ES2248080T3 - Compuestos heterociclicos condensados de tres ciclos, procedimiento de preparacion correspondiente y utilizacion de tales compuestos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos condensados de tres ciclos, procedimiento de preparacion correspondiente y utilizacion de tales compuestos.

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ES2248080T3 ES00935528T ES00935528T ES2248080T3 ES 2248080 T3 ES2248080 T3 ES 2248080T3 ES 00935528 T ES00935528 T ES 00935528T ES 00935528 T ES00935528 T ES 00935528T ES 2248080 T3 ES2248080 T3 ES 2248080T3
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula**, donde cuando el enlace X-Y es un enlace sencillo, X es CHW0 o CW0W0 (donde W0 es un grupo alquilo inferior) e Y es CW1W2 (donde W1 y W2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquenilo), C=O, y C=NOW3 (donde W3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior); cuando el enlace X-Y es un doble enlace, X es CW0 (donde W0 es un grupo alquilo inferior) e Y es CW4 (donde W4 es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior y un grupo aciloxi).

Description

Compuestos heterocíclicos condensados de tres ciclos, procedimiento de preparación correspondiente y utilización de tales compuestos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos novedosos, a su método de preparación y a sus usos. Los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos de la presente invención tienen una amplia gama de acciones farmacológicas tales como la acción relajante de los músculos lisos de la tráquea, la inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y la inhibición de la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias y son útiles como fármacos tales como fármacos anti-asmáticos.
Técnica antecedente
Hasta ahora, se han propuesto diversos compuestos cíclicos como compuestos útiles para el asma y similares. Por ejemplo, se conocen los derivados de xantina tales como la teofilina y los agonistas \beta_{2} tales como el salbutamol, los esteroides, los fármacos antialérgicos y similares.
Adicionalmente, se han propuesto diversos compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos.
Los ejemplos de semejante técnica anterior se mencionan más abajo.
Yakugaku Zasshi, 87, (2), 198-201 (1967) describe tres derivados de dihidrodibenzo[b,f]oxepina como intermedios sintéticos de un producto natural pero no la acción farmacológica y similares referentes a estos compuestos.
En la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.104.280 se describe que los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo heterocíclico y un sustituyente
-CHRCOOH o -CHRCOOCH_{3} (donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo) en el anillo de benceno son útiles como fármacos antiinflamatorios y relajantes.
En la Publicación de la Patente Europea Núm. 0.011.067 A1 se sugiere que los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen un átomo de azufre como átomo heterocíclico y -(CH_{2})_{n}-A (donde n es de 0 a 4; y A es un resto heterocíclico) como sustituyente en el anillo de benceno son eficaces para el asma, la alergia y similares.
En la Patente Británica Núm. 2.016.466 se describe que los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo heterocíclico y -CH_{2}COR (donde R es OH, NH_{2}, un grupo alquilo C_{1}-C_{5} o similar) como sustituyente en el anillo de benceno son útiles como fármacos antiinflamato-
rios.
En la Patente Alemana Núm. 32.03065 se describe que ciertos tipos de compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como átomo heterocíclico y diversos sustituyentes en el anillo de benceno tienen acciones farmacológicas tales como analgesia, sedación, antidepresión, acción antiespástica.
En la Publicación de la Patente Europea Núm. 0.003.893 se describe que los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen oxígeno o azufre como átomo heterocíclico y que tienen -CHR_{2}COOR_{3} (donde R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y R_{3} es un átomo de hidrógeno o -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OH) como sustituyente en el anillo de benceno tienen acciones farmacológicas tales como antiinflamatoria, analgésica y piretolítica.
En la Patente Alemana Núm. 1.302.590 se describen compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que contienen azufre como heteroátomo y que tienen diversos sustituyentes en el anillo de benceno.
En la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.104.280 se ilustra que la 3-hidroximetil-benzo[b,f]tiepina que contiene un átomo de azufre como átomo heterocíclico y sus derivados se utiliza en el tratamiento de enfermedades alérgicas tales como el asma alérgica.
En Br. J. Pharmac., 82, 389-395 (1984) se describe 2-hidroximetil-dibenzo[b,f]tiepin-5,5-dioxido que es un antagonista de los prostanoides contráctiles para los músculos lisos del pulmón.
En Japanese Pharm. Soc. Bull., 94, 299-307 (1989) se sugiere que el ácido 2-(10,11-dihidro-10-oxodibenzo[b,f]-tiepin-2-il)propiónico posiblemente se vuelve una sustancia clínicamente útil como fármaco anti-inflamatorio, analgésico y antipirético puesto que sólo tiene un efecto ligero sobre los órganos circulatorios y el sistema nervioso autónomo cuando se utiliza una cantidad considerablemente grande.
En la Publicación WO 96/10021 se describen compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos antioxidantes que contienen oxígeno o azufre como átomo heterocíclico y que tienen diversos sustituyentes en el anillo de benceno.
En la Publicación WO 96/25927 se describen bloqueadores de receptores glutámicos y fármacos que mejoran la función cerebral que contienen oxígeno o azufre como átomo heterocíclico y que tienen diversos sustituyentes en el anillo de benceno.
En la Publicación WO 97/25985 se describen relajantes de la musculatura lisa de la tráquea que tienen compuestos que contienen oxígeno o azufre como átomo heterocíclico y que tienen diversos sustituyentes en el anillo de benceno como componente eficaz.
En J. Org. Chem., 61, 5818-5822 (1996) y en Collection Czechoslov. Chem. Commun., 43, 309 (1978) se describe la síntesis de dibenzoxepinas y dibenzotiepinas.
En Tetrahedron, 40, 4245-4252 (1984) y en Phytochemistry, 31, (3) 1068-1070 (1992) se describen derivados de dibenzoxepina derivados de una sustancia natural.
En Chem. Pharm. Bull., 23, (10) 2223-2231 (1975) y en Chem. Pharm. Bull., 26, (10) 3058-3070 (1978) se describen los métodos sintéticos de los derivados de dibenzotiepina y la acción antiemética de estos compuestos.
En J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3291-3294 (1991) y en J. Med. Chem., 26, 1131-1137 (1983) se describen métodos sintéticos de derivados de dibenzoxepina y dibenzotiepina y la acción anti-estrogénica de estos compuestos.
Como se ha expuesto antes, hasta ahora, se han descrito diversos compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos, pero no se puede decir que sean suficientes con respecto al efecto terapéutico, la acción prolongada, la seguridad (en términos de prevención de efectos secundarios) cuando se utilizan como fármacos terapéuticos para los trastornos de las vías respiratorias tales como el asma bronquial, la bronquitis aguda o crónica, el enfisema pulmonar y la esofagitis superior y similares y de las enfermedades pulmonares, las enfermedades alérgicas, la inflamación crónica y similares. Por tanto, se demanda el desarrollo de compuestos novedosos que tengan un amplio espectro de acciones farmacológicas incluyendo una acción relajante de la musculatura lisa de las vías respiratorias, una inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y una inhibición de la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias y, al mismo tiempo, una elevada seguridad (efectos secundarios reducidos).
Descripción de la invención
En vista de las situaciones actuales descritas antes, el objeto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que tengan un amplio espectro de acciones farmacológicas tales como una acción relajante clínicamente útil de la musculatura lisa de la tráquea, una inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y una inhibición de la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias.
Los autores de la presente invención han descubierto como resultado de arduas investigaciones de los compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que ciertos tipos de compuestos heterocíclicos condensados tricíclicos que tienen un grupo OH, o un grupo OH y un grupo OR (donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) como sustituyente tienen una amplia gama de acciones farmacológicas tales como la relajación de la musculatura lisa de la tráquea, la inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y la inhibición de la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias y, además, una acción prolongada y una seguridad excelentes, y han completado la presente invención basándose en este conocimiento. Específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos, a su método de preparación, a los usos e intermedios descritos en los siguientes apartados (1) a (25).
(1) Un compuesto representado por la fórmula (1),
1
donde
Grupo I
Cuando el enlace X-Y es un enlace sencillo, X es CHW_{0} o CW_{0}W_{0} (donde W_{0} es un grupo alquilo inferior) e Y es CW_{1}W_{2} (donde W_{1} y W_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquenilo), C=O, y C=NOW_{3} (donde W_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior);
Cuando el enlace X-Y es un doble enlace, X es CW_{0} (donde W_{0} es un grupo alquilo inferior) e Y es CW_{4} (donde W_{4} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior y un grupo aciloxi);
Z es uno cualquiera seleccionado entre O, S, S=O y SO_{2};
U es C o N;
R_{1} a R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente uno cualquiera seleccionado del grupo formado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un halógeno, un grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo alquil(inferior)carbonilo sustituido, un grupo trihalometilo, V_{1}W_{5} (donde V_{1} es cualquiera de O, S, S=O y SO_{2}; y W_{5} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquil(inferior)carbonilo y un grupo alquil(inferior)carbonilo sustituido, un grupo aciloxi y un grupo trihalometilo), un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo acilamino, un grupo acilo sustituido, un grupo acilamino sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un heterociclo y un heterociclo sustituido (cuando U es N, R_{4} no existe en algunos casos);
R_{5} a R_{8}, representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi siempre que al menos dos de R_{5} a R_{8} sea un grupo hidroxilo;
Un compuesto representado por la fórmula (1),
2
Grupo II y III
cuando el enlace X-Y es un enlace sencillo, X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera seleccionado del grupo formado por CW_{1}W_{2} (donde W_{1} y W_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquenilo), C=O, y C=NOW_{3} (donde W_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior);
cuando el enlace X-Y es un doble enlace, X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente CW_{4} (donde W_{4} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior y un grupo aciloxi);
Z es uno cualquiera seleccionado entre O, S, S=O y SO_{2};
U es C o N;
R_{1} a R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente uno cualquiera seleccionado del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(inferior)tio, un heterociclo y un heterociclo sustituido (cuando U es N, R_{4} no existe en algunos casos);
por medio de lo cual uno de R_{1} a R_{4} es un grupo alquil(inferior)tio o un heterociclo o un heterociclo sustituido;
R_{5} a R_{8} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi siempre que al menos dos de R_{5} a R_{8} sean un grupo hidroxilo, un isómero óptico del mismo, un producto conjugado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(2) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior, donde R_{6} es un grupo hidroxilo.
(3) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior, donde R_{6} y R_{7} son grupos hidroxilo.
(4) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior, donde R_{6} y R_{8} son grupos hidroxilo.
(5) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior, donde R_{5} y R_{6} son grupos hidroxilo.
(7) El compuesto expuesto en uno cualquiera de los apartados (1) a (6) anteriores, donde Y es CO.
(8) El compuesto expuesto en el apartado (6) anterior, donde el grupo alquilo inferior es uno cualquiera de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo iso-butilo y un grupo t-butilo.
(9) El compuesto expuesto en uno cualquiera de los apartados (1) a (5) anteriores, donde R_{2} o R_{3} es uno cualquiera de un heterociclo, un heterociclo sustituido, un anillo aromático y un anillo aromático sustituido.
(10) El compuesto según uno cualquiera de los apartados (1) a (5) anteriores, donde el heterociclo es un heterociclo aromático.
(11) El compuesto según uno cualquiera de los apartados (1) a (5) anteriores, donde R_{2} o R_{3} es SW_{8} (donde W_{8} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido) o S(O)W_{9} (donde W_{9} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo sustituido).
(12) El compuesto expuesto en el apartado (11) anterior, donde el grupo alquilo inferior es uno cualquiera de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo iso-butilo y un grupo t-butilo.
(13) El compuesto expuesto en uno cualquiera de los apartados (1) a (12) anteriores, donde Z es S.
(14) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior que es 7,8-dihidroxi-11-etil-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-10-ona.
(15) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior que es 11-dietil-7,8-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona.
(16) El compuesto expuesto en el apartado (1) anterior que es 7,9-dihidroxi-2-metiltio-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona.
(17) Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula (1), como se ha definido antes,
3
un isómero óptico del mismo, un producto conjugado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende, en cualquier orden, las etapas de reacción de unir un anillo A a un anillo C mediante la reacción de Ullman como se muestra en la fórmula 2 y unir el anillo A a un anillo C mediante la reacción de Friedel-Crafts o mediante fotorreacción como se muestra en la fórmula 3,
4
5
donde
Q, S y W son cada uno cualquier sustituyente;
U es C o N;
uno de X e Y es un grupo eliminable y el otro es un grupo nucleófilo; y
Z es uno cualquiera de O, S, SO y SO_{2}.
(18) El método expuesto en el apartado (17) anterior que comprende adicionalmente al menos una etapa entre la etapa de la reacción de aumento de átomos de carbono, la etapa de la reacción de conversión de un sustituyente, la etapa de la reacción de introducción de un sustituyente, la etapa de la eliminación de la protección de un sustituyente, la etapa de la formación de una sal y la etapa de la realización de la resolución óptica. El orden de estas etapas y de la etapa 1 y la etapa 2 de (17) no está limitado. Una persona experta en la técnica puede decidir el orden considerando la estructura del compuesto diana y otras condiciones.
(19) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto expuesto en uno cualquiera de los apartados (1) a (16) anteriores y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
(20) La composición farmacéutica expuesta en el apartado (19) anterior que utiliza la acción relajante de la musculatura lisa de la traquea del compuesto.
(21) La composición farmacéutica expuesta en el apartado (19) anterior que utiliza el efecto inhibidor de la hipersensibilidad de las vías respiratorias del compuesto.
(22) La composición farmacéutica expuesta en el apartado (19) anterior que utiliza el efecto inhibidor de la filtración de las células inflamatorias del compuesto.
(23) La composición farmacéutica expuesta en el apartado (19) anterior que se utiliza como fármaco anti-asmático.
Adicionalmente, cuando los compuestos y sus sales descritos en el apartado (1) anterior contienen un átomo de carbono asimétrico en la estructura, los compuestos ópticamente activos y los compuestos racémicos también están incluidos en el alcance de la presente invención. Además, los compuestos y sus sales descritos en el apartado (1) anterior pueden ser o bien hidratos o bien no hidratos y pueden ser los solvatos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre las respuestas asmáticas inmediata y tardía en cobayas sensibilizados activamente.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre las respuestas asmáticas inmediata y tardía en cobayas sensibilizados activamente.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de los compuestos de la presente invención sobre numerosas células inflamatorias en el fluido de lavado broncoalveolar 24 horas después de la sensibilización con un antígeno en cobayas sensibilizados activamente.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores del compuesto de la presente invención sobre la reactividad de las vías respiratorias a la acetilcolina 22 y 26 horas después de la sensibilización con un antígeno en cobayas sensibilizados activamente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
El término "halógeno" según se utiliza en la memoria de la presente solicitud hace referencia a cualquier átomo de flúor, cloro, bromo y yodo. Adicionalmente, el término "grupo trihalometilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo en el que tres átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno, y estos tres átomos de halógeno pueden ser todos iguales o pueden estar constituidos por dos o más átomos de halógeno diferentes.
El término "grupo alquilo inferior" según se utiliza aquí hace referencia, por ejemplo, a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o cadena ramificada, y en el grupo alquilo C_{1}-C_{6} se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. En cuanto al sustituyente que puede tener el "grupo alquilo inferior", se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno. Adicionalmente, el radical alquilo inferior del "grupo alcoxi inferior" según se utiliza aquí hace referencia al "grupo alquilo inferior" descrito antes.
El término "grupo cicloalquilo" según se utiliza aquí hace referencia, por ejemplo, a un grupo alquilo C_{3}-C_{8} cíclico. En el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} se incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo. En cuanto al sustituyente que puede tener el "grupo cicloalquilo", se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, un grupo mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), un alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), un alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquilcarboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno.
El término "grupo cicloalquenilo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en el radical anular.
El término "grupo alquenilo inferior" según se utiliza aquí hace referencia, por ejemplo, a un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada. En el grupo alquenilo C_{2}-C_{6} se incluyen, por ejemplo, vinilo, alilo, 2-metilalilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo y 3-hexenilo. En cuanto a los sustituyentes que puede tener el "grupo alquenilo inferior", se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(inferior)amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno.
El término "grupo alquinilo inferior" según se utiliza aquí hace referencia, por ejemplo, a un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o cadena ramificada. En el grupo alquinilo C_{2}-C_{6} se incluyen, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo y 3-hexinilo. En cuanto al sustituyente que puede tener el "grupo alquinilo inferior", se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxi inferior incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno.
El radical alquilo inferior del "grupo alquil(inferior)carbonilo" según se utiliza aquí hace referencia al "grupo alquilo inferior" descrito antes.
En cuanto al sustituyente en el término "grupo amino sustituido", según se utiliza aquí, se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, carboxilo, nitro, mono- o di-alquilo inferior (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquilo C_{1}-C_{6} tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, dimetilo y dietilo), alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)-carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})-carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno.
El término "grupo acilo" según se utiliza aquí hace referencia a -COR donde R es uno cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y un anillo aromático monocíclico o policíclico o un heterociclo. El radical acilo de los términos "grupo aciloxi" y "grupo acilamino" según se utiliza aquí hace referencia al grupo acilo descrito antes. El sustituyente que puede tener el grupo acilo y el "grupo acilamino" hace referencia a un sustituyente del átomo de carbono de R, y se emplean uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi) y un átomo de halógeno.
El término "anillo aromático" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de átomos que quedan tras la separación de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo aromático, esto es, un grupo arilo. Concretamente, se prefieren los grupos arilo C_{6}-C_{14}. Entre semejantes grupos arilo C_{6}-C_{14} que se pueden utilizar se incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, tolilo, xililo, bifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo, 1-azulenilo, 2-azulenilo, 4-azulenilo, 5-azulenilo y 6-azulenilo. En cuanto al sustituyente que puede tener el "anillo aromático" se utilizan uno o más seleccionados entre, por ejemplo, alquilo inferior, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino o dietilamino), alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi), trihalometano, trihalometoxi, un átomo de halógeno y arilo tal como fenilo.
El término "heterociclo" según se utiliza aquí hace referencia a un grupo de átomos que quedan tras la separación de un átomo de hidrógeno de un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre además de átomos de carbono. El heterociclo puede estar condensado. Entre los heterociclos ejemplares se incluyen, por ejemplo, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirano, pirrol, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperidina, morfolina, furano, piridina, benzofurano y benzotiofeno. En cuanto al sustituyente que puede tener el "heterociclo", se utilizan uno o más seleccionados entre, por ejemplo, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino (incluyendo, por ejemplo, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino), alcoxi inferior (incluyendo, por ejemplo, alcoxi C_{1}-C_{6} tal como metoxi, etoxi, propoxi y hexiloxi), alquil(inferior)carboniloxi (incluyendo, por ejemplo, alquil(C_{1}-C_{6})carboniloxi tal como acetoxi y etilcarboniloxi), y un átomo de halógeno.
Adicionalmente, entre los ejemplos de los compuestos particularmente preferidos en la presente invención se incluyen los siguientes compuestos, sus isómeros ópticos, compuestos conjugados y sales.
(1) Compuestos en los que están presentes dos grupos hidroxilo en el anillo C (R_{5} a R_{8}) y un grupo alquilo inferior está presente en la posición 11 (posición X). Específicamente, se pueden ilustrar 7,8-dihidroxi-11-etil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona, 11-dietil-7,8-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona, 11-metil-7,8-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona y similares.
(2) Compuestos en los que están presentes dos grupos hidroxilo en el anillo C (R_{5} a R_{8}) y un grupo tioalquilo inferior está presente en el anillo A (R_{1} a R_{4}). Específicamente, se pueden ilustrar 7,9-dihidroxi-2-metiltio-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona, 8-metiltio-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-1,3 diol y similares.
(3) Compuestos en los que están presentes dos grupos hidroxilo en el anillo C (R_{5} a R_{8}) y un heterociclo está unido al anillo A (R_{1} a R_{4}). Específicamente, se pueden ilustrar 7,9-dihidroxi-3-(2-furil)-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-10-ona, 7-(2-tienil)-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-1,3-diol, 7-(2-furil)-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-1,3-diol y similares.
En cuanto a las sales de los compuestos de la presente invención, se emplean preferiblemente sales de adición de ácido cuyos ácidos son farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables. Entre las sales que se pueden utilizar se incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico); ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido bencensulfónico); y álcalis (tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio, piridina y trietilamina).
Entre los productos conjugados de los compuestos de la presente invención se incluyen, por ejemplo, productos conjugados de ácido glucurónico y productos conjugados de ácido sulfúrico de los compuestos representados por la fórmula (1), sus isómeros ópticos y sus sales.
A continuación, se describirá el método para la preparación de los compuestos de la presente invención o sus sales.
El compuesto heterocíclico condensado tricíclico de la presente invención es un compuesto tricíclico de 6-7-6 miembros que consta de tres anillo A, B, y C como se muestra en la fórmula (4) más abajo.
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El esqueleto de este compuesto puede ser preparado mediante la combinación del enlace del anillo A al anillo C mediante la reacción de Ullman y el enlace del anillo A al anillo C mediante la reacción de Friedel-Crafts o fotorreacción. Dependiendo de la sustancia de partida y del compuesto diana, es necesario añadir una reacción que aumente los átomos de carbono. Además, si es necesario o se desea, el compuesto diana puede ser obtenido llevando a cabo una reacción de introducción de un sustituyente y una reacción de conversión de un sustituyente.
Por ejemplo, la primera etapa es unir el anillo A al anillo C mediante la reacción de Ullman. Después, la segunda etapa (reacción de aumento de átomos de carbono) consiste en incrementar W de los átomos de carbono para hacer del anillo B un anillo de 7 miembros. Además, la tercera etapa consiste en formar el anillo B mediante la reacción de Friedel-Crafts. La cuarta etapa (reacción de introducción del sustituyente) consiste en introducir un sustituyente necesario tal como un halógeno y un grupo alquilo inferior en el compuesto tricíclico formado de ese modo.
Por lo que se refiere a la introducción de un sustituyente, es posible introducir el sustituyente o bien en la sustancia de partida de la primera etapa o bien en medio de la reacción de aumento de átomos de carbono de la segunda etapa y por tanto, la introducción del sustituyente puede ser seleccionada teniendo en cuenta el tipo de compuesto diana o similar cuando la ocasión lo requiera. Además, si es necesario o se desea, el grupo carbonilo de la posición 10 puede ser reducido o el sustituyente, OR (por ejemplo; OCH_{3}), puede ser convertido en OH mediante una reacción de eliminación de la protección.
Ahora se ilustrará el esquema de reacción de cada etapa.
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Reacción de Ullman
7
donde
uno de X e Y es un grupo eliminable; y el otro es un agente nucleófilo.
- 1 Reacción de Friedel-Crafts
- 2 Fotorreacción
8
Reacción de aumento de Atomos de Carbono
9
Reacción de Conversión de Halógeno en Otro Grupo Funcional
Reacción de Introducción de un Grupo Alquilo o un Grupo Alquilcarbonilo
Reacción de Conversión en la Posición 10
10
Reacción de Desprotección
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El esquema de reacción de cada etapa mencionado antes se explicará como sigue.
Reacción de Ullman
El anillo A que tiene un sustituyente necesario y un benceno sustituido correspondiente al anillo C se conforman en un compuesto acoplado mediante la reacción de Ullman. Entre los grupos eliminables que se pueden utilizar en la reacción de Ullman se incluyen, por ejemplo, un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi (por ejemplo, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi) y alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi (por ejemplo, metanosulfoniloxi) y sobre todo, se prefiere un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo). Entre los lados nucleófilos que se puede utilizar se incluyen, por ejemplo, un precursor que tiene un grupo funcional que contiene oxígeno o azufre y sobre todo se prefieren un fenol sustituido, un tiofenol sustituido y un disulfuro sustituido.
Reacción de Friedel-Crafts o Fotorreacción
En la reacción de enlace adicional del anillo A al anillo C se puede utilizar un método que se lleva a cabo convencionalmente como la reacción de Friedel-Crafts. Por ejemplo, se pueden utilizar los métodos de "Comprehensive Organic Synthesis: The Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction", Vol. 2, pág. 753 (1991), J. Org. Chem., 52, 849 (1987) y Synthesis, 1257 (1995) o los correspondientes a este. Adicionalmente, utilizando el método de fotociclación mostrado en la Publicación de la Patente Japonesa (Kokai) Núm. Hei 10-204079/1998) o uno correspondiente a este, se puede conducir directamente un compuesto de acetofenona sustituida a un compuesto ciclado. Adicionalmente, el orden de la reacción de Ullman y estas reacciones puede ser intercambiado.
Reacción de Aumento de Átomos de Carbono
Cuando se utiliza un derivado de acetato de fenilo sustituido en la reacción de Ullman, éste puede ser conducido directamente a un compuesto ciclado pero cuando se utiliza un derivado de ácido benzoico sustituido, el radical correspondiente al anillo B es sometido a una reacción de aumento de átomos de carbono. En este caso, se puede conducir un derivado de ácido benzoico sustituido al acetato de fenilo sustituido por medio del compuesto alcohol bencílico sustituido, el compuesto haluro de bencilo sustituido y el compuesto bencilnitrilo sustituido. Adicionalmente, el compuesto haluro de bencilo sustituido también puede ser dirigido directamente al acetato de fenilo sustituido con dióxido de carbono. Mediante la reacción de Willgerodt, el compuesto de acetofenona sustituido es transformado en el compuesto de morfolina sustituido que después puede ser conducido al acetato de fenilo sustituido.
Reacción de Conversión de un Halógeno en Otro Grupo Funcional
La reacción de introducción de un heterociclo, un anillo de fenilo sustituido o un grupo alquilo inferior se puede llevar a cabo con paladio utilizando los métodos de Chem. Rev., 95, 2457 y "Organic Reactions", Vol. 50 (1997) o uno correspondiente a éste.
Reacción de Introducción de un Grupo Alquilo o un Grupo Alquilcarbonilo
La introducción de un grupo alquilo tal como un grupo etilo se puede llevar a cabo en presencia de una base para el compuesto ciclado en un disolvente anhidro en presencia de un agente alquilhalogenante o un álcali mediante el uso de un catalizador de transferencia de fase y un agente alquilhalogenante. Adicionalmente, el grupo alquilo puede ser introducido o bien en un intermedio de la reacción de aumento de átomos de carbono antes de la ciclación o bien en la sustancia de partida antes de la reacción de Ullman. La introducción de un grupo alquilcarbonilo se puede llevar a cabo utilizando la reacción de Friedel-Crafts.
Reacción de Conversión en la Posición 10
El grupo carbonilo del compuesto ciclado es reducido a un compuesto alcohólico del compuesto ciclado que después es transformado en el compuesto olefínico mediante una reacción de deshidratación, y este compuesto olefínico puede ser conducido al compuesto descarbonilado mediante reducción catalítica. Adicionalmente, el compuesto alcohólico del compuesto ciclado es sometido a la reacción de Desprotección para formar el compuesto olefínico que puede ser conducido al compuesto descarbonilado mediante reducción. Alternativamente, el compuesto ciclado puede ser conducido directamente al compuesto descarbonilado mediante reducción de Wolff-Kishner.
Reacción de Desprotección
La reacción de desprotección se puede llevar a cabo con una sal de piridina o un haluro de boro.
La preparación de los compuestos de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente, y entre los disolventes que se pueden utilizar se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; sulfóxido tal como dimetilsulfóxido; nitrilos tales como acetonitrilo; N-metil-2-pirrolidona y disolventes anhidros de los mismos. La temperatura de reacción es de -78ºC a 200ºC, y el tiempo de reacción es de 30 minutos a varios días, y la reacción se lleva a cabo ventajosamente en una corriente de nitrógeno o argón. El producto de la reacción puede ser aislado y purificado mediante métodos conocidos tales como la extracción con disolvente, la conversión por
acidez o alcalinidad, trans-disolución, precipitación por adición de sal, cristalización, recristalización y cromatografía.
En el método de la presente invención, cuando el sustituyente es un grupo amino, el grupo amino está preferiblemente protegido, y se puede utilizar un grupo protector que sea utilizado comúnmente en el campo de la química peptídica y similar, y preferiblemente se utiliza un grupo protector del tipo que forma una amida, tal como formilo, acetilo y benzoilo; un grupo protector del tipo que forma un carbamato, tal como t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo; un grupo protector del tipo imino tal como dimetilaminometileno, bencilideno, p-metoxibencilideno y difenilmetileno. Los grupos protectores preferidos que se pueden utilizar son, por ejemplo, formilo, acetilo y dimetilaminometileno. Adicionalmente, cuando el producto obtenido en las reacciones descritas antes tiene un grupo protector, el grupo protector, el grupo protector puede ser eliminado mediante el método convencional. Por ejemplo, el grupo protector puede ser eliminado mediante hidrólisis con un ácido o una base o mediante un procedimiento de desprotección tal como reducción catalítica o similar.
Adicionalmente, cuando el compuesto de la presente invención tiene un carbono asimétrico, se puede obtener un isómero óptico utilizando diversos métodos de resolución óptica convencionalmente conocidos tales como la columna de resolución de isómeros ópticos.
Además, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente o fisiológicamente aceptables tienen una amplia gama de acciones farmacológicas tales como la excelente acción relajante de la musculatura lisa de la tráquea, la inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y la inhibición de las células inflamatorias en las vías respiratorias y pueden ser utilizados como fármacos anti-asmáticos y similares seguros para mamíferos (humanos, ratones, perros, ratas, ganado vacuno y similares). Específicamente, cuando se utilizan como fármacos antiasmáticos para humanos, la dosis puede variar dependiendo de la edad, el peso, los síntomas de la enfermedad, la ruta de administración, la frecuencia de administración y similares, y se administran a una dosis de 0,1 a 100 mg/kg diariamente, preferiblemente de 1 a 50 mg/kg diariamente o dividido en dos veces. La ruta de administración puede ser o bien oral o bien parenteral.
Los compuestos de la presente invención o sus sales pueden ser administrados en forma de un fármaco a granel pero normalmente se administran en forma de preparaciones con un portador de fármacos. Como ejemplos concretos se emplean tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, jarabes, inyectables, inhalantes y similares. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar según mecanismos convencionales. En cuanto a los portadores para las preparaciones orales, se pueden utilizar las sustancias que se empleas convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas, tales como almidón, manitol, celulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio. En cuanto a los portadores para inyectables, se pueden utilizar agua destilada, solución salina fisiológica, solución de glucosa, transfusiones y similares. Se pueden añadir adecuadamente otros aditivos que se empleen comúnmente en las preparaciones farmacéuticas.
Ejemplos de referencia
Más abajo se explicarán los ejemplos del método para preparar las sustancias materia de partida de la presente de invención y cada una de las reacciones descritas antes, pero la presente invención no está limitada a ellas y se pueden cambiar sin apartarse del alcance de la presente invención. La elución en la cromatografía del Ejemplo de Referencia se llevó a cabo bajo observación mediante cromatografía en capa fina (TLC) a menos que se establezca expresamente. En la observación de la TLC, se utilizó "60F_{254}" de Merck como placa de TLC y como disolvente de desarrollo, un disolvente que se utilizaba como disolvente de elución en la cromatografía en columna. Adicionalmente, se empleó un detector de UV en la detección. En cuanto al gel de sílice para la cromatografía en columna, se utilizó "Silica Gel 60" (malla 70 a 230) de Merck o "Microsphere Gel D75-60A" de Asahi Glass. El término "temperatura ambiente" representa de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 35ºC.
Ejemplo de referencia 1
Método para preparar Ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3) 
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11 
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Síntesis de Ácido 4-amino-2-clorobenzoico (2)
Se disolvieron en etanol (250 ml) 100 g (F.W. 201.57, 496 mmoles) de ácido 2-cloro-4-nitrobenzoico (1) y después de remplazarlo por argon, se añadió a esto un catalizador de paladio carbono al 10% (4,0+1,5 g). Después de remplazarlo por hidrógeno, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 72 horas. El cristal formado se disolvió con acetona y se filtró para separar el catalizador. El disolvente se destiló a presión reducida para obtener cuantitativamente 88 g del ácido 4-amino-2-clorobenzoico (2).
Punto de fusión: 215-217ºC
Síntesis de Ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3)
Se calentaron 88 gramos (F.W. 171.58, 513 mmoles) de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (2), ácido bromhídrico al 48% (304 ml) y agua (304 ml) a 120ºC durante una hora y se disolvieron para formar una sal hidrobromato. Con agitación, la solución se enfrió (hielo-cloruro de sodio), y a esto se añadió una solución acuosa (agua, 250 ml) de 44,4 g (F.W. 69.00, 643 mmoles) de nitrito de sodio mientras se mantenía a 5ºC o menos.
En un vaso de precipitados se pusieron 120,8 g (F.W. 80,79, 2,83 mmoles) de bromuro de cobre en ácido bromhídrico al 48% (33 ml) a 0ºC y la solución de sal de diazonio preparada se añadió lentamente a esto con agitación con el fin de que no se formara espuma. Una vez completada la adición, la solución resultante se calentó en un baño de agua caliente hasta que hubo cesado la generación de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió dejando reposar y después se extrajo con acetato de etilo. El extracto se trató según el método convencional para obtener 88,3 g (73%) del ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3) deseado.
Punto de fusión: 152-160ºC
IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3090, 1682, 1578
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,50 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, J=2 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, J=8,5 Hz, Ar-H)
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Ejemplo de referencia 2
Método de Preparación de Disulfuro de di-(3,5-dimetoxifenilo) (9) 
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12 
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A una suspensión de 25,0 g (F.W. 153.18, 163,2 mmoles) de 3,5-dimetoxianilina (4) en 500 ml de agua se añadieron 40,8 ml (489,6 mmoles) de ácido clorhídrico concentrado hasta disolver completamente el hidrocloruro mediante agitación y calentamiento. A la solución resultante se añadieron 400 ml de agua y después, se enfriaron con hielo. Mientras se mantenía la temperatura de reacción (temperatura interna) a 5ºC o menos y se agitaba vigorosamente, se añadió cuidadosamente una solución de 11,8 g (F.W. 69,00 171,4 mmoles) de nitruro de sodio en 40 ml de agua a la solución resultante. La solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 30 minutos para preparar una solución de sal de diazonio.
Se disolvió completamente una suspensión de 680,5 g (F.W. 160,30, 4243,2 moles) de xantogenato de potasio (6) en 550 ml de agua elevando la temperatura de 65 a 70ºC para preparar una solución de xantogenato de potasio.
A esta solución mantenida de 65 a 70ºC se añadió lentamente gota a gota la solución de sal de diazonio mantenida a 5ºC o menos a lo largo de 30 minutos. Este procedimiento se repitió cuatro veces.
La solución resultante se agitó de 65 a 70ºC durante aproximadamente una hora y después, se enfrió a la temperatura ambiente dejándola estar. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con hidróxido de sodio 1 N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar son sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida para obtener un producto bruto (7). Mediante cromatografía en columna (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 7:1) se obtuvieron 122,31 g de producto (7) [y una mezcla con el compuesto (9)].
En 450 ml de etanol se disolvieron 85,7 g de producto (7) [y una mezcla con el compuesto (9)] y después, se añadieron a esto 50 ml de agua y 200,0 g (F.W. 56,11, 4986,0 mmoles) de hidróxido de potasio. La solución de reacción se agitó a reflujo durante 10 minutos. Tras haber confirmado la ausencia de compuesto (7) mediante TLC, la solución de reacción se enfrió dejándola estar y se neutralizó con ácido clorhídrico 3N. A presión reducida, se separó el etanol y después, el residuo se extrajo con acetato de etilo tres veces y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. A la capa orgánica se añadieron 25,0 g (F.W. 79,54, 314,3 mmoles) de óxido de cobre (I) (polvo) y se agitó a la temperatura ambiente mientras se hacía burbujear aire (u oxígeno) allí dentro hasta que el tiol (8) hubo desaparecido. Tras la separación de la sustancia insoluble por filtración, se añadió agua a la solución así obtenida y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Tras secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 53,65 g de un producto bruto (9). Este producto bruto (9) fue purificado mediante cromatografía en columna (disolvente de desarrollo: acetato de etilo = 19:1) para obtener 34,87 g (puro) (F.W. 338,44, 103,0 mmoles) y 11,05 g (bruto) de disulfuro (9) con un rendimiento del
41%.
Punto de fusión: 152-160ºC
IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3090, 1682, 1578
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,50 (1H, dd, J=8,5, 2 Hz, Ar-H), 7,69 (1H, J=2 Hz, Ar-H), 7,89 (1H, J=8,5 Hz, Ar-H)
Ejemplo de referencia 3
Método de Preparación de Disulfuro de di-(3,4-dimetoxifenilo) (11) 
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13 
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A 100 g de veratrol (10) se añadieron 500 ml de cloruro de metileno anhidro y se agitaron a 0ºC. A esta solución se añadieron 235 ml de ácido clorosulfónico a lo largo de una hora y se agitaron a 50ºC durante 30 minutos. La solución resultante se añadió gota a gota a 1,5 litros de metanol a 0ºC a lo largo de 40 minutos y después, se añadieron a esto 290 ml de ácido clorhídrico y 570 g de cloruro estannoso a la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La solución obtenida se concentró a presión reducida a la mitad del volumen y después, la solución resultante se extrajo con tolueno y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 12%, agua y solución saturada de cloruro de sodio en el orden citado, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y después, se añadieron a esto 20 g de óxido cúprico y se agitó mientras se hacía burbujear aire. El catalizador se filtró y el producto filtrado se lavó con acetato de etilo y después, se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto deseado (11). (Rendimiento total
21%)
EM-MS: 338 (M^{+}),169 (Base)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 3,83 (6H, s), 3,87 (6H, s), 6,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J=2,1 Hz), 7,05 (2H, dd, J=2,1, 8,3 Hz)
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Ejemplo de referencia 4
Método de preparación de 8-bromo-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-1,3-diol (21)
14
Síntesis de ácido carboxílico (14)
A una mezcla de 30,0 g (F.W. 235,46, 127 mmoles) de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (12), 21,6 g (F.W. 154,165, 140 mmoles) de 3,5-dimetoxifenol (13), 35,3 g (F.W. 138,21, 325,6 mmoles) de carbonato de potasio y 180 ml de N-metil-2-pirrolidona se añadió benceno (100 ml) y la solución resultante se secó por medio de un separador de agua Dean-Stark (140-170ºC) durante tres horas y después, se añadieron a esto 1,59 g (F.W. 63,55, 25,0 mmoles) de cobre (polvo) y 6,05 g (F.W. 190,45, 25,0 mmoles) de yoduro de cobre (I) y se agitó a 120ºC durante 1,5 horas. Esta mezcla de reacción se enfrió dejando reposar y a esto se añadieron agua con hielo y acetato de etilo y después, la solución obtenida se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La capa orgánica se separó y después, se lavó cuidadosamente con agua y se sometió a precipitación por adición de sal con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro y concentrar, el residuo se recristalizó en benceno para obtener 25,47 g de ácido carboxílico (14). Las aguas madre se purificaron mediante cromatografía en columna (gel de sílice, contenido en agua del 6%, 250 g, acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 4,58 g de cristales. Rendimiento total: 30,05 g (67%) + 9,23 g de aguas madre (pureza del 40%) (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 a 1:1).
MS(EI): 354, 352, 269
RMN (CDCl_{3}): 3,76 (2H, s, CH_{2}), 3,77 (6H, s, CH_{3}x2), 6,22 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,33 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,85 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H)
Síntesis del alcohol (15)
A una solución de 21,5 g (F.W. 353,168, 60,9 mmoles) de ácido carboxílico (14) en 75 ml de tetrahidrofurano se añadieron en porciones 2,65 g (F.W. 37,83, 70,05 mmoles) de borohidruro de sodio a la temperatura ambiente y después, se añadieron a esto gota a gota 9,49 ml (F.W. 141,93, d=1,154, 77,16 mmoles) de dietileterato de trifluoruro de boro. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron lentamente 200 ml de agua con hielo a la solución de reacción. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recristalizó en benceno-éter diisopropílico para obtener 19,04 g (98%) de alcohol (15). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
MS(EI): 340, 338, 291, 289
RMN (CDCl_{3}): 3,75 (6H, s, CH_{3}x2), 4,70 (2H, s, CH_{2}), 6,02 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,07 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,85 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,64 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H)
Síntesis del Cloruro (16)
Se secaron 20,0 g (F.W. 339,185, 62,6 mmoles) del alcohol (15) mediante azeotropia con benceno. Al alcohol seco se añadieron 40 ml de benceno y 10 ml de cloruro de metileno a los cuales se habían añadido 5,63 ml (F.W. 118,97, d=1,631, 76,7 mmoles) de cloruro de tionilo y 5,6 ml de cloruro de metileno a 0ºC para dar una mezcla. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua con hielo y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 14,03 g (65%) del cloruro (16). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4).
RMN (CDCl_{3}): 3,75 (6H, s, CH_{3}x2), 4,49 (2H, s, CH_{2}), 6,16 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,25 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1H, d, J=2,4 Hz, Ar-H)
Síntesis del compuesto nitrilo (17)
En 30 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 27,9 g (F.W. 357,631, 78,0 mmoles) del cloruro (16). A esta solución 5,49 g (F.W. 49,01, 112,0 mmoles) de cianuro de sodio y se agitó a 80ºC durante una hora. Enfriando con agua con hielo, se añadió agua a la solución de reacción y después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recristalizó en cloruro de metileno:hexano para obtener 16,91 g (65%) del compuesto nitrilo (17). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4).
ME (EI): 349, 347
RMN (CDCl_{3}): 3,70 (6H, s, CH_{2}), 3,74 (3H, s, CH_{3}), 3,75 (3H, s, CH_{3}), 6,11 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,81 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,40 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,62 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H)
Síntesis de ácido fenilacético (18)
A 14,00 g (F.W. 348,196, 40,0 mmoles) del compuesto nitrilo (17) se añadieron 33,6 ml de etanol y 33,6 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N [8,06 g (F.W. 40,00, 201,5 mmoles) de hidróxido de sodio que estaba disuelto en agua] y se agitó a 110ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por completo y el residuo se recristalizó en benceno-hexano para obtener 13,33 g (90%) de ácido fenilacético (18). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1).
RMN (CDCl_{3}): 3,70 (3H, s, CH_{3}), 3,90 (3H, s, CH_{3}), 3,95 (1H, s, CH_{2}), 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,46 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s, OH)
Síntesis del compuesto ciclado (19)
A 11,75 g (F.W. 367,195, 32,0 mmoles) de ácido carboxílico (18) se añadieron 60 ml de ácido metanosulfónico para disolver el ácido carboxílico (18). La solución resultante se agitó a 40ºC durante tres días. A la solución de reacción se añadieron 300 ml de agua con hielo para depositar un compuesto ciclado. El compuesto ciclado depositado fue separado por filtración y extraído con acetato de etilo y tratado mediante el método convencional para obtener un producto bruto. Este producto bruto fue recristalizado en hexano-cloruro de metileno para obtener 6,0 g (54%) del compuesto ciclado (19). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
MS (EI): 349, 347, 269
RMN (CDCl_{3}): 3,84 (3H, s, CH_{3}), 3,90 (3H, s, CH_{3}), 3,95 (1H, s, CH_{2}), 6,26 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,46 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s, OH)
Síntesis de 2-Bromo-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-10-ona (20)
A 395 mg (F.W. 349,18, 1,13 mmoles) del compuesto dimetoxilado (19) se añadieron 2,0 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 195ºC durante 1,5 horas calentando y después, se añadió lentamente agua con hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el extracto seco se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:2). Además, el producto así obtenido se recristalizó en éter diisopropílico-hexano para obtener 223 mg (61%) del compuesto del titulo. (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
Punto de fusión: 194-195ºC
MS (EI): 322, 320, 241
RMN (CDCl_{3}): 4,03 (2H, s, CH_{2}), 5,88 (1H, s, OH), 6,17 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,35 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 7,10 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,36 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,43 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s, OH)
Síntesis de 8-Bromo-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diol (21)
A 2,00 g (F.W. 321,126, 6,23 mmoles) del compuesto dimetoxilado (19) se añadieron 50 ml de metanol y se agitaron. La suspensión obtenida se enfrió a 0ºC. A esto se añadieron 500 mg de borohidruro de sodio dividido en varias veces. La solución de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico diluido para detener la reacción, y el metanol se separó por destilación a presión reducida. La solución de reacción resultante se repartió en acetato de etilo, La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener una sustancia oleosa, y se añadieron 10 g de hidrocloruro de piridina a la sustancia oleosa y se agitaron a 200ºC durante dos horas calentando. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se repartió en acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1). La sustancia oleosa así obtenida se disolvió en 20 ml de acetato de etilo. A la solución resultante se añadieron 100 mg de óxido de paladio (IV) para efectuar la reducción catalítica a la temperatura ambiente durante 3 días. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1). El producto así obtenido se recristalizó en cloroformo-hexano para obtener el compuesto del título (901,0 mg, 52,2%) en forma de placas de color naranja.
Punto de fusión: 173,8-175,8ºC
RMN (DMSO-d_{6}): 2,74 (2H, t, J=6,3 Hz, CH_{2}), 2,99 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2), 6,05 (1H,d, J=2,3 Hz, Ar-H), 6,10 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 9,19 (1H, s, J=Ph-OH), 9,39 (1H, s, Ph-OH)
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Ejemplo de referencia 5
Método de preparación de 7-Bromo-10,11-dihidrodibenz[b,f]-oxepin-1,3-diol (29)
15
Síntesis de 4-Ácido 4-bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)-benzoico (22)
A una mezcla de 88,3 g (F.W. 235,46, 375 mmoles) de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3) , 57,8 g (F.W. 154,165, 375 mmoles) de 3,5-dimetoxifenol (13), 93,2 g (F.W. 138,21, 670 mmoles) de carbonato de potasio y 400 ml de N-metil-2-pirrolidona (se añadió benceno) 200 ml, y la solución resultante se secó por medio de un separador de agua Dean-Stark (140-170ºC) durante tres horas y después, se añadieron a esto 6,0 g (F.W. 63,55, 93,7 mmoles) de cobre (polvo) y 17,8 g (F.W. 190,45, 93,7 mmoles) de yoduro de cobre (I) y se agitó a 120ºC durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se enfrió dejándola estar y se añadieron a esto agua con hielo y acetato de etilo y después, la solución obtenida se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La capa orgánica se separó y después, se lavó cuidadosamente con agua y se sometió a precipitación por adición de sal con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:3) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 75,4 g (75%) del compuesto deseado (20).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1)
Punto de Fusión: 112-117ºC
UV (EtOH) \lambda_{max} (\varepsilon): 292 (2000) nm
IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 3411, 1699, 1605
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,75 (2H, s, CH_{2}), 3,77 (6H, s, CH_{3}X2), 6,23 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 6,34 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 7,09 (2H, m, Ar-H), 7,32 (1H, m, Ar-H), 7,98 (1H, m, Ar-H)
MS (EI) m/z: 354, 352, 309, 307
Síntesis de Alcohol 4-bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)-bencílico (23)
A una solución de 75,4 g (F.W. 353,168, 213 mmoles) de ácido 4-bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)benzoico (22) en 300 ml de tetrahidrofurano se añadieron 8,9 g (F.W. 37,83, 235 mmoles) de borohidruro de sodio en porciones a la temperatura ambiente y después, se añadieron a esto gota a gota 31 ml (141,93, d=1,154, 252 mmoles) de dietileterato de trifluoruro de boro. La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A esta solución de reacción se añadieron 200 ml de agua con hielo lentamente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recristalizó en benceno-éter diisopropílico para obtener 46,6 g (64%) de alcohol (23). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4).
MS (EI) m/z: 340, 338
Síntesis de bromuro de 4-bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)-bencilo (24)
En atmósfera de argon, se añadieron 4,7 ml (F.W. 270,70, d=2,850, 49,5 mmoles) de tribromuro de fósforo a una solución de 46 g (F.W. 339,19, 135 mmoles) de alcohol (23) en 100 ml de cloruro de metileno a 0ºC y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua con hielo y la solución resultante se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El extracto resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:5) para obtener 44,6 g (84%) del bromuro (24). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
Síntesis de 4-Bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)bencilnitrilo (25)
En 50 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 44,6 g (F.W. 357,631, 111 mmoles) de bromuro (24). A esta solución se añadieron 8,15 g (F.W. 49,01, 166 mmoles) de cianuro de sodio y se agitó a 80ºC durante una hora. Enfriando con agua con hielo, se añadió agua a la solución de reacción y después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 34,5 g (89%) del compuesto nitrilo (25). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,70 (2H, s, CH_{2}), 3,77 (6H, s, CH_{3}X2), 6,14 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 6,28 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 7,02 (1H, m, Ar-H), 7,15 (1H, m, Ar-H), 7,21 (1H, m, Ar-H)
MS (EI) m/z: 349, 347, 269
Síntesis de Ácido 4-bromo-2-(3,5-dimetoxifenoxi)fenil-acético (26)
A 34,5 g (F.W. 348,196, 99,1 mmoles) del compuesto nitrilo (25) se añadieron 83 ml de etanol y 83 ml [19,9 g (F.W. 40,00, 497 mmoles) de hidróxido de sodio] de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N y se agitó a 110ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución obtenida se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por completo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 2:3) y se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 27,3 g (75%) de ácido carboxílico (26).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1).
Punto de fusión: 121,9-123,6ºC
UV (EtOH)\lambda_{max} (\varepsilon): 272 (2200)nm
IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 2954, 1705, 1606, 1576
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,60 (2H, s, CH_{2}), 3,60 (6H, s, CH_{3}X2), 6,13 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 6,25 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 7,02 (1H, m, Ar-H), 7,15 (1H, m, Ar-H), 7,21 (1H, m, Ar-H)
MS (EI) m/z: 368, 366
Síntesis de 3-bromo-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-10-ona (27)
A 27,3 g (F.W. 367,195, 74,3 mmoles) de ácido carboxílico (26) se añadieron 140 ml de ácido metanosulfónico para disolver el ácido carboxílico (26). Esta solución se agitó a 40ºC durante tres días. A la solución de reacción resultante se añadieron 300 ml de agua con hielo para depositar un compuesto ciclado. El compuesto ciclado se separó mediante filtración y se extrajo con acetato de etilo y se trató según el método convencional para obtener un producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:2) y se recristalizó en hexano-acetato de etilo para obtener 17,1 g (66%) del compuesto ciclado (27).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
Punto de fusión: 95-103ºC
UV (EtOH)\lambda_{max} (\varepsilon): 272 (2800)nm
IR (KBr) \nu_{max} cm^{-1}: 2977, 1679, 1604
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3,84 (3H, s, CH_{3}), 3,88 (3H, s, CH_{3}), 3,95 (2H, s, CH_{2}), 6,27 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 7,15 (1H, m, Ar-H), 7,30 (1H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H)
MS (EI) m/z: 350, 348
Síntesis de 3-Bromo-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-10-ona (28)
A 395 mg (F.W. 349,18, 15,75 mmoles) del compuesto dimetoxilado (27) se añadieron 2,0 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 195ºC durante 1,5 horas y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. El extracto lavado de este modo se secó con sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:2). Además, el producto así obtenido se recristalizó en dioxano y dioxano-hexano para obtener 223 mg (61%) del compuesto del título. (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
Punto de fusión: 194-195ºC
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4,03 (2H, s, CH_{2}), 6,09 (1H,d, J=2,1 Hz, Ar-H), 6,39 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H), 7,43 (2H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H), 11,07 (1H, s, OH), 12,95 (1H, s, OH)
MS (EI) m/z: 322, 320
Síntesis de 7-Bromo-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diol (29)
A 5,5 g (F.W. 349,18, 15,75 mmoles) del compuesto dimetoxilado (27) se añadieron 80 ml de metanol y se agitaron. La suspensión obtenida se enfrió a 0ºC. A esto se añadieron 890 mg de borohidruro de sodio dividido en varias veces. La solución de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico diluido para detener la reacción, y el metanol se separó por destilación a presión reducida. A la solución de reacción resultante se añadió acetato de etilo para efectuar el reparto. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida, y se añadieron 20 ml de piridina y 3,6 g de cloruro de tosilo a la sustancia oleosa y se agitó durante la noche a 90ºC. La solución de reacción se repartió en acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 5:1) (4,96 g, rendimiento 95%). La sustancia oleosa así obtenida se disolvió en 50 ml de acetato de etilo y a esta se añadieron 150 mg de óxido de paladio (IV) para efectuar la reducción catalítica a la temperatura ambiente durante un día. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 10:1) (4,21 g, rendimiento 84%; punto de fusión 60,0-66,2ºC). A los cristales obtenidos 150 mg (F.W. 335,20, 0,45 mmoles) se añadieron 2 g de hidrocloruro de piridina y la solución resultante se agitó a 200ºC calentando durante dos horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con posterioridad se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1). El producto así obtenido se recristalizó en cloroformo-hexano para obtener 80 mg (58%) del compuesto del título en forma de placas de color rosa.
Punto de fusión: 177,5-179,5ºC
RMN H^{1} (90 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,7-2,9 (2H, m, CH_{2}), 2,9-3,1 (2H, m, CH_{2}), 6,0-6,2 (2H, m, Ar-H), 7,1-7,4 (3H, m, Ar-H), 9,22 (1H, s, OH), 9,41 (1H, s, OH)
MS (EI) m/z: 308, 227
Ejemplo de referencia 6
Método de preparación de 1-Cloro-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin- 10-ona (38)
16
Síntesis de Ácido carboxílico (31)
A una mezcla de 9,32 g (F.W. 191,01, 48,8 mmoles) de ácido 2,6-diclorobenzoico (30), 6,60 g (F.W. 154,165, 4,29 mmoles) de 3,5-dimetoxifenol (13), 9,32 g (F.W. 138,21, 67,4 mmoles) de carbonato de potasio y 56 ml de N-metil-2-pirrolidona se añadió benceno (40 ml), y la solución resultante se secó por medio de un separador de agua Dean-Stark (140-170ºC) durante tres horas y después, se añadieron a esto 614 mg (F.W. 63,55, 9,67 mmoles) de cobre (polvo) y 2,30 mg (F.W. 190,45, 12,1 mmoles) de yoduro de cobre (I) y la solución obtenida se agitó a 140ºC durante una hora. Esta mezcla de reacción se enfrió dejándola reposar y a esto se añadieron agua con hielo y acetato de etilo y después, la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La capa orgánica se separó y después, se lavó cuidadosamente con agua y se sometió a precipitación por adición de sal con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo (17 g) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice, contenido enagua del 6%, 340 g, acetato de etilo:hexano = 1:2) para obtener 5,05 g (38%) de cristales (31).
Síntesis de compuesto esterificado (32)
A una solución mixta de 2,5 g (F.W. 353,168, 8,10 mmoles) de ácido carboxílico (31) en 10 ml de diclorometano y 10 ml de metanol se añadió una solución en éter de diazometano hasta que hubo desaparecido el color amarillo. La solución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 90 g, acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 2,507 g (98%) de un compuesto esterificado (32) (TCL; acetato de etilo:hexano = 1:4).
Síntesis del alcohol (33)
A una mezcla de 250 mg (F.W. 37,83, 6,60 mmoles) de hidruro de litio y aluminio y 10 ml de éter dietílico se añadió una solución de 2,51 g (F.W. 322,744, 7,76 mmoles) del compuesto esterificado (32) en éter (5 + 3 ml) en porciones a 0ºC con agitación. Después de agitar a la temperatura ambiente durante tres horas, se añadieron una solución metanólica al 90% y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción resultante. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 150 g, acetato de etilo:hexano = 3:7) para obtener 1,53 g (64%) de alcohol (33). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4).
Síntesis de bromuro (34)
Se secaron 2,24 g (F.W. 308,761, 7,28 mmoles) del alcohol (33) mediante azeotropia con benceno. A esto se añadieron 5 ml de cloruro de metileno al cual se habían añadido 0,254 ml (F.W. 270,70, d=2,85, 2,67 mmoles) de tribromuro de fósforo y 5,6 ml de cloruro de metileno a 0ºC y se agitaron a la temperatura ambiente durante dos horas. A la mezcla de reacción se añadió agua con hielo y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 2,58 g (99%) de bromuro (34) en forma de cristales. (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
Síntesis del compuesto nitrilo (35)
En 5 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 2,58 g (F.W. 357,631, 7,21 mmoles) de bromuro (34). A esta solución se añadieron 530 mg (F.W. 49,01, 10,82 mmoles) de cianuro de sodio y se agitaron a 80ºC durante 30 minutos. Enfriando con agua con hielo, se añadió agua a la solución de reacción y después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:4) para obtener 1,95 g (89%) del compuesto nitrilo (35). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
Síntesis de ácido fenilacético (36)
A 1,93 g (F.W. 303,745, 6,35 mmoles) del compuesto nitrilo (35) se añadieron 4,56 ml de etanol y 4,56 ml [1,13 g (F.W. 40,00, 28,3 mmoles) de hidróxido de sodio] de hidróxido de sodio 6N y se agitó a 110ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de acidular con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó completamente a presión reducida y el residuo se cristalizó en benceno-hexano para obtener 1,36 g (66%) de ácido fenilacético (36). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1).
Síntesis del compuesto ciclado (37)
A 1,30 g (F.W. 332,74, 4,03 mmoles) de ácido carboxílico (36) se añadieron 6 ml de tolueno para disolver el ácido carboxílico (36) y después, se añadió a esto ácido polifosfórico (10 ml de ácido polifosfórico y 7 g de pentóxido de fósforo que se habían calentado a 150ºC) y la solución obtenida se concentró. Esta solución se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. A la solución de reacción resultante se añadió agua con hielo y la solución así obtenida se extrajo con acetato de etilo y se trató según el método convencional para obtener un producto bruto. Este producto bruto se recristalizó en hexano-cloruro de metileno para obtener 1,17 g (85%) del compuesto ciclado (37). (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
Síntesis de 1-Cloro-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-10-ona (38)
A 150 mg (F.W. 304,729, 0,492 mmoles) del compuesto dimetoxilado (37) y 0,15 ml de benceno se añadieron 2,0 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 195ºC durante 1,5 horas con calentamiento y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el extracto seco se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:2). Además, el producto así obtenido se recristalizó en diclorometano-hexano para obtener 104 mg (77%) del compuesto del título. (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
Ejemplo de referencia 7
Método de Preparación de 9-Cloro-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-1,3-diol (40)
17
Reducción de la cetona del anillo B
En 20 ml de etilenglicol se disolvieron 475 mg (F.W. 304, 729, 1,56 mmoles) del compuesto cetona del anillo B (37) y 2,25 ml (F.W. 50,06, d=1,032, 46,5 mmoles) de monohidrato de hidrazina y a esto se añadieron 3,05 g (F.W. 56,11, 54,3 mmoles) de hidróxido de potasio y se agitaron a 70ºC durante 4,5 horas. Después de elevar la temperatura hasta 140ºC, la solución de reacción se agitó adicionalmente durante dos horas. Enfriando con hielo, se neutralizó la solución de reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 4N. La solución de reacción así neutralizada se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener 347 mg (F.W. 290,746, 1,19 mmoles, 76%) de un compuesto reducido (39).
Desprotección
A 347 mg (F.W. 290,746, 1,19 mmoles) del compuesto dimetoxilado (39) se añadieron 3,5 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 200ºC durante dos horas calentando y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio acuoso en el orden citado. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el extracto así lavado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 3:1) y adicionalmente se recristalizó en cloroformo-hexano para obtener 225 mg (F.W. 262,692, 0,86 mmoles, 72%) del compuesto del título (40).
Ejemplos
La presente invención se explicará ahora con más detalle basándose en los Ejemplos pero la presente invención no está limitada a ellos o similares y se puede cambiar sin apartarse del alcance de la presente invención. La elución en la cromatografía del Ejemplo se llevó a cabo bajo observación mediante cromatografía en capa fina (TLC) a menos que se establezca expresamente de otro modo. En la observación de la TLC, se utilizó "60F_{254}" de Merck como placa de TLC y como disolvente de desarrollo, se utilizaba un disolvente utilizado como disolvente de elución en la cromatografía en columna. Adicionalmente, se empleó en la detección un detector de UV. En cuanto al gel de sílice para la cromatografía en columna, se utilizó "Silica Gel 60" (malla 70 a 230) de Merck o "Microsphere Gel D75-60A" de Asahi Glass. El término "temperatura ambiente" representa de aproximadamente 10 a aproximadamente 35ºC.
Ejemplo 1 Preparación de 2-Metiltio-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 1)
18
Síntesis de ácido carboxílico (42)
A una mezcla de 60,8 g (F.W. 202,66, 0,30 mmoles) de ácido 5-tiometil-2-clorobenzoico (41), 21,0 g (F.W. 338,448, 0,15 mmoles) de 3,5-dimetoxisulfuro (9), 21,0 g (F.W. 138,21, 0,15 mmoles) de carbonato de potasio y 300 ml de N-metil-2-pirrolidona se añadió benceno (100 ml x 3), y la mezcla resultante se sometió a secado azeotrópico mediante un separador de agua Dean-Stark y después, se calentó a 135ºC. A esta solución de reacción se añadieron 9,53 g (F.W. 63,55, 0,15 moles) de cobre (polvo) y 28,57 g (F.W. 190,45, 0,15 moles) de yoduro de cobre (I) y se agitó a 135ºC durante 5,5 horas. Esta mezcla de reacción se enfrió dejándola reposar y a esto se añadieron agua con hielo y acetato de etilo y después, la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado y se filtró. La capa orgánica se separó y después, se lavó cuidadosamente con agua y se sometió a precipitación por adición de sal con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro y concentrar, el ácido carboxílico bruto resultante se recristalizó en 2-butanona-éter isopropílico para obtener 65,08 g de ácido carboxílico (42). Rendimiento total: 65,08 g (65%) + 11,03 g de aguas madre (pureza 40%) (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1).
MS (EI) m/z: 336, 318, 303, 244
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,48 (3H, s, CH_{3}), 3,78 (6H, s, CH_{3}x2), 6,50 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,69 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 7,22 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz, Ar-H).
Síntesis de alcohol (43)
A una solución de 50,45 g (F.W. 336,432, 150 mmoles) de ácido carboxílico (42) en 200 ml de tetrahidrofurano se añadieron 6,24 g (F.W. 37,83, 165,0 mmoles) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a la temperatura ambiente y después, se añadieron gota a gota a esto 20,29 ml (F.W. 141,93, d=1,154, 165,0 mmoles) de dietileterato de trifluoruro de boro. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recristalizó en éter diisopropílico para dar 46,23 g del alcohol (43). Estos cristales se recristalizaron en acetato de etilo-hexano de nuevo para obtener 43,61 g (77%) de un producto. (TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
MS (EI) m/z: 322, 303, 289, 273
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta: 2,51 (3H, s, CH_{3}), 3,71 (6H, s, CH_{3}x2), 4,74 (2H, d, J=6,3 Hz, CH_{2}), 6,26 (3H, s, Ar-H), 6,85 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,40 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H).
Síntesis del bromuro (44)
A una solución de 59,06 g (F.W. 322,449, 175,5 mmoles) del alcohol (43) en cloruro de metileno (127 ml) se añadieron 6,4 ml (F.W. 118,97, d=1,631, 64,4 mmoles) de tribromuro de fósforo a 0ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La solución de reacción se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió agua con hielo y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:5) y después, se recristalizó en acetato:hexano para obtener 57,74 g (82%) del bromuro (44).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
MS (EI): 386, 384
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,50 (3H, s, CH_{3}), 3,73 (6H, s, CH_{3}x2), 4,64 (2H, s, CH_{2}), 6,28 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 6,33 (2H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 7,12 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1H, d, J=8,2 Hz, Ar-H), 7,35 (1H, d, J=2,4 Hz, Ar-H).
Síntesis del compuesto nitrilo (45)
En 127 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 57,74 g (F.W. 385,346, 149,8 mmoles) del bromuro (44). A esta solución se añadieron 11,02 g (F.W. 49,01, 224,8 mmoles) de cianuro de sodio y se agitó a 80ºC durante 45 minutos. Enfriando con agua con hielo, se añadió a la solución de reacción agua y después, la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 34,83 g (70%) del compuesto nitrilo (45).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:4)
MS (EI): 331
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s, CH_{3}), 3,72 (6H, s, CH_{3}), 3,85 (3H, s, CH_{3}), 6,20 (2H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,27 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 7,19 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,44 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,45 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H).
Síntesis del ácido fenilacético (46)
A 30,07 g (F.W. 331,46, 90,8 mmoles) del compuesto nitrilo (45) se añadieron 75 ml de etanol y 75 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N [18,06 g (F.W. 40,00, 450 mmoles) de hidróxido de sodio] y se agitó a 110ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó completamente a presión reducida y el residuo se recristalizó en benceno-hexano para obtener 28,86 g (91%) de ácido fenilacético (46).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2 o 1:1)
MS (EI): 350, 273
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,49 (3H, s, CH_{3}), 3,70 (6H, s, CH_{3}), 3,84 (1H, s, CH_{2}), 6,25 (3H, m, Ar-H), 7,15 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz, Ar-H), 7,21 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,42 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H), 12,91 (1H, s, OH)
Síntesis del compuesto ciclado (47)
A 27,89 g (F.W. 350,459, 32,0 mmoles) del ácido carboxílico (46) se añadieron 140 ml de ácido metanosulfónico para disolver el ácido carboxílico (46). La solución resultante se agitó a 40ºC durante un día. A la solución de reacción se añadió agua con hielo para depositar un compuesto ciclado. El compuesto ciclado depositado se separó por filtración y se extrajo con acetato de etilo y se trató mediante el método convencional para obtener un producto bruto. Este producto bruto se recristalizó en hexano-cloruro de metileno para obtener 15,22 g (58%) del compuesto ciclado
(47).
(TLC; acetato de etilo:hexano = 1:2).
MS (EI): 332, 347, 269
RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,49 (3H, s, CH_{3}), 3,81 (3H, s, CH_{3}), 3,85 (3H, s, CH_{3}), 4,19 (1H, s, CH_{2}), 6,36 (1H, d, J=2,5 Hz, Ar-H), 6,66 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz, Ar-H), 7,22 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H), 7,46 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H).
Síntesis de 7-Metiltio-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 1)
A 27,88 g (F.W. 332,44, 1,13 mmoles) del compuesto dimetoxilado (47) se añadieron 120 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 195ºC durante 1,5 horas calentando y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el extracto así obtenido se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 1:2). Además, el residuo se recristalizó en alcohol isopropílico-2-butanona para obtener 19,40 g (64%) 19,40 g (64%) del compuesto del título.
Ejemplo 2 Preparación de 8-Metiltio-10,11-dihidrodibenzo[b,f]-tiepin-1,3-diol (Compuesto del Ejemplo 2) 
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19 
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En 50 ml de etilenglicol se disolvieron 665 mg (F.W. 332,43, 2,0 mmoles) del compuesto ciclado (47) y a esto se añadieron 2,9 ml (F.W. 50,06, d=1,032, 60,0 mmoles) de monohidrato de hidrazina y 4,04 g (F.W. 56,11, 72,0 mmoles) de hidróxido de potasio y se agitaron a 80ºC durante 1,5 horas. Después de elevar la temperatura a 140ºC, la solución de reacción se agitó adicionalmente durante cinco horas. Enfriando con hielo, la solución de reacción se neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico 1N. La solución de reacción así neutralizada se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó completamente a presión reducida para obtener un producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 19:1) para obtener 238,5 mg (37,5%) de un compuesto reducido (48).
A 238,5 mg (F.W. 318,45, 0,75 mmoles) del compuesto reducido (48) se añadieron 3,0 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 200ºC calentando durante seis horas y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, la solución obtenida se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 19:1) y adicionalmente se recristalizó en hexano-acetato de etilo para obtener 132,7 mg (61%) del compuesto del título.
Ejemplo 3 Preparación de 11-Dietil-7,9-dihidro-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 3) 
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A una suspensión de 1,92 g (contenido 60%, F.W. 24,00, 48,0 mmoles) de hidruro de sodio y 50 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una solución de 5,72 g (F.W. 286,34, 20,0 mmoles) del compuesto (49) disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano. La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se añadieron a esto 3,84 ml (F.W. 155,97, d=1,94, 48,0 mmoles) de yoduro de etilo y adicionalmente se agitó a la temperatura ambiente durante dos días. Enfriando con hielo, se añadió cloruro de amonio a la solución de reacción y el tetrahidrofurano se eliminó completamente a presión reducida y después, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 9,34 g de un producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1 a 3:1) para obtener 3,62 g de una mezcla del compuesto (50) con el compuesto (51) y 2,62 g (F.W. 342,45, 7,65 mmoles, 38,2%) del compuesto (52). El sub-producto del compuesto (52) se sometió a tratamiento con ácido con etanol-ácido clorhídrico concentrado para que fuera convertido en el compuesto (51). Con el compuesto (51) se repitió la reacción descrita antes para que fuera conducido al compuesto (50).
Los productos brutos (50) fueron combinados y purificados mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1 a 5:1) para obtener 3,73 g (F.W. 342,45, 10,89 mmoles, 54,5%) del compuesto (50). Se llevó a cabo la reacción de desmetilación según el método del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 4 Preparación de 11-Etil-7,9-dihidro-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 4) 
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A una suspensión de t-butóxido de potasio (12,3 g, 110 mmoles) y 500 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota una solución de 30 g (F.W. 286,34, 105 mmoles) del compuesto (49) en 500 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Esta suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas y después, se enfrió a 0ºC, y a esto se añadieron 16,8 ml (F.W. 155,97, d=1,94, 210 mmoles) de yoduro de etilo y se agitaron a la temperatura ambiente durante 20 horas. Enfriando con hielo, se añadió ácido clorhídrico a la solución de reacción, y el tetrahidrofurano se eliminó completamente a presión reducida y después, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) y después, se recristalizó en metanol para obtener 18,7 g (rendimiento 57%) del compuesto (51). La reacción de desmetilación del compuesto (51) se llevó a cabo según el método del Ejemplo 1 para obtener 14,8 g del compuesto del título.
Ejemplo 5 Preparación de 3-(2-Tiofeno)-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 5) 
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A 3-bromo-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]-oxepin-10-ona (27) (500 mg, 1,4 mmoles), 2-(tributilestannil)tiofeno (0,9 ml, 2,8 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (82,5 mg, 0,07 mmoles) se añadieron 5 ml de triamida de ácido hexametilfosfórico y se agitaron a 100ºC durante una hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se repartió entre éter dietílico y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1) para obtener 538 mg (rendimiento 89%) de 3-(2-tiofeno)-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-10-ona. La reacción de desmetilación se llevó a cabo según el método del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
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Preliminar Ejemplo 6 Preparación de 3-Fenil-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 6)
23
A 3-yodo-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]-oxepin-10-ona (52) (403 mg, 1,0 mmoles), ácido fenilborónico (186 mg, 1,5 mmoles), solución acuosa de carbonato de potasio 2M (0,6 ml, 1,2 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (118 ml, 0,10 mmoles) se añadieron 5 ml de tolueno y se agitaron a 125ºC durante 19 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 108 mg (rendimiento 31%) de 3-fenil-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-10-ona. La reacción de desmetilación se llevó a cabo según el método del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Preparatorio Ejemplo 7 Preparación de 7-Fenil-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diol (Compuesto del Ejemplo 7)
24
A la 1,3-dimetoxi-7-bromo-10,11-dihidrodibenz[b,f]-oxepina (53) (970 mg, 2,9 mmoles) obtenida reduciendo la posición 10 del grupo carbonilo del compuesto (27) anterior, ácido fenilborónico (380 mg, 3,1 mmoles), carbonato de potasio (1,98 mg, 14,3 mmoles), acetato de paladio (20 mg, 0,09 mmoles) y bromuro de tetra-n-butilamonio (920 mg, 2,9 mmoles) se añadieron 5 ml de agua y se agitaron a 70ºC durante una horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó son sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó pro destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 10:1) para obtener cuantitativamente 1,05 g de 1,3-dimetoxi-7-fenil-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepina. La reacción de desmetilación se llevó a cabo según el método del Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
Preparatorio Ejemplo 8 Preparación de 3-Yodo-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]oxepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 8)
25
Síntesis del ácido carboxílico (55)
Una mezcla de 14,1 g (F.W. 282,46, 50,0 mmoles) de ácido 2-cloro-3-yodobenzoico (54), 8,64 g (F.W. 338,44, 25,0 mmoles) de disulfuro (9), 1,58 g (F.W. 63,55, 25,0 mmoles) de cobre (polvo), 4,76 g (F.W. 190,45, 25,0 mmoles) de yoduro de cobre (I), 12,4 g (F.W. 138,21, 90,0 mmoles) de carbonato de potasio y 100 ml de N-metil-2-pirrolidona se agitó a 120ºC durante 1,5 horas. Esta solución de reacción se enfrió dejándola estar, y se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico 4N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida, y el ácido carboxílico resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener 4,21 g (F.W. 416,23, 10,1 mmoles) del ácido carboxílico (55). El producto filtrado tras la recristalización se cristalizó adicionalmente (en acetato de etilo) para obtener 3,45 g (F.W. 416,23, 8,3 mmoles) del ácido carboxílico (55). El rendimiento fue del 36,8%.
Síntesis del alcohol (56)
A una solución de 7,66 g (F.W. 416,23, 18,4 mmoles) del ácido carboxílico (55) en 20 ml de tetrahidrofurano se añadieron 722 mg de borohidruro de sodio y después, se añadieron gota a gota a esto 2,74 ml de dietileterato de trifluoruro de boro. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 45 minutos. A esta solución de reacción se añadió lentamente agua con hielo. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener cuantitativamente 7,59 g (F.W. 402, 25) del alcohol (56).
Síntesis del compuesto bromuro (57)
A una solución de 7,49 g (F.W. 402,25) del alcohol bruto (56) en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron 0,62 ml de tribromuro de fósforo a 0ºC y se agitaron a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución de reacción se añadió lentamente agua con hielo. La solución de reacción se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se extrajo con cloruro de metileno y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. Como resultado, se obtuvo un producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 5,14 g (F.W. 465,14, 11,05 mmoles) del bromuro (57). El rendimiento fue del 61,4% en dos etapas.
Síntesis del compuesto nitrilo (58)
En 20 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron 5,00 g (F.W. 465,14, 10,75 mmoles) del bromuro (57). A esta solución se añadieron 630 mg de cianuro de sodio y se agitaron a 80ºC durante una hora. Enfriando con hielo, se añadió a la solución resultante agua y después, la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 3:1) para obtener 2,30 g (F.W. 411,26, 5,59 mmoles) del compuesto nitrilo (58).
Síntesis del ácido carboxílico (59)
A 30 ml de etanol se añadieron 2,27 g (F.W. 411,26, 5,5 mmoles) del compuesto nitrilo (58) y se disolvieron completamente elevando la temperatura a 110ºC. A esta solución se añadieron 2,35 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La solución resultante se agitó adicionalmente a 110ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución obtenida se neutralizó con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó completamente a presión reducida para obtener 2,36 g (F.W. 430,26) del ácido carboxílico bruto (59).
Síntesis del compuesto ciclado (60)
A 4,40 g (F.W. 430,26 mmoles) del ácido carboxílico bruto (59) se añadieron 60 ml de ácido metanosulfónico para disolver el ácido carboxílico libre (59). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió agua enfriando con hielo y después, la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó completamente para obtener un producto bruto que se purificó después mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1). Además, se repitió la cristalización del producto así obtenido en hexano para obtener 1,82 g (F.W. 412,24, 4,4 mmoles) del compuesto ciclado (60). El rendimiento fue del 41,1% en tres etapas.
Síntesis de 3-Yodo-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo-[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 8)
A 412,2 mg (F.W. 412,24, 1,0 mmoles) se añadieron 2,0 g de hidrocloruro de piridina y la temperatura se elevó a 200ºC. La solución resultante se agitó a 200ºC durante dos horas y después, se añadió lentamente a esto agua con hielo. La solución de reacción así obtenida se extrajo con acetato de etilo al cual se había añadido una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó completamente a presión reducida para obtener 289,1 mg de un producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 9:1 a 4:1). Además, el producto así obtenido se recristalizó en cloroformo para obtener 150,1 mg (F.W. 384, 19, 39,1 mmoles) del compuesto del título. El rendimiento fue del 39,1%.
Preparatorio Ejemplo 9 Preparación de 3-Bromo-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 9)
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Síntesis del ácido carboxílico (61)
Una solución mixta de 58,87 mg (F.W. 235,47, 0,25 mmoles) de ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (3), 42,31 mg (F.W. 338,44,0,10 mmoles) de disulfuro (80%) (9), 7,94 mg (F.W. 63,55, 0,125 mmoles) de cobre (polvo), 23,81 mg (F.W. 190,45, 0,125 mmoles) de yoduro de cobre (I),41,46 mg (F.W. 138,21,0,30 mmoles) de carbonato de potasio y 3 ml de N-metil-2-pirrolidona se agitó a 150ºC durante 2,5 horas. Esta solución de reacción se enfrió dejándola reposar, y se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico 1N. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en el orden citado. Después de secar con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida para dar el ácido carboxílico bruto (61) (F.W. 369,23). El rendimiento fue del 64,5% mediante HPLC.
Tras la síntesis del ácido carboxílico (61) se llevó a cabo el procedimiento según el método del Ejemplo 8 para obtener el compuesto del título.
Preparatorio Ejemplo 10 Preparación de 8-Propionil-10,11-dihidrodibenz[b,f]-oxepin-1,3-diol (Compuesto del Ejemplo 10)
27
A una suspensión de cloruro de aluminio (1 g, 7,5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (3 ml) se añadió cloruro de propionilo (668 \mul,7,7 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Esta solución se añadió gota a gota a una solución de diacetato de 10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diol (62) (300 mg, 0,96 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A la solución de reacción se añadió gota a gota metanol (10 ml) a 0ºC y a esto se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (3 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico-agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1), y la recristalización se llevó a cabo en acetato de etilo y hexano para obtener 190 mg (rendimiento 70%) de agujas de color piel del compuesto del título.
Preparatorio Ejemplo 11 Preparación de 8-(1-Hidroxiiminoetil)-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-1,3-diol (Compuesto del Ejemplo 11)
28
En etanol, se disolvieron 180 mg de 8-acetil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-1,3-diol (63), y a esto se añadió una solución acuosa de 49 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 100 mg de acetato de sodio disueltos en 1 ml de agua. La solución mixta se agitó a 120ºC durante 3 horas, se concentró a presión reducida y después, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1). Tras la recristaliza-
ción en cloroformo-hexano, se obtuvieron 120 mg del compuesto del título amorfo de color piel (rendimiento 63%).
Punto de fusión: 215,4 a 217,5ºC
Preparatorio Ejemplo 12 Preparación de 8-Hexil-10,11-dihidrodibenz[b,f]oxepin-1,3-diol (Compuesto del Ejemplo 12)
29
En un recipiente de reacción a presión, se cargaron 200 mg de 2-bromo-7,9-dimetoxi-10,11-dihidrodibenz-[b,f]oxepin-10-ona (64), 32 mg de un complejo de paladio, 34 mg de trifenilfosfina y adicionalmente 11,8 mg de yoduro de cobre y a esto se añadieron 3 ml de acetonitrilo (deshidratado) y se agitaron. A esta solución se añadió O,N-bis(trimetilsilil)acetamida (en adelante referida como "BSA") a la temperatura ambiente y se agitaron durante 5 minutos para efectuar la sililación. Tras la sililación, se añadieron 110 \mul de 1-hexino y 250 \mul de N,N-diisopropiletilamina y el recipiente se selló con calor, y se agitó a 120ºC con calentamiento durante 17 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después, se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 3:1). A la sustancia oleosa obtenida se añadieron 5 ml de acetato de etilo para disolver la sustancia oleosa y a esto se añadieron 20 mg de paladio-carbono para efectuar la hidrogenación durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 7:1). Tras la recristaliza-
ción en cloroformo-hexano, se obtuvieron 49,3 mg de placas incoloras del compuesto del título (rendimiento 24,3%).
Diversos compuestos de la presente invención fueron sintetizados de la misma manera que en cada uno de los Ejemplos descritos antes. Las estructuras de un total de 178 compuestos sintetizados incluyendo los compuestos sintetizados en los Ejemplos 1 a 12, y los compuestos de los Ejemplos utilizados en los siguientes Ejemplos Experimentales se muestran colectivamente más abajo.
Estos compuestos pueden ser preparados mediante combinaciones de
\code{1}: reacción de Ullamn; \code{2}-1: reacción de Friedel-Crafts o \code{2}-2: fotorreacción; \code{3}: reacción de incremento de átomos de carbono; \code{4}: reacción de conversión de halógenos en otros grupos funcionales; \code{5}: reacción de introducción de un grupo alquilo o un grupo alquilcarbonilo; \code{6}: reacción de conversión en la posición 10; y \code{7}: reacción de desprotección según los mismos métodos que los métodos de preparación de los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, y las etapas de preparación de cada compuesto se explicarán en la Tabla 1.
Adicionalmente, los datos de las propiedades de estos compuestos se enumeran en la Tabla 2 a la Tabla 18.
TABLA 1
Núms. de Ejemplos Etapas de Preparación
Ejemplos 13 a 23 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 24 a 36 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{6} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 37 a 46 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{5} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 47 a 101 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{4} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 102 a 127 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{4} \rightarrow\code{6} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 128 a 151 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{5} \rightarrow\code{6} \rightarrow\code{7}
Ejemplo 4, Ejemplo 37, Ejemplo 152 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 2 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{5} \rightarrow\code{7}
Ejemplos 153 a 163, Ejemplos 168 a 179 \code{1}\rightarrow\code{2}\rightarrow 1 \rightarrow\code{3} \rightarrow\code{4} \rightarrow\code{5} \rightarrow\code{7}
30
31
32
33
34
35
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81
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83
84
Ejemplo 164 Preparación de 11-Etil-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 4)
85
Síntesis del Ácido Carboxílico (67)
Una mezcla de 39,3 g (F.W. 154,19,255 mmoles) de ácido tiosalicílico (65), 55,4 g (F.W. 217,06, 255 mmoles) de 4-bromoveratrol, 1,90 g (F.W. 63,55, 30,0 mmoles) de yoduro de cobre (I), 45,0 g (F.W. 138,21, 326 mmoles) de carbonato de potasio y 120 ml de N-metil-2-pirrolidona se agitó a 150ºC durante 4 horas. Tras la reacción, la solución de reacción se enfrió dejándola reposar a 70-80ºC, y a esto se añadió agua con hielo y la solución resultante se llevó a pH 2 con ácido clorhídrico. Los cristales brutos depositados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, éter diisopropílico y hexano en el orden citado y se secaron para obtener 74,4 g de un producto bruto. Este producto fue recristalizado en 1,4-dioxano para obtener 55 g de ácido carboxílico (67). Se añadió acetato de etil al ácido carboxílico bruto obtenido concentrando las aguas madre, y la solución resultante se filtró y después, el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 6,1 g (rendimiento total 83%) del ácido carboxílico (67).
Síntesis del alcohol (68)
A una solución de 75,2 g (F.W. 290,34, 259 mmoles) del ácido carboxílico (67) en 200 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 10,4 g (F.W. 37,83, 274 mmoles) de borohidruro de sodio a 0ºC y después, se añadieron gota a gota a esto 37,0 ml (F.W. 141,93, d=1,154, 302 mmoles) de dietileterato de trifluoruro de boro a la misma temperatura, y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A esta solución de reacción se añadió lentamente agua con hielo y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La reacción obtenida se secó con sulfato de magnesio anhidro y después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 73,4 g del alcohol bruto (68).
Síntesis del Bromuro (69)
A una solución de 73,4 g (F.W. 276,36) del alcohol bruto (68) en 100 ml de cloruro de metileno, se añadieron 8,5 ml (F.W. 270,70, d=2,850, 89,0 mmoles) de tribromuro de fósforo a 0ºC. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, esta solución de reacción se añadió a hielo triturado. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se añadió agua a esto y la solución resultante se extrajo con cloruro de metileno y el extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución obtenida se secó con sulfato de magnesio anhidro y después, el disolvente se separó a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 83,4 g de un producto bruto. Este bromuro bruto se recristalizó en cloruro de metileno-hexano para obtener 75,2 g del bromuro (69). El rendimiento fue del 86% en dos etapas.
Síntesis del Compuesto Nitrilo (70)
En 15 ml de agua se disolvieron 1,76 g (F.W. 49,01, 36,0 mmoles) de cianuro de sodio y después, se añadieron a esto 20 ml de etanol. A la solución resultante se añadieron lentamente 10,2 g (F.W. 339,25, 30,0 mmoles) de bromuro (69) a la temperatura ambiente. Esta solución mixta se calentó a 80ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Esta solución de reacción se enfrió dejándola reposar a la temperatura ambiente mientras se agitaba vigorosamente. El etanol se separó a presión reducida y se añadió agua a la solución restante. Los cristales brutos depositados se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Después de secar, se obtuvieron 8,13 g de un compuesto nitrilo bruto. Estos cristales brutos se recristalizaron en acetato de etilo-hexano para obtener 7,30 g (rendimiento 85,3%) del compuesto nitrilo (70).
Síntesis del Compuesto Etilado (71)
A una solución de 22,8 g (F.W. 285,37, 80,0 mmoles) del compuesto nitrilo (70) en 50 ml de cloruro de metileno se añadieron gota a gota 6,72 ml (F.W. 155,95,d=1,94, 84,0 mmoles) de yoduro de etilo y se agitaron. Además, se añadieron a esto 27,2 g (F.W. 339,54, 80,0 mmoles) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio para disolver completamente el compuesto nitrilo (70). A esta solución se añadió gota agota una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (80 g) y después, se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Enfriando con hielo, se neutralizó la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 4N y después, se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución obtenida se secó con sulfato de magnesio anhidro y después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener un producto oleoso. Al residuo se añadió una mezcla 3:1 = hexano:acetato de etilo para separar el yoduro de tetrabutilamonio depositado por filtración. El producto filtrado se separó a presión reducida para obtener 27,0 g del compuesto etilado bruto (71).
Síntesis del Ácido Fenilacético (72)
A una mezcla de 27,0 g (F.W. 313,41, 77,2 mmoles) del compuesto etilado bruto (71) y 66 ml de etilenglicol se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% (42,7 g). La solución resultante se agitó a 150ºC durante la noche. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución resultante se neutralizó con ácido clorhídrico 4N. La solución neutralizada se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución obtenida se secó con sulfato de magnesio anhidro y después, el disolvente se eliminó por completo a presión reducida para obtener 29,0 g del ácido fenilacético bruto (72). Este ácido fenilacético bruto se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 23,0 g del ácido fenilacético (72). El rendimiento fue del 87% en dos etapas.
Síntesis del Compuesto Ciclado (51)
A 10,10 g (F.W. 332,41, 30,1 mmoles) del ácido fenilacético seco (72) se añadieron 50 ml del ácido metanosulfónico para disolver el ácido fenilacético (72) y después, se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de reacción se añadió agua enfriando con hielo y después, la solución resultante se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución obtenida se secó con sulfato de sodio anhidro y después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 9,52 g de un producto bruto. Se añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo a este producto bruto que después se recogió mediante filtración, después el residuo se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener 8,84 g (rendimiento 93,4%) del compuesto ciclado (52).
A 25,0 g (F.W. 314,40, 80,0 mmoles) del compuesto ciclado (51) se añadieron 150 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 200ºC durante dos horas. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo y la solución resultante se extrajo, y la capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El residuo concentrado se disolvió en 800 ml de acetato de etilo y las sustancias polares se adsorbieron sobre 50 g de gel de sílice y 25 g de Florisil y después, se filtraron. El acetato de etilo del producto filtrado se concentró y después, el residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 19,9 g (rendimiento 87%) del compuesto del título.
Ejemplo 165 Preparación de 11-Etil-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona (Compuesto del Ejemplo 4)
86
Síntesis del Compuesto Etilado (74)
A una solución de 30,0 g (F.W. 196,05, 153 mmoles) del compuesto nitrilo (73) y 13,6 ml (F.W. 155,97, d=1,94, 169 mmoles) de yoduro de etilo en 50 ml de tolueno se añadió rápidamente una suspensión de 51,8 g (F.W. 339,54, 153 mmoles) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (300 g) sobre un baño de hielo y se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas. Los cristales de yoduro de tetrabutilamonio producidos se separaron por filtración y los cristales se lavaron con 200 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó a presión reducida para obtener 34,4 g del compuesto etilado (74).
Síntesis del Ácido Carboxílico (75)
A 34,4 g (F.W. 224,10) del compuesto etilado (74) se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N (75,0 ml) y 75,0 ml de etanol y se agitó a 100ºC durante dos días. El etanol se separó a presión reducida y después, a la solución resultante se añadió tolueno para efectuar el reparto. A la capa acuosa se añadió ácido clorhídrico concentrado y la solución resultante se llevó a pH 3. La solución así obtenida se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó a presión reducida para obtener aproximadamente 38 g de un producto bruto. Este producto bruto se recristalizó en hexano para obtener 33,5 g del ácido carboxílico (75). El rendimiento fue del 90% en dos etapas.
Síntesis del Ácido Fenilacético (72)
Una mezcla de 26,7 g (F.W. 243,10, 110 mmoles) del ácido carboxílico (75), 18,7 g (F.W. 170,23, 110 mmoles) de 3,4-dimetoxitiofenol (76), 3,50 g (F.W. 63,55, 55,0 mmoles) de cobre (polvo), 10,5 g (F.W. 190,45, 55,0 mmoles) de yoduro de cobre (I), 18,2 g (F.W. 138,21, 132 mmoles) de carbonato de potasio y 140 ml de N-metil-2-pirrolidona se agitó a 140ºC durante 3,5 horas. A la solución de reacción se añadió hielo y la solución resultante se llevó a pH 6-7 con ácido clorhídrico concentrado enfriando con hielo. A esto se añadieron tolueno y agua para disolver el producto, y las materia insoluble se separó por filtración. Al producto filtrado se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% para efectuar el reparto. La capa orgánica se separó y adicionalmente se extrajo con una solución acuosa de hidróxido de sodio y después, se combinó con la capa acuosa y se llevó a pH 2 a 3 con ácido clorhídrico concentrado enfriando con hielo. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro y después, el disolvente se separó a presión reducida para obtener 35,1 g de un producto bruto. Este producto se lavó con una pequeña cantidad de éter diisopropílico y después, se secó para obtener 28,7 g (rendimiento 78,6%) del ácido fenilacético (72).
Síntesis del Compuesto Ciclado (51)
A 28,6 g (F.W. 332,41, 86,0 mmoles) del compuesto de ácido fenilacético seco (72) se añadieron 140 ml de ácido metanosulfónico y se agitaron a la temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se añadió gota a gota a agua con hielo y el depósito se recogió por filtración y después, se lavó con agua. Después de secar, se obtuvieron 26,9 g (rendimiento 99,4%) del compuesto ciclado (51).
A 18,9 g (F.W. 314,40, 60,0 mmoles) del compuesto ciclado (51) se añadieron 56,6 g de hidrocloruro de piridina y se agitaron a 185ºC durante seis horas. La mezcla de reacción se enfrió completamente a la temperatura ambiente y después, se añadieron a esto agua con hielo y acetato de etilo y la solución resultante se extrajo con lo mismo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, con posterioridad se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó a presión reducida para obtener 16,2 g de un producto bruto. Este producto bruto se recristalizó en alcohol isopropílico al 60% para obtener 15,9 g (rendimiento 92,4%) del compuesto del título.
Ejemplo 166 Preparación de (+)-11-Etil-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona [Isómero Optico (+) del Compuesto del Ejemplo 4]
Se sometió el compuesto del Ejemplo 4 a resolución óptica por medio de una columna en las condiciones descritas más abajo para obtener un pico frontal. Este compuesto tenía una rotación específica [\alpha]_{D} (20ºC) de +16,7.
Columna: CHIRALPAK AD
Fase Móvil: n-hexano/etanol/ácido acético = 40/60/0,1 (vol/vol)
Ejemplo 167 Preparación de (-)-11-Etil-7,9-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona [Isómero Optico (-) del Compuesto del Ejemplo 4]
Se sometió el compuesto del Ejemplo 4 a resolución óptica por medio de una columna en las condiciones descritas más abajo para obtener un pico trasero. Este compuesto tenía una rotación específica [\alpha]_{D} (20ºC) de -16,7.
Columna: CHIRALPAK AD
Fase Móvil: n-hexano/etanol/ácido acético = 40/60/0,1 (vol/vol)
Ejemplo 178 Preparación de Ácido \alpha-etil-2-bromofenilacético (75)
Se confirmó que el compuesto del título obtenido mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 165 hasta la segunda etapa tenía las siguientes propiedades.
Descripción: Cristales como placas incoloras
Punto de Fusión: 37-39ºC (hexano frío)
RMN H^{1} (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,94 (3H, dd, J=7,4, 7,4 Hz), 1,83 (1H, cdd, J=14,9, 7,4, 7,4 Hz), 2,10 (1H, cdd, J=14,9, 7,4, 7,4 Hz), 4,14 (1H, dd, J=7,4, 7,4 Hz), 7,12 (1H, ddd, J=8,0, 7,5, 1,6 Hz), 7,29 (1H, ddd, J=7,8, 7,5, 1,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J=7,8, 1,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz)
EIMS m/z: 244, 242 (M+), 199, 197, 171, 169, 163
IR (KBr) cm^{-1}: 1705
UV \lambda_{max} (EtOH) nm (\varepsilon): 274 (40), 264 (300)
Ejemplo 179 Preparación de ácido \alpha-etil-2-[(3,4-dimetoxifenil)-tio]fenilacético (72)
Se confirmó que el compuesto del título obtenido mediante el mismo método descrito en el Ejemplo 164 hasta la sexta etapa y en el Ejemplo 165 hasta la tercera etapa tenía las siguientes propiedades.
Descripción: Polvo amorfo de color pardo claro
Punto de Fusión: 115,5-117,0ºC (Desc.)
RMN H^{1} (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, dd, J=7,4, 7,4 Hz), 1,79 (1H, cdd, J=14,8, 7,4, 7,4 Hz), 2,12 (1H, cdd, J=14,8, 7,4, 7,4 Hz), 3,79 (3H,s), 3,87 (3H, s), 4,33 (1H, dd, J=7,4, 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,3, 1,9 Hz), 7,14-7,26 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=1,8 Hz)
EIMS m/z: 332 (M^{+}, Base)
IR (KBr) cm^{-1}: 1705, 1585, 1504, 1442
UV \lambda_{max} (EtOH) nm (\varepsilon): 250 (15200), 283 (8000)
Ejemplo 180
A una mezcla de 1,00 g (F.W. 286,37, 3,50 mmoles) del compuesto del Ejemplo 4 y NaOH 1N (4 ml) se añadieron 6 ml de acetona disolviendo 1,40 g (F.W. 397,2, 3,50 mmoles) de acetobromoglucuronato de metilo en pequeñas porciones a 0ºC y se agitó a la temperatura ambiente durante seis horas mientras se ajustaba el pH a aproximadamente 6 con NaOH 1N. Tras la concentración, se añadió NaOH al 20% (11,2 ml) a la solución concentrada y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar, a la solución obtenida se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico concentrado atentamente y la solución resultante se llevó a pH 2 a 3 con ácido clorhídrico 1N y se sometió a precipitación por adición de sal con una columna cargada con "HP-20". La columna se lavó cuidadosamente con agua, y después, la fracción deseada se hizo eluir con metanol al 100%. La sustancia de partida se separó de 2,57 g del producto bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 8 g; eluyente; acetato de etilo:hexano al 33% ? acetato de etilo:hexano al 20%). Tras la concentración, el producto bruto obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC (detección; 280 nm; fase móvil, MeCN-H_{2}O al 50% conteniendo un 0,2% de AcOH). La sustancia oleosa concentrada se disolvió en dioxano y se liofilizó para obtener 463 mg (rendimiento 36%) del compuesto del título.
Ejemplos de ensayo
A continuación se mostrará que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades farmacológicas mediante la referencia a los Ejemplos de Ensayo.
Ejemplo de Ensayo 1
Acción Dilatoria sobre la Contracción de la Musculatura Lisa Traqueal
Mediante el uso de músculos de tráquea de cerdo, se ha investigado la acción de los compuestos de la presente invención sobre la contracción de los músculos de la tráquea. El método hace referencia al "Smooth Muscle Manual" (publicado por Bun'eido Publishing Co.), págs. 125-137. La membrana mucosa del cartílago de la tráquea y el tejido submucoso de la tráquea de cerdo fueron separados para preparar un espécimen de musculatura lisa traqueal que tuviera un diámetro mayor de aproximadamente 10 mm y un diámetro menor de aproximadamente 1,5 mm. Este espécimen fue suspendido en un tubo de Magnus que estaba aireado con una mezcla gaseosa de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono y contenía solución nutriente a 37ºC y se aplicaba una carga de 0,8 g a este espécimen, y una vez que la tensión del espécimen se hubo estabilizado, se remplazó la solución nutriente por una solución de elevada concentración de K^{+} (72,7 mM) para provocar la contracción por K^{+}. El procedimiento de reposición de la solución en el tubo de Magnus por la solución nutriente para lavar la solución y provocar la contracción por K^{+} con la solución de elevada concentración de K^{+} se repitió de nuevo hasta que la contracción por K^{+} se volvía constante. Cuando la tensión de la contracción por K^{+} se volvía constante, se añadió cada uno de los compuestos descritos en la Tabla 19 (describiéndose la fórmula estructural del Ejemplo Comparativo en el lado derecho del compuesto del Ejemplo 163 descrito antes) a la solución de elevada concentración de K^{+} como sustancia de ensayo para medir el cambio en la tensión. La sustancia de ensayo se disolvió en dimetilsulfóxido a una concentración predeterminada y se añadió a la solución de elevada concentración de K^{+} de tal manera que la concentración final fuera de 10 \muM. Adicionalmente, la concentración final de dimetilsulfóxido añadido se llevaba al 0,3% o menos. El cambio en la tensión fue conducido a un amplificador de la presión de deformación ("AP-621G", fabricado por Nippon Koden Kogyo) a través de un transductor de captación ("TB-611T", fabricado por Nippon Koden Kogyo) y registrado en un aparato de registro ("R-64V", fabricado por Rika Electric). Cuando se consideraba que la tensión antes de la reposición por la solución de elevada concentración de K^{+} era del 0% y cuando se consideraba que la última tensión que se generaba por la solución de elevada concentración de K^{+} antes de la adición de la sustancia de ensayo era del 100%, se mostraba la fuerza de la contracción de la musculatura lisa de la tráquea dos horas después de la adición de la sustancia de ensayo como el porcentaje relativo. Adicionalmente en este caso, la contracción por la solución de elevada concentración de K^{+} era aproximadamente constante durante al menos dos horas después de que se hubiera estabilizado la tensión. Los resultados se muestran en la Tabla 19.
TABLA 19
Ejemplo Núm. Fuerza de Contracción Relativa (%)
1 0
4 2,7
37 7,5
82 22,4
110 10,9
124 30,3
Ejemplo Comparativo 54,5
Ejemplo de Ensayo 2
Inhibición de la Respuesta Asmática Inmediata, la Respuesta Asmática Tardía y la Infiltración de las Células Inflamatorias en Pulmón de Cobayas
Se informa [Pepys, J. J. Y Hutchcroft, B. J., Bronchial provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma, Am. Rev. Respir. Dis., 112, 829-859 (1975)] de que cuando se permite que pacientes asmáticos inhalen un antígeno, se provoca la respuesta asmática inmediata (en adelante referida como "IAR") cuyo pico es de 15 a 30 minutos después de la inhalación y la recuperación de esta respuesta se produce en dos horas; sin embargo, en el 60% de los pacientes asmáticos la respuesta asmática tardía (en adelante "LAR") aparece de 4 a 12 horas después de la inhalación del antígeno. La LAR es considerablemente prolongada y es similar a un ataque natural de asma, concretamente un ataque de asma intratable y por tanto, se piensa que es muy importante para la terapia del asma bronquial clarificar la patología. Por otra parte, se sabe que cuando se deja que los cobayas activamente sensibilizados con un antígeno inhalen de nuevo el antígeno, se ocasionan respuestas bifásicas de las vías respiratorias. Por consiguiente, como línea de modelo animal de IAR y LAR que es reconocida en los pacientes asmáticos descritos antes, se utiliza ampliamente el modelo asmático en el que se emplean cobayas en la evaluación de fármacos para el asma y similares. Además, se sabe que en el modelo de IAR y LAR de cobayas, cuando se exponen cobayas activamente sensibilizados a un antígeno, se produce la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias junto con la contracción bifásica de las vías respiratorias hasta ocasionar de ese modo diversos trastornos inflamatorios en los tejidos de las vías respiratorias. Por lo tanto, el número de células inflamatorias en el fluido de lavado broncoalveolar es ampliamente utilizado como índice para la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias. Cada una de las acciones descritas antes en el modelo de IAR y LAR de cobayas fue examinada con los compuestos de la presente invención.
Método experimental (1) Sensibilización
Se permitió que los cobayas inhalaran una solución fisiológica de ovalbúmina al 1% ("OVA", sigma-Aldrich Co., U.S.A.) durante 10 minutos diariamente de manera continuada durante 8 días utilizando un nebulizador ultrasónico ("NE-U12", Omron, Japón).
(2) Prueba
Una semana después de la sensibilización final, se permitió que los cobayas inhalaran una solución salina fisiológica de "OVA" al 2% durante 5 minutos utilizando el nebulizador. Veinticuatro horas y una hora antes de la prueba, se administró una dosis de metirapona (10 mg/kg, Sigma-Aldrcih Co., U.S.A.) a los cobayas intravenosamente, y se administró una dosis de pirilamina (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., U.S.A.) intraperitonealmente 30 minutos antes de la prueba.
(3) Preparación de la Sustancia de Ensayo y Método de Administración
Se elaboró una suspensión con cada una de las sustancias de ensayo (Compuestos de los Ejemplos 1 y 4) con una solución de sal sódica de carboximetilcelulosa al 0,5% (referida en adelante como "CMC-Na") a una concentración de 2 mg/ml. Una hora antes de la prueba, se administraron oralmente dosis de la suspensión de la sustancia de ensayo a los cobayas con una dosis que era de 10 mg/kg. Para el grupo de control se utilizó el medio (una solución de CMC-Na al 0,5%).
(4) Medida de la Resistencia de las Vías Respiratorias
Se midió la resistencia de las vías respiratorias específicas (en adelante referida como "sRaw"), 1 minuto, 10 minutos y 30 minutos después de la prueba y además, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas y 24 horas, cada vez durante una duración de 1 minuto utilizando el equipo de medida de la resistencia de las vías respiratorias ("Pulmos-1", M.I.P.S., Japón).
(5) Medida del Número de Células Inflamatorias en el Fluido de Lavado Broncoalveolar
Veintitrés a veinticuatro horas después de la prueba con el antígeno, se cortó la aorta abdominal de los cobayas bajo anestesia intraperitoneal con "Nembutal" (50 mg/kg) para eliminar la sangre y se abrió el tórax. Se insertó un tubo en el bronquio y se fijó a este y a través de este tubo, se inyectaron 5 ml (37ºC) de solución salina fisiológica y se absorbió a través del mismo; este procedimiento se repitió dos veces (10 ml en total) y el fluido recuperado se consideró el fluido de lavado broncoalveolar (en adelante "BALF"). Se centrifugó el BALF a 1.100 rpm a 4ºC durante 10 minutos para obtener un producto precipitado (un sedimento). Este sedimento se suspendió en 1 ml de solución salina fisiológica y a esto se añadió Turkliquid y se contó el número de leucocitos por \mul con una placa para el recuento de leucocitos. Se repitió la centrifugación en las condiciones descritas antes y se añadió suero de conejo al sedimento obtenido para preparar una preparación en frotis. Después de secar, se sometió la preparación a tinción de May Grünwald-Giemsa. Se sometió a recuento el número de leucocitos por medio de un microscopio y se obtuvo la proporción con respecto al número total de células de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y linfocitos y se calculó el número de células por \mul basándose en esta proporción.
(6) Análisis Estadístico
Los resultados de ensayo obtenidos se mostraron mediante los valores medios y las desviaciones típicas y se llevó a cabo el test de la t de Student. El nivel de significación se ajustó al 5% o menos. El número de animales utilizados en cada grupo de ensayo fue de 6.
Resultados (1) Respuestas Asmáticas Inmediata y Tardía Inducidas por Antígenos
Como se muestra en la Fig. 1 con los cobayas activamente sensibilizados, la resistencia de las vías respiratorias aumentaba rápidamente mediante la inhalación de "OVA" y aumentaba después de un minuto, como media, en un 475% con respecto al de antes de la prueba. Después de esto, la resistencia de las vías respiratorias se reducía y disminuía rápidamente hasta el 52% al cabo de tres horas. Además, la resistencia de las vías respiratorias aumentaba de nuevo y alcanzaba un 156% al cabo de 6 horas. El área bajo la curva de respuesta (en adelante referida como "AUC") desde las 4 horas a las 8 horas era del 466%\cdothora. A partir de esto, se reconocía la respuesta bifásica de la respuesta asmática inmediata que se producía en los 30 minutos posteriores a la prueba (IAR) mediante la inhalación de "OVA" y la respuesta asmática tardía que se producía varias horas (LAR) después de la prueba.
Aquí, cuando se administraban oralmente los Compuestos de los Ejemplos 1 y 4 a 10 mg/kg una hora antes de la prueba con "OVA", cada IAR (% de cambio en sRaw) era inhibida en un 70% y un 73%, y la LAR (AUC) era inhibida en un 77% y un 86% en comparación con el grupo de control (Fig. 2).
(2) Número de Células en el Fluido de Lavado Broncoalveolar
Los resultados se muestran en la Fig. 3. En los cobayas sensibilizados activamente mediante la inhalación con "OVA", el número total de células en el fluido de lavado broncoalveolar 24 horas después de la prueba con antígeno era, de media, de 6.667/\mul, y los números de células de macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos eran, de media, 2.499, 2.487, 1.622 y 59/\mul, respectivamente.
Cuando el Compuesto del Ejemplo 1 se administraba oralmente con dosis de 10 mg/kg una hora antes de la prueba con "OVA", el número total de células era, de media, de 3.775/\mul, y los números de células de macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos eran, de media, 1.872, 1.072, 810 y 21/\mul, respectivamente; se reconocía un descenso significativo en el número total de células y una tendencia a disminuir los números de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos en comparación con el grupo de control. Por otra parte, cuando el Compuesto del Ejemplo 4 se administraba oralmente con dosis de 10 mg/kg una hora antes de la prueba con "OVA", el número total de células era, de media, de 4.304/\mul, y los números de células de macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos eran, de media, 2.478, 1.062, 700 y 64/\mul, respectivamente; se reconocía un descenso significativo en el número total de células y eosinófilos y una tendencia a disminuir para los números de neutrófilos en comparación con el grupo de control.
A partir de los resultados anteriores, ambos Compuestos de los Ejemplos 1 y 4 manifestaban una inhibición de las respuestas asmáticas inmediata y tardía en cobayas y, además, una inhibición frente al incremento en el número de células inflamatorias en el fluido de lavado broncoalveolar y sugería la posibilidad de que fueran fármacos prometedores para la terapia del asma en los ensayos clínicos.
\newpage
Ejemplo de ensayo 3
Acción sobre la Hipersensibilidad de las Vías Respiratorias Inducida por Antígenos en Cobayas Activamente Sensibilizados
El asma bronquial es una enfermedad caracterizada por la contracción bronquial, la hipersensibilidad y la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias. La hipersensibilidad de las vías respiratorias es un estado en el que la vía respiratoria produce sensiblemente una respuesta de contracción a diversos estímulos leves. Concretamente, se considera que la hipersensibilidad de las vías respiratorias es un rasgo común entre pacientes que padecen asma bronquial alérgica. Este sistema experimental en el cual se utilizan cobayas sensibilizados activamente es útil como modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias.
(1) Sensibilización
Se permitió que los cobayas inhalaran una solución salina fisiológica de "OVA" al 1% (Sigma-Aldrich Co., U.S.A.) durante 10 minutos diariamente durante 8 días utilizando un nebulizador ultrasónico ("NE-U12", Omron, Japón).
(2) Prueba
Una semana después de la sensibilización final, se permitió que los cobayas inhalaran una solución salina fisiológica de "OVA" al 2% durante 5 minutos. Veinticuatro horas antes de la prueba y una hora antes de la prueba, se administró una dosis de metirapona (10 mg/kg, Sigma-Aldrcih Co., U.S.A.) a los cobayas intravenosamente, y se administró una dosis de pirilamina (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., U.S.A.) intraperitonealmente 30 minutos antes de la prueba.
(3) Preparación de la Sustancia de Ensayo y Método de Administración
Se elaboró una suspensión con la sustancia de ensayo (Compuesto del Ejemplo 4) con una solución de CMC-Na al 0,5% a cada concentración predeterminada. En dos grupos de cobayas, una hora antes de la prueba, se administró oralmente la suspensión de la sustancia de ensayo a los cobayas con una dosis que se ajustó a 10 mg/kg o 30 mg/kg respectivamente y en el otro grupo, se administró oralmente la sustancia de ensayo dos veces a los cobayas, 16 horas antes de la prueba y 2 horas antes de la prueba, con una dosis ajustada a 30 mg/kg. Se formó la dexametasona en una suspensión con solución de CMC-Na al 0,5% que después fue administrada en dosis dos veces, 16 horas antes de la prueba con el antígeno y 2 horas antes de la prueba con el antígeno, con una dosis ajustada a 10 mg/kg. Para el grupo de control se utilizó el medio (una solución de CMC-Na al 0,5%). Las dosis fueron ajustadas todas a 5 ml/kg.
(4) Medida de la Resistencia de las Vías Respiratorias
La resistencia de las vías respiratorias específica (sRaw) de cobayas despiertos fue medida mediante pletismografía de doble flujo utilizando el equipo para la medida de la resistencia de las vías respiratorias ("Pulmos-1", M.I.P.S., Japón).
(5) Medida de la Reactividad de las Vías Respiratorias
Durante dos horas, entre veintidós y veintiséis horas después de la prueba con antígeno, se colocaron los cobayas en una cámara para animales y se les dejó inhalar solución salina fisiológica y solución de acetilcolina (en adelante referido como "Ach") de 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5, 1 y 2 mg/ml, respectivamente, en el orden citado, cada uno durante un minuto hasta que la sRaw volvió a un valor como mínimo dos veces el sRaw de la línea base (sRaw después de la inhalación de la solución salina fisiológica). Se calculó la concentración de ACh (en adelante referido como "PC_{100}ACh") necesaria para un incremento del 100% en la sRaw de la línea base a partir de la concentración de la ACh y la curva de resistencia a sRaw.
(6) Análisis Estadístico
Los resultados del ensayo obtenidos fueron mostrados por medio de los valores medios y las desviaciones típicas y se llevó a cabo el test de la t de Student. El nivel de significación fue ajustado al 5% o menos. El número de animales utilizados en cada grupo de ensayo era de 6.
Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 4. En los cobayas activamente sensibilizados por la inhalación de "OVA", se midió la reactividad de las vías respiratorias a la ACh 22 horas a 26 horas después de la prueba de la reacción antígeno-anticuerpo. La PC_{100ACh} del grupo de control en el que se utilizaba medio solo era de 0,15 mg/ml. Según el informe [Fuchikami, J-I, y col., Pharmacological study on antigen induced immediate and late asthmatic responses en actively sensitized guinea-pigs, Jap. J. Pharmacol., 71, pág, 196 (1996)] sobre el mismo sistema, la PC_{100}ACh de los cobayas probados con solución salina fisiológica en los cobayas activamente sensibilizados mediante inhalación de "OVA", era, como media, de 1,20 mg/ml y por tanto, en el grupo de control del presente experimento la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por el antígeno era claramente reconocida. Adicionalmente, cuando la dexametasona utilizada como control positivo se administraba oralmente con dosis de 10 mg/kg 16 horas y 2 horas antes de la prueba con "OVA", la PC_{100}ACh era de 1,14 mg/ml, la hipersensibilidad de las vías respiratorias era inhibida significativamente en comparación con el grupo de control. Por otra parte, cuando el Compuesto del Ejemplo 4 se administraba oralmente con dosis de 10 y 30 mg/ml, respectivamente, una hora antes de la prueba con "OVA", la PC_{100}ACh era de 0,59 y 1,63 mg/ml, respectivamente, y mostraba una inhibición dependiente de la dosis. Adicionalmente, cuando el Compuesto del Ejemplo 4 se administraba oralmente con dosis de 30 mg/kg dos veces 16 horas y 2 horas antes de la prueba con "OVA", la PC_{100}ACh era de 1,24 mg/ml, y la hipersensibilidad de las vías respiratorias era significativamente inhibida en comparación con el grupo de control.
A partir de los resultados anteriores, está claro que el Compuesto del Ejemplo 4 tiene una fuerte inhibición frente a la hipersensibilidad en cobayas sensibilizados y, se ha sugerido la posibilidad de que el Compuesto del Ejemplo 4 fuera un fármaco anti-asmático prometedor incluso en pruebas clínicas.
Ejemplo de ensayo 4
Estudio de Toxicidad de la Administración Oral de Dosis Repetidas durante Dos Semanas con Ratas
Con el fin de estudiar la toxicidad mediante la administración repetida de compuestos, se administraron oralmente los compuestos a ratas de la línea Sprague Dawley (tres ratas macho por grupo) con dosis de 0, 125 y 500 mg/kg/día (una solución 0,5% p/v de CMC-Na) repetidamente durante dos semanas. Los resultados se muestran en la Tabla 20.
TABLA 20
Ejemplo Núm. Resultados
Ejemplo Comparativo Se observaron daños en el riñón con 125 mg/kg o más.
Ejemplo 1 No se reconocieron anomalías en ninguno de los grupos a los que se habían
administrado las dosis
Ejemplo 4 Se reconocía una tendencia a inhibición del peso en el grupo con 500 mg/kg.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen una amplia gama de acciones farmacológicas tales como una excelente acción relajante de la musculatura lisa traqueal, una inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias y una inhibición de la infiltración de las células inflamatorias en las vías respiratorias y también una elevada seguridad y por consiguiente, son muy prometedores como fármacos.

Claims (22)

1. Un compuesto representado por la fórmula (1),
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Grupo I
donde
cuando el enlace X-Y es un enlace sencillo, X es CHW_{0} o CW_{0}W_{0} (donde W_{0} es un grupo alquilo inferior) e Y es CW_{1}W_{2} (donde W_{1} y W_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquenilo), C=O, y C=NOW_{3} (donde W_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior);
cuando el enlace X-Y es un doble enlace, X es CW_{0} (donde W_{0} es un grupo alquilo inferior) e Y es CW_{4} (donde W_{4} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior y un grupo aciloxi);
Z es uno cualquiera seleccionado entre O, S, S=O y SO_{2};
U es C o N;
R_{1} a R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente uno cualquiera seleccionado del grupo formado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquenilo inferior sustituido, un grupo alquinilo inferior, un grupo alquinilo inferior sustituido, un halógeno, un grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo alquil(inferior)carbonilo sustituido, un grupo trihalometilo, V_{1}W_{5} (donde V_{1} es cualquiera de O, S, S=O y SO_{2}; y W_{5} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alquil(inferior)carbonilo y un grupo alquil(inferior)carbonilo sustituido, un grupo aciloxi y un grupo trihalometilo), un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo acilamino, un grupo acilo sustituido, un grupo acilamino sustituido, un anillo aromático, un anillo aromático sustituido, un heterociclo y un heterociclo sustituido (cuando U es N, R_{4} no existe en algunos casos);
R_{5} a R_{8} representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi siempre que al menos dos de R_{5} a R_{8} sean un grupo hidroxilo;
Grupo II y III
donde
cuando el enlace X-Y es un enlace sencillo, X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera seleccionado del grupo formado por CW_{1}W_{2} (donde W_{1} y W_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo y un grupo cicloalquenilo), C=O, y C=NOW_{3} (donde W_{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior);
cuando el enlace X-Y es un doble enlace, X e Y, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente CW_{4} (donde W_{4} es cualquiera de un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior y un grupo aciloxi);
Z es uno cualquiera seleccionado entre O, S, S=O y SO_{2};
U es C o N;
R_{1} a R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno independientemente uno cualquiera seleccionado del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(inferior)tio, un heterociclo y un heterociclo sustituido (cuando U es N, R_{4} no existe en algunos casos); por medio de lo cual uno de R_{1} a R_{4} es un grupo alquil(inferior)tio o un heterociclo,
R_{5} a R_{8} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi, siempre que al menos dos de R_{5} a R_{8} sean un grupo hidroxilo,
y donde
el término "halógeno" hace referencia a cualquier átomo de flúor, cloro, bromo y yodo;
el término "grupo alquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o cadena ramificada, que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el término "grupo cicloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo C_{3}-C_{8} cíclico que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, un grupo mono- o di-alquil(inferior)amino, un alcoxi inferior, un alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el término "grupo cicloalquenilo" hace referencia a un grupo cicloalquenilo que tiene uno o más dobles enlaces en el radical anular;
el término "grupo alquenilo inferior" hace referencia a un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el término "grupo alquinilo inferior" hace referencia a un grupo alquinilo C_{2}-C_{6} de cadena lineal o cadena ramificada, que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el radical alquilo inferior del "grupo alquil(inferior)carbonilo" según se utiliza aquí hace referencia al "grupo alquilo inferior" descrito antes;
en cuanto al sustituyente en el término "grupo amino sustituido", se emplean uno o más seleccionados entre, hidroxilo, carboxi, nitro, mono- o di-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el término "grupo acilo" según se utiliza aquí hace referencia a -COR donde R es uno cualquiera de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} y un anillo aromático monocíclico o policíclico o un heterociclo; el radical acilo de los términos "grupo aciloxi" y "grupo acilamino" hace referencia al grupo acilo descrito antes; el sustituyente que pueden tener el "grupo acilo" y el "grupo acilamino" hace referencia a un sustituyente del átomo de carbono de R, y uno o más seleccionados entre, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi y un átomo de halógeno;
el término "anillo aromático" hace referencia a un grupo arilo C_{6}-C_{14} que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre, alquilo inferior, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi, trihalometano, trihalometoxi, un átomo de halógeno y arilo;
el término "heterociclo" hace referencia a un heterociclo de 3 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y un átomo de azufre además de átomos de carbono, con lo que el heterociclo puede estar condensado, que si está sustituido puede tener, uno o más seleccionados entre, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro, mono- o di-alquil(inferior)amino, alcoxi inferior, alquil(inferior)carboniloxi, y un átomo de halógeno;
un isómero óptico del mismo, un producto conjugado del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R_{6} es hidroxilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde R_{6} y R_{7} son grupos hidroxilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde R_{6} y R_{8} son grupos hidroxilo.
5. El compuesto según la reivindicación 1, donde R_{5} y R_{6} son grupos hidroxilo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Y es CO.
7. El compuesto según la reivindicación 6, donde el grupo alquilo inferior es uno cualquiera de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo y un grupo t-butilo.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R_{2} o R_{3} es uno cualquiera de un heterociclo, un heterociclo sustituido, un anillo aromático y un anillo aromático sustituido.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el heterociclo es un heterociclo aromático.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R_{2} o R_{3} es SW_{8} (donde W_{8} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido) o S(O)W_{9} (donde W_{9} es un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo sustituido).
11. El compuesto según la reivindicación 10, donde el grupo alquilo inferior es uno cualquiera de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo y un grupo t-butilo.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde Z es S.
13. El compuesto según la reivindicación 1 que es 7,8-dihidroxi-11-etil-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona.
14. El compuesto según la reivindicación 1 que es 11-dietil-7,8-dihidroxi-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona.
15. El compuesto según la reivindicación 1 que es 7,9-dihidroxi-2-metiltio-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-ona.
16. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula (1), como se define en la reivindicación 1.
Que comprende, en cualquier orden, las etapas de reacción de \code{1} unir un anillo A a un anillo C mediante la reacción de Ullman como se muestra en la fórmula 2 y \code{2} unir el anillo A a un anillo C mediante la reacción de Friedel-Crafts o mediante fotorreacción como se muestra en la fórmula 3,
88
89
donde
Q, S y W son cada uno cualquier sustituyente;
U es C o N;
uno de X e Y es un grupo eliminable y el otro es un grupo nucleófilo; y
Z es uno cualquiera de O, S, SO y SO_{2}.
17. El método según la reivindicación 16 que comprende adicionalmente al menos una etapa entre la etapa de la reacción de aumento de átomos de carbono, la etapa de la reacción de conversión de un sustituyente, la etapa de la reacción de introducción de un sustituyente, la etapa de la eliminación de la protección de un sustituyente, la etapa de la formación de una sal y la etapa de la realización de la resolución óptica.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que utiliza la acción relajante de la musculatura lisa de la traquea del compuesto.
20. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que utiliza el efecto inhibidor de la hipersensibilidad de las vías respiratorias del compuesto.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que utiliza el efecto inhibidor de la infiltración de las células inflamatorias del compuesto.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que se utiliza como fármaco anti-asmático.
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