WO2000075127A1 - Composes heterocycliques condenses a trois cycles, procede de preparation correspondant et utilisation de tels composes - Google Patents

Composes heterocycliques condenses a trois cycles, procede de preparation correspondant et utilisation de tels composes Download PDF

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Shuji Jinno
Takaaki Okita
Naomi Ohtsuka
Shinya Yamashita
Junichiro Hata
Jiro Takeo
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Nippon Suisan Kaisha, Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic fused heterocyclic compound, a production method and a use thereof.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The tricyclic fused heterocyclic compound of the present invention has a wide range of pharmacological effects such as a relaxing effect on tracheal smooth muscle, a suppressing effect on airway hyperreactivity, and a suppressing effect on infiltration of inflammatory cells into the airways, and is useful as a drug for asthma. is there. Background art
  • / 3 2 agonists such as xanthine derivatives Ya salbutamol, such as theophylline, steroid, antiallergic agent, etc. are known.
  • U.S. Pat. No. 4,104,280 discloses a tricyclic fused heterocyclic compound containing oxygen or sulfur as a heterocyclic atom and having a substituent such as --CHRCOOH or --CHRCOOCH 3 (R is a hydrogen atom or a methyl group) on a benzene ring.
  • R is a hydrogen atom or a methyl group
  • British Patent No. 2,016,466 states that a compound containing oxygen or sulfur as a heterocyclic atom and having one of the substituents on the benzene ring — CH 2 COR (R is ⁇ H, NH 2 , 1 carbon atom) Tricyclic fused heterocyclic compound having an alkyl group It is described as being useful.
  • German Patent No. 32 03065 discloses that certain tricyclic fused heterocyclic compounds containing oxygen as a heterocyclic atom and having various substituents on the benzene ring can provide pharmacological activities such as analgesia, sedation, antidepressant, and antispasm. It is disclosed to have an effect.
  • European Patent Application Publication No. 0 003 893 discloses that oxygen or sulfur is contained as a heterocyclic atom, and one of the substituents on a benzene ring is —CHR 2 COOR 3 (R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, R 3 is hydrogen atom, tricyclic condensed heterocyclic compounds that have a -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH) is anti-inflammatory, analgesic, have a pharmacological effect of antipyretic such as is shown teaching.
  • German Patent No. 1,302,590 describes a tricyclic fused heterocyclic compound containing sulfur as a heterocyclic atom and having various substituents on a benzene ring.
  • U.S. Pat. No. 4,104,280 states that 3-hydroxymethyldibenzo [wa,] chepin and its derivatives containing sulfur as a heterocyclic atom can be used for the treatment of allergic diseases such as allergic asthma. Is taught.
  • WO 96/10021 describes an antioxidant tricyclic fused heterocyclic compound containing oxygen or sulfur as a heterocyclic atom and having various substituents on a benzene ring.
  • W096 / 25927 describes a glutamate receptor blocker and a brain function improving agent containing oxygen or sulfur as a heterocyclic atom and having various substituents on a benzene ring.
  • WO 97/25985 discloses that oxygen or sulfur is contained as a heterocyclic atom, A tracheal smooth muscle relaxant containing as an active ingredient a tricyclic fused heterocyclic compound having various substituents on a benzene ring is described.
  • Tetrahedron, 4Q, 4245-4252 (1984) and Phytochemistry,, (3) 1068-1070 (1992) describe dibenzoxepin derivatives derived from natural products.
  • Chem. Pharm. Bull. 23, (10) 2223-2231 (1975) and Chem. Pharm. Bull. 2 &, (10) 3058-3070 (1978) describe the synthesis methods of dibenzochepine derivatives and their compounds. Antiemetic effects are described.
  • An object of the present invention is to provide a wide range of pharmacological actions, including a clinically useful action of relaxing tracheal smooth muscle, an action of suppressing airway hyperreactivity, and an action of suppressing infiltration of inflammatory cells into the airway, in view of the above-mentioned situation. It is to provide a new compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies on tricyclic fused heterocyclic compounds, and have found that a benzene ring has a ⁇ H group, an OH group and an OR group (R is a hydrogen atom or a lower alkyl group) as a substituent.
  • Certain tricyclic condensed heterocyclic compounds having an excellent effect of relaxing tracheal smooth muscle, inhibiting airway hyperreactivity and inhibiting infiltration of inflammatory cells into the airway / JP0 592
  • the present invention relates to the compounds described in the following (1) to (25), their production methods, uses, and intermediates.
  • X and Y are each independently (same or different) C w 4 (w 4 is a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group Or an acyloxy group)
  • U is C or N
  • X is CHW Q and CW. W. Or in the case of CW Q (where W is any one selected from a lower alkyl group and a substituted lower alkyl group), at least one of R 5 to R 8 is a hydroxyl group (provided that X is — When Y is CH (C 2 H 5 ) C ⁇ , R 6 alone is not a hydroxyl group), and X is CHW Q , CW. W D or CW.
  • W is any one selected from a lower alkyl group and a substituted lower alkyl group.
  • at least one of R 5 to R 8 is a hydroxyl group
  • the other R At least one group from 5 to R 8 is a group R, wherein R is any one selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkylcarbonyl group and a substituted lower alkylsilyl. There is).
  • R 4 is an aromatic ring, a substituted aromatic ring, a heterocyclic ring, a substituted heterocyclic ring (however, when both R 6 and R 7 are hydroxyl groups, none of R 4 is a phenyl group ), Or at least one of R 4 is SW 8 (W 8 is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group) or S ( ⁇ ) W 9 (W 9 is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group) (However, when Z is O, R 7 is a hydrogen atom),
  • R 2 is either a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group, and R 8 is a hydroxyl group (when Z is O, the lower alkyl group has 3 or more carbon atoms) ,
  • R 4 is lower alkylcarbonyl (provided that the lower alkyl group has 3 or more carbon atoms), cycloalkylcarbonyl or cycloalkenylcarbonyl, and R 8 is a hydroxyl group,
  • At least one of 1 ⁇ or R 4 is a cyano group
  • R 5 and R 6 are hydroxyl groups, and Z is S, or
  • optical isomer a conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X—Y is a single bond, (At least one of WW 2 is any selected from a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, and a cycloalkenyl group), or X—Y is a double bond, and X is CW 3.
  • W 3 is any selected from a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group.
  • the lower alkyl group is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group,
  • the compound according to the above (6) which is any one of an n-butyl group, an s-butyl group, an i-butyl group, and a t-butyl group.
  • the lower alkyl group is any one of a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an i-butyl group, and a t-butyl group.
  • X and Y are each independently (same or different) C w 4 (w 4 is a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower alkoxy group Or an acyloxy group)
  • U is C or N
  • X is C HW. , CW. W.
  • CW fl where W is any selected from a lower alkyl group and a substituted lower alkyl group
  • at least one of R 5 to R 8 is a hydroxyl group (provided that X is —
  • Y is CH (C 2 H 5 ) C ⁇
  • R 6 is not a hydroxyl group alone
  • X is C HW. , CW Q W. Or CW.
  • W D is any one selected from a lower alkyl group and a substituted lower alkyl group.
  • at least one of R 5 to R 8 is a hydroxyl group.
  • At least one group from 5 to R 8 is an OR group (where R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, A lower alkyl group, a lower alkylcarbonyl group and a substituted lower alkylsilyl).
  • R 4 is an aromatic ring, a substituted aromatic ring, a heterocyclic ring, a substituted heterocyclic ring (however, when both R 6 and R 7 are hydroxyl groups, none of R 4 is a phenyl group ),
  • At least one of 1 ⁇ to R 4 is SW 8 (W 8 is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group) or S ( ⁇ ) W 9 (W 9 is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group) (However, when Z is ⁇ , R 7 is a hydrogen atom),
  • R 2 is a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group
  • R 8 is a hydroxyl group (however, when Z is O, the lower alkyl group has 3 or more carbon atoms);
  • R 4 is lower alkylcarbonyl (provided that the lower alkyl group has 3 or more carbon atoms), cycloalkylcarbonyl or cycloalkenylcarbonyl, and R 8 is a hydroxyl group,
  • R 4 is a cyano group
  • R 5 and R 6 are hydroxyl groups, and Z is S, or
  • any one of a carbon increase reaction step, a substituent conversion reaction step, a substituent introduction reaction step, a substituent deprotection reaction step, a salt formation step, and an optical resolution step comprising the above steps.
  • the reaction step (1) and the reaction step (2) there is no particular limitation on the order of each of the above steps, the reaction step (1) and the reaction step (2).
  • those skilled in the art can arbitrarily set various conditions including the structure of the target compound.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound described in any one of (1) to (16) and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Q is a lower alkyl group
  • Q 5 are each independently (identical or different) selected from a hydrogen atom, a lower alkoxy group and a hydroxyl group.
  • an optical isomer or a salt thereof When the compound or a salt thereof according to the above (1) contains an asymmetric carbon in the structure, an optically active compound and a racemic compound are also included in the scope of the present invention. Further, The compound or a salt thereof according to the above (1) may be either a hydrate or a non-hydrate, or may be a solvate.
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the immediate and delayed asthmatic reactions in active sensitized guinea pigs.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibition rate of the compound of the present invention in the immediate and delayed asthmatic reactions in active sensitized guinea pigs.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of the compound of the present invention on the number of inflammatory cells in bronchoalveolar lavage fluid 24 hours after antigen induction in actively sensitized guinea pigs.
  • FIG. 4 is a graph showing the inhibitory effect of the compound of the present invention on airway reactivity to acetylcholine 22 to 26 hours after antigen induction in active sensitized guinea pigs.
  • halogen group means any group of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • trihalomethyl group used in the present specification means a group in which three hydrogen atoms of a methyl group are replaced by halogen atoms, and all three halogen atoms are They may be the same or may be composed of two or more different halogen atoms.
  • lower alkyl group means, for example, a straight-chain or branched 6- alkyl group.
  • the C i_ 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, n- propyl, i one propyl, n- heptyl, i- butyl, t one heptyl, n- pentyl or to n- like hexyl are used.
  • Examples of the substituent which the “lower alkyl group” may have include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, aryl, substituted aryl, mono or di-lower alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, Puropiruamino, Jimechiruamino, such as mono- or di-C _ 6 Arukiruamino such Jechiruamino), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, to such Kishiruokishi
  • One or two or more selected from lower alkylcarbonyloxy for example, alkyl mono-alkoxy propylonyoxy such as acethoxy and ethyl carbonyloxy
  • halogen atoms are used.
  • the lower alkyl moiety in the “lower alkoxy group” has the same meaning as described for the “lower alkyl group”.
  • cycloalkyl group means, for example, a cyclic alkyl group of C 3 _ 8.
  • the C 3 _ 8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc. Shikuroo rot group are used.
  • cycloalkyl group examples include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, etc.) mono- or di Arukirua amino etc.), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, to an alkoxy, such as alkoxy Ruokishi), lower alkylcarbonyl O alkoxy (e.g., Asetokishi, 6 alkyl Ichiriki Flip like E chill carbonyl O carboxymethyl Or one or more selected from halogen atoms and the like.
  • cycloalkenyl group means a cycloalkyl group in which at least one double bond is present in a cyclic portion.
  • lower alkenyl group as used herein in, for example, it is properly refers to branched C 2 _ 6 alkenyl group linear.
  • C 2 - Examples 6 alkenyl group such as vinyl, Ariru, 2 Mechiruariru, i one propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3 - xenon pentenyl, to 2-hexenyl, to 3- Nyl and the like are used.
  • Examples of the substituent which the “lower alkenyl group” may have include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono- or di-lower alkylamino (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, etc.
  • Lower alkoxy eg, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • lower alkyl carbonylooxy eg, C-acetoxy, ethylcarbonyloxy, etc.
  • 6 alkyl-carbonyloxy Or one or more selected from the octuple atom or the like.
  • lower alkynyl group as used herein in, for example, it is properly refers to branched C 2 _ 6 alkynyl group linear.
  • C 2 _ 6 alkynyl group for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl and the like are used.
  • substituent which the “lower alkynyl group” may have include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, monol or di-lower alkylamino (for example, mono-alkyl such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, etc.).
  • lower alkyl moiety in the term “lower alkylcarbonyl group” used herein has the meaning described for the above “lower alkyl group”.
  • substituted amino group for example, hydroxy, carboxyl, mono or di-lower alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, dimethyl, mono-, such Jechiru - or di 6 alkyl), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, flop Robokishi, to Kishiruokishi etc. - 6 alkoxy, etc.), lower alkyl force Lupo two Ruokishi (e.g., Asetokishi, E Chiruka Lupo sulfonyl O carboxymethyl etc. Or one or two selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl and octanol.
  • lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, flop Robokishi, to Kishiruokishi etc. - 6 alkoxy, etc.
  • Lupo two Ruokishi e.g., Asetokishi, E
  • acyl group as used herein is defined as one COR (R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a monocyclic or polycyclic Which means any of an aromatic ring, a heterocyclic ring, and the like).
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a monocyclic or polycyclic Which means any of an aromatic ring, a heterocyclic ring, and the like).
  • acyl moiety in the terms “acyloxy group” and “acylamino group” used in the present specification has the same meaning as the above-mentioned acyl group.
  • acyl group and “acylamino group” may have are: Substituent such as hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono, or di-lower alkylamino (eg, mono- or di-, such as methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, dimethylamino, etc.)
  • 6- alkylamino, etc. lower alkoxy (eg, C— 6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), lower alkyl force Ronyloxy (eg, C 6 alkyl—force, such as acetoxy, ethylcarponyloxy, etc.) Or one or more selected from halogen atoms and the like.
  • aromatic ring means an atomic group obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, that is, an aryl group.
  • c 6 - 1 4 of ⁇ aryl group is preferable.
  • c 6 _ 14 aryl groups include, for example, phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl,
  • 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, 1-azulenyl, 2-azurenyl, 4-azulenyl, 5-azurenyl, 6-azurenyl and the like are used.
  • substituents which the “aromatic ring” may have include, for example, lower alkyl, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono, or di-lower alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, such mono- or di-C i _ fi Arukiruamino such Jechiruamino), lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, to Kishiruokishi of which 6 alkoxy, etc.), lower alkylcarbonyl O alkoxy (e.g., Asetoki shea, E Chiruka Lupo sulfonyl O carboxymethyl 6 alkyl, such as - Karuponiruokishi etc.), preparative Riharometan, trihalomethoxy, one selected from such Ariru such as a halogen atom or phenyl or two or more may be used.
  • heterocycle used in the present specification may include, for example, one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc., in addition to a carbon atom. It refers to the remaining atomic groups of a 3- to 7-membered heterocyclic ring obtained by removing one hydrogen atom. Heterocycles may be fused.
  • heterocyclic ring examples include, for example, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, Examples include pyrrole, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, thiophene, homopiperidine, morpholine, furan, pyridine, benzofuran or benzothiophene.
  • substituents which the “heterocycle” may have include, for example, hydroxy, amino, carboxyl, nitro, mono- or di-loweralkylamino (for example, — Or di-C j- 6 alkylamino, etc.), lower alkoxy (for example, alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy), lower alkylcarbonyloxy (for example, acetate, ethylcarbonyl, etc.) Bok 6 alkyl one carbonyl O carboxymethyl, etc.) or one selected from a halogen atom or two or more may be used.
  • Examples of particularly preferable compounds in the present invention include the following compounds or optical isomers, conjugates or salts thereof.
  • salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid), and organic acids (eg, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid) , Tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid), or alkali (eg, sodium, potassium, magnesium, calcium, Salts with ammonium, pyridine, and triethylamine are used.
  • the conjugate of the compound of the present invention includes a compound represented by the formula 1, an optical isomer thereof, a glucuronic acid conjugate of a salt thereof, a sulfate conjugate and the like.
  • the tricyclic fused heterocyclic compound of the compound of the present invention is a 6-7-6 tricyclic compound composed of three rings A, B and C as shown in the following (Formula 4).
  • the skeleton of this compound can be prepared by combining the A-ring and C-ring bonds by the Ullmann reaction and the A-ring and C-ring bonds by Friedel-Crafts reaction or photoreaction. It is necessary to add a carbon increasing reaction depending on the raw material and the target compound. If necessary, the desired compound can be obtained by performing a substituent introduction reaction and a substituent conversion reaction.
  • the A ring and the C ring are bonded by an Ullmann reaction.
  • the number of carbon atoms in W is increased in order to make the B ring a 7-membered ring (carbon increase reaction).
  • the B ring is formed by the Friedel-Crafts reaction.
  • necessary substituents such as a halogen group and a lower alkyl group are introduced into the tricyclic compound thus formed (substituent introduction reaction).
  • the substituent can be introduced into the raw material of the first step or during the carbon increase reaction of the second step, and it is necessary to take into account the type of the target compound, etc. Can be selected. Furthermore, if necessary, the carbonyl group at the 10-position is reduced, or the substituent OR (for example, OCH 3 ) is converted to OH by a deprotection reaction.
  • the substituent OR for example, OCH 3
  • One of X and ⁇ is a leaving group and the other is a nucleophilic group
  • Substituted benzenes corresponding to the A-ring and C-ring having the necessary functional groups are converted into a coupling product by the Ullmann reaction.
  • the leaving group in the Ullmann reaction include halogen (eg, chlorine, bromine, iodine, etc.), arylsulfonyloxy having 6 to 10 carbon atoms (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • alkylsulfonyloxy having 1 to 4 carbon atoms for example, methanesulfonyloxy, etc.
  • halogen for example, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a precursor having a functional group containing oxygen and zeo can be used, and among them, a substituted phenol, a substituted thiophenol, a substituted disulfide and the like are preferable.
  • a method generally performed as a Friedel-Crafts reaction can be used.
  • a method corresponding thereto can be used.
  • the substituted acetophenone form can be directly converted into the cyclized form. The order of the Ullmann reaction and these reactions can be changed.
  • a substituted phenylacetic acid derivative when used, it can lead directly to a cyclized compound, but in the case of a substituted benzoic acid derivative, a carbon increase reaction of a portion corresponding to the B ring is performed.
  • the substituted benzoic acid derivative can be led to the substituted phenylacetic acid via the substituted benzyl alcohol compound, the substituted benzyl halogen compound, and the substituted benzyl nitrile compound.
  • the substituted benzyl halide can be directly led to the substituted phenylacetic acid with carbon dioxide.
  • the substituted acetophenone form can be converted into a substituted morpholine form by a Willgellot reaction and then led to a substituted phenylacetic acid.
  • Heterocycles, substituted phenyl rings, and lower alkyl groups can be introduced using palladium, for example, by the method of Chem. Rev., 95, 2457 (1995), "Organic Reactions," Vol. A similar method can be used.
  • An alkyl group such as an ethyl group can be introduced into the cyclized form by using a phase transfer catalyst and an alkyl halide in the presence of a base, an alkylating agent or an alkali in an anhydrous solvent.
  • the alkyl group can be introduced into a carbon-addition reaction intermediate before ring closure or a raw material before the Ullmann reaction.
  • Introduction of an alkylcarbonyl group can be carried out using a Friedel-Crafts reaction.
  • the cyclized form can be converted into an olefin form by a dehydration reaction after reducing a carbonyl group to an alcohol form, and can be led to a weakened luponyl form by catalytic reduction.
  • the deprotection reaction (1) on the alcohol form, it can be converted to an olefin form and reduced to a decarbonyl form by reduction.
  • the cyclized product can be directly converted to a decarbonylated product by Vuor-Kishna reduction.
  • the deprotection reaction can be performed with pyridine hydrochloride or boron halide.
  • the compound of the present invention is preferably produced in a solvent.
  • a solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; N-methyl-2-pyrrolidone; and anhydrous solvents thereof.
  • the reaction temperature is not ⁇ 78 to 200 t, the reaction time is 30 minutes to several days, and the reaction is advantageously carried out under a stream of nitrogen or argon.
  • the reaction product can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the substituent when the substituent is an amino group, it is preferable to protect the amino group.
  • a protecting group a protecting group generally used in the field of peptide chemistry and the like is used.
  • Protecting groups of the type that form amides such as, for example, formyl, acetyl, benzoyl; protecting groups of the type that form olebamates, such as, for example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarponyl; dimethylaminomethylene, benzylidene,
  • An imino-type protecting group such as p-methoxybenzylidene or diphenylmethylene is used.
  • Preferred protective groups include, for example, formyl, acetyl or dimethylaminomethylene.
  • the protecting group can be removed by a conventional method, for example, by a deprotection operation such as hydrolysis with an acid or a base or catalytic reduction. Protecting groups can be removed.
  • an optical isomer can be obtained by using various conventionally known optical resolution methods, for example, optical isomer separation power ram.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically or physiologically acceptable salt thereof has a wide range of pharmacological actions such as an excellent action of relaxing tracheal smooth muscle, an action of suppressing airway hyperreactivity, and an action of suppressing infiltration of inflammatory cells into the airways.
  • It can be used as a safe anti-asthmatic drug for mammals (human, mouse, dog, rat, mouse, etc.).
  • the dosage when used as an anti-asthma agent for humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, etc., but is preferably 0.1 to 100 mgZkg per day. It is preferable to administer 1 to 50 mg / kg once or twice daily.
  • the route of administration may be oral or parenteral.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be used as it is, but is usually administered in a form prepared together with a pharmaceutical carrier.
  • a pharmaceutical carrier include tablets, capsules, granules, granules, powders, syrups, injections, and inhalants. These preparations are prepared according to a conventional method.
  • the carrier for oral preparations substances commonly used in the field of pharmaceutical preparations such as starch, mannitol, crystalline cellulose, and sodium carboxymethylcellulose are used.
  • As the carrier for injection distilled water, physiological saline, dalcose solution, infusion and the like are used. Other additives generally used in pharmaceutical preparations can also be added as appropriate.
  • 2-Cross-mouth 4-dibenzobenzoic acid (1) 100 g (FW 201.57, 496 mmol) and ethanol (250 mL) were dissolved and replaced with argon, and then 10% palladium on carbon catalyst (4.0 + 1.5 g) was added. . After hydrogen substitution, the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. The resulting crystals were dissolved in acetone and filtered to remove the catalyst. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 88 g of the desired 4-amino-2-chlorobenzoic acid (2) quantitatively.
  • the diazodium salt solution maintained at 5 or less was gradually added dropwise over 30 minutes. This operation was repeated four times.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid.
  • organic layer was washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2,6-dichlorobenzoic acid (30) 9.32 g (FW 191.01, 48.8 mmol), 3,5-dimethoxyphenol (13) 6.60 g (FW 154.165, 4.29 mmol), potassium carbonate 9.32 g (FW 138.21, 67.4 mmol) and N-methyl-2-pyrrolidone (56 ml) were added with benzene (40 ml), dried with a Dean-Stark water separator for 3 hours (140-170 "), and copper (powder) 614 mg (FW 63.55, 9.67) mmol) and 2.30 g of copper (I) iodide (FW 190.45, 12.1 mmol) and stirred for 1 hour at 140.
  • a carboxylic acid (31) was dissolved in a mixed solution of 2.5 g (FW 353.168, 8.10 mmol) of dichloromethane (10 ml) and methanol (10 ml), and a diazome ether solution was added until the yellow color did not disappear.
  • Example 5 Method for producing 3- (2-thiophene) -17,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo [b, f] oxepin-10-one (compound of Example 5)
  • Example 8 Process for the preparation of 3-odo-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo [b, f] cepin-10-one (compound of Example 8)
  • Example 10 Method for Producing 8-propionyl10,11-dihydrodibenzo [b,: f] oxepin-11,3-diol (Compound of Example 10)
  • Example 11 1 Method for producing 8- (1-hydroxyiminoethyl) -1 10,11 dihydrodibenzo [w,] chepin-11,3-diol (compound of Example 11)
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid.
  • organic layer was washed with water and a saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 20 mg of palladium-carbon was added, followed by hydrogenation at room temperature.
  • Tables 2 to 18 list physical property data of these compounds.
  • Example 15 3 to 16 3 Example 16 8 to 1 7 9
  • Example 103 Example 104
  • Example 115 Example "6
  • Example 123 Example 124 Example 125 Example 126. H
  • Example 135 Example 136
  • Example 164 Method for producing 11-ethyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo [b, /] cepin-1 10-one (compound of Example 4)
  • Thiosalicylic acid (65) 39.3 g (FW 154.19, 255 bandol ol), 4-bromoverate mouth (66) 55.4 g (FW 217.06, 255 bandol ol), copper (powder) 1.
  • 90g (FW 63.55, 30.0ramol), copper (I) iodide 5.7g (FW 190.45, 30.Ommol), potassium carbonate 45.Og (FW 138.21, 326mmol), N-methyl-
  • a mixture of 120 mL of 2-pyrrolidone was stirred at 150 ⁇ for 4 hours. After the reaction, the mixture was allowed to cool to 70 to 80, and after adding ice water, the pH was adjusted to 2 with 6N hydrochloric acid.
  • Example 16 Method for producing 11: 1-ethyl-7,9-dihydroxy-10,11-dihydrodibenzo [w,] cepin-11-one (compound of Example 4)
  • Example 4 The compound of Example 4 was optically resolved by a column under the following conditions, and the previous peak was obtained.
  • the specific rotation [a] D (20) of this compound was +16.7.
  • Example 4 The compound of Example 4 was subjected to optical resolution with a force ram under the following conditions to obtain a later peak.
  • the specific rotation [a] D (2 (TC) of this compound was 1-16.7.
  • Example compound 4 l.OOg (FW 286.37, 3.50 mmol)
  • a solution of 1.40 g (FW 397.2, 3.50 mmol) of acetate bromoglucuronic acid methyl ester in a mixture of ⁇ -NaOH (4 mL) in 6 mL of acetone was added little by little at 0, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours while adjusting the pH to around 6 with IN-NaOH.
  • 20 Na0H (ll. 2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 5 mL of concentrated hydrochloric acid was carefully added, the pH was adjusted to 23 with 1N-hydrochloric acid, and the mixture was desalted with a column packed with HP-20.
  • Test Examples are shown below to show that the compound of the present invention has excellent pharmacological activity.
  • Test Example 1 Dilation effect on tracheal smooth muscle contraction
  • a 1.5 mm tracheal smooth muscle specimen was prepared.
  • the specimen was suspended in a Magnus tube containing nutrient solution at 37 aerated with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide, a load of 0.8 g was applied to the specimen, and after the specimen had stabilized in tension, The nutrient solution was exchanged for a high-concentration K + solution (72.7 mM) to induce K + contraction.
  • the solution in the Magnus tube was exchanged for a nutrient solution and washed until the contraction force due to the high concentration K + became constant, and the procedure of inducing contraction with the high concentration K + was repeated again.
  • Test Example 2 Suppressive effect on guinea pig immediate asthmatic response, delayed asthmatic response and inflammatory cell infiltration into the airway lumen When inhaling antigen to asthmatics, immediate response peaks 15-30 minutes after inhalation. An airway constriction response (IAR) is elicited, which recovers within 2 hours, but 60% of asthmatics develop a delayed airway constriction response (LAR) 4-12 hours after inhalation of antigen (Pepys, J. and Hutchcroft, BJ: Bronchial provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 112, 829-859 (1975)).
  • IAR airway constriction response
  • LAR delayed airway constriction response
  • LAR has a long duration and resembles spontaneous asthma, especially refractory asthma attacks, and elucidation of its pathology appears to be crucial in the treatment of bronchial asthma.
  • a guinea pig actively sensitized with an antigen is inhaled again, the biphasic airway contraction reaction is exhibited. Therefore, the guinea pig asthma model as an animal model system for IAR and LAR found in asthmatic patients described above is widely used for the evaluation of asthma drugs and the like.
  • the guinea pig IAR and LAR models when the antigen was exposed to the sensitized guinea pig,
  • Guinea pigs were inhaled with 1% ovalbumin (OVA, Sigma-Aldrich Co., U.S.A.) saline solution for 10 minutes a day for 8 consecutive days using an ultrasonic nebulizer (NE-U12, Omron, Japan).
  • OVA ovalbumin
  • U.S.A. Ultrasonic nebulizer
  • OVA physiological saline solution was inhaled for 5 minutes using an ultrasonic nebulizer. Twenty-four hours and one hour before induction, metyrapone (10 mg / kg, Sigma-Aldrich Co., USA) was injected intravenously, and 30 minutes before induction, pyrilamine (10 mg / kg, Sigma-Aldrich Co., USA) was injected. Administered intraperitoneally.
  • Test substances (compounds of Examples 1 and 4) were each prepared by suspension in a 0.5% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na) aqueous solution at a concentration of 2 mg / ml. A suspension of the test substance was orally administered to a guinea pig at 1 mg / kg one hour before the induction. For the control group, a medium (0.5% CMC-Na aqueous solution) was used.
  • CMC-Na sodium carboxymethylcellulose
  • guinea pigs were excised from the abdominal aorta under Nembutal (50 mg / kg) intraperitoneal anesthesia and thoracotomy. Inserting and fixing the tube into the trachea, injecting 5 ml of physiological saline (37) through this, and aspirating it twice, a total of 10 ml,
  • the recovered solution was used as bronchoalveolar lavage fluid (Bronchoalveolar lavage fluid, BALF).
  • BALF was centrifuged at 1100 rpm, 4 ° C for 10 minutes to obtain a precipitate (pellet).
  • the pellet was suspended in 1 ml of physiological saline, a chilk solution was added, and the number of leukocytes per 1 / ⁇ was counted using a hemocytometer.
  • the mixture was centrifuged again under the above-mentioned conditions, and the mouse was added to the pellet to prepare a smear. After drying, staining with Meydarin-Wald-Giemsa was performed. Leukocytes were counted under a microscope, the ratio of neutrophils, eosinophils, macrophages and lymphocytes to the total number of cells was determined, and the number of cells per 1 ⁇ was calculated based on this ratio.
  • test results were expressed as the average value and the standard error, and a Student's t-test was performed. The significance level was set to 5% or less. The number of animals used in each test group was six.
  • Example 2 when the compounds of Example 1 and Example 4 were orally administered at a dose of 10 mg / kg 1 hour before the induction of 0VA, the IAR (3 ⁇ 4 change in sRaw) was 70% and 73%, respectively, compared to the control group. LAR (AUC) was reduced by 77 and 86% ( Figure 2).
  • Example 1 When the compound of Example 1 was orally administered at a dose of 10 mg / kg 1 hour before OVA induction, the total number of cells averaged 3775 Ziil, macrophages, neutrophils, eosinophils and lymphocytes.
  • the cell numbers averaged 1872, 1072, 810, and 21 cells, respectively, indicating a significant decrease in total cell count and a decrease in eosinophil, neutrophil, and lymphocyte counts compared to the control group.
  • the compound of Example 4 was orally administered at a dose of 10 mg / kg 1 hour before OVA induction, the total number of cells was 4304 Z / il on average, macrophages, neutrophils, eosinophils and lymphocytes.
  • the average cell counts were 2478, 1062, 700 and 64 cells, respectively, indicating a significant decrease in total and eosinophil counts and a decrease in neutrophil counts compared to the control group. .
  • Bronchial asthma is a disease characterized by bronchial constriction, airway hyperresponsiveness, and infiltration of inflammatory cells into the airways.
  • Bronchial hyperreactivity is a condition in which the respiratory tract responds sensitively to various minor stimuli and is considered to be a common feature of patients with allergic bronchial asthma.
  • This system using sensitized guinea pigs is a useful system as an airway hyperreactivity model.
  • guinea pigs were inhaled with 1% OVA (Sigma-Aldrich Co., U.S.A.) saline solution for 10 minutes a day for 8 consecutive days.
  • OVA Sigma-Aldrich Co., U.S.A.
  • 2% 0VA physiological saline solution was inhaled for 5 minutes using an ultrasonic nebulizer. Twenty-four hours and one hour before induction, metyrapone (10 mg / kg, Sigma-Aldrich Co., USA) was injected intravenously, and 30 minutes before induction, pyrilamine (10 mg / kg, Sigma-Aldrich Co., USA) was injected. Administered intraperitoneally.
  • test substance (compound of Example 4) was prepared by suspending at each concentration in Q.5% CMC-Na aqueous solution.
  • a suspension of the test substance was orally administered to guinea pigs at 10 and 30 mg / kg 1 hour before the challenge, and two groups were orally administered to the guinea pigs at 30 mg / kg 16 and 2 hours before the challenge.
  • One group was administered.
  • Dexamethasone was suspended in a 0.5% CMC-Na aqueous solution and administered twice at a concentration of 10 mg / kg 16 and 2 hours before antigen induction.
  • the vehicle (0.5% CMC-Na aqueous solution) was used for the control group. All dose volumes were 5 ml / kg.
  • the airway resistance in the awake moriremoto was determined by the double flow plethysmograph method.
  • guinea pigs are placed in an animal chamber, and 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1, and 2 mg / ml solutions of saline and acetylcholine (ACh) are inhaled sequentially for 1 minute each, and sRaw Until baseline was more than twice the baseline sRaw (sRaw after saline inhalation).
  • ACh required for sRaw to rise 100% from baseline sRaw was calculated.
  • test results were expressed as the average value and the standard error, and a Student's t-test was performed. The significance level was 5% or less. The number of animals used in each test group was six.
  • Fig. 4 shows the results.
  • airway reactivity to ACh was measured 22 to 26 hours after the induction of the antigen-antibody reaction.
  • the vehicle control group had a PC 100 ACh of 0.15 mg / ml.
  • a report in a similar system (Fuchikami. JI, et al: Pharmacological study on antigen induced immediate and late asthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs. Jap. J. Pharmacol., 71, 196P (1996)) showed that PC 1Q in guinea pigs challenged with saline in sensitized guinea pigs. Since ACh averaged 1.20 mg / ml, antigen-induced airway hyperresponsiveness was clearly observed in the control group of this study. Dexamethasone used as a positive control was administered at a dose of 10 mg / kg.
  • PC lfl When administered orally 16 and 2 hours before OVA induction, PC lfl . ACh was 1.14 mg / ml, which significantly suppressed airway hyperresponsiveness compared to the control group.
  • PCl () () ACh when the compound of Example 4 was orally administered at a dose of 10 or 30 mg / kg one hour before the OVA induction, PCl () () ACh was 0.59 and 1.63 mg / kg, respectively. ml, indicating a dose-dependent inhibition.
  • PC 100 ACh When the compound of Example 4 was orally administered at a dose of 30 mg / kg 16 and 2 hours before OVA induction, PC 100 ACh was 1.24 mg / ml, which was significant compared to the control group. Suppressed airway hyperreactivity.
  • Example 4 Repeated oral toxicity toxicity test in rats for 2 weeks
  • the compound of the present invention has a wide range of pharmacological actions such as an excellent action of relaxing tracheal smooth muscle, an action of suppressing airway hyperreactivity and an action of suppressing infiltration of inflammatory cells into the airway, and is highly safe, it is extremely useful as a pharmaceutical. is there.

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Description

明 細 書
三環性縮合複素環化合物、 その製造方法および用途 技術分野
本発明は、新規な三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途に関する。 本発明の三環性縮合複素環化合物は気管平滑筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用 及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有し、 喘息 等の薬剤として有用である。 背景技術
これまでに、喘息等に有用な化合物として種々の環式化合物が提案されている。 例えば、テオフィリン等のキサンチン誘導体ゃサルブタモール等の /32作用薬、ス テロイド、 抗アレルギー剤等が知られている。
また、 種々の三環性縮合複素環化合物が提案されている。
例えば、 下記の通りである。
薬学雑誌第 87巻第 2号 198〜 201頁 （1967) には、 3個のジヒドロ ジベンゾ [b， f] ォキセピン誘導体が天然物の中間体として開示されている。 しかし、 当該化合物に関する薬理作用等の記載はない。
米国特許第 4104280号明細書には、 複素環原子として酸素または硫黄を 含み、 ベンゼン環に— CHRCOOHまたは— CHRCOOCH3 (Rは水素原子 またはメチル基） という置換基を有する三環性縮合複素環化合物が抗炎症剤、 弛 緩剤として有用であることが記載されている。
ヨーロッパ特許出願公開第 0 011 067号公報には、 複素環原子として硫 黄を含み、 ベンゼン環に置換基の 1つとして—（CH)n— A (n = 0〜4， Aは複 素環残基） を有する三環性縮合複素環化合物が喘息、 アレルギー等に有効である ことが教示されている。
英国特許第 2, 016, 466号明細書には、 複素環原子として酸素または硫 黄を含み、 ベンゼン環に置換基の 1つとして— CH2COR (Rは〇H、 NH2、 炭素数 1〜 5のアルキル基など） を有する三環性縮合複素環化合物が抗炎症剤と して有用であることが記載されている。
ドイツ特許第 32 03065号公報には、 複素環原子として酸素を含み、 ベ ンゼン環に種々の置換基を有するある種の三環性縮合複素環化合物が鎮痛、鎮静、 抗うつ、 鎮痙等の薬理作用を有することが開示されている。
ヨーロッパ特許出願公開第 0 003 893号公報には、 複素環原子として 酸素または硫黄を含み、ベンゼン環に置換基の 1つとして— CHR2COOR3(R 2は水素原子、 メチル基、 R3は水素原子、 -CH2CH2OCH2CH2OH) を有す る三環性縮合複素環化合物が抗炎症、 鎮痛、 解熱等の薬理作用を有することが教 示されている。
ドイツ特許第 1， 302， 590号公報には、 複素環原子として硫黄を含み、 ベンゼン環に種々の置換基を有する三環性縮合複素環化合物が記載されている。 米国特許第 4104280号明細書には、 複素環原子として硫黄を含む 3—ヒ ドロキシメチルジベンゾ [わ， ] チェピンおよびその誘導体がアレルギー性喘 息のようなァレルギ一性疾患の治療に用いられることが教示されている。
Br. J. Pharmac. 82， 389— 395 (1984), には、 3—ヒドロキシメ チル—ジベンゾ [b, ί] チェピン— 5， 5—ジォキシドが肺平滑筋に対する収 縮性プロスタノィドのアンタゴニストであることが記載されている。
日本薬理学雑誌， , 299 - 307 (1989) には、 2— （10， 1 1 —ジヒドロ一 10—ォキソジベンゾ [わ， /] チェピン一 2—ィル） プロピオン 酸が、 比較的大量に用いた時にのみ循環器ならびに自律神経系に対して軽度の作 用を示すに過ぎないことから、 抗炎症、 鎮痛および解熱薬として臨床上有用な薬 物になる可能性を有することが示唆されている。
WO 96/10021号公報には、 複素環原子として酸素または硫黄を含み、 ベンゼン環に種々の置換基を有する抗酸化性三環性縮合複素環化合物が記載され ている。
W096/25927号公報には、 複素環原子として酸素または硫黄を含み、 ベンゼン環に種々の置換基を有するグルタミン酸受容体遮断薬及び脳機能改善薬 が記載されている。
WO 97/25985号公報には、 複素環原子として酸素または硫黄を含み、 ベンゼン環に種々の置換基を有する三環性縮合複素環化合物を有効成分とする気 管平滑筋弛緩剤が記載されている。
J. Org. Chem. £1, 5818— 5822 (1996)および Collection Czechoslov. Chem.
Figure imgf000005_0001
309 (1978)にはジベンゾォキセピン、 ジベンゾチェピンの合成法が 記載されている。
Tetrahedron, 4Q, 4245— 4252 (1984)および Phytochemistry, , (3) 1068-1070 (1992)には天然物由来のジベンゾォキセピン誘導体について記載されている。
Chem. Pharm. Bull.23, (10) 2223-2231 (1975)および Chem. Pharm. Bull.2 &, (10) 3058-3070 (1978)にはジベンゾチェピン誘導体の合成方法およびそれら化合 物の抗催吐作用について記載されている。
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 3291-3294 (1991)および J. Med. Chem. 2 &, 1131-1137 (1983)にはジベンゾォキセピン、 ジベンゾチェピン誘導体の合成方法 およびそれら化合物の抗エストロゲン用について記載されている。
上述のように、これまでに種々の三環性縮合複素環化合物が開示されているが、 これらの化合物は気管支喘息、 急性慢性気管支炎、 肺気腫、 上食道炎等の気道性 疾患や肺疾患， アレルギー性疾患、 慢性炎症等に対する治療薬剤としては、 治療 効果、 持続性、 安全性 （副作用） などの点で充分とは言えない。 したがって、 公 知の化合物よりも優れた気管平滑筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用及び気道内 への炎症性細胞の浸潤抑制作用といつた幅広い薬理作用を有し、 かつ安全性の高 い （副作用の少ない） 新規化合物の開発が求められている。 発明の開示
本発明の目的は、上記のような現状に鑑み、臨床上有用な気管平滑筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用といつた幅広い 薬理作用を有する新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、 三環性縮合複素環化合物について鋭意研究を行った結果、 ベン ゼン環に置換基として〇H基、 または、 O H基および O R基 （Rは水素原子また は低級アルキル基） を有するある種の三環性縮合複素環化合物が優れた気管平滑 筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の浸潤抑制作用と /JP0 592
いった幅広い薬理作用を有するとともに優れた持続性と安全性をも有することを 見いだし、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 下 記 （1 ) 〜 （2 5 ) に記載された化合物、 その製造方法、 用途及び中間体に関す る。
( 1 ) 式 1
(式 1 )
Figure imgf000006_0001
[式中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって)、 cn (w w2はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、 水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基のいずれかである）、 C =〇、 C = N OW3 (W3は水 素原子又は低級アルキル基） から選ばれる任意のものであり、
X— Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって) C w4 (w4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基のいずれかである） であり、
zは〇， s , s =〇， s o2から選ばれる任意のものであり、
Uは Cまたは Nであり、
ないし R4はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、水素廐子、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換低級アルキニル基、 ハロ ゲン基、 低級アルキルカルポニル基、 置換低級アルキルカルポニル基、 トリハロ メチル基、 U は 0， S、 s =o、 s o2から選ばれる任意のものであり、 W5は水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル 基、 置換低級アルキルカルポニル基、 ァシルォキシ基、 トリハロメチル基から選 ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 シァノ基、 ァ シル基、 ァシルァミノ基、 置換ァシル基、 置換ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳 香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる任意のものであり （Uが Nの場合、 R4 は存在しない場合もある）、
R5ないし R8はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、 水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 置換低級アルキニル基、 ハロゲン基、 低級アルキルカルポニル基、 置換低 級アルキルカルボ二ル基、 トリハロメチル基、 v2w7 (v2は〇， s、 s=〇、 s 〇2から選ばれる任意のものであり、 w7は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級 アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低級アルキルカルボニル基、 トリ ハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミ ノ基、 ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる 任意のものである。
但し、 Xが CHWQ、 CW。W。または CWQ (式中、 W。は低級アルキル基、 置換低級 アルキル基から選ばれる任意のものである） の場合は、 R5ないし R8のうち少な くとも一つが水酸基であり （但し、 X— Yが CH(C2H5)C〇のときは R6が単独 で水酸基ではない）、 Xが CHWQ、 CW。WDまたは CW。（式中、 W。は低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである） 以外の場合は、 R5 ないし R8のうち少なくとも 1つは水酸基であり、 またそれ以外の R5ないし R8 のうち少なくとも 1つの基は〇R基 （式中、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 置 換低級アルキル基、 低級アルキルカルポニル基および置換低級アルキルシリルか ら選ばれる任意のものである） である。
さらに、 X— Yが CH2CH2、 CHB rCH2、 CH2CO、 CHB rCO、 CH =
CH、 CH=COCOCH3、 CH=COCH3の場合は
ないし R4の少なくとも一つが芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環であ るか （但し、 R6および R7の両方が水酸基の場合は ないし R4のいずれもフエ ニル基ではない）、 ないし R4の少なくとも一つが SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級ァ ルキル基） または、 S(〇)W9 (W9は低級アルキル基または置換低級アルキル基） のいずれかであるか （但し、 Zが Oのときは R7は水素原子である）、
R2が低級アルキル基、 または置換低級アルキル基のいずれかであり、 かつ、 R8 は水酸基であるか （伹し、 Zが Oのときは低級アルキル基の炭素数は 3以上であ る）、
ないし R4の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル（但し、 低級アルキル 基の炭素数は 3以上である)、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニル カルボニルであり、 かつ R8が水酸基であるか、
1^ないし R4の少なくとも一つがシァノ基であるか、
ないし R4の少なくとも一つがハロゲンであり、 かつ、 Zが S, S=0または S〇2のいずれかであるか、
R5および R6が水酸基であり、 かつ、 Zが Sであるか、
ないし R4の少なくとも一つが一 C ( = NOR) CH3 (Rは水素原子または低 級アルキル基である）
のいずれかである。]
で表される化合物、 その光学異性体、 その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容 される塩。
(2) R6が水酸基である前記 （1) 記載の化合物。
(3) R6および R7が水酸基である前記 （1) 記載の化合物。
(4) R6および R8が水酸基である前記 （1) 記載の化合物。
(5) R5および R6が水酸基である前記 （1) 記載の化合物。
(6) X— Yが単結合で、
Figure imgf000008_0001
(W W2の少なくとも一方が低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基から選ばれ る任意のものである） であるか、 X— Yが二重結合で、 Xが CW3 (W3は低級ァ ルキル基又は置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである） である前記 (1) ないし （5) のいずれか 1項記載の化合物。
(7) Yが COである前記 （1) ないし （6) のいずれか 1項記載の化合物。
(8) 低級アルキル基がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基のいずれかである前 記 （6) 記載の化合物。
(9) R2または R3が複素環、 置換複素環、 芳香環、 置換芳香環のいずれかであ るである前記 （1) ないし （5) のいずれか 1項記載の化合物。
(10) 複素環が芳香性の複素環である前記 （1) ないし （5) のいずれか 1項 記載の化合物。 .'
(1 1) R2または R3が SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級アルキル基） または、 S(〇)W9 (W9は低級アルキル基または置換アルキル基）である前記（1) ないし （5) のいずれか 1項記載の化合物。
(12) 低級アルキル基がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル 基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 i _ブチル基、 t—ブチル基のいずれかであ る前記 （1 1) 記載の化合物。
(13) Zが Sである前記 （1) ないし （12) のいずれか 1項記載の化合物。
(14) 7, 8—ジヒドロキシ一 1 1—ェチル— 10， 11—シヒドロジべンゾ [b, ： r]チェピン— 10—オンである前記 （1) 記載の化合物。
(15) 1 1—ジェチルー 7， 8—ジヒドロキシ— 10, 11—ジヒドロジベン ゾ [ゎ， f] チェピン— 10—オンである前記 （1) 記載の化合物。
(16) 7， 9ージヒドロキシ— 2—メチルチオ— 10， 11—ジヒドロジベン ゾ [わ， f] チェピン— 10—オンである前記 （1) 記載の化合物。
(17) 下記①、 ②の反応工程
①ウルマン反応により A環と C環を結合させる （式 2)。
②フリーデルークラフツ反応、 または、 光反応により A環と C環を結合させ る （式 3)。
Figure imgf000009_0001
(式 2)
Figure imgf000010_0001
(式 3 )
[式 2、 3中、 Q、 S、 Wは任意の置換基を表し、 Uは C又は Nであり、 X、 Y のうち一方は脱離基を、 他方は求核基を表し、 Zは〇、 S、 S O , S〇2のいず れかを表す。]
を任意の順序で含むことを特徴とする、
式 1
. (式 1 )
Figure imgf000010_0002
[式中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって)、 CWXW2 (W w2はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、 水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基のいずれかである）、 C =〇、 C = N OW3 (W3は水 素原子又は低級アルキル基） から選ばれる任意のものであり、
X— Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって) C w4 (w4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基のいずれかである） であり、 zは〇， s， s = o, s〇2から選ばれる任意のものであり、
Uは Cまたは Nであり、
1^ないし R4はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換低級アルキニル基、 ハロ ゲン基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低級アルキルカルボ二ル基、 トリハロ メチル基、 V1W5 (V,は〇， S、 S =〇、 S〇2から選ばれる任意のものであり、 W5は水素原子、 低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキルカルポニル 基、 置換低級アルキルカルポニル基、 ァシルォキシ基、 トリハロメチル基から選 ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 シァノ基、 ァ シル基、 ァシルァミノ基、 置換ァシル基、 置換ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳 香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる任意のものであり （Uが Nの場合、 R4 は存在しない場合もある）、
R5ないし R8はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 置換低級アルキニル基、 ハロゲン基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低 級アルキルカルボニル基、 トリハロメチル基、 v2w7 (v2は o， s、 s = o、 s o2から選ばれる任意のものであり、 w7は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級 アルキル基、 低級アルキルカルボ二ル基、 置換低級アルキルカルボニル基、 トリ ハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミ ノ基、 ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる 任意のものである。
但し， Xが C HW。、 C W。W。または CWfl (式中、 W。は低級アルキル基、 置換低級 アルキル基から選ばれる任意のものである） の場合は、 R5ないし R8のうち少な くとも一つが水酸基であり （但し、 X— Yが C H(C2H5) C〇のときは R6が単独 で水酸基ではない）、 Xが C HW。、 CWQW。または CW。（式中、 WDは低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである） 以外の場合は、 R5 ないし R8のうち少なくとも 1つは水酸基であり、 またそれ以外の R5ないし R8 のうち少なくとも 1つの基は O R基 （式中、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 置 換低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルか ら選ばれる任意のものである） である。
さらに、 X— YがCH2CH2、 CHB rCH2、 CH2CO、 CHB rC〇、 CH = CH、 CH=C〇COCH3、 CH=C〇CH3の場合は
ないし R4の少なくとも一つが芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環であ るか （但し、 R6および R7の両方が水酸基の場合は ないし R4のいずれもフエ ニル基ではない）、
1^ないし R4の少なくとも一つが SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級ァ ルキル基） または、 S(〇)W9 (W9は低級アルキル基または置換低級アルキル基） のいずれかであるか （但し、 Zが〇のときは R7は水素原子である）、
R2が低級アルキル基、 または置換低級アルキル基のいずれかであり、 かつ、 R8 は水酸基であるか （但し、 Zが Oのときは低級アルキル基の炭素数は 3以上であ る）、
ないし R4の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル（但し、 低級アルキル 基の炭素数は 3以上である)、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニル カルボニルであり、 かつ R8が水酸基であるか、
ないし R4の少なくとも一つがシァノ基であるか、
ないし R4の少なくとも一つがハロゲンであり、 かつ、 Zが S， S=0または S〇2のいずれかであるか、
R5および R6が水酸基であり、 かつ、 Zが Sであるか、
ないし R4の少なくとも一つが一 C (=NOR) CH3 (Rは水素原子または低 級アルキル基である）
のいずれかである。]
で表される化合物、 その光学異性体、 その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容 される塩の製造方法。
(18) さらに、 炭素増加反応工程、 置換基の変換反応工程、 置換基の導入反応 工程、 置換基の脱保護反応を行う工程、 塩を形成する工程および光学分割を行う 工程のうちいずれか 1以上の工程を含む （17) 記載の製造方法。 なお、 本発明 において、 上記各工程、 ①の反応工程および②の反応工程の順序に特に制限はな く、 目的化合物の構造を初めとする種々の条件を勘案して当業者が任意に設定す ることができる。
(19) 有効量の （1) ないし （16) のいずれか 1項に記載された化合物及び 薬剤学的に許容される担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
(20) 気管平滑筋弛緩作用を利用する （19) 記載の薬剤組成物。
(21) 気道過敏性抑制作用を利用する （19) 記載の薬剤 Ik成物。
(22) 炎症性細胞の浸潤抑制作用を利用する （19) 記載の薬剤組成物。
(23) 抗喘息薬として使用する （19) 記載の薬剤組成物。
(24) 下式
Figure imgf000013_0001
[式中、 Qは低級アルキル基である。]
で表される化合物、 その光学異性体またはその塩。
(25) 下式
Figure imgf000013_0002
[式中、 Qは低級アルキル基であり、 ないし Q5はそれぞれ独立に （同一に又 は異なって） 水素原子、 低級アルコキシ基および水酸基から選ばれる任意のもの である。]
で表される化合物、 その光学異性体またはその塩。 なお、 前記 （1) に記載の化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する 場合、光学活性化合物およびラセミ体化合物も本発明の範囲に含まれる。さらに、 前記 （1 ) に記載の化合物またはその塩は水和物あるいは非水和物のいずれであ つてもよく、 また、 溶媒和物であってもよい。 図面の簡単な説明
図 1は、 能動感作モルモッ卜における即時型及び遅発型喘息反応に対する本発 明化合物の抑制作用を示すグラフである。
図 2は、 能動感作モルモッ卜における即時型及び遅発型喘息反応における本発 明化合物の抑制率を示すグラフである。
図 3は、 能動感作モルモットにおける抗原惹起 2 4時間後の気管支肺胞洗浄液 中の炎症性細胞数に対する本発明化合物の抑制作用を示すグラフである。
図 4は、 能動感作モルモッ卜における抗原惹起 2 2 - 2 6時間後におけるァセ チルコリンに対する気道反応性に対する本発明化合物の抑制作用を示すグラフで ある。 発明を実施するための最良の形態
本願明細書中で用いられる用語 「ハロゲン基」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素のいずれかの基を意味する。 また、 本願明細書中で用いられる用語 「トリハ ロメチル基」 とは、 メチル基の 3個の水素原子が八ロゲン原子によって置換され た形の基を意味し、 この 3個の八ロゲン原子はすべて同一であっても、 2個以上 の異なるハロゲン原子から構成されていてもよい。
本願明細書中で用いられる用語 「低級アルキル基」 とは、 例えば、 直鎖状もし くは分枝状のじい 6アルキル基を意味する。 C i_ 6アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル、 n—プチル、 i—ブチル、 t一 プチル、 n—ペンチル又は n—へキシルなどが用いられる。該「低級アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルポキシ ル、 ニトロ、 ァリール基、 置換ァリール基、 モノーまたはジ—低級アルキルアミ ノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C _ 6アルキルァミノなど）、低級アルコ キシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシなどの アルコキシなど）、 低級アルキルカルボニルォキシ（例えば、 ァセトキシ、 ェチル カルポニルォキシなどの アルキル一力ルポニルォキシなど） またはハロゲ ン原子などから選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。 なお、 本願明細書 中において、 「低級アルコキシ基」 における、低級アルキル部分は上記「低級アル キル基」 について記載された意味を有する。
本願明細書中で用いられる用語 「シクロアルキル基」 とは、 例えば、 C 3 _ 8の 環状アルキル基を意味する。 C 3 _ 8シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロォ クチル基などが用いられる。 該 「シクロアルキル基」 が有していてもよい置換基 としては、 例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルポキシル、 ニトロ、 モノ一または ジー低級アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノーまたはジー アルキルァ ミノなど）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシ ルォキシなどの アルコキシなど）、 低級アルキルカルボニルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボニルォキシなどのじ 6アルキル一力ルポニルォキシ など）またはハロゲン原子などから選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。 本願明細書中で用いられる用語 「シクロアルケニル基」 とは、 シクロアルキル 基の環状部分に二重結合がーつ以上存在するものを意味する。
本願明細書中で用いられる用語 「低級アルケニル基」 とは、 例えば、 直鎖状も しくは分枝状の C 2_ 6アルケニル基を意味する。 C 2— 6アルケニル基としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 2—メチルァリル、 i 一プロぺニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ペンテニル、 3 —ペンテニル、 2—へキセニル、 3—へキセ ニルなどが用いられる。 該 「低級アルケニル基」 が有していてもよい置換基とし ては、 例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシル、 ニトロ、 モノ—またはジー 低級アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノーまたはジ一 C 6アルキルアミノ など）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォ キシなどの アルコキシなど）、 低級アルキルカルポニルォキシ （例えば、 ァ セトキシ、 ェチルカルポニルォキシなどの C 6アルキル一カルボニルォキシな ど） または八口ゲン原子などから選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。 本願明細書中で用いられる用語 「低級アルキニル基」 とは、 例えば、 直鎖状も しくは分枝状の C 2 _ 6アルキニル基を意味する。 C 2 _6アルキニル基としては、 例えば、 ェチニル、 2—プロピニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 2—ペンチ ニル、 3—ペンチニル、 2—へキシニル、 3—へキシニルなどが用いられる。 該 「低級アルキニル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルポキシル、 ニトロ、 モノーまたはジー低級アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノなどのモノーまたはジ—じい 6アルキルァミノなど）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシなどの — 6アルコキシなど）、 低級アルキルカルボニルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポニルォキシ などの C i _ 6アルキル一力ルポニルォキシなど） またはハロゲン原子などから選 ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
本願明細書中で用いられる用語 「低級アルキルカルボ二ル基」 における低級ァ ルキル部分は上記 「低級アルキル基」 について記載された意味を有する。
本願明細書中で用いられる用語 「置換アミノ基」 における置換基としては、 例 えば、 ヒドロキシ、 カルボキシル、 モノーまたはジ—低級アルキル （例えば、 メ チル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル、 ジメチル、 ジェチルなどのモノ— またはジー 6アルキル）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プ ロボキシ、 へキシルォキシなどの — 6アルコキシなど）、 低級アルキル力ルポ二 ルォキシ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポニルォキシなどの C i— 6アルキル 一力ルポ二ルォキシなど） または八口ゲン原子などから選ばれた 1個もしくは 2 個が用いられる。
本願明細書中で用いられる用語 「ァシル基」 とは一 C O R (Rは、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 炭素数 3〜 8のシクロ アルキル基、 単環もしくは多環の芳香環または複素環等のいずれかを意味する） で表される基を意味する。 本願明細書中で用いられる用語 「ァシルォキシ基」 お よび 「ァシルァミノ基」 におけるァシル部分も上記ァシル基と同じ意味を表す。 該 「ァシル基」 および 「ァシルァミノ基」 が有していてもよい置換基とは R上に おける置換基を意味し、 例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシル、 ニトロ、 モノーまたはジ—低級アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノーまたはジー
6アルキルァミノなど）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 へキシルォキシなどの C — 6アルコキシなど）、 低級アルキル力ルポニルォ キシ （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルポニルォキシなどの C 6アルキル—力 ルポニルォキシなど） またはハロゲン原子などから選ばれた 1個もしくは 2個以 上が用いられる。
本願明細書中で用いられる用語 「芳香環」 とは芳香族炭化水素から水素原子 1 個を除いた残りの原子団、 すなわち、 ァリール基を意味する。 特に、 c 6— 1 4のァ リール基が好ましい。 c 6 _ 1 4ァリール基としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 トリル、 キシリル、 ビフエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 1—アントリル、
2—アントリル、 9 一アントリル、 1—フエナントリル、 2 —フエナントリル、
3—フエナントリル、 4 一フエナントリル、 9—フエナントリル、 1—ァズレニ ル、 2—ァズレニル、 4ーァズレニル、 5—ァズレニル、 6—ァズレニルなどが 用いられる。 該 「芳香環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 低級ァ ルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシル、 ニトロ、 モノーまたはジ—低級ァ ルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチ ルァミノ、ジェチルァミノなどのモノーまたはジー C i _ fiアルキルァミノなど）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシな どの 6アルコキシなど）、 低級アルキルカルボニルォキシ （例えば、 ァセトキ シ、 ェチルカルポニルォキシなどの 6アルキル—カルポニルォキシなど）、 ト リハロメタン、 トリハロメトキシ、 ハロゲン原子またはフエニルなどのァリール などから選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
本願明細書中で用いられる用語 「複素環」 とは、 例えば、 炭素原子以外に、 窒 素原子、 酸素原子、 硫黄原子などから選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含ん でいてもよい 3ないし 7員の複素環から水素原子 1個を除いた残りの原子団を意 味する。 複素環は縮合していてもよい。 複素環の具体例としては、 例えば、 ォキ セタン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロピラン、 ピロール、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 チォフェン、 ホ モピペリジン、 モルホリン、 フラン、 ピリジン、 ベンゾフランあるいはベンゾチ ォフェンなどが挙げられる。 該 「複素環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシル、 ニトロ、 モノ—またはジー低級ァ ルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ジェチルァミノなどのモノ—またはジ— C j— 6アルキルァミノなど）、 低級アルコキシ （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシな どの アルコキシなど）、 低級アルキルカルボニルォキシ （例えば、 ァセトキ シ、 ェチルカルボニルォキシなどの〇卜6アルキル一カルボニルォキシなど） ま たはハロゲン原子などから選ばれた 1個もしくは 2個以上が用いられる。
なお、 本発明において特に好ましい化合物の例としては、 次の化合物又はその 光学異性体、 抱合体又は塩が挙げられる。
1) C環 （R5〜R8) に 2個の水酸基が存在し、 11位 （Xの位置） に低級アルキ ル基が存在する化合物、 具体的には、 7， 8—ジヒドロキシ— 1 1一ェチル— 1 0， 1 1ーシヒドロジべンゾ [b, チェピン一 10—オン、 1 1—ジェチル —7， 8—ジヒドロキシ一 10， 1 1—ジヒドロジべンゾ [b, ： f] チェピン一 10—オン、 11—メチルー 7, 8—ジヒドロキシ— 10， 1 1—ジヒドロジべ ンゾ [&， /] チェピン一 10—オンなどが例示される。
2) C環 （R5〜R8) に 2個の水酸基が存在し、 A環 （R1〜R4) にチォ低級アル キル基が存在する化合物、 具体的には、 7， 9—ジヒドロキシ— 2—メチルチオ
— 10， 11—ジヒドロジべンゾ [b, _f] チェピン一 10—オン、 8—メチル チォー 10， 11ージヒドロジべンゾ [わ， _ ] チェピン一 1, 3—ジオールな どが例示される。
3) C環 （R5〜R8) に 2個の水酸基が存在し、 A環 （Ri〜R4) に複素環が結合 する化合物、 具体的には、 7， 9ージヒドロキシー 3— （2—フリル） — 10，
11ージヒドロジべンゾ [わ， チェピン一 10—オン、 7— (2—チェニル） - 10, 11ージヒドロジべンゾ [わ， チェピン一 1, 3—ジオール、 7— (2—フリル） 一 10， 1 1—ジヒドロジべンゾ [わ， ： Πチェピン一 1， 3— ジオールなどが例示される。 本発明化合物の塩としては、 とりわけ医薬上あるいは生理学的に許容される酸 付加塩が好ましい。 この様な塩としては、 例えば無機酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硫酸） との塩、 有機酸 （例えば、 酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸、 フマ ル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 安息 香酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸） との 塩、 あるいはアルカリ （例えば、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシ ゥム、 アンモニゥム、 ピリジン、 トリェチルァミン） との塩などが用いられる。 本発明化合物の抱合体とは、 式 1で表される化合物、 その光学異性体、 .その塩 のグルクロン酸抱合体、 硫酸抱合体などである。
次に、 本発明化合物またはその塩の製造法を述べる。
本発明化合物の三環性縮合複素環化合物は、 下記 （式 4 ) に示すように、 A、 B、 C 3つの環からなる 6— 7— 6三環性化合物である。
(式 4 )
Figure imgf000019_0001
この化合物の骨格は、 ウルマン反応による A環と C環の結合およびフリーデル —クラフツ反応または光反応による A環と C環の結合を組み合わせることにより 製造できる。 原料や目的化合物によっては炭素増加反応を加える必要がある。 さ らに必要であれば、 置換基導入反応、 置換基変換反応を行うことによって目的化 合物を得ることができる。
例えば、 第 1工程として、 ウルマン反応によって A環と C環とを結合させる。 次いで、 第 2工程として、 B環を 7員環にするために、 Wの炭素数を増加させる (炭素増加反応）。 さらに、第 3工程として、 フリーデル一クラフツ反応により B 環を形成する。 第 4工程として、 このようにして形成された三環性化合物にハロ ゲン基、 低級アルキル基等の必要な置換基を導入する （置換基導入反応)。
置換基導入は、 第 1工程の原料に導入しておくことも、 第 2工程の増炭反応途 中に導入することも可能であり、 目的とする化合物の種類等を考慮して必要に応 じて選択することができる。 さらに、 必要に応じて、 1 0位のカルボ二ル基を還 元したり、 置換基である O R (例えば、 O C H3等） を脱保護反応により O Hに変 換する。
以下に各工程の反応スキームの 1例を示す。
①ウルマン反応 w X
+
Figure imgf000020_0001
X，丫のうち一方が脱離基、 他方が求核基
② -1 :フリーデルークラフ'ソ反応
② -2:光反応
Figure imgf000020_0002
③炭素増加反応
Figure imgf000020_0003
④ハロゲンの他の官能基への変換反応
®アルキル基、 アルキルカルボニル基の導入反応
©1 0位変換反応 .o
10、
OR
⑦脱保護反応 上記各工程の反応スキームについて以下に説明する。
①ウルマン反応
必要な官能基を有する A環および C環に相当する置換ベンゼンをウルマン反応 によりカップリング体とする。 ウルマン反応の脱離基としては、 例えば、 ハロゲ ン （例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 炭素数 6から 1 0のァリールスルホニル ォキシ （例えば、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシな ど）、炭素数 1から 4のアルキルスルホニルォキシ（例えば、 メタンスルホニルォ キシなど） などが用いられ、 なかでもハロゲン （例えば、 塩素、 臭素、 ヨウ素な ど） などが好ましい。 求核側としては、 例えば、 酸素、 ィォゥを含む官能基を有 する前駆体を用いることができ、なかでも置換フエノール、置換チォフエノール、 置換ジスルフィドなどが好ましい。
②フリーデルークラフッ反応または光反応
さらに A環と C環を結合させる反応は、 フリーデルークラフツ反応として一般 に行われている方法を用いることができる。 例えば、 "Comprehensive Organic Synthesis: The Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction,1, Vol. 2, pp. 753 (1991), J. Org. Chem" 52， 849 (1987), Synthesis, 1257 (1995)の方法ま たはそれに準じた方法などを用いることができる。 また、 特開平 10-204079に示 される光環化反応の方法またはそれに準じた方法などを用いることにより、直接、 置換ァセトフエノン体から環化体に導くこともできる。 また、 ウルマン反応とこ れらの反応は順序を入れ替えることも可能である。
③炭素増加反応
ウルマン反応において、 置換フエニル酢酸誘導体を用いた場合は、 直接環化体 に導くことができるが、置換安息香酸誘導体の場合は B環に相当する部分の炭素 増加反応を行う。その際、置換安息香酸誘導体からは置換べンジルアルコール体、 置換べンジルハロゲン体、 置換ベンジルニ卜リル体を経て置換フエニル酢酸に導 くことができる。 また、 置換べンジルハロゲン体からは二酸化炭素で、 直接、 置 換フエニル酢酸に導くこともできる。 置換ァセトフエノン体からはウィルゲロッ ト反応により置換モルホリン体とした後、置換フエニル酢酸に導くことができる。
④ハロゲン基の他の官能基への変換反応 複素環、 置換フエニル環、低級アルキル基の導入反応は、パラジウムを用いて、 例えば、 Chem. Rev., 95, 2457 (1995)， "Organic Reactions," Vol. 50， (1997) の 方法またはそれに準じた方法などを用いることができる。
⑤アルキル基、 アルキル力ルポエル基の導入反応
ェチル基等のアルキル基の導入は、 環化体に対して塩基存在下、 無水溶媒中ハロ ゲン化アルキル剤あるいはアルカリ存在下、 相関移動触媒とハロゲン化アルキル 剤を用いることにより行うことができる。 また、 アルキル基は、 閉環前の炭素増 加反応中間体あるいはウルマン反応を行う前の原料にも導入しておくことができ る。 アルキルカルボニル基の導入はフリーデル—クラフツ反応を用いて行うこと ができる。
© 1 0位変換反応
環化体は、 カルボ二ル基をアルコール体に還元した後、 脱水反応でォレフィン 体とし、 接触還元により脱力ルポニル体に導くことができる。 また、 アルコール 体について⑦の脱保護反応を行うことにより、 ォレフィン体とし、 還元により脱 カルボニル体に導くことができる。 あるいは、 環化体を直接ヴオル—キッシュナ 還元により脱カルボニル体に導くこともできる。
⑦ 脱保護反応は、 ピリジン塩酸塩あるいはハロゲン化ホウ素により行うことが できる。
本発明化合物の製造は溶媒中で行うのが好ましく、 この様な溶媒としては、 例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメ チルァセトアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 ァ セトニトリル等の二トリル類、 N—メチルー 2—ピロリドンなど、 およびこれら の無水溶媒が用いられる。 反応温度は— 7 8でないし 2 0 0 t、 反応時間は、 3 0分ないし数日間、 反応は窒素、 アルゴン気流下で行なうのが有利である。 反応 生成物は、 公知の手段、 たとえば溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 塩析、 晶出、 再結 晶、 クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。
本発明の方法では、 置換基がアミノ基の場合には、 アミノ基を保護することが 好ましく、 保護基としてはべプチド化学等の分野で一般に用いられる保護基を用 いることができ、 例えばホルミル、 ァセチル、 ベンゾィルなどアミドを形成する タイプの保護基；例えば tert—ブトキシカルポニル、 ベンジルォキシカルポニル などの力ルバメートを形成するタイプの保護基；ジメチルアミノメチレン、 ベン ジリデン、 p—メトキシベンジリデン、 ジフエニルメチレンなどのイミノタイプ の保護基が用いられる。 好ましい保護基としては例えばホルミル、 ァセチルある いはジメチルアミノメチレン等が用られる。 なお、 上記反応において得られた生 成物が保護基を有する場合には、 常法に基づいて保護基を除去することができ、 例えば酸あるいは塩基による加水分解あるいは接触還元等の脱保護操作により保 護基を除去することができる。
なお、 得られた本発明化合物が不斉炭素を有する場合、 従来公知の種々の光学 分割法、 例えば光学異性体分離力ラム等を用いることにより光学異性体を得るこ とができる。
さらに、 本発明化合物またはその医薬上あるいは生理学的に許容される塩は、 優れた気管平滑筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用及び気道内への炎症性細胞の 浸潤抑制作用といった幅広い薬理作用を有しており、 哺乳動物 （ヒト、 マウス、 ィヌ、 ラット、 ゥシ等） に対して安全な抗喘息薬等として使用できる。 具体的に は人に対して抗喘息剤として使用する場合、 その投与量は、 年令、 体重、 症状、 投与経路、 投与回数等により異なるが、 1日当り 0 . 1ないし 1 O O mgZkg 好 ましくは 1ないし 5 0 mg/kgを 1日 1回又は 2回に分割して投与するのが好ま しい。 投与経路は経口、 非経口のいずれでもよい。
本発明化合物またはその塩は原末のままでもよいが、 通常製剤用担体と共に調 製された形で投与される。 その具体例としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細 粒剤、 散剤、 シロップ剤、 注射剤、 吸入剤等が用いられる。 これらの製剤は常法 に従って調製される。 経口用製剤担体としては、 デンプン、 マンニット、 結晶セ ルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用さ れている物質が用いられる。 注射用担体としては、 蒸留水、 生理食塩水、 ダルコ ース溶液、 輸液剤等が用いられる。 その他製剤一般に用いられる添加剤を適宜添 加することもできる。 参考例
以下に、 本発明の原料物質の製造方法、 および前述した各反応の具体例を参考 例として説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではなく、 また本発 明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 参考例のカラムクロマトグラフ ィ一における溶出は、 特に言及しない限り、 T L C (薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 T L C観察においては、 T L Cプ ートとしてメルク 社製の 6 0 F 254を用い、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶 媒として用いられた溶媒を用いた。 また、 検出には U V検出器を採用した。 カラ ムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル 6 0 ( 7 0 - 2 3 0メッシュ） あるいはアサヒガラズ社製マイクロスフェアーゲル D75- 60Aを用いた。 室温とは通常約 1 0でないし約 3 5でを意味する。 参考例 1 ： 4一プロモー 2—クロ口安息香酸 （3 ) の製造方法
Figure imgf000024_0001
4—ァミノ— 2—クロ口安息香酸 （2 ) の合成
2—クロ口— 4一二トロ安息香酸 （1 ) 100g (F.W. 201.57, 496 mmol)、 ェタノ ール （250mL)にとかしアルゴン置換をしたのち 10%パラジウム炭素触媒 (4.0+1.5g) を加えた。 水素置換をしたのち室温で 72時間撹拌した。 生成した結 晶をアセトンで溶解後濾過し触媒を除去した。 溶媒を減圧留去し、 目的とする 4 —ァミノ— 2—クロ口安息香酸 （2 ) 88 gを定量的に得た。
融点 215〜217 "
4一プロモー 2—クロ口安息香酸 （3 ) の合成
4_アミノー 2_クロ口安息香酸 （ 2 ) 88g (F.W. 171.58, 513mmol)、 48%臭化 水素酸 (304mL)、 水（304mL)を 120で、 1時間加熱して溶解し臭化水素酸塩とし た。 撹拌下冷却 （氷-食塩） し亜硝酸ナトリウム 44.4g (F.W. 69.00, 643mmol) 水溶液 （ΤΚ， 250mL)を 5 以下に保ちながら溶液中に加えた。
臭化銅 120.8g (F.W. 80.79, 2.83mol)の 48%臭化水素酸 (331mL)液をビーカ一中 で 0でとし撹拌下、 調製したジァゾ二ゥム塩溶液を泡立たないようにゆっくり加 えた。 加え終わったら湯浴上で窒素の発生がなくなるまで加熱した。 放冷後、 酢 酸ェチルで抽出した。常法に従って処理し目的とする 4—プロ ΐ一 2—クロ口安息 香酸 （3 ) 88.3 g (73%)を得た。
融点 152〜： 160 . IR (KBr)レ max 3090, 1682， 1578 em 1. ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) (5 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz, Ar-H), 7.69 (1H, J = 2Hz, Ar-H), 7.89 (1H, J = 8.5Hz, Ar-H). 参考例 2 ：ジー ( 3 , 5—ジメトキシフエ二ル） ジスルフイド （9 ) の製造方法
Figure imgf000025_0001
4 5
Figure imgf000025_0002
3,5—ジメトキシァニリン （4 ) 25.0g (F.W. 153.18, 163.2mmol)の水 500ml 懸濁液に濃塩酸 40.8ml (489.6mmol)を加え、撹拌および加熱により塩酸塩を完全 に溶解させた。 ここに水 400mlを加えた後、 氷冷した。 反応温度 （内温） を 5 以下に保ち、 激しく撹拌しながら、 亜硝酸ナトリウム 11.8g (F.W. 69.00， 171.4nimol)の水 40ml溶液を液中へ注意深く加えた。 この溶液を同温度で約 30 分撹拌し、 ジァゾ二ゥム塩溶液を調製した。 キサントゲン酸力リウム （ 6 ) 680.5g (F.W. 160.30, 4243.2mmol)の水 550ml 懸濁液を 65〜70 まで昇温し、完全に溶解し、キサントゲン酸カリウム溶液とし た。
65〜70t:に保ったこの溶液中に 5 以下に保ったジァゾ二ゥム塩溶液 30分間 で徐々に滴下した。 この操作を 4回繰り返した。
65〜70でで約 1時間撹拌した後、 室温まで放冷した。 酢酸ェチルを加え 3回抽 出した。 これを 1N水酸化ナトリウム、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 粗生成物 （7 ) を得た。 カラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7： 1) により生成物 （7 ) (および （9 ) の混合物） 122.31g を得た。
粗生成物 （7 ) (および （9 ) の混合物） 85.7g をエタノール 450mlに溶解し た後、 水 50ml、 水酸化カリウム 200.0g (F.W. 56.11，4896.0mmol)を加えた。 反 応溶液を還流下 10分間撹拌した。 TLC により化合物 （7 ) が存在しないことを 確認後、 放冷し、 3N塩酸で中和した。 減圧下エタノールを除去後、 酢酸ェチル で 3回抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層に酸化銅 (II) (粉末） 25.0g (F.W. 79.54, 314.3mmol) を加え、 空気 （または酸素） を通気しながら室温でチオール
( 8 ) が消失するまで、 撹拌した。 濾過により不溶物を除去した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 粗生成物 （9 ) 53.65gを得た。 この 粗生成物 （9 ) をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 19： 1 ) で精製し、 ジスルフィド （9 ) 34.87g (pure) (RW. 338.44, 103.0mmol), 11.05g (crude)を収率 41%で得た。
融点 152〜： 160で. IR(KBr) v max 3090, 1682, 1578 cm 1. Ή NMR (CDC1 3, 400 MHz) δ 7.50 (1H, dd， J=8.5, 2Hz, Ar-H), 7.69 (1H， J=2Hz, Ar-H), 7.89 (1H, J=8.5Hz, Ar-H). 参考例 3 ：ジー ( 3， 4—ジメトキシフエ二ル） ジスルフイド （1 1 ) の製造方 法
Figure imgf000027_0001
ベラトロール （1 0 ) 100 gに無水塩化メチレン 500 ml .を加え 0でで撹拌し た。 これにクロロスルホン酸 235 mlを 1時間で加え 50でで 30分撹拌した。 こ の溶液を 0でのメタノール 1.5 1に 40分かけて滴下し、 これに塩酸 290 ml、 塩 化第一スズ 570 gを加え室温で 2時間撹拌した。 半分量まで減圧濃縮後、 トルェ ンで抽出し、 有機層を 12%塩酸、 水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残さを酢酸ェチルに溶解し、 酸化第二銅 20 gを加え空気をパブリングしながら撹拌した。 触媒をろ過し、 酢 酸ェチルで洗浄後、酢酸ェチルーへキサンで再結晶を行い目的物（1 1 ) とした。
(総収率 21%) ,
EI-MS; 338 (M+), 169 (Base). NMR (CDC13); 3.83 (6H, s)， 3.87 (6H, s), 6.79 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.05( 2H, dd, J = 2.1,8.3 Hz) 参考例 4 ： 8—ブロモ— 1 0 , 1 1ージヒドロジべンゾ [わ， ] ォキセピン一 1， 3—ジオール （2 1 ) の製造方法
Figure imgf000028_0001
21 カルボン酸 （1 4 ) の合成
5—ブロモー 2—クロ口安息香酸 （1 2 ) 30.0g (F.W. 235.46, 127mmol), 3,5— ジメトキシフエノ一ル （1 3 ) 21.6g (F.W. 154.165, 140mmol), 炭酸カリウム 35.3g (F.W. 138.21, 325.6mmol)、 N—メチル— 2 —ピロリドン 180mlの混合物 にベンゼン (100ml)を加えディーンースターク水分離器で 3時間乾燥後 （140- 170で）、 銅 (粉末） 1.59g (F.W. 63.55, 25.0mmol)、 ョゥ化銅 (I) 6.05g (F.W.
190.45, 25.0nmiol)を加え、 120 で 1.5時間撹拌した。 この反応混合物を放冷し、 氷水および酢酸ェチルを加えた後、 濃塩酸で ρΗ 2とし濾過した。 有機層を分離 後よく水洗し飽和食塩水で塩祈した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮、 ベン ゼンから再結晶化し、 カルボン酸 （1 4 ) 25.47gを得た。 母液をカラムクロマト グラフィー (シリカゲル， 含 6%水； 250g, 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)で精製し結 晶 4.58gを得た。 合計収率： 30.05g(67%) + 母液 9.23g (purity, 40%) (TLC；酢 酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1) MS (EI): 354, 352, 269.NMRCCDCL): 3.76 (2H， s， CH2)， 3.77 (6H, s, CH3X2), 6.22 (2H, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.33 (1H, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.85 (1H， d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.57 (1H， dd, J=8.5, 2.2Hz， Ar-H), 8.26 (1H, d, J=2.2Hz, Ar-H).
アルコール （1 5 ) の合成
カルボン酸 （1 4 ) 21.5g (F.W. 353.168, 60.9mmol)のテトラヒドロフラン 75ml 溶液に水素化ホウ素ナトリウム 2.65g (F.W. 37.83， 70.05mmol) を室温で 少しずつ加えた後、 フッ化ホウ素エーテル錯体 9.49ml (F.W. 141.93, d=1.154, 77.16mmol) を滴下した。 室温で 1時間撹拌した。 この反応溶液に氷水 200ml を徐々に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 ベンゼンージイソプロピルエーテ ルで再結晶をしアルコール （1 5 ) 19.04g (98%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へ キサン =1： 4)
MS (EI): 340, 338， 291, 289.匪 R(CDC13): 3.75 (6H, s， CH3X2), 4.70 (2H, s, CH2)， 6.02 (2H， d， J=2.5Hz, Ar-H), 6.07 (1H, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz ,Ar-H), 7.39 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz, Ar-H), 7.64 (1H， d, J=2.2Hz, Ar- H).
塩化物 （1 6 ) の合成
アルコール（1 5 ) 20.0g (F.W. 339.185, 62.6mmol)をベンゼンとともに共沸し て乾燥しベンゼン 40ml、塩化メチレン 10mlに塩化チォニル 5.63ml (F.W. 118.97, d=1.631, 76.7mmol)および塩化メチレン 5.6mlを 0でで加え、 同温度で 30分間 撹拌した。 さらに室温で一晩撹拌した。 氷水を反応混合物に加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を除去した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸 ェチル：へキサン =1 : 4)にて精製し塩化物（1 6 ) 14.03g (65%) を得た。（TLC； 酢酸ェチル：へキサン =1： 4) NMR(CDC13): 3.75 (6H, s, CH3X2)， 4.49 (2H， s, CH2)， 6.16 (2H, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.25 (1H， d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.78 (1H， d, J=8.7Hz, Ar-H), 7.35 (1H， dd, J=8.7, 2.4Hz, Ar-H), 7.57 (1H, d， J=2.4Hz, Ar-H).
シァノ化物 （1 7 ) の合成
塩化物 （1 6 ) 27.9g (F.W. 357.631， 78.0mmol)をジメチルスルホキシド 30ml に溶解する。 この溶液にシアン化ナトリウムを 5.49g (F.W. 49.01， 112.0mmol) 加え、 80 で 1時間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで 3回抽出し た。 これを水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を除去した。塩化メチレン—へキサンで再結晶し、 シァノ化物（1 7 ) 16.91g (65 % ) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) MS (EI): 349, 347. NMR(CDC13): 3.70 (2H, s, CH2), 3.74 (3H, s, CH3)， 3.75 (3H, s， CH3), 6.11 (2H, d， J=2.5Hz, Ar-H), 6.26 (IH, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.81 (1H， d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.40 (IH, dd, J=8.5, 2.2Hz, Ar-H), 7.62 (1H， d, J=2.2Hz， Ar-H).
フエニル酢酸 （1 8 ) の合成
シァノ体 （1 7 ) 14.00g (F.W. 348.196, 40.0mmol) をエタノール 33.6ml、 6N 水酸化ナト リウム水溶液 33.6ml(水酸化ナト リウム 8.06g(F.W. 40.00, 201.5mmol)を水に溶解)を加え、 110 で 1晚撹拌した。 反応溶液に氷を加え、 濃 塩酸で pH2にした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン—へキサンから結晶 化しフエニル酢酸 （1 8 ) 13.33g (90%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1)
NMR(CDC13): 3.70 (3H, s, CH3), 3.90 (3H, s， CH3), 3.95 (IH, s, CH2), 6.26 (1H， d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.46 (IH, d, J=2.5Hz, Ar-H), 7.08 (IH, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.33 (1H， dd, J=8.5, 2.3Hz， Ar-H), 7.41 (IH, d, J=2.3Hz, Ar-H), 12.91 (1H， s, OH)
環化体 （1 9 ) の合成
カルボン酸 ( 1 8 ) 11.75g(F.W. 367.195, 32.0mmol)にメタンスルホン酸 60ml を加え、 溶解した。 この溶液を 40でで 3 日間撹拌した。 反応溶液に氷水 300ml を加え環化体を析出させた。 析出した環化体を濾別し酢酸ェチルで抽出し常法に 従って処理し粗生成物をえた。 へキサン—塩化メチレンで再結晶し、 環化体 （1 9 ) 6.0g (54%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 )
MS (EI): 349, 347, 269. NMR(CDC13): 3.84(3H, s, CH3)， 3.90(3H， s， CH3)， 3.95 (IH, s, 0¾, 6.26 (1H， d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.46 (IH, d, J=2.5Hz, Ar-H), 7.08 (IH, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.33 (IH, dd, J=8.5, 2.3Hz， Ar-H), 7.41 (IH, d, J=2.3Hz, Ar-H), 12.91 (1H， s, OH)
2—ブロモー 7， 9—ジヒドロキシ— 1 0， 1 1 —ジヒドロジべンゾ [ b， f] ォキセピン— 1 0—オン （2 0 ) の合成
ジメトキシ化合物 （ 1 9 ) 395mg (F.W. 349.18, 1.13mmol)にピリジン塩酸塩 2.0g を加え、 195 で 1 .5時間、 加熱撹拌後、 氷水を徐々に加えた。 酢酸ェチル で抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル：へキサン =1： 2 ) にて精製した。 さらに、 ジイソプロピルエーテル 一へキサンで再結晶することにより標記化合物 223mg (61%)を得た。 （TLC；酢 酸ェチル：へキサン =1： 2 )
融点 194〜195"C; MS (EI): 322， 320， 241. NMR(CDC13) 4.03(2H, s, CH2)，5.88 (1H， s, OH), 6.17 (IH, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.35 (1H， d, J=2.5Hz， Ar-H), 7.10 (IH, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.36 (IH, dd, J=8.5, 2.3Hz, Ar-H), 7.43 (1H， d， J=2.3Hz, Ar-H), 12.91 (IH, s， OH)
8—ブロモ— 1 0， 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b, f ] ォキセピン— 1， 3—ジ オール （2 1 ) の合成
ジメトキシ化合物 （1 9 ) 2.00g (F.W. 321.126， 6.23mmol)にメタノール 50ml を加え撹拌した。 懸濁状態のまま溶液を 0でに冷却した。 そこに水素化ホウ素ナ トリウム 500mgを数回に分け加えた。 反応液を室温に戻し 1時間撹拌した。 反 応液に希塩酸を加え反応を停止し、 メタノールを減圧留去した。 酢酸ェチルを加 え分配した。 有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し溶媒を減圧留去し得られた油状物にピリジン塩酸塩 10gを加 え 2 0 0 で 2時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル、 希塩酸に て分配した。 有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =1： 1) にて精製した。 得られた油状 物を酢酸ェチル 20mlに溶解した。 酸化白金 （I V) lOOmgを加え室温で 3日間 接触還元を行った。 反応終了後反応液を濾過、 濃縮し、 残渣をシリカゲル 'カラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製した。 クロ口ホルム一へキサンで再結晶し、 標記化合物 （901.0mg， 51.2%) をうすォレ ンジ色の板状晶として得た。 融点 173.8〜175.8で，
画 R (DMSO-de); 2.74 (2H， t, J=6.3Hz, 0¾, 2.99 (2H， t, J=6.3Hz, CH2), 6.05 (IH, d, J=2.3Hz, Ar-H), 6.10 (IH, d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.04 (1H， d， J=8.5Hz, Ar- H), 7.32 (IH, dd， J=8.5, 2.5Hz, Ar-H), 7.42 (IH, d, J=2.5Hz, Ar-H) 9.19 (IH, s， Ph-OH) 9.39 (1H， s, Ph-OH) 参考例 5 ： 7一プロモ— 1 0， 1 1ージヒドロジべンゾ [わ， ] ォキセピン- 1 , 3—ジオール （2 9 ) の製造方法
Figure imgf000032_0001
29 4—ブロモ—2— (3,5—ジメトキシフエノキシ)安息香酸 （2 2 ) の合成
4ーブロモー 2—クロ口安息香酸 （3 )、 88.3g (F.W. 235.46, 375mmol)、 3,5— ジメトキシフェノール （1 3 ) 57.8g (F.W. 154.165, 375mmol), 炭酸カリウム 93.2g (F.W. 138.21, 670mmol), N—メチルー 2—ピロリドン 400mLの混合物 にベンゼン （200mL)を加えディーンースターク水分離器で 3時間乾燥後 （140→ 170 ）、 銅 (粉末） 6.0g (F.W. 63.55, 93.7mmol)、 ョゥ化銅 （I) 17.8g (F.W. 190.45, 93.7mmol)を加え、 120でで 30分撹拌した。 この反応混合物を放冷し、 氷水およ び酢酸ェチルを加えた後、 濃塩酸で pH 2にし濾過した。 有機層を分離後よく水 洗し飽和食塩水で塩祈した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、シリカゲル · カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 3) で精製し 酢酸ェチルーへキサンにて再結晶を行い目的物 （2 0 ) 75.4g (57%)を得た。
(TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1) 融点 112〜： 117 ； UV (EtOH) λ max ( ε ) 292 (2000) nm. IR (KBr) v max 3411， 1699, 1605 cm 1. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.75 (2H， s， CH2), 3.77 (6H, s, CH3x 2) 6.23 (1H, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 6.34 (1H, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 7.09 (2H, m, Ar-H), 7.32 (1H, m, Ar-H), 7.98 (1H, m, Ar-H). MS (EI) m/z 354, 352, 309, 307.
4—プロモー 2— (3,5—ジメトキシフエノキシ)ベンジルアルコール （2 3 ) の合成 4—ブロモ—2— (3,5—ジメトキシフエノキシ)安息香酸 （2 2 ) 75.4g (F.W. 353.168， 213mmol) のテトラヒドロフラン 300mL溶液に水素化ホウ素ナトリ ゥム 8.9g (F.W. 37.83， 235mmol)を室温で少しずつ加えた後、 フッ化ホウ素エー テル錯体 31mL (F.W. 141.93， d=1.154, 252mmol) を滴下した。 室温で 1時間撹 拌した。 この反応溶液に氷水 200mLを徐々に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し た。 ベンゼン—ジイソプロピルエーテルで再結晶しアルコール体 （2 3 ) 46.6g (64%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) MS (EI) m/z 340， 338.
4一ブロモ—2— (3,5—ジメトキシフエノキシ)ベンジルブロマイド （2 4 ) の合成 アルゴン雰囲気下、 アルコール （2 3 ) 46g (F.W. 339.19， 135mmol)の塩化メ チレン lOOmL 溶液に 0でで三臭化リン 4.7mL (F.W. 270.70, d=2.850, 49.5mmol) を加えた。室温で 30分間撹拌後した。 この反応溶液を氷中に加えた。 さらに室温で 30分間撹拌した。 氷水を反応混合物に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 5 ) にて精製し臭化物 （2 4 ) 44.6g (84%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキ サン =1： 4) 4一ブロモ一2— (3,5—ジメトキシフエノキシ)ベンジルニトリル （2 5 ) の合成 臭化物（ 2 4 ) 44.6g (F.W. 357.631, lllmmol) をジメチルスルホキシド 50mL に溶解する。 この溶液にシアン化ナトリウムを 8.15g (F.W. 49.01, 166mmol)加 え、 80 で 1時間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 これを水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を除去した。 残渣をシリカゲル ·カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェ チル：へキサン =1 : 4)にて精製し二トリル体（2 5 ) 34.5g (89%) を得た。（TLC； 酢酸ェチル：へキサン =1： 4)
Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.70 (2Η, s, CH2), 3.77 (6H, s, CH3x 2) 6.14 (IH, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 6.28 (1H， d, J = 2.1Hz, Ar-H), 7.02 (IH, m, Ar-H), 7.15 (IH, m, Ar-H), 7.21 (IH, m, Ar-H). MS (EI) m/z 349， 347, 269.
4一ブロモ一 2— ( 3， 5—ジメトキシフエノキシ)フエニル酢酸 （2 6 ) の合成 二トリル体 （2 5 ) 34.5g (F.W. 348.196， 99.1mmol)きエタノール 83mL、 6N 水酸化ナトリウム水溶液 83mL (水酸化ナトリウム 19.9g (F.W. 40.00， 497mmol)を水に溶解)を加え、 110でで 1晚撹拌した。 反応溶液に氷を加え、 濃 塩酸で pH2にした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去し、 残渣をシリカゲル 'カラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =2： 3) にて精製し酢酸 ェチル—へキサンから結晶化しカルボン酸（2 6 ) 27.3g (75%) を得た。 （TLC； 酢酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1)
融点 121.9〜： 123.6 ； UV (EtOH) λ max ( ε ) 272 (2200) nm. IR (KBr)レ max 2954， 1705, 1606, 1576 cm 1. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.60 (2H， s, CH2), 3.60 (6H, s, CH3x 2)， 6.13 (IH, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 6.25 (1H， d, J = 2.1Hz, Ar- H)， 7.02 (1H， m， Ar-H), 7.15 (IH, m, Ar-H), 7.21 (IH, m, Ar-H). MS (EI) m/z 368, 366.
3—ブロモ— 7 , 9—ジメトキシ— 1 0 , 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b, ] ォキ セピン— 1 0—オン （2 7 ) の合成
カルボン酸 （ 2 6 ) 27.3g (F.W. 367.195， 74.3mmol)にメタンスルホン酸 140mLを加え、 溶解した。 この溶液を 40 で 3日間撹拌した。 反応溶液に氷水 300mLを加え環化体を析出させた。析出した環化体を濾別し酢酸ェチルで抽出し 常法に従って処理し粗生成物をえた。シリカゲル ·カラムクロマトグラフィー（展 開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) にて精製し、 へキサン—酢酸ェチルで再 結晶し、 環化体（2 7 ) 17.1g (66 %)を得た。 （TLC ;酢酸ェチル：へキサン =1： 2 )
融点 95〜103で； UV (EtOH) λ max ( ε ) 272 (2800) nm. IR (KBr) v max 2977, 1679, 1604 cm 1. Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.84 (3H, s, CH3)， 3.88 (3H, s, CH3), 3.95 (2H， s, CH2), 6.27 (IH, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 6.47 (IH, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 7.15 (1H， m， Ar-H), 7.30 (1H， m, Ar-H), 7.40 (IH, m, Ar-H). MS (EI) m/z 350, 348.
3—ブロモ一 7， 9ージヒドロキシ一 1 0， 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b , f ] ォキセピン一 1 0—オン （2 8 )の合成
ジメトキシ体 （2 7 ) 395mg (F.W. 349.18, 15.75mmol) にピリジン塩酸塩 2.0g を加え、 195でで 1 .5時間撹拌した後、 氷水を徐々に加えた。 酢酸ェチルで 抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン =1 : 2 ) にて精製した。 さらに、 ジォキサンおよびジォキサ ンとへキサンで再結晶し標記化合物 223mg (61%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル： へキサン =1： 2 )
融点 194〜： 195 ； Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.03 (2H, s, CH2)， 6.09 (IH, d， J = 2.1Hz, Ar-H), 6.39 (IH, d, J = 2.1Hz, Ar-H), 7.43 (2H ,m, Ar-H), 7.64 (IH, m, Ar-H), 11.07 (IH, s, OH), 12.95 (IH, s， OH) . MS (EI) m/z 322, 320.
7—ブロモ— 1 0， 1 1ージヒドロジべンゾ [わ， ォキセピン一 1， 3—ジ オール（2 9 )の合成
ジメトキシ体 （2 7 ) 5.5g (F.W. 349.18， 15.75 mmol) にメタノール 80mLを 加え撹拌した。 懸濁状態のまま溶液を 0 に冷却した。 そこに水素化ホウ素ナト リウム 890mg を数回に分け加えた。 反応液を室温に戻し 1時間撹拌した。 反応 液に希塩酸を加え反応を停止し、 メタノールを減圧留去した。 酢酸ェチルを加え 分配した。 有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し溶媒を減圧留去し得られた油状物にピリジン 20mL,トシルク 口ライド 3.6gを加え 90 で 1晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチル、 希塩酸にて分 配した。 有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル ·カラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =5： 1) にて精製した (4.96g, 収率 95%)。 得られた油状物を酢酸ェチル 50mLに溶解し、 酸化白金 （I V) 150mgを加え 室温で 1日間接触還元を行った。 反応終了後、 反応液を濾過、 濃縮し、 残渣をシ リカゲル ·カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =10： 1) にて精製した (4.21g, 収率 84%：融点 60.0-66.2で)。 得られた結晶のうち 150mg (F.W. 335.20, 0.45mmol)にピリジン—塩酸 2gを加え 2 0 0 で 2時間加熱撹拌 した。 反応終了後、 反応液を酢酸エヂル、 希塩酸にて分配した。 有機層を水洗及 び飽和塩化ナトリゥム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル =1 : 1) にて精製した。 クロ口ホルム—へキサンで再結晶し、 標 記化合物 80mg (58%) をうすピンク色の板状晶として得た。
融点 177.5-179.5 ； Ή NMR (DMSO-d6) 90 MHz) δ 2.7-2.9 (2Η, m, CH2), 2.9- 3.1 (2H, m， CH2), 6.0-6.2 (2H, m， Ar-H), 7.1-7.4 (3H, m, Ar-H), 9.22 (1H, s, OH), 9.41 (1H, s， OH). MS (EI) m/z 308, 306， 227. 参考例 6 : 1—クロ口— 7， 9—ジヒドロキシ— 1 0， 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b, ] ォキセピン一 1 0—オン （3 8 ) の製造方法
Figure imgf000037_0001
カルボン酸 （3 1 ) の合成
2，6—ジクロロ安息香酸 （3 0 ) 9.32g (F.W. 191.01, 48.8mmol), 3,5—ジメト キシフエノール （1 3 ) 6.60g (F.W. 154.165, 4.29mmol)、 炭酸カリウム 9.32g (F.W. 138.21, 67.4mmol), N—メチルー 2—ピロリドン 56ml の混合物にベンゼ ン (40ml)を加えディーンースターク水分離器で 3時間乾燥後（140-170" )、銅 (粉 末） 614mg (F.W. 63.55, 9.67mmol), ョゥ化銅 (I) 2.30g (F.W. 190.45, 12.1mmol) を加え、 140でで 1時間撹拌した。 この反応混合物を放冷し、 氷水および酢酸ェ チルを加えた後、 濃塩酸で pH 2とし濾過した。 有機層を分離後よく水洗し飽和 食塩水で塩折した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残さ (17g)をカラム クロマトグラフィー (シリカゲル， 含 6%水； 340g, 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)で 精製し （3 1 ) の結晶 5.05g(38%)を得た。
エステル体 （3 2 ) の合成
カルボン酸 （3 1 ) 2.5g (F.W. 353.168, 8.10mmol) のジクロロメタン 10ml、 メタノール 10mlの混合溶液に溶かしジァゾメ夕ンのエーテル溶液を黄色い色が 消えなくなるまで加えた。 反応液を濃縮しシリカゲル ·カラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル； 90g， 酢酸ェチル：へキサン = 1:4)で精製しエステル体 （3 2 ) 2.507g (98%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) アルコール体 （3 3 ) の合成
水素化リチウムアルミニウム 250mg (F.W. 37.83, 6.60mmol), ジェチルエーテ ル 10ml の混合物に 0でで撹拌下、 エステル （3 2 ) 2.51g (F.W. 322.744, 7.76mmol)のエーテル溶液 （5+3ml) を少しずつ加えた。 室温で 3時間撹拌後、 この反応溶液に 90%メタノール溶液、 飽和塩化アンモニゥム水を加えた。 有機層 を分離し、 飽和食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を除去した。 反応液を濃縮しシリ力ゲル 'カラムクロマトグラフィ一(シリ力 ゲル，； 150g， 酢酸ェチル：へキサン = 3:7)で精製しアルコール（3 3 ) 1.53g (64%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4)
臭化物 （3 4 ) の合成
アルコール （3 3 ) 2.24g (F.W. 308.761, 7.28mmol)をベンゼンとともに共沸し て乾燥し、 塩化メチレン 5ml に三臭化リン 0.254ml (F.W. 270.70, d=2.85, 2.67mmol)および塩化メチレン 5.6mlを 0 で加え、 室温で 2時間撹拌した。 氷 水を反応混合物に加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲル，カラム クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) にて精製し臭化 物 （3 4 ) 2.58g (99%) を結晶として得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4)
シァノ化物 （3 5 ) の合成
臭化物 （3 4 ) 2.58g (F.W. 357.631, 7.21mmol)をジメチルスルホキシド 5ml に溶解した。 この溶液にシアン化ナトリゥムを 530mg (F.W. 49.01, 10.82mmol) 加え、 80 で 30分間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。 これを水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル：へキサン =1： 4) にて精製しシァノ化物 （3 5 ) 1.95g (89%) を得 た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4)
フエニル酢酸 （3 6 ) の合成
シァノ体 （3 5 ) 1.93g (F.W. 303.745, 6.35mniol)にエタノール 4.56ml、 6N 水酸化ナトリウム水溶液 4.56ml (水酸化ナト リウム 1.13g(F.W. 40.00, 28.3mmol) を水に溶解)を加え、 110" で 1晚撹拌した。 反応溶液に氷を加え、 濃 塩酸で pH2にした。 酢酸ェチルで抽出し、 τΚ、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン一へキサンから結晶 化しフエニル酢酸 （36) 1.36g (66%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1)
環化体 （37) の合成
カルボン酸 （36) 1.30g(EW.322.744， 4.03mmol)をトルエン 6mLに溶かし、 これにポリリン酸 （リン酸 10mL， 五酸化リン 7gを 150でにて加熱） を加え、 濃 縮した。 この溶液を 100 で 1.5時間撹拌した。 反応溶液に氷水を加え酢酸ェチ ルで抽出し常法に従って処理し粗生成物をえた。 へキサン一塩化メチレンで再結 晶し、 環化体 （37) 1.17g(85%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2) 1—クロ口一 7， 9—ジヒドロキシ一 10， 1 1—ジヒドロジべンゾ [ f] ォキセピン一 10—オン （38) の合成
ジメトキシ化合物（37) 150mg (F.W.304.729, 0.492mmol)、ベンゼン 0.15mL にピリジン塩酸塩 2.0g を加え、 195 で 1.5 時間、 加熱撹拌後、 氷水を徐々に 加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトダラ フィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 : 2) にて精製した。 さらに、 ジク ロロメタン—へキサンで再結晶し標記化合物 104mg(77%)を得た。 （TLC ;酢酸 ェチル：へキサン =1： 2) 参考例 7 ： 9一クロ口— 10， 11—ジヒドロジべンゾ /] ォキセピン. 1， 3—ジオール （40) の製造方法
Figure imgf000039_0001
B環ケトンの還元 B環ーケトン化合物 （3 7 ) 475mg (F.W. 304.729， 1.56mmol)をエチレングリ コール 20mL にとかし、 ヒドラジン一水和物 2.25mL (F.W. 50.06, d=1.032, 46.5mmol) と水酸化カリウム 3.05g (F.W. 56.11， 54.3mmol) を加え、 70でで 4.5 時間撹拌した。 140 まで昇温した後、 さらに 2時間撹拌した。、 氷冷下、 反応溶 液に 4N塩酸を加え中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し粗生成物を得た。 残渣をシリ 力ゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =19： 1) にて精製し、 還元体 （3 9 ) 347mg (F.W. 290.746, 1.19mmol, 76%)を得た。 脱保護
ジメトキシ体 （3 9 ) 347mg (F.W. 290.746, 1.19mmol)、 にピリジン塩酸塩 3.5gを加え、 200t:で 2時間、 加熱撹拌後、 氷水を徐々に加えた。 酢酸ェチルで 抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸 ェチル：へキサン =3： 1) にて精製し、 さらに、 クロ口ホルム一へキサンで再結 晶し標記化合物 225mg (F.W. 262.692, 0.86mmol, 72%) を得た。 実施例
以下に、 実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は実施例等 により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させ てもよい。 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言及しない 限り、 T L C (薄層クロマトグラフィー） による観察下に行われた。 T L C観察 においては、 T L Cプレートとしてメルク社製の 6 0 F254を用い、 展開溶媒と しては力ラムクロマトグラフィ一で溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。 ま た、 検出には UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲル としては、 メルク社製のシリカゲル 6 0 ( 7 0— 2 3 0メッシュ） あるいはアサ ヒガラス社製マイクロスフェアーゲル D75-60Aを用いた。室温とは通常約 1 0で ないし約 3 5でを意味する。 実施例 1 ： 2—メチルチオ一 7 , 9ージヒドロキシ一 1 0， 1 1ージヒドロジべ ンゾ [ b, /] チェピン一 1 0—オン （実施例 1の化合物） の製造方法
H
Figure imgf000041_0001
カルボン酸 （4 2 ) の合成
5—チオメチル— 2—クロ口安息香酸 （4 1 ) 60.8g (F.W. 202.66, 0.30mol)、 3,5—ジメトキシジスルフイド （9 ) 21.0g (F.W. 338.448， 0.15mol)、 炭酸力リウ ム 21.0g (RW. 138.21, 0.15mol)、 N—メチル一 2 -ピロリ ドン 300mlの混合物 にベンゼン (100mlX3)を加えディ一ン—スターク水分離機で共沸乾燥後、 135 で 加熱した。 銅 (粉末） 9.53g (F.W. 63.55, 0.15mol)、 ョゥ化銅 (I) 28.57g
(F.W. 190.45， 0.15mol)を加え、 135* で 5.5時間撹拌した。 この反応混合物を放 冷し、 水水および酢酸ェチルを加えた後、 濃塩酸で pH 2とし濾過した。 有機層 を分離後よく水洗し飽和食塩水で塩折した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 後、 2—ブタノン—イソプロピルエーテルから再結晶化し、 カルボン酸 （4 2 ) 65.08gを得た。 合計収率： 65.08g(65%) +母液 11.03g (purity, 40%) (TLC；酢酸 ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1)
MS (EI): 336, 318， 303, 244. NMR(CDC13): 2.48 (3H, s， CH3), 3.78 (6H, s, CH3X2), 6.50 (IH, d, J=2.2Hz, Ar-H), 6.69 (IH, d, J= 2.2Hz, Ar-H), 6.91 (1H， d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.22 (IH, dd, J=8.5, 2.2Hz, Ar-H), 7.97 (IH, d, J=2.2Hz, Aril). アルコール （4 3 ) の合成
カルポン酸 （4 2 ) 50.45g (F.W. 336.432, 150mmol)のテトラヒドロフラン 200ml溶液に水素化ホウ素ナトリゥム 6.24g (F.W. 37.83, 165.0mmol) を室温で 少しずつ加えた後、 フッ化ホウ素エーテル錯体 20.29ml (F.W. 141.93， d=1.154, 165.0mmol)を滴下した。室温で 1時間撹拌した。 この反応液に氷水を徐々に加え た。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を除去した。 ジイソプロピルエーテルで結晶化しアルコール （4 3 ) 46.23g を得た。 酢酸ェチル—へキサンで再結晶し 43.61g(77%)を得た。 (TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2)
MS (EI): 322， 303， 289, 273. NMR(CDC13): 2.51 (3H, s, CH3), 3.71 (6H, s，
CH3X2), 4.74 (2H， d, J=6.3Hz, CH2)， 6.26 (3H， s， Ar-H), 6.85 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz, Ar-H), 7.40 (1H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz, Ar-H).
臭化物 （4 4 ) の合成
アルコール （4 3 ) 59.06g (F.W. 322.449, 175.5mmol)の塩化メチレン (127ml) 溶液に三臭化燐 6.4ml (F.W. 118.97, d=1.631, 64.4mmol)を 0でで加え、同温度で 30分間撹拌した。 さらに室温で 15分間撹拌した。 氷水を反応混合物に加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；酢酸ェチル：へキサン =1： 5) にて精製後、 酢酸ェチルーへキサンで再結晶 し臭化物 （4 4 ) 57.74g (82%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) MS (EI): 386， 384.匪 R(CDC13): 2.50 (3H， s, CH3), 3.73 (6H, s, CH3X2), 4.64 (2H, s, CH2)， 6.28 (1H， d, J=2.2Hz, Ar-H), 6.33 (2H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 7.12 (1H, dd, J=8.2, 2.4Hz， Ar-H), 7.33 (lH，d, J=8.2Hz, Ar-H), 7.35 (1H， d, J=2.4Hz， Ar-H).
二トリル体 （4 5 ) の合成
臭化物 （4 4 ) 57.74g (RW. 385.346, 149.8mmol)をジメチルスルホキシド 127ml に溶解した。 この溶液にシアン化ナトリウムを 11.02g (F.W. 49.01, 224.8mmol)加え、 80" で 45分間撹拌した。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 これを水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 二トリル体 ( 4 5 ) 34.83g (70%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 4) MS (EI): 331. NMR(CDC13): 2.53 (3H, s, CH3)， 3.72 (6H, s， CH3), 3.85 (3H， s, CH3), 6.20 (2H， d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.27 (1H, d, J=2.5Hz， Ar-H), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz, Ar- H), 7.44 (1H, d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.45 (1H， d, J=8.5Hz, Ar-H).
フエニル酢酸 （4 6 ) の合成
二トリル体 （4 5 ) 30.07g (F.W. 331.46, 90.8mmol)をエタノール 75ml、 6N 水酸化ナトリゥム水溶液 75ml (水酸化ナトリウム 18.06g(F.W. 40.00, 450mmol) を水に溶解)を加え、 110 で 1晚撹拌した。 反応液に氷を加え、 濃塩酸で pH2 にした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去しベンゼン一へキサンから結晶化しフエ二 ル酢酸（4 6 ) 28.86g (91%) を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 or 1： 1) MS (EI): 350, 273. NMR(CDC13): 2.49 (3H, s, CH3), 3.70 (6H, s, CH3), 3.84 (1H， s, CH2)， 6.25 (3H， m, Ar-H), 7.15 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz, Ar-H), 7.21 (1H, d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 12.91 (1H, s， OH).
環化体 （4 7 ) の合成
カルボン酸 （4 6 ) 27.89g(F.W. 350.459, 32.0mmol)にメタンスルホン酸 140mLを加え、 溶解した。 この溶液を 40でで 1日間撹拌した。 反応液に氷水を 加え環化体を析出させた。 析出した環化体を濾別し酢酸ェチルで抽出し常法に従 つて処理し粗生成物をえた。 へキサン—塩化メチレンで再結晶し、環化体（4 7 ) 15.22g (58%)を得た。 （TLC；酢酸ェチル：へキサン =1： 2 ) MS (EI)： 332, 347， 269.NMR(CDC13)： 2.49 (3H, s, CH3), 3.81 (3H, s， CH3)， 3.85 (3H, s, CH3), 4.19 (1H, s, CH2), 6.36 (1H, d, J=2.5Hz, Ar-H), 6.66 (1H， d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.04 (1H， dd, J=8.5, 2.2Hz, Ar-H), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz, Ar-H).
7—メチルチオ一 7， 9—ジヒドロキシ一 1 0 , 1 1—ジヒドロジべンゾ [わ， n ォキセピン— 1 0 _オン （実施例 1の化合物） の合成
ジメトキシ化合物 （4 7 ) 27.88g (F.W. 332.44， 1.13mmol)にピリジン塩酸塩 120g を加え、 195でで 1 .5時間、 加熱撹拌後、 氷水を徐々に加えた。 酢酸ェチル で抽出し、 IN 塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒； 酢酸ェチル：へキサン =1： 2 ) にて精製した。 さらに、 イソプロピルアルコール —2—ブ夕ノンで再結晶することにより標記化合物 19.40g (64%) を得た。 実施例 2 ： 8—メチルチオ一 1 0， 1 1—ジヒドロジべンゾ [わ， ： f ] チェピン 一 1， 3—ジオール （実施例 2の化合物） の製造方法
47
H
Figure imgf000044_0001
環化体 （4 7 ) 665mg (F.W. 332.43， 2.0mmol)をエチレングリコ一ル 50mLに 溶かし、ヒドラジン一水和物 2.9mL (F.W. 50.06， d=1.032, 60.0mmol)と水酸化力 リウム 4.04g (RW. 56.11, 72.0mmol) を加え、 80でで 1.5時間撹拌した。 140で まで昇温した後、 さらに 5時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 1N塩酸を加え中和 した。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去し粗生成物を得た。 残渣をシリカゲル ·カラム クロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =19 : 1) で精製し、 還元 体 （4 8 ) 238.5mg (37.5%)を得た。
還元体 （4 8 ) 238.5mg (F.W. 318.45, 0.75mmol)、 にピリジン塩酸塩 3.0gを 加え、 200 で 6時間、 加熱撹拌後、 氷水を徐々に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲル 'カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： へキサン =19 : 1) で精製し、 さらに、 へキサン一酢酸ェチルで再結晶し標記化合 物 132.7mg (61.0%) を得た。 実施例 3 ： 1 1—ジェチル— 7， 9—ジヒドロキシ一 1 0， 1 1ージヒドロジべ ンゾ [わ， ] チェピン一 1 0—オン （実施例 3の化合物） の製造方法 ,
Figure imgf000045_0001
実施例 3 水素化ナトリウム 1.92g (60%含有， F.W. 24.00, 48.0mmol) とテトラヒドロフ ラン 50mLの懸濁液に、 化合物 （4 9 ) 5.72g (F.W. 286.34, 20.0mmol)をテト ラヒドロフラン 200mLにとかした溶液を滴下した。この懸濁液を室温で 30分撹 拌した後、 ョゥ化工チル 3.84mL (F.W. 155.97, d=1.94, 48.0mmol)加え、 さらに 室温で 2日間撹拌した。 氷冷下、 反応溶液に塩化アンモニゥムを加え、 減圧下テ トラヒドロフランを完全に除去した後、 酢酸ェチルと水で分配し、 水、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去し粗生成 物 9.43gを得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキ サン：
Figure imgf000045_0002
： 1~3： 1)にて精製し、 化合物 （5 0 ) と （5 1 ) の混合物 3.62gおよびィ匕合物 ( 5 2 ) 2.62g (F.W. 342.45, 7.65mmol, 38.2%)を得た。 副生 成物である化合物 （5 2 ) はエタノール一濃塩酸で酸処理して化合物 （5 1 ) に 変換した。 化合物 （5 1 ) は上記反応を再度行い、 化合物 （5 0 ) に導いた。 粗生成物（5 0 )を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル =9： 1-5： 1) にて精製し、 化合物 （5 0 ) 3.73g (F.W. 342.45, 10.89mmol, 54.5%) を得た。 脱メチル反応は実施例 1の方法に従って行 レ 標記化合物を得た。 実施例 4： 1 1—ェチル— 7, 9ージヒドロキシー 10, 1 1—ジヒドロジベン ゾ [わ， /] チェピン一 10—オン （実施例 4の化合物） の製造方法
Figure imgf000046_0001
t一ブトキシカリウム （12.3 g, 110 mmol) とテトラヒドロフラン 500 mLの懸 濁液に、化合物（49)30 (F.W.286.34, 105 mmol)のテトラヒドロフラン 500mL 溶液を 0 で滴下した。 この懸濁液を室温で 2時間撹拌した後、 0でまで冷却しョ ゥ化工チル 16.8 mL (F.W.155.97, d=1.94, 210 mmol)を加え、 室温で 20時間撹 拌した。 氷冷下、 反応溶液に塩酸を加え、 減圧下テ卜ラヒドロフランを完全に除 去した後、 酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、 メタノー ルにて再結晶後、 （ 51 ) を 18.7 g (収率 57%)得た。
化合物 （51) の脱メチル反応は実施例 1の方法に従って行い、 標記化合物を 14.8g得た。 実施例 5 ： 3—(2—チォフェン)一 7， 9—ジヒドロキシー 10, 1 1—ジヒド ロジベンゾ [b， f] ォキセピン— 10—オン (実施例 5の化合物)の製造方法
Figure imgf000046_0002
3—ブロモ—7, 9—ジメトキシ一 1 0， 1 1ージヒドロジべンゾ [わ， /] ォキセピン一 10—オン （27) (500mg, 1.4mmol), 2—（トリブチルス夕ニル)一 チォフェン （0.9mL, 2.8mmol)およびテトラキス （トリフエニルフォスフォニゥ ム）パラジウム （82.5mg, 0.07mmol)にへキサメチルホスオリックトリアミド 5mLを加え 100 で 1時間撹拌した。反応終了後、 ジェチルエーテル、 水で分配 し、 有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し溶媒を減圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶 媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1) にて精製を行い、 3— (2—チォフェン)一 7，9ージ メトキシ一 10,11—ジヒドロジべンゾ [わ， ォキセピン一 10—オン 538mg (収 率 89%)を得た。 脱メチル反応は実施例 1の方法に従って行い、 標記化合物を得 た。 実施例 6 ： 3 —フエ二ルー 7， 9—ジヒドロキシ— 1 0 , 1 1—ジヒドロジベン ゾ [わ， /] ォキセピン— 1 0—オン (実施例 6の化合物)の製造方法
Figure imgf000047_0001
3—ョードー 7,9—ジメトキシー 10,11—ジヒドロジべンゾ [ ί? , ] ォキセピン —10—オン （5 2 ) (403mg， l.Ommol)、 フエ二ルポロン酸（186mg， 1.5mmol)、 2M炭酸力リゥム水溶液（0.6mL， 1.2mmol)およびテトラキス（トリフエニルフォ スフォニゥム)パラジウム （118mg， 0. lOmmol)にトルエン 5mLを加え 125でで 19 時間撹拌した。 反応終了後、 希塩酸にて中和し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減 圧留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;へキサン:酢 酸ェチル =2 : 1) にて精製を行い、 3—フエ二ルー 7，9ージメトキシー 10,11—ジ ヒドロジべンゾ [わ， /J ォキセピン— 10—オン 108mg (収率 31%)を得た。 脱 メチル反応は実施例 1の方法に従って行い、 標記化合物を得た。 実施例 7： 7 —フエ二ルー 1 0， 1 1 —ジヒドロジべンゾ [ ί?, ォキセピン 一 1 , 3—ジオール (実施例 7の化合物)の製造方法
Figure imgf000048_0001
先の化合物 （2 7 ) の 10位カルボ二ル基を還元して得られた 1，3—ジメトキシ —7—ブロモー 10,11—ジヒドロジべンゾ [ b， ォキセピン （5 3 ) (970mg, 2.9mmol) , フエ二ルポロン酸 （380mg， 3.1mmol)、 炭酸カリウム （1.98mg， 14.3mmol)、 酢酸パラジウム (20mg， 0.09mmol)およびテトラ— n—ブチルァンモ 二ゥムブ口マイド （920mg, 2.9mmol)に水 5mLを加え 7 0でで 1時間撹拌した。 反応終了後、 希塩酸にて中和し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗および飽和 食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製を行い、 1，3—ジメトキシー 7—フエ二ルー 10,11—ジヒドロジべ ンゾ [わ， ] ォキセピン 1.05gを定量的に得た。 脱メチル反応は実施例 1の方 法に従って行い、 標記化合物を得た。 実施例 8： 3—ョードー 7 , 9ージヒドロキシ一 1 0， 1 1ージヒドロジべンゾ [ b, f] チェピン一 1 0—オン （実施例 8の化合物） の製造方法
Figure imgf000049_0001
カルボン酸 （5 5 ) の合成
2—クロロー 3—ョ一ド安息香酸（5 4 ) 14.1g (RW. 282.46, 50.0mmol)、 ジス ルフイド （9 ) 8.46g (F.W. 338.44, 25.0mmol)、 銅 (粉末） 1.58g (F.W. 63.55, 25.0mmol)、 ヨウ化銅 (I) 4.76g (F.W. 190.45, 25.0mmol)、 炭酸カリウム 12.4g (F.W. 138.21， 90.0mmol), N—メチルー 2—ピロリドン 100mlめ混合物を 120で で 1.5時間撹拌した。 この反応溶液を放冷し、 4 N塩酸で pH 2にした。 酢酸ェ チルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去して得られた粗カルボン酸を酢酸ェチルで再結晶し、 カルボン 酸 （ 5 5 ) 4.21g (F.W. 416.23, lO.lmmol)を得た。 再結晶後の濾液からさらに結 晶化 （酢酸ェチル） し、 カルボン酸 （5 5 ) 3.45g (F.W. 416.23, 8.3mmol) を得 た。 収率は 36.8%であった。
アルコール （5 6 ) の合成
カルボン酸 （5 5 ) 7.66g (F.W. 416.23, 18.4mmol) のテトラヒドロフラン 20ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム 722mg を加えた後、 フッ化ホウ素エーテ ル錯体 2.74mlを滴下した。室温で 45分間撹拌した。この反応溶液に氷水を徐々 に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下溶媒を除去した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 アルコール（5 6 ) 7.59g (F.W.
402.25)を定量的に得た。
臭化物 （5 7 ) の合成
粗アルコール （5 6 ) 7.49g (F.W. 402.25) の塩化メチレン 20ml溶液に 0で で三臭化リン 0.62ml を加え、 室温で 30分間撹拌した。 この反応溶液に氷水を 徐々に加えた。 さらに室温で 30分間撹拌した後、 塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。 粗生成物を得た。 この粗生成物をカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサ ン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製し、臭化物（5 7 ) 5.14g (F.W. 465.14, 11.05mmol) を得た。 収率は 2段階で 61.4%であった。
シァノ化物 （5 8 ) の合成
臭化物（5 7 ) 5.00g (F.W. 465.14, 10.75mmol)をジメチルスルホシド 20ml に 溶解する。 この溶液にシアン化ナトリウムを 630mg加え、 80でで 1時間撹拌し た。 氷冷下、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 得られた粗生成物を カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、 シァノ化物（5 8 ) 2.30g (F.W. 411.26, 5.59mmol) と粗シァノ化物（5 8 ) 2.06g (F.W. 411.26) を得た。
カルボン酸 （5 9 ) の合成
シァノ化合物 （5 8 ) 2.27g (F.W. 411.26, 5.5mmol)をエタノール 30ml に加 え、 110 まで昇温し完全に溶解した。 この溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 2.35ml を加えた。 さらに 110 で 1晚撹拌した。 反応溶液に氷を加え、 1N塩酸 で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除去し粗カルボン酸 （5 9 ) 2.36g (F.W.
430.26) を得た。
環化体 （6 0 ) の合成
粗カルボン酸 （5 9 ) 4.40g (F.W. 430.26mol)にメタンスルホン酸 60ml を加 え、 溶解した。 この溶液を室温で 1晚撹拌した。 反応溶液に氷冷下水を加え後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を完全に除去し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)、 へキサンと塩化メチレン、 へキサンと 酢酸ェチルで再結晶を繰り返し、 環化体 （6 0 ) 1.82g (F.W. 412.24, 4.4mmol) を得た。 収率は 3段階で 41.1%であった。
3—ョ一ドー 7 , 9—ジヒドロキシ— 1 0， 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b， / ] チェピン一 1 0—オン （実施例 8の化合物） の合成
環化体 （6 0 ) 412.2mg (RW. 412.24, l.Ommol)にピリジン塩酸塩 2.0g加え、 200でまで昇温した。 この溶液を 200でで 2時間撹拌した後、 氷水を徐々に加え た。 テトラヒドロフランを少量加えた酢酸ェチルで抽出し、 1N塩酸、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に除 去し粗生成物 289.1mg を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =9： 1〜4： 1) で精製した。 さらに、 クロ口ホルムで再結晶する ことにより標記化合物 150.1mg (F.W. 384.19, 39.1mmol)を得た。 収率 39.1%で めった。 実施例— ： 3—ブロモー 7 , 9—ジヒドロキシー 1 0 , 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b , /] チェピン— 1 0—オン （実施例 9の化合物） の製造方法
Br
Figure imgf000051_0001
実施例 9 カルボン酸 （6 1 ) の合成
3—ブロモー 2—クロ口安息香酸 （3 ) 58.87mg (F.W. 235.47, 0.25mmol), ジ スルフィ ド（80%) ( 9 ) 42.31mg (F.W. 338.44, O.lOmmol),銅 (粉末） 7.94mg (F.W. 63.55, 0.125mmol), ヨウ化銅 (I) 23.81mg (F.W. 190.45, 0.125mmol) 炭酸力リ ゥム 41.46mg (F.W. 138.21, 0.30mmol)> N—メチル— 2—ピロリドン 3mlの混 合液を 150でで 2.5時間撹拌した。 この反応溶液を放冷し、 1 N塩酸で pH 2に した。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去して粗カルボン酸（6 1 ) (F.W. 369.23)を得た。 収率は HPLCより 64.5%であった。
カルボン酸の合成以降は実施例 8に従い合成し標記化合物を得た。 実施例 1 0 ： 8—プロピオ二ルー 1 0、 1 1—ジヒドロジべンゾ [ b , ： f ] ォキ セピン一 1 , 3—ジオール （実施例 1 0の化合物） の製造方法
Figure imgf000052_0001
62 実施例 1 0 塩化アルミニウム （lg, 7.5 mmol)の無水塩化メチレン （3mL)けん濁液に塩化 プロピオニル （668 L, 7.7nmiol)を加え室温で 1時間撹拌した。 これを 10,11— ジヒドロジべンゾ [わ， ： f ] ォキセピン— 1,3—ジオールジアセテート （6 2 ) (300mg, 0.96ιηπιο1)の塩化メチレン （5mL)溶液に 0 で滴下し、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液にメタノール （10mL)を滴下し、 20%水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加え室温で 30分撹拌した。反応終了後、塩酸氷水に注ぎ酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水洗および飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥し溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一(展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製を行い、 酢酸ェチル、 へキサンにて 再結晶を行いはだ色針状晶の標記化合物 190mg (収率 70%)を得た。 実施例 1 1 ： 8 -(1—ヒドロキシイミノエチル)一 10， 1 1ージヒドロジベン ゾ [わ， ] チェピン一 1， 3—ジオール （実施例 11の化合物） の製造方法
Figure imgf000053_0001
8—ァセチルー 10, 11—ジヒドロジべンゾ [わ， _Π チェピン— 1, 3_ ジオール （63) 180mgをエタノールに溶解し、 これにヒドロキシァミン塩酸塩 49mg，酢酸ナトリウム lOOmg を水 ImL に溶解した水溶液を加えた。 混合液を 120 で 3時間撹拌し、 減圧濃縮後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗およ び飽和食塩水で洗浄を行い、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去し た。 残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一 (展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンにて再結晶を行い、 はだ色不定形 の標記化合物 120mg (収率 63%)を得た。 融点 215.4— 217.5で 実施例 12 ： 8—へキシル— 10, 11—ジヒドロジべンゾ [わ， ォキセピ ンー 1， 3—ジオール （実施例 12の化合物） の製造方法
Figure imgf000053_0002
2—ブロモー 7， 9—ジメ卜キシ一 10， 11—ジヒドロジべンゾ [ゎ， ] ォキセピン一 10—オン （64) 200mg、 パラジウム錯体 32mg、 トリフエニル ホスフィン 34mgさらにヨウ化銅 11.8mgを耐圧反応容器に入れ、 ァセトニトリ ル （脱水） 3ml を加え撹拌した。 この溶液に N， O—ビス （トリメチルシリル） ァセ夕ミド （以降 BSA) を加え室温で 5分間撹拌しシリル化した。 シリル化後 1 -へキシン 110 1と N， N—ジイソプロピルェチルァミン 250 /Iを加え封管し、 1 2 0でで 17時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル、 希塩酸に て分配した。 有機層を水洗及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) にて精製した。 得られた油状 物を酢酸ェチル 5mlに溶解し、パラジウム—炭素 20mgを加え室温でー晚水素添 加を行った。 反応終了後反応液を濾過、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =7： 1) にて精製した。 クロ口 ホルム一へキサンで再結晶し標記化合物の無色板状晶を 49.3mg 得た （収率 24.3%)。 上記各実施例と同様にして種々の本願発明化合物を合成した。 実施例 1〜1 2 において合成した化合物も含め、 合成した全 1 7 8個の化合物および以下の試験 例において用いた実施例の化合物の構造式を下記に一括して示す。 これらの化合 物は、 参考例、 実施例の製造方法と同様な方法で、 詳細な説明中で述べたように ①ウルマン反応、 ©—1 フリーデル—クラフツ反応または②ー2光反応、 ③炭素 増加反応、 ④ハロゲンの他の官能基への変換反応、 ⑤アルキル基、 アルキルカル ポニル基の導入反応、 ⑥ 1 0位変換反応および⑦脱保護反応を組み合わせること によって製造できるが、 表 1に各化合物の製造工程を説明する。
また、 これらの化合物の物性データの一覧表を表 2〜表 1 8に示す。
実施例番号 製造工程
実施例 1 3〜実施例 2 3 φ→©-1→(3)→© 実施例 2 4〜実施例 3 6 ①—②-ト③—⑥—⑦ 実施例 3 7〜実施例 4 6 ①—②- 1→③—⑤—⑦ 実施例 4 7〜実施例 1 0 1 ®→©-1→(3)→©→© 実施例 1 0 2〜実施例 1 2 7
実施例 1 2 8〜実施例 1 5 1 φ→®-\→®→( →®→ 実施例 4、 実施例 3 7、 実施例 1 5 2 ①—② ⑤—⑦
Θ
実施例 1 5 3〜 1 6 3、実施例 1 6 8〜 1 7 9
1
®
®
Θ
実施例 1 実施例 2
Figure imgf000056_0001
実施例 7 実施例 8
Figure imgf000056_0002
実施例 n 実施例 12
NOH
Figure imgf000057_0001
OH
実施例 13 実施例 14
Figure imgf000057_0002
実施例 21 実施例 22
Figure imgf000058_0001
実施例 25 実施例 26
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
実施例 33 実施例 34
OH
OH OH
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
実施例 3 実施例 44
H3CS kj 0 Br、
0H
OH OH
Figure imgf000060_0002
実施例 47 実施例 48
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
実施例 57 実施例 58
0 ノ〇
OH OH
列 60
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
実細 65 実施例 66
0
0
て OH O
ヽ °" OH
OH
Figure imgf000062_0002
実施例 71 実施例 72
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
実施例 91 実施例 92
OH
OH
OH
OH
Figure imgf000065_0001
o 実施例 101 実施例 102
Figure imgf000066_0001
実施例 103 実施例 104
Figure imgf000066_0002
実施例 106 K。H
OH
OH N02 実施例 107 実施例 108
OH
NH2 OH
Figure imgf000066_0003
実施例 ill 実施例 Π2 。H r oH
H3。z
OH
OH
Figure imgf000067_0001
実施例 115 実施例 "6
Figure imgf000067_0002
実施例 118 。H 。H
OH OH
CF3 CI
Figure imgf000067_0003
実施例 121
Figure imgf000068_0001
OH
実施例 123 実施例 124
Figure imgf000068_0002
実施例 125 実施例 126 。H
OH OH
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000069_0001
実施例 135 実施例 136
0 O
OH
。 s-- H
OH OH 実施例 137 実施例 138
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
¾/l:d>〇Λν
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
72
Figure imgf000074_0001
実施例 180 比絞例
(Glucuronide)!
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
73 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000076_0001
73/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000077_0001
74 差替え用紙 （規貝 ϋ26) JP 0/03592
Figure imgf000078_0001
74/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000079_0001
75 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000080_0001
75/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000081_0001
76 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000082_0001
76/1 差替え用糸氏 （規貝 IJ26)
Figure imgf000083_0001
77 差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000084_0001
差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000085_0001
78 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000086_0001
78/1 差替え用紙 （規貝 Ij26)
Figure imgf000087_0001
79 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
80 差替え用紙 （規貝 IJ26) ο
ひ
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
81 差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000092_0001
81/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000093_0001
82 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000094_0001
82/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000095_0001
83 差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000096_0001
83/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000097_0001
84 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000098_0001
84/1 差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000099_0001
85 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000100_0001
差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000101_0001
差替え用紙 （規貝 IJ26)
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
87 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000104_0001
差替え用紙 （規則 26) 88
Figure imgf000105_0001
nn-c
Z6Se0/00Jf/I3d LZISUOO OAV
Figure imgf000106_0001
88/1 差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000107_0001
差替え用紙 （規貝 IJ26) 実施例 164 : 1 1—ェチルー 7, 9ージヒドロキシー 10, 11—ジヒドロジ ベンゾ [b, /] チェピン一 10—オン （実施例 4の化合物） の製造方法
89/1
差替え用紙 （規則 26)
Figure imgf000109_0001
65 66 〇CH3
〇CH3
Figure imgf000109_0002
実施例 4 カルボン酸 （6 7 ) の合成
チォサリチル酸 （ 6 5 ) 39. 3g (F. W. 154. 19, 255匪 o l)、 4-ブロモベラト口一 ル（6 6 ) 55. 4g (F. W. 217. 06, 255匪 o l)、銅（粉末） 1. 90g (F. W. 63. 55, 30. 0ramol)、 ヨウ化銅（I) 5. 7g (F. W. 190. 45, 30. Ommol)、 炭酸カリウム 45. Og (F. W. 138. 21, 326mmol)、 N—メチル— 2 —ピロリドン 120mLの混合物を 150^で 4時間撹拌し た。 反応後 70〜80でまで放冷し、 氷水を加えた後、 6 N塩酸で pH 2にした。 析出 した粗結晶を濾取し、 水、 ジイソプロピルエーテル、 へキサンで洗浄し、 乾燥後 粗生成物 74. 4g を得た。 1, 4-ジォキサンで再結晶し、 カルボン酸 （ 6 7 ) 55. Og を得た。 母液を減圧下濃縮して得られた粗カルボン酸に酢酸ェチルを加え、 濾過 後、 酢酸ェチルで洗浄し、 カルボン酸 （6 7 ) 6. lg (合計収率 83%) を得た。
90 アルコール （6 8 ) の合成
カルポン酸（6 7 ) 75. 2g (F. W. 290. 34, 259讓 ol)のテトラヒドロフラン 200mL 溶液に 0 で水素化ホウ素ナトリウム 10· 4g (F. W. 37. 83, 274mmol) を加えた後、 フッ化ホウ素エーテル錯体 37. OmL (F. W. 141. 93, d=l. 154, 301龍 ol) を同温で 滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 この反応液に氷水を徐々に加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を除去し、 粗アルコール （6 8 ) 73. 4gを得た。
臭化物 （6 9 ) の合成
粗アルコール （6 8 ) 73. 4g (F. W. 276. 36) の塩化メチレン lOOmL溶液に 0 で三臭化リン 8. 5mL (F. W. 270. 70, d=2. 850, 89. Ommol) を加えた。 室温で 30 分間撹拌後、 この反応溶液を粉砕した氷に加えた。さらに室温で 30分間撹拌した 後、 水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去した。 粗生成物 83. 4gを得た。 粗臭化物 を 塩化メチレン一へキサンで再結晶し臭化物 （6 9 ) 75. 2gを得た。 収率は 2段 階で 86%であった。
二トリル体 （7 0 ) の合成
シアン化ナトリウム 1· 76g (F. W. 49. 01, 36. Ommol) を水 15mLに溶解した後、 エタノール 20mL を加えた。 この溶液中に臭化物 （6 9 ) 10. 2g (F. W. 339. 25, 30. 0腿 ol) を室温でゆっくり加えた。 この混合液を 80 に加熱し、 同温で 30分 撹拌した。 この反応液を激しく撹拌しながら室温まで放冷した。 減圧下ェタノ一 ルを除去し、 水を加えた。 析出した粗結晶を濾取し、 水で洗浄した。 乾燥後、 粗 二トリル体 8. 13gを得た。 この粗結晶を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 ニト リル体 （7 0 ) 7. 30g (収率 85. 3¾) を得た。
ェチル体 （7 1 ) の合成
二トリル体 （7 0 ) 22. 8g (F. W. 285. 37, 80. Ommol) の塩化メチレン 50mL溶 液にヨウ化工チル 6. 72mL (F. W. 155. 97, d=l. 94, 84. Ommol) を加え、 撹拌した。 さらに硫酸水素テトラプチルアンモニゥム 27. 2g (F. W. 339. 54, 80. Ommol) を加 え、 完全に溶かした。 この溶液に 20%水酸化ナトリウム水溶液 （80. 0g) を滴下 した後、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応溶液に 4 N塩酸を加え中和した後、
91 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し、 オイル状の生成物を得た。 残渣にへキサン： 酢酸ェチル =3 : 1 を加え、 析出するヨウ化テトラプチルアンモニゥムを濾過によ り除去した。 濾液について減圧下溶媒を除去し、 粗ェチル体 （7 1 ) 27. Og を得 た。
フエニル酢酸 （7 2 ) の合成
粗ェチル体（ 7 1 ) 27. Og (F. W. 313. 41, 77. 2画 o l) とエチレングリコール 66mL の混合物に 30 %水酸化ナトリゥム水溶液（42. 7g) を加えた。 この溶液を 150 で 1晚撹拌した。 反応溶液に氷を加え、 4N塩酸で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を完全に 除去し粗フエニル酢酸 29. Ogを得た。酢酸ェチル—へキサンで再結晶し、 フエ二 ル酢酸 （7 2 ) 23. Ogを得た。 収率は 2段階で 87 であった。
環化体 （5 1 ) の合成
乾燥したフエニル酢酸 （7 2 ) 10. Og (F. W. 332. 41, 30. lmmo l) にメタンスル ホン酸 50mL を加え溶解した後、 室温で 1晚撹拌した。 反応液に氷冷下、 水を加 えた後、 酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去し粗生成物 9. 52gを得た。 粗生成物に 少量の酢酸ェチルを加え濾取後、少量の酢酸ェチルで洗浄し、環化体（ 5 2 ) 8. 84g (収率 93. 4%) を得た。
環化体 （5 1 ) 25. Og (F. W314. 40, 80. 0譲 ol) にピリジン塩酸塩 150gを加え、 200でで 2時間撹拌した。反応混合物に希塩酸および酢酸ェチルを加え抽出し、有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮残渣を酢 酸ェチル 800mLに溶解し、 シリカゲル 50gおよびフロリジル 25gで極性物質を吸 着後、 濾過した。 酢酸ェチルを濃縮した後、 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し 標記化合物 19. 9g (収率 87%) を得た。 実施例 1 6 5 : 1 1—ェチルー 7， 9ージヒドロキシー 1 0 , 1 1—ジヒドロジ ベンゾ [わ， ] チェピン一 1 0—オン （実施例 4の化合物） の製造方法
92
Figure imgf000112_0001
73 74 75 76
Figure imgf000112_0002
ェチル体 （74) の合成
二トリル体 （ 7 3 ) 30. Og (F. W. 196.05, 153mmol) とヨウ化工チル 13· 6mL (F. W. 155.97, (1=1.94, 169匪 ol) のトルエン 50mL溶液に氷浴下、 硫酸水素テト ラブチルアンモニゥム 51.8g (F. W. 339.54, 153mmol) と 20%水酸化ナトリウム 水溶液 （300g) の懸濁液をすみやかに加え、 室温で 2時間撹拌した。 生じたヨウ 化テトラプチルアンモニゥムの結晶を濾別し、結晶をトルエン 200raLで洗浄した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を除去し、 ェチル体 （74) 34.4g を得た。
カルボン酸 （7 5) の合成
ェチル体（74) 34.4g (F.W. 224.10) に 6 N水酸化ナトリウム水溶液 (75. OmL) とエタノール 75. OmLを加え、 10(TCで 2日間撹拌した。 減圧下エタノールを除去 した後、 トルエンを加え分配した。 水層に濃塩酸を加え pH 3にした。 酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を除去し粗生成物約 38gを得た。 へキサンで再結晶し、 カルボン酸 （7 5)
33.5gを得た。 収率は 2段階で 90%であった。
フエニル酢酸 （7 2) の合成
93 カルポン酸 （ 75) 26.7g (F.W. 243.10, 110画 ol)、 3, 4 -ジメトキシチォフエ ノール （76) 18.7g (F.W. 170.23, 110腿 ol)、 銅 （粉末） 3.50g (F.W. 63.55， 55.0誦 ol)、 ヨウ化銅 (I) 10.5g (F.W. 190.45, 55.0腿 ol)、 炭酸カリウム 18.2g (F.W. 138.21, 132mmol), N—メチル— 2—ピロリドン 140mLの混合物を 140で で 3.5時間撹拌した。 反応液に氷を加え、 氷冷下濃塩酸で pH7〜 6にした。 トル ェンと水を加え生成物を溶解し、 不溶物を濾別した。濾液に 20%水酸化ナトリウ ム水溶液を加え分配した。 有機層を分離し、 さらに 2%水酸化ナトリウム水溶液 で抽出した後、 水層を合わせ、 氷冷下濃塩酸で pH2〜3にした。 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を除去 し粗生成物 35. lgを得た。 少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した後、 乾燥さ せ、 フエニル酢酸 （ 72) 28.7g (収率 78.6%) を得た。
環化体 （5 1) の合成
乾燥したフエニル酢酸 （72) 28.6g (F.W. 332.41, 86. Ommol) にメタンスル ホン酸 140mLを加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を氷水中に滴下し、 析出物を 濾取した後、 水で洗浄した。 乾燥後、 環化体 （51) 26.9g (収率 99.4%) を得た。 環化体 (5 1) 18.9g (F. W314.40, 60. Ommol) にピリジン塩酸 56.6gを加え、 185でで 6時間撹拌した。反応混合物を完全に室温まで冷却してから氷水および酢 酸ェチルを加え抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を除去し粗生成物 16.2gを得た。 60%含水イソプロ ピルアルコールより再結晶し、 標記化合物 15.9g (収率 92. ） を得た。 実施例 166： ( + ) — 1 1—ェチルー 7， 9—ジヒドロキシ一 10， 1 1ージヒ ドロジべンゾ [わ， ] チェピン一 10—オン （実施例 4の化合物の （+ ) 光学 異性体） の製造方法
実施例 4の化合物を下記の条件でカラムにより光学分割し、前のピークを得た。 この化合物の比旋光度 [a] D (20 ） は + 16. 7であった。
カラム： CH I RALPAK AD
移動相： η—へキサン エタノ一ル 酢酸 = 40/60/0. 1
94 実施例 1 6 7 : (— ) — 1 1—ェチル— 7 9ージヒドロキシ一 1 0 1 1—ジヒ ドロジべンゾ [ b, f] チェピン— 1 0—オン （実施例 4の化合物の （一） 光学 異性体） の製造方法
実施例 4の化合物を下記の条件で力ラムにより光学分割し、後のピークを得た。 この化合物の比旋光度 [a] D (2(TC) は一 1 6. 7であった。
カラム： CH I RALPAK AD
移動相： n—へキサン Zエタノール/酢酸 =40Z60Z0. 1 実施例 1 7 8 : α—ェチル— 2—ブロモフエニル酢酸 （7 5) の製造方法
実施例 1 6 5の第 2段階までに記載された通りの方法により得られた標題の化 合物は下記の物性を有することを確認した。
性状：無色板状晶。
融点： 37- 39 （冷へキサン）
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.94 (3Η, dd, / = 7.4, 7.4 Hz), 1.83 (1H, ddq, / = 14.9, 7.4 7.4 Hz), 2.10 (1H, ddq, / = 14.9, 7.4, 7.4 Hz), 4.14 (1H, dd, / = 7.4, 7.4 Hz), 7.12 (1H, ddd, / = 8.0, 7.5, 1.6 Hz), 7.29 (1H, ddd, / = 7.8, 7.5, 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, / = 7.8, 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, / = 8.0, 1.6 Hz)
EIMS m/z： 244, 242 (M 199, 197, 171, 169, 163
IR (KBr) cm"1： 1705
UV λ (EtOH) nm (ε) : 274 (40), 264 (300) 実施例 1 7 9 : α—ェチルー 2— [(3 4ージメトキシフエ二ル） チォ] フエ二' ル酢酸 （7 2) の製造方法
実施例 1 64の第 6段階および実施例 1 6 5の第 3段階までに記載された通り の方法により得られた標題の化合物は下記の物性を有することを確認した。
性状：薄茶色不定形。
融点： 115.2-117.0 (Dec. )
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 0.92 (3Η> dd, / = 7.4, 7.4 Hz), 1.79 (1H, ddq,
95 / = 14.8, 7.4, 7.4 Hz), 2.12 (1H, ddq, /= 14.8, 7.4, 7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (3H s), 4.33 (1H, dd, / = 7.4, 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, / = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, /= 1.9 Hz), 6.94 (1H dd, / = 8.3, 1.9 Hz), 7.14-7.26 (3H, m), 7.37 (1H, d, ゾ = 1.8 Hz)
EIMS m/z： 332 (M+, Base)
IR (KBr) cm 1： 1705, 1585, 1504, 1442
UV λ (EtOH) nm (ε) ： 250 (15200), 283 (8000) 実施例 1 80
実施例化合物 4 l.OOg (F. W. 286.37, 3.50 mmol) ΙΝ-NaOH (4 mL)の混合物に、 ァセトブロモグルクロン酸メチルエステル 1.40g (F. W. 397.2, 3.50 mmol) をァ セトン 6 mLに溶解したものをすこしづつ 0 で加え、 IN- NaOH で pHを 6付近に 調節しながら室温で 6時間撹拌した。 濃縮後、 20 Na0H(ll.2mL) を加えて室温で 30分撹拌した。 冷却後、 濃塩酸 5mLを注意深く加え、 1N-塩酸で pH2 3とし HP-20を充填したカラムで脱塩した。 カラムをよく水で洗浄後、 lOO eOHで目的 物を溶離した。得られた粗生物 2.57gをシリカゲル 8gに吸着したものをシリ力ゲ ル ·クロマトグラフィー（溶出液は 33%酢酸ェチル：へキサン→20%エタノール： 酢酸ェチル） にて原料を除去した。 濃縮後、 得られた粗生成物をさらに HPLC (Detection, 280 nm; mobile phase, 50¾ MeCN- H20 containing 0.2% of Ac OH) で 精製した。 濃縮した油状物をジォキサンに溶かし凍結乾燥し、 標記化合物 463mg (収率 36¾)を得た。 試験例
以下に試験例を挙げて本発明化合物が優れた薬理活性を有することを示す。 試験例 1 ：気管平滑筋収縮に対する拡張作用
ブタ気管平滑筋を用いて本発明化合物の気管平滑筋収縮に対する作用を検討し た。 方法は平滑筋マニュアル （文永堂出版 (株)発行） 125 頁— 137 頁を参考にし た。 ブタ気管より気管軟骨粘膜及び粘膜下組織を除去し、 長径約 10mm、 短径約
96 1.5mmの気管平滑筋標本を作成した。 この標本を酸素 95%及び炭酸ガス 5%の 混合ガスを通気した 37での栄養液の入ったマグヌス管中に懸垂し、 この標本に 0.8 gの負荷を加え、 標本の張力が安定した後、 栄養液を高濃度 K+液 (72.7 mM) に交換して K+収縮を惹起させた。高濃度 K+による収縮力が一定となるまでマグ ヌス管内の液を栄養液に交換して洗浄し、 再度、 高濃度 K+液で収縮を惹起する 操作を繰り返した。 K+収縮の張力が一定になったとき、 被験物質として、 表 1 9 に記載の化合物 （比較例の構造式は前記実施例 1 6 3の化合物の右側に記載され ている） を高濃度 K+液に添加して張力変化を測定した。 被験物質は、 ジメチル スルホキシドに所要濃度になるように溶解し、 最終濃度 となるように添 加した。 なお、 添加の際、 ジメチルスルホキシドの最終濃度は 0.3 %以下となる ようにした。 張力変化は FDピックアップトランスデューサ一 （TB-611T,日本光 電工業製） を介してひずみ圧力用アンプ（AP-621G,日本光電工業製） に導き、 記 録計 （R-64V，理化電機製） 上に記録した。 高濃度 K+液に交換前の張力を 0 %と し、高濃度 K+液に交換後に発生する張力のうち、被験物質添加前の張力を 100 % としたとき、被験物質を添加して 2時間後の気管平滑筋収縮力を相対百分率で表 した。 なお、 このとき、 高濃度 K+液による収縮は、 張力が安定した後、 少なく とも 2時間は、 ほぼ一定であった。 その結果を表 1 9に示した。
97 表 19
Figure imgf000117_0001
試験例 2 モルモット即時型喘息反応、 遅発型喘息反応及び気道管腔内への炎症 性細胞浸潤に対する抑制作用 喘息患者に抗原を吸入させると、 吸入 15-30分後をピークとする即時性の気道 収縮反応 （IAR)が惹起され、 この反応は、 2時間以内に回復するが、 喘息患者の うち 60% には、 抗原吸入 4- 12 時間後に遅発性の気道収縮反応 （LAR) が出現す ることが報告されている （Pepys, J. and Hutchcroft, B. J.： Bronchial provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma. Am. Rev. Respir. Dis. , 112, 829-859 (1975))。 LAR は持続時間が長く、 自然発作の喘息、 特に難治性の喘息発作に類似しており、 その病態を解明することは気管支喘息の 治療上極めて重要であると思われる。 一方、 抗原により能動感作されたモルモッ トに、再度抗原を吸入させると 2相性の気道収縮反応を示すことが知られている。 したがって、 前述した喘息患者で認められる IAR及び LARの動物モデル系として モルモットを用いた喘息モデルが喘息薬の評価等に広く使われている。 一方、 こ のモルモット IAR及び LARモデルにおいて、 感作モルモットに抗原を暴露すると、
98 2相性の気道収縮とともに、 気道管腔内への炎症性細胞の浸潤が起こり、 これに より気道組織への種々の炎症性の障害が生じることが知られており、 これは遅発 型の気道収縮反応及び気道過敏性の発症につながると考えられている。 そこで、 気道管腔内への炎症性細胞の浸潤に対する指標として気管支肺胞洗浄液中の炎症 性細胞数が広く用いられている。 モルモット IAR及び LARモデルにおける上記の 各作用について本発明化合物の作用を調べた。
[実験方法]
(1) 感作
超音波ネブライザ一 （NE-U12, Omron, Japan) を用い、 モルモットに 1 % ovalbumin (OVA, Sigma-Aldr ich Co. , U. S. A. ) 生理食塩溶液を 1 日に 10分間、 連続 8日間吸入させた。
(2) 惹起
最終感作 1週間後、 超音波ネブライザ一を用い、 2% OVA生理食塩溶液を 5分 間吸入させた。 惹起 24 時間前及び 1 時間前に metyrapone (10 mg/kg, Sigma - Aldrich Co., U. S. A. ) を静脈内に、 惹起 30 分前に pyrilamine (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., U. S. A. ) を腹腔内に投与した。
(3) 被験物質の調製及び投与方法
被験物質 （実施例 1及び 4 の化合物） は、 0.5%カルボキシメチルセルロース ナトリウム（CMC- Na)水溶液で 2 mg/mlの濃度に各々懸濁調製した。 被験物質の懸 濁液を、 惹起 1 時間前に 10 mg/kg になるようにモルモッ卜に経口投与した。 対 照群には、 媒体 （0.5% CMC-Na水溶液） を用いた。
(4) 気道抵抗の測定
気道抵抗測定装置 (Pulmos-I, M. I. P. S. , Japan) を用い、 惹起 1, 10及び 30分 後、 更に 1, 2, 3, 4, 5， 6, 7, 8, 及び 24時間後にそれぞれ 1 回ずつ、 1 分間 の気道抵抗 (specific airway resistance: sRaw; を測定した。
(5) 気管支肺胞洗浄液中炎症性細胞数の測定
抗原惹起 23- 24時間後、 モルモットをネンブタール （50 mg/kg) 腹腔内麻酔下 で腹大動脈を切って脱血し、 開胸した。 気管内にチューブを挿入固定し、 これを 介して生理食塩水 5ml (37 ）を注入、吸引する操作を 2回繰り返し（全 10ml) 、
99 その回収液を気管支肺胞洗浄液 (Bronchoalveolar lavage fluid, BALF) とした。 BALF を 1100 rpm, 4 °C, 10分間遠心し、 沈澱物 （ペレット） を得た。 ペレット を l mlの生理食塩水に懸濁し、 チルク液を加えて、 血球計数板にて 1/Π 当たり の白血球数をカウントした。 再度上記条件で遠心し、 そのペレットにゥサギ血清 を加え、 塗沫標本を作製した。乾燥後、 メイダリンワルド ·ギムザ染色を行った。 顕微鏡にて白血球を数え、 好中球、 好酸球、 マクロファージ及びリンパ球の全細 胞数に対する比率を求め、 この比率に基づき 1^1 当たりの細胞数を算出した。
(6) 統計学的解析処理方法
得られた試験成績は、 平均値及び標準誤差で表し、 Student's t-test を行った。 有意水準は、 5% 以下とした。 各試験群の使用動物数は 6匹で実施した。
[結果]
( 1 ) 抗原誘発即時型及び遅発型喘息反応
図 1 に示すように、 能動感作されたモルモットでは、 OVA吸入により気道抵 抗は速やかに上昇し、 1分後には惹起前の平均 475% に増加した。 その後、 速や かに減少し、 3時間後には 52% まで低下した。 さらに、 気道抵抗は再び上昇し、 6 時間後には 156% に達した。 4時間から 8時間までの AUC (area under the response curve)は、 466% · hrであった。 このことから、 OVA吸入による惹起後 30分以内に生じる即時型喘息反応（IAR)と惹起後数時間以降に起こる遅発型喘息 反応 （LAR) の 2相性の反応が認められた。
ここで、 実施例 1及び実施例 4の化合物を 10 mg/kg の用量で 0VA惹起 1時間 前に経口投与した場合、 対照群に比較して各々 IAR (¾ change in sRaw) が 70、 73%抑制され、 LAR (AUC) が 77、 86% 抑制された （図 2)。
(2) 気管支肺胞洗浄液中細胞数
結果を図 3 に示す。 0VA吸入により能動感作されたモルモットにおいて、 抗 原惹起 24時間後の気管支肺胞洗浄液中の総細胞数は平均 6667個 1、 マクロ ファージ、 好中球、 好酸球及びリンパ球の細胞数は、 それぞれ平均 2499， 2487, 1622 及び 59個// 1 であった。
実施例 1 の化合物を 10 mg/kgの用量で OVA惹起 1時間前に経口投与した場合、 総細胞数は平均 3775個 Ziil、 マクロファージ、 好中球、 好酸球及びリンパ球の
100 細胞数は、 それぞれ平均 1872, 1072, 810及び 21 個 1 となり、 対照群と比 ベて総細胞数の有意な減少ならびに好酸球、 好中球及びリンパ球数の減少傾向が 認められた。 一方、 実施例 4 の化合物を 10 mg/kg の用量で OVA惹起 1時間前に 経口投与した場合、 総細胞数は平均 4304個 Z/il、 マクロファージ、 好中球、 好 酸球及びリンパ球の細胞数は、 それぞれ平均 2478, 1062, 700及び 64個ノ^ 1 と なり、 対照群と比べて総細胞数及び好酸球数の有意な減少ならびに好中球数の減 少傾向が認められた。
以上の結果から、 実施例 1及び 4の化合物は、 いずれもモルモット即時及び遅 発型喘息反応、 さらには気管支肺胞洗浄液中の炎症性細胞数の増加に対して抑制 作用を示し、 臨床における喘息治療薬として有望な薬物になりえる可能性が示唆 された。 試験例 3 感作モルモッ卜での抗原誘発による気道過敏性に対する作用
気管支喘息は、 気管支収縮、 気道過敏性及び気道内への炎症性細胞の浸潤を特 徴とする疾患である。 気道過敏性は、 さまざまな軽微な刺激に対して気道が敏感 に収縮反応を生ずる状態であり、 とくにアレルギー性気管支喘息患者に共通の特 徴であると考えられている。 感作モルモットを用いた本系は、 気道過敏モデルと して有用な系である。
(1) 感作
超音波ネブライザ— （NE- U12, Omron, Japan) を用い、 モルモットに 1 % OVA (Sigma-Aldrich Co., U. S. A. )生理食塩溶液を 1 日に 10分間、 連続 8日間吸入さ せた。
(2) 惹起
最終感作 1週間後、 超音波ネブライザ一を用い、 2% 0VA生理食塩溶液を 5分 間吸入させた。 惹起 24時間前及び 1 時間前に metyrapone (10 mg/kg, Sigma- Aldrich Co., U. S. A. ) を静脈内に、 惹起 30 分前に pyrilamine (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., U. S. A. ) を腹腔内に投与した。
(3) 被験物質の調製及び投与方法
被験物質 （実施 4の化合物） は、 Q.5%CMC-Na水溶液で各濃度で懸濁調製した。
101 被験物質の懸濁液を、 惹起 1時間前に 10及び 30 mg/kgになるようにモルモット に経口投与した 2 群と惹起 16及び 2 時間前に 30 mg/kg になるようにモルモッ トに経口投与した 1群を設定した。デキサメタゾン は、 0.5%CMC-Na水溶液で懸 濁調製し 10 mg/kg の濃度で抗原惹起 16及び 2時間前の 2 回の投与を行った。 対照群には、 媒体 （0.5%CMC- Na水溶液） を用いた。 投与容量は、 すべて 5 ml/kg とした。
(4) 気道抵抗の測定
気道抵抗測定装置 （Pulmos- 1， M. I.P.S., Japan) を用い、 double flow plethysmograph 法にて覚醒モリレモッ 卜の気道抵 in (specific airway resistance: sRaw) を彻 J定した。
(5) 気道反応性の測定
抗原惹起 22- 26 時間後、 モルモットを animal chamber に入れ、 生理食塩水及 びアセチルコリン （ACh) の 0.0625、 0.125、 0.25、 0.5、 1 及び 2 mg/ml 溶液を 順次各 1分ずつ吸入させ、 sRawが baseline sRaw (生理食塩水吸入後の sRaw) の 2倍以上になるまで続けた。 ACh 濃度と sRaw の濃度一抵抗曲線か sRaw が baseline sRawから 100%上昇するのに必要な AChの濃度 （ PC1()。ACh) を求めた。
(6) 統計学的解析処理方法
得られた試験成績は、 平均値及び標準誤差で表し、 Student's t-test を行った。 有意水準は、 5%以下とした。 各試験群の使用動物数は 6 匹で実施した。
[結果]
結果を図 4に示す。 OVA吸入により能動感作されたモルモットにおいて、 抗原 抗体反応惹起 22-26 時間後に ACh対する気道反応性を測定した。 媒体対照群の PC100AChは、 0.15 mg/ml であった。 同様の系における報告 （Fuchikami. J-I, et al: Pharmacological study on antigen induced immediate and late asthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs. Jap. J. Pharmacol. , 71, 196P (1996)) では、 OVA吸入により能動感作されたモルモットにおける生理食塩水に よりチャレンジしたモルモッ卜の PC1Q。ACh は、 平均 1.20 mg/ml であったことか ら、本試験の対照群では、抗原誘発による気道過敏性が明確に認められた。 また、 ポジティブコントロールとして使用した Dexamethasone は、 10 mg/kgの用量で
102 OVA惹起 16及び 2時間前に経口投与した場合、 PClfl。AChは、 1. 14 mg/ml であり、 対照群と比較して有意に気道過敏性を抑制した。一方、実施例 4の化合物を 10及 び 30 mg/kgの用量で OVA惹起 1 時間前に経口投与した場合、 PCl ()()AChは、 それ ぞれ 0. 59及び 1. 63 mg/ml であり、 用量依存的な抑制を示した。 また、 実施例 4 の化合物を 30 mg/kgの用量で OVA惹起 1 6 及び 2時間前に経口投与した場合、 PC100AChは、 1. 24 mg/mlであり、 対照群と比較して有意に気道過敏性を抑制した。 以上の結果から、 実施例 4の化合物は、 感作モルモットにおける気道過敏性に 対して強力な抑制作用をもつことが明らかとなり、 臨床においても有効な抗喘息 薬となる可能性が示唆された。 試験例 4 ：ラットを用いた 2週間反復経口投与毒性試験
化合物の反復投与による毒性を検討するため、 化合物 0, 1 25, 500mg/kg/日 (0. 5w/v % CMC-Na水溶液） を 1群雄各 3匹の Sprague- Dawl ey系 SPFラットに 2 週間反復経口投与した。 結果を下記表 2 0に示す。 表 2 0
Figure imgf000122_0001
産業上の利用の可能性
本発明化合物は優れた気管平滑筋弛緩作用、 気道過敏性の抑制作用及び気道内 への炎症性細胞の浸潤抑制作用といつた幅広い薬理作用を有し安全性も高いので、 医薬品として極めて有用である。
103

Claims

求 の 範 囲 式
(式 1 )
Figure imgf000123_0001
[式中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって)、 CWXW2 (Wr w2はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、 水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基のいずれかである）、 C =〇、 C = NOW3 (W3は水 素原子又は低級アルキル基） 力 ^ら選ばれる任意のものであり、
X— Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって） C w4 (w4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基のいずれかである） であり、
zは〇， s， s = o, s〇2から選ばれる任意のものであり、
Uは Cまたは Nであり、
ないし R4はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、 水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換低級アルキニル基、 ハロ ゲン基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低級アルキルカルボ二ル基、 トリハロ メチル基、 V ^ (V!は o， s、 s =o、 s o2から選ばれる任意のものであり、 w5は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、低級アルキルカルボニル 基、 置換低級アルキルカルボニル基、 ァシルォキシ基、 トリハロメチル基から選
104 ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 シァノ基、 7 シル基、 ァシルァミノ基、 置換ァシル基、 置換ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳 香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる任意のものであり （Uが Nの場合、 R4 は存在しない場合もある）、
R5ないし R8はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、水素原子、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 置換低級アルキニル基、 ハロゲン基、 低級アルキルカルボ二ル基、 置換低 級アルキルカルポニル基、 トリハロメチル基、 v2w7 (v2は o， s、 s = o、 s o2から選ばれる任意のものであり、 w7は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級 アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低級アルキルカルボ二ル基、 トリ 八ロメチル基から選ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミ ノ基、 ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる 任意のものである。
但し、 Xが CHWQ、 CW。W。または CWQ (式中、 W。は低級アルキル基、 置換低級 アルキル基から選ばれる任意のものである） の場合は、 R5ないし R8のうち少な くとも一つが水酸基であり （但し、 X— Yが CH(C2H5)C〇のときは R6が単独 で水酸基ではない）、 Xが CHW。、 CW。W。または CW。（式中、 W。は低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである） 以外の場合は、 R5 ないし R8のうち少なくとも 1つは水酸基であり、 またそれ以外の R5ないし R8 のうち少なくとも 1つの基は〇R基 （式中、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 置 換低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルか ら選ばれる任意のものである） である。
さらに、 X— Yが CH2CH2、 CHB rCH2、 CH2CO、 CHB r CO、 CH = CH、 CH=COCOCH3、 CH = COCH3の場合は
ないし R4の少なくとも一つが芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環であ るか （但し、 R6および R7の両方が水酸基の場合は ないし R4のいずれもフエ ニル基ではない）、
ないし R4の少なくとも一つが SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級ァ ルキル基） または、 s(o)w9 (W9は低級アルキル基または置換低級アルキル基）
105 のいずれかであるか （但し、 Zが Oのときは R7は水素原子である）、
R2が低級アルキル基、 または置換低級アルキル基のいずれかであり、 かつ、 R8 は水酸基であるか （但し、 Zが 0のときは低級アルキル基の炭素数は 3以上であ る）、
1^ないし R4の少なくとも一つが低級アルキルカルポニル（但し、 低級アルキル 基の炭素数は 3以上である)、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルケニル カルボニルであり、 かつ R8が水酸基であるか、
1^ないし R4の少なくとも一つがシァノ基であるか、
ないし R 4の少なくとも一つがハロゲンであり、 かつ、 Zが S， S = 0または s〇2のいずれかであるか、
R5および R6が水酸基であり、 かつ、 Zが Sであるか、
ないし R 4の少なくとも一つが _ C ( = N O R) C H3 ( Rは水素原子または低 級アルキル基である）
のいずれかである。]
で表される化合物、 その光学異性体、 その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容 される塩。
2 . R6が水酸基である請求項 1記載の化合物。
3 . R6および R7が水酸基である請求項 1記載の化合物。
4 . R6および R8が水酸基である請求項 1記載の化合物。
5 . R5および R6が水酸基である請求項 1記載の化合物。
6 . X— Yが単結合で、 X (Wr w2の少なくとも一方が低級アル キル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基から選ば れる任意のものである） であるか、 X— Yが二重結合で、 Xが C W (Wは低級ァ ルキル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケ二ル基か ら選ばれる任意のものである） である請求項 1ないし 5のいずれか 1項記載の化 合物。
7 . Yが C 0である請求項 1ないし 6のいずれか 1項記載の化合物。
8 . 低級アルキル基がメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル 基、 n—ブチル基、 s _ブチル基、 i—ブチル基、 t —ブチル基のいずれかであ
106 る請求項 6または請求項 7記載の化合物。
9. R2または R3が複素環、 置換複素環、 芳香環、 置換芳香環のいずれかで あるである請求項 1ないし 5のいずれか 1項記載の化合物。
10. 複素環が芳香性の複素環である請求項 1ないし 5のいずれか 1項記載の 化合物。
1 1. R2または R3が SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級アルキル基） または、 S(〇)W9 (W9は低級アルキル基または置換アルキル基） である請求項 1 ないし 5のいずれか 1項記載の化合物。
12. 低級アルキル基がメチル基、 ェ 11 oチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル
7
基、 n—ブチル基、 s -ブチル基、 i—ブチル基、 t—ブチル基のいずれかであ る請求項 11記載の化合物。
13. Zが Sである請求項 1ないし 12のいずれか 1項記載の化合物。
14. 7, 8—ジヒドロキシー 1 1—ェチルー 10， 1 1ーシヒドロジべンゾ lb, チェピン— 10—オンである請求項 1記載の化合物。
15. 11—ジェチル— 7， 8—ジヒドロキシー 10, 11—ジヒドロジベン ゾ [わ， /] チェピン一 10—オンである請求項 1記載の化合物。
16..7, 9—ジヒドロキシー 2—メチルチオ一 10, 11—ジヒドロジベン ゾ [わ， /] チェピン— 10—オンである請求項 1記載の化合物。
17. 下記①、 ②の反応工程
①ウルマン反応により A環と C環を結合させる （式 2)。
②フリーデルークラフツ反応、 または、 光反応により A環と C環を結合させ る （式 3)。
Figure imgf000126_0001
(式 2)
Figure imgf000127_0001
(式 3 )
[式 2、 3中、 Q、 S、 Wは任意の置換基を表し、 Uは C又は Nであり、 X、 Y のうち一方は脱離基を、 他方は求核基を表し、 Zは 0、 S、 S〇、 S〇2のいず れかを表す。]
を任意の順序で含むことを特徴とする、
式 1
(式 1 )
Figure imgf000127_0002
[式中
X、 Yは、
X— Yの結合が単結合である場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって)、 C W,W2 (WP w2はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、 水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基のいずれかである）、 C =〇、 C =N OW3 (W3は水 素原子又は低級アルキル基） から選ばれる任意のものであり、
X— Yの結合が二重結合の場合は、 X、 Yそれぞれ独立に (同一又は異なって） C W4 (W4は水素原子、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基のいずれかである） であり、 - zは〇， s , s =o， s o2から選ばれる任意のものであり、
108 Uは Cまたは Nであり、
ないし R4はそれぞれ独立に （同一又は異なって）、水素原子、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換シクロアルキル基、 低級アルケニ ル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 置換低級アルキニル基、 ハロ ゲン基、 低級アルキルカルポニル基、 置換低級アルキルカルボニル基、 トリハロ メチル基、 n は o， s、 s =〇、 s o2から選ばれる任意のものであり、 w5は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級アルキル基、低級アルキルカルポニル 基、 置換低級アルキルカルボ二ル基、 ァシルォキシ基、 トリハロメチル基から選 ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミノ基、 シァノ基、 ァ シル基、 ァシルァミノ基、 置換ァシル基、 置換ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳 香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる任意のものであり （Uが Nの場合、 R4 は存在しない場合もある）、
R5ないし R8はそれぞれ独立に（同一又は異なって）、水素原子、低級アルキル基、 置換低級アルキル基、 低級アルケニル基、 置換低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 置換低級アルキニル基、 ハロゲン基、 低級アルキルカルボニル基、 置換低 級アルキルカルポニル基、 トリハロメチル基、 v2w7 (v2は〇， s、 s = o、 s 〇2から選ばれる任意のものであり、 w7は水素原子、 低級アルキル基、 置換低級 アルキル基、 低級アルキルカルボ二ル基、 置換低級アルキルカルポニル基、 トリ ハロメチル基から選ばれる任意のものである。）、 ニトロ基、 アミノ基、 置換アミ ノ基、 ァシルァミノ基、 芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環から選ばれる 任意のものである。
但し、 Xが C HW。、 CW。W。または CWQ (式中、 W。は低級アルキル基、 置換低級 アルキル基から選ばれる任意のものである） の場合は、 R5ないし R8のうち少な くとも一つが水酸基であり （但し、 X - Yが C H(C2H5)C Oのときは R6が単独 で水酸基ではない）、 Xが C HW。、 CWQW。または CW。（式中、 W。は低級アルキ ル基、 置換低級アルキル基から選ばれる任意のものである） 以外の場合は、 R5 ないし R8のうち少なくとも 1つは水酸基であり、 またそれ以外の R5ないし R8 のうち少なくとも 1つの基は O R基 （式中、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 置 換低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基および置換低級アルキルシリルか
109 ら選ばれる任意のものである） である。
さらに、 X— Yが CH2CH2、 CHB rCH2、 CH2C〇、 CHB rCO、 CH = CH、 CH=COCOCH3、 CH=C〇CH3の場合は
ないし R4の少なくとも一つが芳香環、 置換芳香環、 複素環、 置換複素環であ るか （但し、 R6および R7の両方が水酸基の場合は ないし R4のいずれもフエ ニル基ではない）、
ないし R4の少なくとも一つが SW8 (W8は低級アルキル基または置換低級ァ ルキル基） または、 S(0)W9 (W9は低級アルキル基または置換低級アルキル基） のいずれかであるか （但し、 Zが Oのときは R7は水素原子である）、
R2が低級アルキル基、 または置換低級アルキル基のいずれかであり、 かつ、 Re は水酸基であるか （但し、 Zが Oのときは低級アルキル基の炭素数は 3以上であ る）、
ないし R4の少なくとも一つが低級アルキルカルボニル（但し、 低級アルキル 基の炭素数は 3以上である)、シクロアルキルカルポニルまたはシクロアルケニル カルポニルであり、 かつ R8が水酸基であるか、
ないし R4の少なくとも一つがシァノ基であるか、
ないし R4の少なくとも一つがハロゲンであり、 かつ、 Zが S， S=〇または S〇2のいずれかであるか、
R5および R6が水酸基であり、 かつ、 Zが Sであるか、
ないし R4の少なくとも一つが—C (=NOR) CH3 (Rは水素原子または低 級アルキル基である）
のいずれかである。]
で表される化合物、 その光学異性体、 その抱合体またはそれらの薬剤学的に許容 される塩の製造方法。
18. さらに、 炭素増加反応工程、 置換基の変換反応工程、 置換基の導入反応 工程、 置換基の脱保護反応を行う工程、 塩を形成する工程および光学分割を行う 工程のうちいずれか 1以上の工程を含む請求項 17記載の製造方法。
19. 有効量の請求項 1ないし 16のいずれか 1項に記載された化合物および 薬剤学的に許容される担体または希釈剤を含む薬剤組成物。
110
20. 気管平滑筋弛緩作用を利用する請求項 19記載の薬剤組成物。
21. 気道過敏性抑制作用を利用する請求項 19記載の薬剤組成物。
22. 炎症性細胞の浸潤抑制作用を利用する請求項 19記載の薬剤組成物。
23. 抗喘息薬として使用する請求項 19記載の薬剤組成物。
24. 下式
Figure imgf000130_0001
[式中、 Qは低級アルキル基である。]
で表される化合物、 その光学異性体またはその塩。
25. 下式
Figure imgf000130_0002
[式中、 Qは低級アルキル基であり、 ないし Q5はそれぞれ独立に （同一に又 は異なって） 水素原子、 低級アルコキシ基および水酸基から選ばれる任意のもの である。]
で表される化合物、 その光学異性体またはその塩。
111
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