupo
alquilo de C_{1} a C_{4}, sustituido o no sustituido,
preferiblemente un grupo metilo.
En las Figuras 1 y 5A-5C se
muestran ejemplos específicos de los compuestos del presente
invento.
En otra realización preferida, el agonista
selectivo de CB2 del presente invento se representa con la Fórmula
(VII), (VIII) o (IX) modificada de manera que el grupo hidroxilo
unido al anillo de fenilo está reemplazado por un por un -H.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es
la cantidad de compuesto que produce la supresión del sistema
inmunológico en un paciente después de la administración del
compuesto. Típicamente, una "cantidad terapéuticamente
efectiva" del compuesto varía desde aproximadamente 10 mg/día
hasta aproximadamente 1.000 mg/día, preferiblemente desde
aproximadamente 50 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día. El
nivel de dosificación específico del principio activo dependerá de
varios factores, que incluyen, por ejemplo, la actividad biológica
de la preparación particular, edad, peso corporal, sexo y estado
general de salud del paciente que está siendo tratado.
Según aquí se utiliza, "paciente" se refiere
a un ser humano o a un animal. "Animal" se refiere a animales
sujetos de tratamiento veterinario, tales como perros, gatos,
caballos y animales similares, y a animales de granja, tales como
vacas, cerdos, cobayas y animales similares.
Los compuestos del presente invento pueden
administrarse por medio de diversos métodos conocidos, que incluyen
las vías oral, rectal o parenteral (p. ej., intramuscular,
intravenosa, subcutánea, nasal o tópica). La forma en la que los
compuestos se administran vendrá determinada por la vía de
administración. Esas formas incluyen, pero sin limitarse a ellas,
formulaciones en cápsulas y comprimidos (para administración oral y
rectal), formulaciones líquidas (para administración oral
intravenosa, intramuscular o subcutánea) y microexcipientes de
liberación lenta (para administración rectal, intramuscular o
intravenosa). Las formulaciones también pueden contener un vehículo
fisiológicamente aceptable y adyuvantes, saborizantes, colorantes y
conservantes opcionales. Los vehículos fisiológicamente aceptables
pueden incluir disolución salina, agua estéril, disolución de Ringer
y disoluciones isotónicas de cloruro sódico.
Los compuestos del presente invento pueden
prepararse conforme a los métodos de síntesis mostrados en las
Figuras 2-4. En el Ejemplo 1 se proporcionan
condiciones que sirven como ejemplo para estas síntesis. Los
desoxianálogos, es decir, compuestos en los que el grupo hidroxilo
unido al anillo de fenilo está reemplazado por -H, pueden prepararse
mediante una modificación adecuada de estos procedimientos. Por
ejemplo, pueden prepararse desoxicompuestos utilizando el análogo
dimetoxi apropiado en lugar del compuesto 1 que aparece en los
esquemas mostrados en la Figura 2, o utilizando un
monometil-resorcinol en lugar del
2,6-dimetoxifenol que aparece en los esquemas
mostrados en la Figura 3.
En el presente invento también se incluyen sales
fisiológicamente aceptable de los nuevos agonistas selectivos de CB2
que aquí se describen. Las sales de compuestos que contienen un
grupo fenólico u otro grupo ácido funcional pueden prepararse
haciéndolo reaccionar con una base adecuada, por ejemplo, una base
hidróxido o una base amina. Las sales de los grupos funcionales
ácidos contienen un contraión tal como sodio, potasio, amonio e
iones similares. Las sales de los compuestos que contienen una amina
u otro grupo básico pueden obtenerse, por ejemplo, haciéndolo
reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como
cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido
perclórico y ácidos similares. Los compuestos que llevan un grupo de
amonio cuaternario también contienen un contraión tal como cloruro,
bromuro, yoduro, acetato, perclorato e iones similares.
Los nuevos compuestos del presente invento tienen
otras prestaciones además de la inmunomodulación. Por ejemplo, los
cannabinoides selectivos de CB2 que aquí se describen, pueden
utilizarse para realizar el escrutinio de células con respecto a la
expresión del receptor CB2. Las células se ponen en contacto con un
cannabinoide selectivo de CB2 y marcado radiactivamente, se lavan
para separar el compuesto no unido y luego se hace un recuento para
determinar la radioactividad retenida. Las células que retienen
radioactividad unen los cannabinoides selectivos de CB2 y por lo
tanto es probable que expresen el receptor CB2. Los cannabinoides
selectivos de CB2 también pueden utilizarse para identificar otros
compuestos que se unen al receptor CB2. Por ejemplo, pueden usarse
cannabinoides selectivos de CB2 marcados radiactivamente, en lugar
de CP-55,940 en el ensayo de CB2 descrito en el
Ejemplo 2. Los cannabinoides marcados radiactivamente pueden
prepararse, por ejemplo, usando agentes reductores tritiados durante
la conversión del compuesto 7 de la Figura 2 en el compuesto 8.
El invento se ilustra por medio de los siguientes
ejemplos que no pretenden ser limitativos en modo alguno.
Compuesto
2
Una disolución de 1,8 g (7,63 mmoles) de la
conocida tetralona 1 en 15 ml de THF seco, se enfrió en un baño de
hielo y se le añadió gota a gota una disolución recién preparada de
bromuro de n-hexilmagnesio (9,20 mmoles). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego
se vertió en una disolución saturada de cloruro amónico. El producto
se extrajo en dietil-éter, los extractos orgánicos se mezclaron, se
secaron y los disolventes se separaron por evaporación en un
evaporador rotatorio. El producto en crudo se disolvió en 30 ml de
cloroformo. Se añadieron aproximadamente 10 mg de ácido
p-toluenosulfónico y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó
con una disolución de bicarbonato sódico al 10%, se secó y el
cloroformo se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(etil-éter al 10% en éter de petróleo) para obtener 1,90 g (82%) del
compuesto 2 puro en forma de una aceite incoloro.
Compuesto
3
Se disolvieron 1,20 g (3,95 mmoles) del alqueno 2
en 40 ml de etanol absoluto, se añadieron 200 mg de catalizador de
Pd al 10% sobre C y la disolución se sometió a hidrogenación a
temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 2 h. El
catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó en un
evaporador rotatorio. El residuo se purificó en una columna pequeña
de gel de sílice para obtener 1,11 g (92%) del compuesto 3.
Compuesto
4
Un trozo de 105,5 mg (2,70 mmoles) de potasio
metal en 4 ml de THF seco, se calentó a reflujo con agitación fuerte
y después se enfrió rápidamente en un baño de hielo. A esta arena de
potasio, se añadió de una sola vez una disolución de 0,7 g (2,29
mmoles) del compuesto 3 en 1 ml de THF, con protección de una camisa
o en atmósfera de argón. La mezcla de color rojo se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h y luego se finalizó con la adición
de una pequeña cantidad de metanol seguido de agua. Después de la
acidificación, la mezcla de reacción se extrajo con dietil-éter. Los
extractos en éter mezclados se secaron y el éter se evaporó para
producir un aceite que se cromatografió para obtener 260 mg (45%)
del producto puro.
Una disolución del dimetil-éter anteriormente
mencionado (250 mg, 0,9 mmoles) en diclorometano se enfrió en un
baño de hielo en atmósfera de argón, y se añadieron gota a gota 1,26
ml de una disolución 1 M de tribromuro de boro (2,26 mmoles de
BBr_{3}) en diclorometano se añadió. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación la
reacción se detuvo agua con cuidado. La capa orgánica se separó, se
lavó con bicarbonato sódico al 10% y se secó. La evaporación en un
evaporador rotatorio proporcionó un producto en crudo que se
cromatografió en gel de sílice (etil-éter al 50% en éter de
petróleo) para obtener 190 mg (85%) de resorcinol 4.
Compuesto 5 y
6
Se añadieron 7 mg de ácido
p-toluenosulfónico a la disolución de resorcinol 4
(63,3 mg, 0,25 mmoles) y de 43,6 mg de
cis/trans-p-mentedienol (0,28
mmoles) en 2,5 ml de cloroformo, y la mezcla se tuvo en reflujo
durante 45 min. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se
lavó con bicarbonato sódico al 10%, se secó y se evaporó. El residuo
se cromatografió en gel de sílice (éter etílico al 7% en éter de
petróleo) para obtener 35 mg de tetrahidrocannabinol 5 y 7 mg de
tetrahidrocannabinol 6 (rendimiento conjunto 63%).
Compuesto
7
Una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (2,03 mmoles en 5
ml de THF seco) se enfrió a -78ºC en atmósfera de argón, y una
disolución de 0,4 g del compuesto 1 (1,69 mmoles) en 1 ml de THF
seco se añadió gota a gota. La disolución se agitó a 78ºC durante 45
min y se añadieron 0,25 ml de 1-bromopentano (sin
diluir). La mezcla de reacción se dejó enfriar lentamente hasta
alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
mezcla se vertió en una disolución saturada de cloruro amónico y se
extrajo con dietil-éter. Los extractos en éter mezclados se secaron
y el éter se retiró. El residuo se cromatografió en gel de sílice
(etil-éter al 30% en éter de petróleo) para obtener 0,38 g (75%) del
producto alquilado.
Compuesto
8
Hidrogenolisis del compuesto 7. Una
disolución de 70 mg (0,23 mmoles) del compuesto 7 en 2,3 ml de
etanol absoluto se mezcló con 11,5 mg de catalizador de Pd al 10%
sobre C. Se añadieron unas cuantas gotas de ácido clorhídrico
concentrado y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a
presión atmosférica durante 6 horas. Al final de este período de
tiempo, el catalizador se separó por filtración y el etanol se
retiró por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se
hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice para
obtener 63,8 mg (90%) del producto deseado.
Desmetoxilación. El procedimiento
utilizado es idéntico al anteriormente descrito para la preparación
del compuesto 4. Así, partiendo de 370 mg (1,27 mmoles) del
compuesto trimetoxi, se obtuvieron 106 mg (43%) del correspondiente
compuesto dimetoxi.
Desmetilación usando tribromuro de boro.
Procedimiento similar al descrito para la preparación del compuesto
4. Partiendo de 100 mg (0,38 mmoles) de dimetil-éter, se obtuvieron
76,5 mg (86%) de resorcinol 8.
Compuesto
9
El procedimiento utilizado es similar al descrito
para la preparación del compuesto 5. Partiendo de 61,6 mg (0,26
mmoles) del resorcinol 8, se obtuvieron 59,2 mg (62%) de
tetrahidrocannabinol 9.
Compuesto
10
La mezcla de 6,50 g de
2,5-dimetoxifenol (42 mmoles) y 7,70 g de (1S, 2S,
3S, 5R)-(+)-isopinocanfenol (50 mmoles) en 200 ml de
ácido metanosulfónico al 70% se calentó y se agitó en un baño de
aceite a 70ºC durante 24 h. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo
con cloruro de metileno. Los extractos se lavaron con agua y se
saturaron con una disolución de bicarbonato sódico, y se secaron con
sulfato sódico. La retirada del disolvente produjo 15,0 g de un
aceite marrón en crudo. El producto en crudo se sometió a una
purificación múltiple por cromatografía en columna siendo el
disolvente de elución una mezcla de hexano, cloruro de metileno y
acetato de etilo (5:5:1). Se recogió el componente que tenía un
valor de Rf de 0,52.
Compuestos de 11 a
13
Estos tres compuestos se prepararon mediante los
métodos descritos en Dominiami y col., J. Org. Chem. 42:344
(1977), del que la totalidad de las enseñanzas se incorpora aquí
como referencia.
Compuestos 14 y
15
La mezcla de 1 mmol del compuesto 13, 3 mmoles de
trans-p-menta-2,8-dien-1-ol
y 36 mg de ácido p-toluenosul-fónico
monohidrato en 10 ml de cloroformo, se agitó y se calentó en un baño
de aceite a 70ºC durante 3 horas. A continuación la temperatura de
la reacción se bajó hasta la temperatura ambiente. La reacción se
detuvo mediante adición de 5 ml una disolución saturada de
bicarbonato sódico. Después de la separación, la capa acuosa se
extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica mezclada
se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico. La separación
del disolvente mediante evaporación al vacío proporcionó el producto
en crudo en forma de un aceite amarillo. Los productos se
purificaron por cromatografía en columna. El disolvente de la
elución fue la mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo en
proporción de 100 a 3. El rendimiento del compuesto 14 fue del 28%.
El rendimiento del compuesto 15 fue del 30%. El punto de fusión del
compuesto 14 fue 72-73ºC. El punto de fusión del
compuesto 15 fue 216-217ºC.
Compuestos del Esquema 4 de la
Figura
4
Los compuestos del esquema 4 de la Figura 4 se
sintetizan mediante los métodos descritos en Love y col., J. Med.
Chem., 16:1200 (1973), Meltzer y col., Synthesis,
1981:985 (1981) y Gareau, Bioorg. Med. Chem. y col., 6:189
(1996), de los que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí
como referencia.
Las afinidades de unión de los nuevos compuestos
descritos en este invento, por el receptor central de cannabinoides
se determinaron utilizando membranas de prosencéfalo de rata como
fuente de CB1. Las membranas se prepararon como se describe en el
método de Dodd y col., Brain Res. 226:107 (1981), del
que la totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como
referencia. Cerebros completos de rata menos la corteza cerebral se
cortaron en forma de dados con una cuchilla de afeitar y se
homogeneizaron en sacarosa 0,32 M, pH 7,4. La suspensión resultante
se centrifugó a 400 x g a 4ºC. El sobrenadante se decantó y se
extendió sobre sacarosa 1,2 M y tampón TME (Tris base 25 mM,
MgCl_{2} 5 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4) y se centrifugó a 109.000 x g.
La interfase, que contenía proteína de membrana plasmática, se
reunió y se extendió una capa sobre sacarosa 0,8 M en TME, pH 7,4.
El sedimento se resuspendió con cuidado en TME, pH 7,4 y el
contenido total en proteína se determinó mediante el método de
Markwell y col., Anal. Biochem. 87:206 (1978), del que la
totalidad de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia. La
proteína se dividió en partes alícuotas, se congeló en nitrógeno
líquido y se almacenó a -80ºC hasta el momento de su
utilización.
Aproximadamente 30 \mug de tejido se incubaron
en una placa de microtitulación silanizada de 96 pocillos, con TME
que contenía albúmina de suero bovino (BSA), esencialmente libre de
ácidos grasos, al 0,1%, [H^{3}]CP-55,940
0,8 nM, y distintas concentraciones del compuesto que se quiere
ensayar en un volumen final de 200 \muL. Los ensayos se incubaron
a 30ºC durante 1 hora. Las muestras se filtraron usando Packard
Filtermate 196 y Whatman GF/C Filterplates y se lavaron
con tampón de lavado (TME) que contenía BSA al 0,5%. La
radioactividad se detectó usando el cóctel de centelleo
MicroScint 20 añadido directamente a las placas de filtración
secas, y el recuento de las placas de filtración se realizó
utilizando un Packard Instruments Top-Count.
La unión inespecífica se determinó usando CP-55,940
100 nM. Los datos recogidos de tres experimentos independientes
realizados con determinaciones por duplicado, se normalizaron a un
valor de unión específica entre 100% y 0% para el
[H^{3}]CP-55,940, determinado utilizando
tampón y CP-55,940 100 nM. Los datos normalizados se
analizaron utilizando una ecuación logística no lineal de 4
parámetros para obtener los valores de IC_{50}. Los datos de por
lo menos dos experimentos independientes realizados por duplicado se
usaron para calcular los valores de IC_{50} que se convirtieron en
valores de Ki utilizando los supuestos de Cheng y Prusoff,
Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973), de los que la totalidad
de las enseñanzas se incorporan aquí como referencia.
Se utilizó bazo de ratón como fuente de
receptores CB2 para determinar la afinidad de unión de los análogos
descritos en este invento. El ensayo de unión al receptor CB2 se
realizó de la misma manera que en el caso del receptor CB1. Tubos de
centrífuga silanizados se utilizaron durante todo el ensayo para
minimizar la pérdida de receptores debida a adsorción.
Los valores de Ki (concentración nanomolar) de
varios de los compuestos del presente invento se muestran en la
siguiente Tabla:
Como puede observarse, varios de los compuestos
presentan una afinidad para el receptor CB2 que es varios órdenes de
magnitud mayor que para el receptor CB1.
Aunque este invento se ha presentado y descrito
de manera particular con referencia a sus realizaciones preferidas,
los expertos en la técnica entenderán que en él pueden realizarse
diferentes cambios en la forma y en detalles, sin apartarse del
espíritu del alcance del invento según se define en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1. Un compuesto que comprende un núcleo principal
cannabinoide tricíclico y un anillo carbocíclico no aromático de
C_{5} a C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de cinco a
ocho miembros que contiene al menos uno de los átomos N, O o S, o un
sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de siete a diez
miembros, que contiene opcionalmente al menos uno de los átomos N, O
o S, en el que:
a) el núcleo principal cannabinoide tricíclico
comprende un anillo de fenilo y un anillo carbocíclico de seis
miembros, fusionados a un anillo central de pirano, a un anillo
central de dihidro-pirano, o a un anillo central de
lactona de seis miembros; y en el que el núcleo principal
cannabinoide tricíclico está opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}-CH_{3},
halógeno, -CN, azido, isocianato, isotiocianato, -NO_{2},
-CH_{3},
-C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3},
-CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN,
-CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o
-CH_{2}C(halógeno)_{3}; y
b) el anillo carbocíclico no aromático, de
C_{5} a C_{8}, el anillo heterocíclico no aromático de cinco a
ocho miembros o el sistema de anillos bicíclicos, no aromáticos, de
siete a diez miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más
de los grupos alquilo de C_{1} a C_{8}, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, azido,
isocianato, isotiocianato, -NO_{2}, -CH_{3},
-C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno),
-CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o
-CH_{2}C(halógeno), o con uno o más grupos alquilo de
C_{1} a C_{8} sustituidos con -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, azido,
isocianato, isoticianato, -NO_{2}, -CH_{3},
-C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(halógeno),
-CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3}
o -CH_{2}C(halógeno),
y está fusionado al anillo de fenilo en las
posiciones 2 y 3 con respecto al grupo principal cannabinoide
tricíclico;
y sus sales fisiológicamente aceptables;
con la condición de que este compuesto no es
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto se representa con la siguiente fórmula
estructural:
en la que el Anillo A lleva de cero
a tres dobles enlaces
endocíclicos;
X es >C(CH_{3})_{2} o
-C=O;
R_{1} es -H, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}-CH_{3}, halógeno, -CN, -NO_{2},
-CH_{3}, -C(halógeno)_{3}, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}-C(halógeno)_{3}; y
CH_{3}, -CH_{2}(halógeno), -CH_{2}-CN, -CH_{2}NO_{2}, -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}-C(halógeno)_{3}; y
R_{2} y R_{3}, considerados en conjunto con
los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
carbocíclico no aromático, monocíclico de C_{5} a C_{7} o
bicíclico de C_{7} a C_{10}, sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que el compuesto se representa con la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} es -CH_{3}o -CH_{2}OH;
R_{4} - R_{7} son independientemente -H o un
grupo alquilo de cadena lineal de C_{1} a C_{10}, sustituido o
no sustituido; y
en la que R_{6} y R_{7}, considerados en
conjunto, forman un grupo etileno, propileno o
-(CH_{2})_{4}-, sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{4} y R_{5} son -H o -CH_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que el compuesto se representa con la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{8} es un grupo
alquilo de C_{1} a C_{4}, sustituido o no
sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
el compuesto se representa con una fórmula estructural seleccionada
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, para usar en un tratamiento.
8. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, para usar en la supresión del sistema inmunológico en un
paciente.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 6, o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para suprimir el
sistema inmunológico en un paciente.
10. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, para usar en un
tratamiento.
11. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales fisiológicamente
aceptables, para usar en la supresión del sistema inmunológico en un
paciente.
12. El uso de un compuesto de la fórmula
o de una de sus sales fisiológicamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para suprimir el
sistema inmunológico en un paciente.
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