KR20020016812A - 트리시클릭 융합 헤테로사이클 화합물, 상기물의 제조방법 및 그의 용도 - Google Patents

트리시클릭 융합 헤테로사이클 화합물, 상기물의 제조방법 및 그의 용도 Download PDF

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하따준이찌로
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구니이 야스오
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Abstract

하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(식 중, X 는 CH, CH2, CHR (식 중, R 은 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬이다) 또는 CRR' (식 중, R 및 R' 은 상기 정의된 R 과 동일하다) 이고;
Y 는 CH, CH2또는 C=O 이고;
Z 는 O, S, S=O 또는 SO2이고;
U 는 C 또는 N 이고;
R1내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, OR, SR (식 중, R 은 상기 정의된 바와 같다) 또는 방향족 고리, 또는 헤테로사이클 등이고;
R5내지 R8의 한 개 이상은, OH 이다). 상기 화합물들은 기관지 평활근 이완 작용, 기도 과민성 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤 억제와 같은 우수한 약리 활성을 나타낸다.

Description

트리시클릭 융합 헤테로사이클 화합물, 상기물의 제조 방법 및 그의 용도 {TRICYCLIC FUSED HETEROCYCLE COMPOUNDS, PROCESS FOR PREPARING THE SAME AND USE THEREOF}
현재까지, 다양한 시클릭 화합물들이 천식 등에 유용한 화합물로서 제안되어 왔다. 예를 들어, 테오필린 (theophylline) 과 같은 크산틴 유도체, 및 살부타몰 (salbutamol) 과 같은 β2효능제, 스테로이드, 항알러지 약물 등이 공지되어 있다.
나아가, 다양한 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 제안되었다.
상기 선행 기술의 예를 하기에 언급한다.
문헌 [Yakugaku Zasshi, 87 (2), 198-201 (1967)] 에는 천연 생성물의 합성 중간체로서 세 개의 디히드로디벤즈[b,f]옥세핀 유도체가 개시되어 있지만, 상기 화합물들에 관련된 약리 작용 등은 기재되어 있지 않다.
미국 특허 제 4,104,280 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 원자 또는 황 원자, 및 벤젠 고리 상에 -CHRCOOH 또는 -CHRCOOCH3(식 중, R 은 수소 원자 또는 메틸기이다) 의 치환체를 함유하는 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 항염증 약물 및 이완제로서 유용함이 기재되어 있다.
유럽 특허 공보 제 0 011 067 A1 호에는 헤테로시클릭 원자로서 황 원자, 및 벤젠 고리 상에 한 개 치환체로서 -(CH2)n-A (식 중, n 은 0 내지 4 이고; A 는 헤테로시클릭 잔기이다) 를 함유하는 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 천식, 알러지 등에 효과적임이 제시되어 있다.
영국 특허 제 2,016,466 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 원자 또는 황 원자, 및 벤젠 고리 상에 한 개 치환체로서 -CH2COR (식 중, R 은 OH, NH2, C1-5알킬기 등이다) 을 함유하는 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 항염증 약물로서 유용함이 기재되어 있다.
독일 특허 제 32 03065 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 원자 또는 황 원자, 및 벤젠 고리 상에 다양한 치환체를 함유하는 특정 유형의 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 진통, 진정, 항우울, 항경련 작용과 같은 약리 작용을 가짐이 개시되어 있다.
유럽 특허 공보 제 0 003 893 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 또는 황, 및 벤젠 고리 상에 한 개의 치환체로서 -CHR2COOR3(식 중, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고; R3은 수소 원자 또는 -CH2CH2OCH2CH2OH 이다) 를 함유하는 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 항염증, 진통 및 해열과 같은 약리 작용을 가짐이 개시되어 있다.
독일 특허 제 1,302,590 호에는 헤테로 원자로서 황을 함유하고, 벤젠 고리 상에 다양한 치환체를 갖는 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 기재되어 있다.
미국 특허 제 4,104,280 호에는 헤테로시클릭 원자로서 황 원자를 함유하는 3-히드록시메틸-벤조[b,f]티에핀 및 그의 유도체가 알러지성 천식과 같은 알러지성 질환의 처치에 사용됨이 교수되어 있다.
문헌 [Br. J. Pharmac., 82, 389-395 (1984)] 에는 폐 평활근의 프로스타노이드 수축에 대한 길항제인 2-히드록시-메틸-디벤조[b,f]티에핀-5,5-디옥시드가 기재되어 있다.
문헌 [Japanese Pharm. Soc. Bull., 94, 299-307 (1989)] 에는 2-(10,11-디히드로-10-옥소디벤조[b,f]티에핀-2-일)프로피온산이, 비교적 다량으로 사용되어도 순환 기관 및 자율 신경계에 미미한 영향을 미칠 뿐이므로, 항염증, 진통 및 해열 약물로서 임상적으로 유용한 물질이 될 수 있음이 제시되어 있다.
WO 공보 제 96/10021 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 또는 황을 함유하고, 벤젠 고리 상에 다양한 치환체를 갖는 항산화 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 기재되어 있다.
WO 공보 제 96/25927 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 또는 황을 함유하고, 벤젠 고리 상에 다양한 치환체를 갖는 글루타믹 수용체 차단제 및 뇌기능 개선 약물이 기재되어 있다.
WO 공보 제 97/25985 호에는 헤테로시클릭 원자로서 산소 또는 황을 함유하고, 벤젠 고리 상에 다양한 치환체를 갖는 화합물을 유효 성분으로 갖는, 기관지 평활근 이완제가 기재되어 있다.
문헌 [J. Org. Chem., 61, 5818-5822 (1996)] 및 [Collection Czechoslov. Chem. Commum., 43, 309 (1978)] 에는 디벤족세핀 및 디벤조티에핀의 합성이 기재되어 있다.
문헌 [Tetrahedron, 40, 4245-4252 (1984)] 및 [Phytochemistry, 31, (3) 1068-1070 (1992)] 에는 천연 물질로부터 유래된 디벤족세핀 유도체가 기재되어 있다.
문헌 [Chem. Pharm. Bull., 23, (10) 2223-2231 (1975)] 및 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 26, (10) 3058-3070 (1978)] 에는 디벤조티에핀 유도체의 합성 방법 및 상기 화합물의 항구토 작용이 기재되어 있다.
문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3291-3294 (1991)] 및 [J. Med. Chem., 26, 1131-1137 (1983)] 에는 디벤족세핀 및 디벤조티에핀 유도체의 합성 방법과 상기 화합물의 항에스트로겐 작용이 기재되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 현재까지 다양한 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 왔으나, 기관지 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐 기종 및 상부식도염 등과 같은 기도 이상 및 폐 질환, 알러지성 질환, 만성 염증 등을 위한 치료 약물로서 사용되는 경우, 치료 효과, 지속 작용, 안전성 (부작용 방지의 견지에서) 의 관점에서 충분하다고 말할 수 없다. 따라서, 기도 평활근 이완 작용, 기도 과민성 억제 및 기도로의 면역 세포 침윤 억제를 포함하는 넓은 범위의 약리 작용과, 동시에 높은 안전성 (감소된 부작용) 을 갖는 신규 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명은 신규한 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물, 이들의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명의 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물은 기관지 평활근의 이완 작용, 기도 과민성의 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤 억제와 같은 넓은 범위의 약리 작용을 가지며, 항천식 약물과 같은 약물로서 유용하다.
상기 기재된 본 상황의 견지에서, 본 발명의 목적은 기관지 평활근의 임상적으로 유용한 이완 작용, 기도 과민성의 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤 억제와 같은 넓은 범위의 약리 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물에 대한 부단한 연구의 결과, OH 기 또는 OH 기와 OR 기 (식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 를 치환체로서 갖는 특정 유형의 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물이 기관지 평활근의 이완, 기도 과민성의 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤의 억제와 같은 넓은 범위의 약리 작용과, 덧붙여 뛰어난 지속 작용 및 안전성을 가짐을 발견하고, 상기 지식을 기초로 본 발명을 완성하였다. 구체적으로, 본 발명은 하기 (1) 내지 (25) 에 기재되는 화합물, 이들의 제조 방법, 용도 및 중간체에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 콘쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
(식 중,
X-Y 결합이 단일 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW1W2(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 W1및 W2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기 중 어느 한 개이다), C=O 및 C=NOW3(식 중, W3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
X-Y 결합이 이중 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW4이고 (식 중, W4는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 아실옥시기 중 어느 한 개이다);
Z 는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고;
U 는 C 또는 N 이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V1W5(식 중, V1은 O, S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이고; W5는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬카르보닐기, 아실옥시기 및 트리할로메틸기 중 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 시아노기, 아실기, 아실아미노기, 치환 아실기, 치환 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고 (U 가 N 인 경우, R4는 일부 경우 존재하지 않는다);
동일하거나 상이할 수 있는 R5내지 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V2W7(식 중, V2는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고; W7은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기 및 트리할로메틸기로부터 선택되는 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
단, X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고 [단, X-Y 결합이 CH(C2H5)CO 이고 R6이 히드록실기인 경우, R5, R7또는 R8의 한 개 이상은 히드록실기이다], X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0이외의 것인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다), R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고, 동시에 다른 R5내지 R8의 한 개 이상은 OR 기이고 (식 중, R 은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬실릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이다);
또한, X-Y 가 CH2CH2, CHBrCH2, CH2CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH3또는 CH=COCH3인 경우,
R1내지 R4의 한 개 이상은 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이거나 (단, R6및 R7둘 다가 히드록실기인 경우, R1내지 R4의 어느 한 개는 페닐기가 아니다);
R1내지 R4의 한 개 이상은 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9이거나 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) (단, Z 가 O 인 경우, R7은 수소 원자이다);
R2는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나 (단, Z 가 O 인 경우, 저급 알킬기의 탄소 원자 수는 3 이상이다);
R1내지 R4의 한 개 이상은 저급 알킬카르보닐기 (단, 저급 알킬기의 탄소 원자수는 3 이상이다), 시클로알킬카르보닐기 또는 시클로알케닐카르보닐기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 시아노기이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 할로겐이고, 동시에 Z 는 S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이거나;
R5및 R6은 히드록실기이고, 동시에 Z 는 S 이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 -C(=NOR)CH3이다 (식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)).
(2) 제 (1) 항에 있어서, R6이 히드록실기인 화합물.
(3) 제 (1) 항에 있어서, R6및 R7이 히드록실기인 화합물.
(4) 제 (1) 항에 있어서, R6및 R8이 히드록실기인 화합물.
(5) 제 (1) 항에 있어서, R5및 R6이 히드록실기인 화합물.
(6) 제 (1) 항 내지 제 (5) 항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y 결합이 단일 결합이고 X 가 CW1W2이거나 (식 중, W1및 W2중 한 개 이상은 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기로부터 선택되는 어느 한 개이다), X-Y결합이 이중 결합이고, X 가 CW3인 화합물 (식 중, W3은 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기로부터 선택되는 어느 한 개이다).
(7) 제 (1) 항 내지 제 (6) 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 CO 인 화합물.
(8) 제 (6) 항에 있어서, 저급 알킬기가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기 중 어느 한 개인 화합물.
(9) 제 (1) 항 내지 제 (5) 항 중 어느 한 항에 있어서, R2또는 R3이 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 방향족 고리 및 치환 방향족 고리 중 어느 한 개인 화합물.
(10) 제 (1) 항 내지 제 (5) 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클이 방향족 헤테로사이클인 화합물.
(11) 제 (1) 항 내지 제 (5) 항 중 어느 한 항에 있어서, R2또는 R3이 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9인 화합물 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 알킬기이다).
(12) 제 (11) 항에 있어서, 저급 알킬기가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기 중 어느 한 개인 화합물.
(13) 제 (1) 항 내지 제 (12) 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 S 인 화합물.
(14) 제 (1) 항에 있어서, 7,8-디히드록시-11-에틸-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
(15) 제 (1) 항에 있어서, 11-디에틸-7,8-디히드록스-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
(16) 제 (1) 항에 있어서, 7,9-디히드록시-2-메틸티오-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
(17) 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 콘쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 있어서:
[화학식 1]
(식 중,
X-Y 결합이 단일 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW1W2(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 W1및 W2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기 중 어느 한 개이다), C=O 및 C=NOW3(식 중, W3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
X-Y 결합이 이중 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW4이고 (식 중, W4는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 아실옥시기 중 어느 한 개이다);
Z 는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고;
U 는 C 또는 N 이고;
동일하거나 상이할 수 있는 R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V1W5(식 중, V1은 O, S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이고; W5는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬카르보닐기, 아실옥시기 및 트리할로메틸기 중 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 시아노기, 아실기, 아실아미노기, 치환 아실기, 치환 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고 (U 가 N 인 경우, R4는 일부 경우 존재하지 않는다);
동일하거나 상이할 수 있는 R5내지 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V2W7(식 중, V2는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고; W7은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기 및 트리할로메틸기로부터 선택되는 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
단, X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고 [단, X-Y 결합이 CH(C2H5)CO 이고 R6이 히드록실기인 경우, R5, R7또는 R8의 한 개 이상은 히드록실기이다], X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0이외의 것인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고, 동시에 다른 R5내지 R8의 한 개 이상은 OR 기이고 (식 중, R 은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬실릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이다);
또한, X-Y 가 CH2CH2, CHBrCH2, CH2CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH3또는 CH=COCH3인 경우,
R1내지 R4의 한 개 이상은 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클또는 치환 헤테로사이클이거나 (단, R6및 R7둘 다가 히드록실기인 경우, R1내지 R4중 어느 한 개는 페닐기가 아니다);
R1내지 R4의 한 개 이상은 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9이거나 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) (단, Z 가 O 인 경우, R7은 수소 원자이다);
R2는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나 (단, Z 가 O 인 경우, 저급 알킬기의 탄소 원자 수는 3 이상이다);
R1내지 R4의 한 개 이상은 저급 알킬카르보닐기 (단, 저급 알킬기의 탄소 원자수는 3 이상이다), 시클로알킬카르보닐기 또는 시클로알케닐카르보닐기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 시아노기이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 할로겐이고, 동시에 Z 는 S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이거나;
R5및 R6은 히드록실기이고, 동시에 Z 는 S 이거나;
R1내지 R4의 한 개 이상은 -C(=NOR)CH3이다 (식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)),
임의 순서의 반응 단계 ① 하기 반응식 2 에 나타내는 바와 같은 울만 (Ullmann) 반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합 및 ② 하기 반응식 3 에 나타내는 바와 같은 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응 또는 광반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합을 포함하는 제조 방법:
(식 중,
Q, S 및 W 는 각각 임의 치환체이고;
U 는 C 또는 N 이고;
X 및 Y 중 한 개는 이탈기이고, 다른 한 개는 친핵성기이고;
Z 는 O, S, SO 및 SO2중 어느 한 개이다).
(18) 제 (17) 항에 있어서, 탄소 원자 증가 반응 단계, 치환체의 전환 반응 단계, 치환체의 도입 반응 단계, 치환체의 보호 제거 단계, 염 형성 단계 및 광학 해상 수행 단계 중 한 단계 이상을 더 포함하는 방법. 상기 단계들 및 제 (17) 항의 단계1 과 단계2 의 순서는 제한되지 않는다. 당업자는 표적 화합물의 구조 및 다른 조건들을 고려하여 순서를 결정할 수 있다.
(19) 유효량의 제 (1) 항 내지 제 (16) 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
(20) 제 (19) 항에 있어서, 화합물의 기관지 평활근 이완 작용을 이용하는 약제학적 조성물.
(21) 제 (19) 항에 있어서, 화합물의 기도 과민성 억제 효과를 이용하는 약제학적 조성물.
(22) 제 (19) 항에 있어서, 화합물의 염증 세포 침윤 억제 효과를 이용하는 약제학적 조성물.
(23) 제 (19) 항에 있어서, 항천식 약물로서 사용되는 약제학적 조성물.
(24) 하기 화학식의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 그의 염:
(식 중, Q 는 저급 알킬기이다).
(25) 하기 화학식의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 그의 염:
(식 중, Q 는 저급 알킬기이고;
동일하거나 상이할 수 있는 Q1내지 Q5는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기 및 히드록실기로부터 선택되는 어느 한 개이다).
나아가, 상기 제 (1) 항에 기재된 화합물 및 이들의 염이 구조 내에 비대칭 탄소를 포함하는 경우, 광학 활성 화합물 및 라세미 화합물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 상기 제 (1) 항에 기재된 화합물 및 이들의 염은 수화물이거나 비수화물일 수 있고, 용매화물일 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 활발하게 감작된 기니아픽의 즉시형 및 지발형 천식 반응에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도식이다.
도 2 는 활발하게 감작된 기니아픽의 즉시형 및 지발형 천식 반응에 대한 본 발명의 화합물의 억제율을 나타내는 도식이다.
도 3 은 활발하게 감작된 기니아픽에서, 항원 투여 24 시간 후 기관지폐포 세척액 중 염증 세포의 수에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도식이다.
도 4 는 활발하게 감작된 기니아픽에서, 항원 투여 22 내지 26 시간 후 아세틸콜린에의 기도 반응성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 나타내는 도식이다.
본 발명 수행의 최선의 양태
본 출원의 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 한 원자를 말한다. 나아가, 본원에서 사용되는 용어 "트리할로메틸기" 는 세 개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 말하고, 이들 세 개의 할로겐 원자는 모두 동일하거나 두 개 이상의 상이한 할로겐 원자로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬기" 는, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기를 말하고, C1-6알킬기에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. "저급 알킬기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 아릴기, 치환 아릴기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다. 나아가, 본원에서 사용되는 "저급 알콕시기" 중의 저급 알킬 부분은 상기 기재된 "저급 알킬기" 를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬기" 는, 예를 들어, C3-8시클로알킬기를 말한다. C3-8시클로알킬기에는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 포함된다. "시클로알킬기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐기" 는 고리 부분 상에 한 개 이상의 이중 결합을 갖는 시클로알케닐기를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알케닐기" 는, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐기를 말한다. C2-6알케닐기에는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐이 포함된다. "저급 알케닐기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알키닐기" 는, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐기를 말한다. C2-6알키닐기에는, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐이 포함된다. "저급 알키닐기" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬카르보닐기" 중의 저급 알킬 부분은 상기 기재된 "저급 알킬기" 를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환 아미노기" 중의 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 디메틸 및 디에틸과 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬이 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다.
본원에서 사용되는 용어 "아실기" 는 -COR 을 말한다 (식 중, R 은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, C3-8시클로알킬기 및 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 또는 헤테로사이클 중 어느 한 개이다). 본원에서 사용되는 용어 "아실옥시기" 및 "아실아미노기" 중의 아실 부분은 상기 기재된 아실기를 말한다. "아실기" 및 "아실아미노기" 가 가질 수 있는 치환체는 R 의 탄소 원자 상의 치환체를 말하며, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 채택된다.
본원에서 사용되는 용어 "방향족 고리" 는 방향족 탄화수소로부터 한 개의수소 원자를 제거한 후 남아있는 원자군, 즉, 아릴기를 말한다. 특히, C6-14알킬기가 바람직하다. 사용할 수 있는 상기 C6-14알킬기에는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 톨릴, 자일릴, 비페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-펜안트릴, 2-펜안트릴, 3-펜안트릴, 4-펜안트릴, 9-펜안트릴, 1-아줄레닐, 2-아줄레닐, 4-아줄레닐, 5-아줄레닐 및 6-아줄레닐이 포함된다. "방향족 고리" 가 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다), 트리할로메탄, 트리할로메톡시, 할로겐 원자 및 페닐과 같은 아릴로부터 선택되는 한 개 이상이 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 은 탄소 원자에 덧붙여, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 한 개 내지 네 개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로부터 한 개의 수소 원자를 제거한 후 남아있는 원자군을 말한다. 헤테로사이클은 축합될 수 있다. 헤테로사이클의 예에는, 예를 들어, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피란, 피롤, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 모르폴린, 푸란, 피리딘, 벤조푸란 및 벤조티오펜이 포함된다. "헤테로사이클" 이 가질 수 있는 치환체로서, 예를 들어, 히드록실, 아미노, 카르복실, 니트로, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노가 포함된다), 저급 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 헥실옥시와 같은 C1-6알콕시가 포함된다), 저급 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시 및 에틸카르보닐옥시와 같은 C1-6알킬카르보닐옥시가 포함된다) 및 할로겐 원자로부터 선택되는 한 개 이상이 사용된다.
나아가, 본 발명에서 특히 바람직한 화합물의 예에는 하기 화합물, 이들의 광학 이성질체, 콘쥬게이트 화합물 및 염이 포함된다.
(1) 고리 C 상에 (R5내지 R8) 두 개의 히드록실기가 존재하고, 11-위치 (X-위치) 에 저급 알킬기가 존재하는 화합물. 구체적으로, 7,8-디히드록시-11-에틸-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온, 11-디에틸-7,8-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온, 11-메틸-7,8-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 등이 예시될 수 있다.
(2) 고리 C 상에 (R5내지 R8) 두 개의 히드록실기가 존재하고, 고리 A 상에 (R1내지 R4) 티오-저급 알킬기가 존재하는 화합물. 구체적으로, 7,9-디히드록시-2-메틸티오-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온, 8-메틸티오-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올 등이 예시될 수 있다.
(3) 고리 C 상에 (R5내지 R8) 두 개의 히드록실기가 존재하고, 헤테로사이클이 고리 A 에 (R1내지 R4) 결합한 화합물. 구체적으로, 7,9-디히드록시-3-(2-푸릴)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온, 7-(2-티에닐)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올, 7-(2-푸릴)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올 등이 예시될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염으로서, 그 산이 약제학적 또는 생리학적으로 허용가능한 것인 산 부가 염이 바람직하게 채택된다. 사용될 수 있는 상기 염에는, 예를 들어, 무기산 (예컨대, 염산, 인산, 브롬화수소산 및 황산); 유기산 (예컨대, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 벤젠술폰산); 및 알칼리물 (예컨대, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 암모늄, 피리딘 및 트리에틸아민) 과의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 콘쥬게이트에는, 예를 들어, 화학식 1 에 나타낸 화합물, 이들의 광학 이성질체 및 이들의 염의, 글루쿠론산 콘쥬게이트 및 황산 콘쥬게이트가 포함된다.
이어서, 본 발명의 화합물 또는 이들의 염의 제조 방법을 기재할 것이다.
본 발명의 트리시클릭 축합 헤테로시클릭 화합물은 하기 화학식 4 에 나타낸 바와 같은 세 개의 고리 A, B 및 C 로 구성되는 6-7-6-원 트리시클릭 화합물이다.
상기 화합물의 주쇄는 울만 반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합 및 프리델-크래프트 반응 또는 광반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합을 조합하여 제조할 수 있다. 출발 물질 및 표적 화합물에 따라, 탄소 원자 증가 반응을 추가할 필요가 있다. 나아가, 필요하거나 바람직하다면, 표적 화합물은 치환체 도입 반응 및 치환체 전환 반응을 수행함으로써 수득할 수 있다.
예를 들어, 첫 번째 단계는 울만 반응에 의해 고리 A 를 고리 C 에 결합시키는 것이다. 그 다음, 두 번째 단계 (탄소 원자 증가 반응) 는 탄소 원자의 W 를 증가시켜, 고리 B 를 7 원으로 만드는 것이다. 나아가, 세 번째 단계는 프리델-크래프트 반응에 의해 고리 B 를 형성시키는 것이다. 네 번째 단계 (치환체 도입 반응) 는 할로겐 및 저급 알킬기와 같은 필요한 치환체를, 이에 형성된 트리시클릭 화합물 내로 도입하는 것이다.
치환체의 도입에 관하여, 치환체는 첫 번째 단계의 출발 물질에, 또는 두 번째 단계의 탄소 원자 증가 반응의 중간에 도입할 수 있고, 따라서, 치환체의 도입은 경우에 따라서, 표적 화합물의 유형 등을 고려하여 선택할 수 있다. 나아가, 필요하거나 바람직하다면, 10-위치의 카르보닐기를 환원시키거나, 치환체 OR (예를 들어; OCH3) 을 보호 제거 반응에 의해 OH 로 전환시킬 수 있다.
이제, 각 단계의 반응식을 예시할 것이다.
① 울만 반응
(식 중, X 및 Y 중 한 개는 이탈기이고; 다른 한 개는 친핵성제이다).
②-1 프리델-크래프트 반응
②-2 광반응
③ 탄소 원자 증가 반응
④ 할로겐을 또다른 관능기로 전환시키는 반응
⑤ 알킬기 또는 알킬카르보닐기의 도입 반응
⑥ 10-위치에서의 전환 반응
⑦ 탈보호 반응
상기 언급한 각 단계의 반응식을 하기에 설명할 것이다.
① 울만 반응
울만 반응에 의해, 필요한 치환체를 갖는 고리 A 및 고리 C 에 해당하는 치환 벤젠이 커플링된 화합물을 형성한다. 울만 반응에서 사용할 수 있는 이탈기에는, 예를 들어, 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드), C6-10아릴술포닐옥시 (예를 들어, 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시) 및 C1-4알킬술포닐옥시 (예를 들어, 메탄술포닐옥시) 가 포함되며, 그 중에서 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드) 이 바람직하다. 사용할 수 있는 친핵성 측에는, 예를 들어, 산소 또는 황 함유 관능기를 갖는 전구체가 포함되며, 이 중에서 치환 페놀, 치환 티오페놀 및 치환 디술피드가 바람직하다.
② 프리델-크래프트 반응 또는 광반응
고리 A 를 고리 C 로 더 결합시키는 반응은 통상 프리델-크래프트 반응으로써 수행되는 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis: The Intramolecular Aromatic Friedel-Crafts Reaction", Vol. 2, pp753 (1991), J. Org. Chem., 52, 849 (1987)] 및 [Synthesis, 1257 (1995)] 의 방법 또는 그에 상응하는 것들을 이용할 수 있다. 나아가, 일본 특허 공개 공보 제 1998-204079 호에 나타낸 바와 같은 광환형화 방법 또는 그에 상응하는 것을 이용함으로써, 치환 아세토페논 화합물을 직접 환형화 화합물로 만들 수 있다. 나아가, 울만 반응 및 상기 반응들의 순서도 또한 바뀔 수 있다.
③ 탄소 원자-증가 반응
치환 페닐 아세테이트 유도체를 울만 반응에 사용하는 경우, 이를 직접 환형화 화합물로 만들 수 있지만, 치환 벤조산 유도체를 사용하는 경우, 고리 B 에 해당하는 부분이 탄소 원자-증가 반응의 대상이 된다. 상기 경우, 치환 벤조산 유도체를 치환 벤질 알콜 화합물, 치환 벤질 할라이드 화합물 및 치환 벤질 니트릴 화합물을 통해 치환 페닐 아세테이트로 만들 수 있다. 나아가, 치환 벤질 할라이드 화합물도 또한, 이산화탄소와 함께 직접 치환 페닐 아세테이트를 만들 수 있다. 윌게로트 (Willgerodt) 반응에 의해, 치환 아세토페논 화합물은 치환 페닐 아세테이트를 만들 수 있는 치환 모르폴린 화합물로 형성된다.
④ 할로겐의 또다른 관능기로의 전환 반응
헤테로사이클, 치환 페닐 고리 또는 저급 알킬기의 도입 반응은 문헌 [Chem. Rev., 95, 2457] 및 ["Organic Reactions", vol. 50 (1997)] 의 방법 또는 그에 상응하는 것을 이용하여, 팔라듐과 함께 수행될 수 있다.
⑤ 알킬기 또는 알킬카르보닐기의 도입 반응
에틸기와 같은 알킬기의 도입은 알킬 할로겐화제 또는 알칼리의 존재 하에서 무수 용매 중 환형화 화합물을 위한 염기 존재 하에서, 상 전이 촉매 및 알킬 할로겐화제를 사용하여 수행될 수 있다. 나아가, 알킬기는 환형화 전 탄소 원자 증가 반응의 중간체에, 또는 울만 반응 전의 출발 물질에 도입될 수 있다. 알킬카르보닐기의 도입은 프리델-크래프트 반응을 이용하여 수행될 수 있다.
⑥ 10-위치의 전환 반응
환형화 화합물의 카르보닐기는 환형화 화합물의 알콜 화합물로 환원된 후, 탈수 반응에 의해 올레핀계 화합물로 형성되고, 상기 올레핀계 화합물은 촉매화 환원에 의해 탈카르보닐화 화합물을 만들 수 있다. 나아가, 환형화 화합물의 알콜 화합물은 탈보호 반응 ⑦ 의 대상이 되어, 환원에 의해 탈카르보닐화 화합물을 만들 수 있는 올레핀계 화합물을 형성한다. 이와는 달리, 환형화 화합물은 볼프-키쉬너 (Wolff-Kishner) 환원에 의해 직접 탈카르보닐화 화합물을 만들 수 있다.
⑦ 탈보호 반응
탈보호 반응은 피리딘 염 또는 붕소 할라이드와 함께 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 바람직하게는 용매 중에서 수행되며, 사용될 수 있는 용매에는, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N-메틸-2-피롤리돈 및 그의 무수 용매가 포함된다. 반응 온도는 -78℃ 내지 200℃ 이며, 반응 시간은 30 분 내지 수일이고, 반응은 유리하게는 질소 또는 아르곤 기류 하에서 수행된다. 반응 생성물은 용매 추출, 산성 또는 알칼리성 전환, 트랜스용해 (transdissolution), 탈염, 결정화, 재결정화 및 크로마토그래피와 같은 공지된 수단에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 치환체가 아미노기인 경우, 아미노기는 바람직하게는 보호되며, 펩티드 화학 등의 분야에서 보통 사용되는 보호기를 사용할 수 있고, 포르밀, 아세틸 및 벤조일과 같이, 아미드를 형성하는 유형의 보호기; tert-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐과 같이, 카르바메이트를 형성하는 유형의 보호기; 디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴 및 디페닐메틸렌과 같은 이미노 유형의 보호기가 바람직하게 사용된다. 사용될 수 있는 바람직한 보호기는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸 및 디메틸아미노메틸렌이다. 나아가, 상기 기재된 반응에서 수득되는 생성물이 보호기를 갖는 경우, 보호기는 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, 보호기는 산 또는 염기로 가수분해하거나, 촉매화 환원 등과 같은 탈보호 과정에 의해 제거될 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물이 비대칭 탄소를 갖는 경우, 광학 이성질체는 광학 이성질체 해상 칼럼과 같이 통상 공지된 다양한 광학 해상 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 뛰어난 기관지 평활근 이완 작용, 기도 과민성의 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤 억제와 같은 넓은 범위의 약리학적 작용을 가지며, 포유류 (인간, 마우스, 개, 래트, 소 등) 를 위한 안전한 항천식 약물 등으로서 사용될 수 있다. 구체적으로, 이들이 인간을 위한 항천식 약물로서 사용되는 경우, 용량은 연령, 체중, 질환의 증상, 투여 경로, 투여 빈도 등에 따라 다양할 수 있으며, 1 일당 0.1 내지 100 mg/kg 의 용량으로, 바람직하게는 1 일당 1 내지 50 mg/kg 으로, 단회 또는 2 회로 나뉘어 투여된다. 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 염은 벌크 약물로서 투여될 수도 있지만, 보통 약물 담체와의 제형으로 투여된다. 실제적 예로서, 정제, 캡슐, 과립, 미립, 분말, 시럽, 주사, 흡입제 등이 채택된다. 상기 약제학적 제제는 통상적인 기법에 따라 제조될 수 있다. 경구 제제의 담체로서, 전분, 만니톨, 결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은, 약제학적 제조 분야에 통상 채택되는 물질을 사용할 수 있다. 주사용 담체로서, 증류수, 생리 식염수, 포도당 용액, 주입액 등을 사용할 수 있다. 약제학적 제조에 보통 채택되는 다른 첨가제도 적절하게 첨가할 수 있다.
참고예
본 발명의 출발 물질의 제조 방법 및 상기 기재된 각 반응의 예를 하기에 설명할 것이나, 본 발명은 이에 제한되지 않으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 참고예의 크로마토그래피에서의 용리는 박막 크로마토그래피 (TLC) 관찰 하에 수행되었다. TLC 관찰에서, 머크 (Merck) 사의 "60F254" 를 TLC 판으로서 사용하였고, 전개 용매로서, 칼럼 크로마토그래피 중 용리 용매로서 사용된 용매를 사용하였다. 나아가, UV 검출계를 검출에 채택하였다. 칼럼 크로마토그래피용 실리카 겔로서, 머크사의 "실리카 겔 (Silica Gel) 60" (70 내지 230 메쉬) 또는 아사히 글래스 (Asahi Glass) 사의 "마이크로스피어 겔 (Microsphere Gel) D75-60A" 를 사용하였다. 용어 "실온" 은 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미한다.
참고예 1
4-브로모-2-클로로벤조산 (3) 의 제조 방법
4-아미노-2-클로로벤조산 (2) 의 합성
에탄올 (250 mL) 중에 2-클로로-4-니트로벤조산 (1) 100 g (F.W. 201.57, 496 mmol) 을 용해시키고 아르곤으로 대체한 후, 여기에 10% 팔라듐 탄소 촉매 (4.0+1.5 g) 를 첨가하였다. 수소로 대체한 후, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 아세톤으로 용해시키고 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 감압 하에서 증류하여, 정량적으로 표적 4-아미노-2-클로로벤조산 (2) 88 g 을 수득하였다.
융점: 215-217℃
4-브로모-2-클로로벤조산 (3) 의 합성
4-아미노-2-클로로벤조산 (2) 88 그램 (F.W. 171.58, 513 mmol), 48% 브롬화수소산 (304 mL) 및 물 (304 mL) 을 120℃ 에서 1 시간 동안 가열하고 용해시켜 히드로브로메이트 염을 형성시켰다. 교반 하에, 용액을 냉각하고 (냉-염화나트륨), 여기에 아질산나트륨 44.4 g (F.W. 69.00, 643 mmol) 의 수용액 (물, 250 mL) 을 5℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다.
비이커에, 48% 브롬화수소산 (331 mL) 중 구리 브로마이드 120.8 g (F.W.80.79, 2.83 mmol) 을 0℃ 로 만들고, 여기에 제조된 디아조늄 염 용액을 기포가 생기지 않도록 교반하면서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 질소 발생이 멈출 때까지, 생성 용액을 열수조에서 가열하였다. 반응 용액을 방치하여 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 통상적 방법에 따라 처리하여, 목적 4-브로모-2-클로로벤조산 (3) 88.3 g (73%) 을 수득하였다.
참고예 2
디-(3,5-디메톡시페닐) 디술피드 (9) 의 제조 방법
물 500 mL 중 3,5-디메톡시아닐린 (4) 25.0 g (F.W. 153.18, 163.2 mmol) 의 현탁액에 진한 염산 40.8 mL (489.6 mmol) 을 첨가하여, 교반 및 가열에 의해 히드로클로라이드를 완전 용해시켰다. 생성 용액에 물 400 mL 을 첨가한 후, 빙냉시켰다. 반응 온도 (내부 온도) 를 5℃ 이하로 유지하고 강력히 교반하면서, 물 40 mL 중 질화나트륨 11.8 g (F.W. 69.00, 171.4 mmol) 의 용액을 생성 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 수득 용액을 동일 온도에서 약 30 분 동안 교반하여, 디아조늄 염 용액을 제조하였다.
온도를 65 내지 70℃ 로 가온시켜서, 물 550 mL 중 포타슘 크산토게네이트 (6) 680.5 g (F.W. 160.30, 4243.2 mmol) 의 현탁액을 완전 용해시켜, 포타슘 크산토게네이트 용액을 제조하였다.
65 내지 70℃ 로 유지된 상기 용액에, 5℃ 이하로 유지된 디아조늄 염 용액을 30 분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 상기 과정을 4 회 반복하였다.
생성 용액을 65 내지 70℃ 에서 약 1 시간 동안 교반한 후, 방치하여 실온으로 냉각하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 1 N 수산화나트륨, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물 (7) 을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:1) 하여, 생성물 (7) [및 화합물 (9) 와의 혼합물] 122.31 g 을 수득하였다.
에탄올 450 mL 중에 생성물 (7) [및 화합물 (9) 와의 혼합물] 85.7 g 을 용해시킨 후, 여기에 물 50 mL 및 수산화칼륨 200.0 g (F.W. 56.11, 4986.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 10 분 동안 교반하였다. TLC 로 화합물 (7) 이 없음을 확인한 후, 반응 용액을 방치하여 냉각시키고, 3N 염산으로 중화시켰다.감압 하에, 에탄올을 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층에 산화 제 2 구리 (분말) 25.0 g (F.W. 79.54, 314.3 mmol) 을 첨가하고, 여기로 티올 (8) 이 사라질 때까지 공기 (또는 산소) 를 발포하면서 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 이렇게 수득한 용액에 물을 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하여, 추출물을 1 N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물 (9) 53.65 g 을 수득하였다. 상기 조 생성물 (9) 를 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여, 디술피드 (9) 34.87 g (순수한 생성물) (F.W. 338.44, 103.0 mmol) 및 11.05 g (조 생성물) 을 41% 수율로 수득하였다.
참고예 3
디-(3,4-디메톡시페닐) 디술피드 (11) 의 제조 방법
베라트롤 (10) 100 g 에 무수 염화메틸렌 500 mL 을 첨가하고, 0℃ 에서 교반하였다. 상기 용액에 클로로술폰산 235 mL 을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 50℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 용액을 메탄올 1.5 L 에 0℃ 에서 40 분에 걸쳐 적가한 후, 여기에 염산 290 mL 및 염화 주석 570 g 을 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 수득 용액을 감압 하에 절반 부피로 농축한 후, 생성 용액을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 12% 염산, 물 및 염화나트륨 포화 용액 순서대로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 여기에 산화 제 1 구리 20 g 을 첨가하고, 공기를 발포하면서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 목적 화합물 (11) 을 수득하였다. (총 수율 21%)
참고예 4
8-브로모-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (21) 의 제조 방법
카르복실산 (14) 의 합성
5-브로모-2-클로로벤조산 (12) 30.0 g (F.W. 235.46, 127 mmol), 3,5-디메톡시페놀 (13) 21.6 g (F.W. 154.165, 140 mmol), 탄산칼륨 35.3 g (F.W. 138.21, 325.6 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 180 mL 의 혼합물에 벤젠 (100 mL) 을 첨가하고, 생성 용액을 딘-스타르크 (Dean-Stark) 수 분리기 (140-170℃) 로 3 시간 동안 건조한 후, 여기에 구리 (분말) 1.59 g (F.W. 63.55, 25.0 mmol) 및 요오드화 제 1 구리 6.05 g (F.W. 190.45, 25.0 mmol) 을 첨가하여, 120℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 냉각하고, 여기에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수득 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들어 여과하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 철저히 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 탈염시켰다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축한 후, 잔류물을 벤젠으로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (14) 25.47 g 을 수득하였다. 모액을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 6% 의 수함량; 250 g, 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하여, 결정 4.58 g 을 수득하였다. 총 수율: 30.05 g (67%) + 모액 9.23 g (순도 40%) (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1).
알콜 (15) 의 합성
테트라히드로푸란 75 mL 중 카르복실산 (14) 21.5 g (F.W. 353.168, 60.9 mmol) 의 용액에 소듐 보로히드라이드 2.65 g (F.W. 37.83, 70.05 mmol) 을 실온에서 일부씩 첨가한 후, 여기에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 9.49 mL (F.W. 141.93, d=1.154, 77.16 mmol) 을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수 200 mL 을 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 3 회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 벤젠-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 알콜 (15) 19.04 g (98%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
클로라이드 (16) 의 합성
벤젠으로 공비시켜, 알콜 (15) 20.0 g (F.W. 339.185, 62.6 mmol) 을 건조하였다. 염화티오닐 5.63 mL (F.W. 118.97, d=1.631, 76.7 mmol) 및 염화메틸렌 5.6 mL 이 0℃ 에서 첨가된, 염화메틸렌 10 mL 및 벤젠 40 mL 을 건조 알콜에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:4) 로 정제하여, 클로라이드 (16) 14.03 g (65%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
니트릴 화합물 (17) 의 합성
디메틸 술폭시드 30 mL 중에 클로라이드 (16) 27.9 g (F.W. 357.631, 78.0 mmol) 을 용해시켰다. 상기 용액에 시안화나트륨 5.49 g (F.W. 49.01, 112.0 mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수로 냉각하면서, 물을 반응 용액에 첨가한 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정화시켜, 니트릴 화합물 (17) 16.91 g (65%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
페닐아세트산 (18) 의 합성
니트릴 화합물 (17) 14.00 g (F.W. 348.196, 40.0 mmol) 에 에탄올 33.6 mL 및 6N 수산화나트륨 수용액 [수중에 수산화나트륨 8.06 g (F.W. 40.00, 201.5 mmol) 이 용해됨] 33.6 mL 을 첨가하고, 110℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 생성 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들었다. 이렇게 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 완전 제거하고, 잔류물을 벤젠-헥산으로부터 재결정화시켜, 페닐아세트산 (18) 13.33 g (90%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1).
환형화 화합물 (19) 의 합성
카르복실산 (18) 11.75 g (F.W. 367.195, 32.0 mmol) 에 메탄술폰산 60 mL 을 첨가하여 카르복실산 (18) 을 용해시켰다. 생성 용액을 40℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙수 300 mL 을 첨가하여, 환형화 화합물을 침적시켰다. 침적 환형화 화합물을 여과에 의해 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 통상적 방법으로 처리하여, 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산-염화메틸렌으로부터 재결정화시켜, 환형화 화합물 (19) 6.0 g (54%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)
2-브로모-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (20) 의 합성
디메톡실화 화합물 (19) 395 mg (F.W. 349.18, 1.13 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 2.0 g 을 첨가하고, 195℃ 에서 1.5 시간 동안 가열 하에 교반한 후, 빙수를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조 추출물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하였다. 나아가, 이렇게 수득한 생성물을 디이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 223 mg (61%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
8-브로모-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (21) 의 합성
디메톡실화 화합물 (19) 2.0 g (F.W. 321.126, 6.23 mmol) 에 메탄올 50 mL 을 첨가하여, 교반하였다. 수득한 현탁액을 0℃ 로 냉각하였다. 여기에, 소듐 보로히드라이드 500 mg 을 수회에 걸쳐 분할 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀시켜 1 시간 동안 교반하였다. 생성 용액에 묽은 염산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 생성 반응 용액을 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 유성 물질을 수득하고, 유성 물질에 피리딘 히드로클로라이드 10 g 을 첨가하여, 200℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산으로 분획하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하였다. 이렇게 수득한 유성 물질을 에틸 아세테이트 20 mL 중에 용해시켰다. 생성 용액에 산화팔라듐 (IV) 100 mg 을 첨가하여, 실온에서 3 일 동안 촉매화 환원시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하였다. 이렇게 수득한 생성물을 클로로포름-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 (901.0 mg, 52.2%) 을 오렌지색 판상으로 수득하였다.
참고예 5
7-브로모-10,11-디히드로디벤즈[b,f]-옥세핀-1,3-디올 (29) 의 제조 방법
4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)벤조산 (22) 의 합성
4-브로모-2-클로로벤조산 (3) 88.3 g (F.W. 235.46, 375 mmol), 3,5-디메톡시페놀 (13) 57.8 g (F.W. 154.165, 375 mmol), 탄산칼륨 93.2 g (F.W. 138.21, 670 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 400 mL 의 혼합물에 벤젠 (200 mL) 을 첨가하고, 생성 용액을 딘-스타르크 수 분리기 (140-170℃) 로 3 시간 동안 건조한 후, 여기에 구리 (분말) 6.0 g (F.W. 63.55, 93.7 mmol) 및 요오드화 제 1 구리 17.8 g (F.W. 190.45, 93.7 mmol) 을 첨가하여, 120℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기반응 혼합물을 방치하여 냉각하고, 여기에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수득한 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들어 여과하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 철저히 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 탈염시켰다. 생성 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:3) 로 정제 및 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 목적 화합물 (20) 75.4 g (57%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1).
4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)벤질 알콜 (23) 의 합성
테트라히드로푸란 300 mL 중 4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)벤조산 (22) 75.4 g (F.W. 353.168, 213 mmol) 의 용액에 소듐 보로히드라이드 8.9 g (F.W. 37.83, 235 mmol) 을 실온에서 일부씩 첨가한 후, 여기에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 31 mL (F.W. 141.93, d=1.154, 252 mmol) 을 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 빙수 200 mL 을 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨포화 수용액으로 3 회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 벤젠-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 알콜 (23) 46.6 g (64%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
MS(EI) m/z: 340, 338
4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)벤질 브로마이드 (24) 의 합성
아르곤 대기 중에서, 포스포러스 트리브로마이드 4.7 mL (F.W. 270.70, d=2.850, 49.5 mmol) 을 염화메틸렌 100 mL 중 알콜 (23) 46 g (F.W. 339.19, 135 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 더 교반하였다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 생성 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:5) 로 정제하여, 브로마이드 (24) 44.6 g (84%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)벤질 니트릴 (25) 의 합성
디메틸 술폭시드 50 mL 중에 브로마이드 (24) 44.6 g (F.W. 357.631, 111 mmol) 을 용해시켰다. 상기 용액에 시안화나트륨 8.15 g (F.W. 49.01, 166 mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙수로 냉각하면서, 반응 용액에 물을 첨가한 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:4) 로 정제하여, 니트릴 화합물 (25) 34.5 g (89%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
4-브로모-2-(3,5-디메톡시페녹시)페닐아세트산 (26) 의 합성
니트릴 화합물 (25) 34.5 g (F.W. 348.196, 99.1 mmol) 에 에탄올 83 mL 및 6N 수산화나트륨 수용액 [수산화나트륨 19.9 g (F.W. 40.00, 497 mmol)] 83 mL 을 첨가하고, 110℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 수득한 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들었다. 이렇게 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 완전 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=2:3) 로 정제 및 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (26) 27.3 g (75%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1).
3-브로모-7,9-디메톡시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (27) 의 합성
카르복실산 (26) 27.3 g (F.W. 367.195, 74.3 mmol) 에 메탄술폰산 140 mL 을 첨가하여, 카르복실산 (26) 을 용해시켰다. 상기 용액을 40℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 생성 반응 용액에 빙수를 첨가하여, 환형화 화합물을 침적시켰다. 환형화 화합물을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 통상적 방법에 따라 처리하여, 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제 및 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 환형화 화합물 (27) 17.1 g (66%) 을 수득하였다.(TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
3-브로모-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (28) 의 합성
디메톡실화 화합물 (27) 395 mg (F.W. 349.18, 15.75 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 2.0 g 을 첨가하고, 195℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 이렇게 세척한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하였다. 나아가, 이렇게 수득한 생성물을 디옥산 및 디옥산-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 223 mg (61%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
7-브로모-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (29) 의 합성
디메톡실화 화합물 (27) 5.5 g (F.W. 349.18, 15.75 mmol) 에 메탄올 80 mL 을 첨가하고, 교반하였다. 수득한 현탁액을 0℃ 로 냉각하였다. 여기에, 소듐 보로히드라이드 890 mg 을 수회에 걸쳐 분할 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 복귀시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 묽은 염산을 첨가하여 반응을 중단시키고, 메탄올을 감압 하에 증류 제거하였다. 생성 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 분획하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 하에 증류 제거하여 유성 물질을 수득하고, 유성 물질에 피리딘 20 mL 및 염화토실 3.6 g 을 첨가하여 90℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산으로 분획하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하였다 (4.96 g, 95% 수율). 이렇게 수득한 유성 물질을 에틸 아세테이트 50 mL중에 용해시키고, 여기에 산화팔라듐 (IV) 150 mg 을 첨가하여, 실온에서 1 일 동안 촉매 환원시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하였다 (4.21 g, 84% 수율; 융점 60.0-66.2℃). 수득한 결정 150 mg (F.W. 335.20, 0.45 mmol) 에, 피리딘 히드로클로라이드 2 g 을 첨가하고, 생성 용액을 200℃ 에서 2 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산으로 분획하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하였다. 이렇게 수득한 생성물을 클로로포름-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 80 mg (58%) 을 분홍색 판상으로 수득하였다.
참고예 6
1-클로로-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (38) 의제조 방법
카르복실산 (31) 의 합성
2,6-디클로로벤조산 (30) 9.32 g (F.W. 191.01, 48.8 mmol), 3,5-디메톡시페놀 (13) 6.60 g (F.W. 154.165, 4.29 mmol), 탄산칼륨 9.32 g (F.W. 138.21, 67.4 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 56 mL 의 혼합물에 벤젠 (40 mL) 을 첨가하고, 생성 용액을 딘-스타르크 수 분리기 (140-170℃) 로 3 시간 동안 건조한 후, 여기에 구리 (분말) 614 mg (F.W. 63.55, 9.67 mmol) 및 요오드화 제 1 구리 2.30 mg (F.W. 190.45, 12.1 mmol) 을 첨가하여, 수득한 용액을 140℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 냉각하고, 여기에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 생성 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들어 여과하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 철저히 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 탈염시켰다. 생성용액을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔류물 (17 g) 을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 6% 의 수 함량; 340 g, 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하여, 결정 (31) 5.05 g (38%) 을 수득하였다.
에스테르화 화합물 (32) 의 합성
디클로로메탄 10 mL 중 카르복실산 (31) 2.5 g (F.W. 353.168, 8.10 mmol) 및 메탄올 10 mL 의 혼합 용액에 황색이 사라질 때까지 디아조메탄의 에테르 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 90 g, 에틸 아세테이트:헥산=1:4) 로 정제하여, 에스테르화 화합물 (32) 2.507 g (98%) 을 수득하였다 (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
알콜 (33) 의 합성
리튬 알루미늄 히드라이드 250 mg (F.W. 37.83, 6.60 mmol) 및 디에틸 에테르 10 mL 의 혼합물에 에테르 (5+3 mL) 중 에스테르화 화합물 (32) 2.51 g (F.W. 322.744, 7.76 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 교반하면서 일부씩 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 90% 메탄올 용액 및 염화암모늄 포화 수용액을 생성 반응 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 3 회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 150 g, 에틸 아세테이트:헥산=3:7) 로 정제하여, 알콜 (33) 1.53 g (64%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4).
브로마이드 (34) 의 합성
벤젠으로 공비시켜, 알콜 (33) 2.24 g (F.W. 308.761, 7.28 mmol) 을 건조하였다. 여기에, 포스포러스 트리브로마이드 0.254 mL (F.W. 270.70, d=2.85, 2.67 mmol) 이 첨가된 염화메틸렌 5 mL 및 염화메틸렌 5.6 mL 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:4) 로 정제하여, 브로마이드 (34) 2.58 g (99%) 을 결정으로 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
니트릴 화합물 (35) 의 합성
디메틸 술폭시드 5 mL 중에 브로마이드 (34) 2.58 g (F.W. 357.631, 7.21 mmol) 을 용해시켰다. 상기 용액에 시안화나트륨 530 mg (F.W. 49.01, 10.82 mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 빙수로 냉각하면서, 반응 용액에 물을 첨가한 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:4) 로 정제하여, 니트릴 화합물 (35) 1.95 g (89%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
페닐아세트산 (36) 의 합성
니트릴 화합물 (35) 1.93 g (F.W. 303.745, 6.35 mmol) 에 에탄올 4.56 mL 및 6N 수산화나트륨 [수산화나트륨 1.13 g (F.W. 40.00, 28.3 mmol)] 4.56 mL 을첨가하고, 110℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 생성 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들었다. 이렇게 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하고, 잔류물을 벤젠-헥산으로부터 재결정화시켜, 페닐아세트산 (36) 1.36 g (66%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1)
환형화 화합물 (37) 의 합성
카르복실산 (36) 1.30 g (F.W. 332.74, 4.03 mmol) 에 톨루엔 6 mL 을 첨가하여 카르복실산 (36) 을 용해시킨 후, 여기에 인산 (인산 10 mL 및 오산화인 7 g 을 150℃ 에서 가열한 것임) 을 첨가하고, 수득한 용액을 농축하였다. 상기 용액을 100℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성 용액에 빙수를 첨가하고, 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 통상적 방법에 따라 처리하여, 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산-염화메틸렌으로부터 재결정화시켜, 환형화 화합물 (37) 1.17 g (85%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)
1-클로로-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (38) 의 합성
디메톡실화 화합물 (37) 150 mg (F.W. 304.729, 0.492 mmol) 및 벤젠 0.15 mL 에 피리딘 히드로클로라이드 2.0 g 을 첨가하고, 195℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하면서 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 건조 추출물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하였다. 나아가, 이렇게 수득한 생성물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 104 mg (77%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
참고예 7
9-클로로-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (40) 의 제조 방법
고리 B 의 케톤의 환원
에틸렌 글리콜 20 mL 중에 고리 B-케톤 화합물 (37) 475 mg (F.W. 304.729, 1.56 mmol) 및 히드라진-모노히드레이트 2.25 mL (F.W. 50.06, d=1.032, 46.5 mmol) 을 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 3.05 g (F.W. 56.11, 54.3 mmol) 을 첨가하여 70℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 온도를 140℃ 까지 승온시킨 후, 반응 용액을 2 시간 더 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 반응 용액에 4 N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 이렇게 중화시킨 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여, 환원 화합물 (39)347 mg (F.W. 290.746, 1.19 mmol, 76%) 을 수득하였다.
탈보호
디메톡시 화합물 (39) 347 mg (F.W. 290.746, 1.19 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 3.5 g 을 첨가하고, 200℃ 에서 2 시간 동안 가열하면서 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 이렇게 세척한 추출물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=3:1) 로 정제하고 클로로포름-헥산으로부터 더 재결정화시켜, 표제 화합물 (40) 225 mg (F.W. 262.692, 0.86 mmol, 72%) 을 수득하였다.
실시예
이제, 본 발명을 실시예에 근거하여 보다 자세히 설명할 것이지만, 본 발명은 이들 등에 제한되는 것이 아니며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 실시예의 크로마토그래피에서의 용리는 박막 크로마토그래피 (TLC) 관찰 하에 수행되었다. TLC 관찰에서, 머크 (Merck) 사의 "60F254" 를 TLC 판으로서 사용하였고, 전개 용매로서, 칼럼 크로마토그래피 중 용리 용매로서 사용된 용매를 사용하였다. 나아가, UV 검출계를 검출에 채택하였다. 칼럼 크로마토그래피용 실리카 겔로서, 머크사의 "실리카 겔 (Silica Gel) 60" (70 내지 230 메쉬) 또는 아사히 글래스 (Asahi Glass) 사의 "마이크로스피어 겔(Microsphere Gel) D75-60A" 를 사용하였다. 용어 "실온" 은 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미한다.
실시예 1
2-메틸티오-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 1 의 화합물) 의 제조
카르복실산 (42) 의 합성
5-티오메틸-2-클로로벤조산 (41) 60.8 g (F.W. 202.66, 0.30 mmol), 3,5-디메톡시디술피드 (9) 21.0 g (F.W. 338.448, 0.15 mmol), 탄산칼륨 21.0 g (F.W. 138.21, 0.15 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 300 mL 의 혼합물에, 벤젠 (100 mL ×3) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 딘-스타르크 수 분리기로 공비 건조한 후, 135℃ 에서 가열하였다. 상기 반응 용액에, 구리 (분말) 9.53 g (F.W. 63.55, 0.15 mol) 및요오드화 제 1 구리 28.57 g (F.W. 190.45, 0.15 mol) 을 첨가하여, 135℃ 에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 방치하여 냉각하고, 여기에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 생성 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들어 여과하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 철저히 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 탈염시켰다. 무수 황산마그네슘으로 건조 및 농축한 후, 생성 조 카르복실산을 2-부타논-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (42) 65.08 g 을 수득하였다. 총 수율: 65.08 g (65%) + 모액 11.03 g (40% 순도) (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1)
알콜 (43) 의 합성
테트라히드로푸란 200 mL 중 카르복실산 (42) 50.45 g (F.W. 336.432, 150 mmol) 의 용액에, 소듐 보로히드라이드 6.24 g (F.W. 37.83, 165.0 mmol) 을 실온에서 일부씩 첨가한 후, 여기에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 20.29 mL (F.W. 141.93, d=1.154, 165.0 mmol) 을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙수를 천천히 첨가하였다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 3 회 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정화시켜, 알콜 (43) 46.23 g 을 얻었다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
브로마이드 (44) 의 합성
염화메틸렌 (127 mL) 중 알콜 (43) 59.06 g (F.W. 322.449, 175.5 mmol) 의 용액에, 포스포러스 트리브로마이드 6.4 mL (F.W. 118.97, d=1.631, 64.4 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온에서 15 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:5) 로 정제한 후 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 브로마이드 (44) 57.74 g (82%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
니트릴 화합물 (45) 의 합성
디메틸 술폭시드 127 mL 중에 브로마이드 (44) 57.74 g (F.W. 385.346, 149.8 mmol) 을 용해시켰다. 상기 용액에 시안화나트륨 11.02 g (F.W. 49.01, 224.8 mmol) 을 첨가하고, 80℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 빙수로 냉각하면서, 반응 용액에 물을 첨가한 후, 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 니트릴 화합물 (45) 34.83 g (70%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)
페닐아세트산 (46) 의 합성
니트릴 화합물 (45) 30.07 g (F.W. 331.46, 90.8 mmol) 에 에탄올 75 mL 및 6N 수산화나트륨 수용액 [수산화나트륨 18.06 g (F.W. 40.00, 450 mmol)] 75 mL 을 첨가하고, 110℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 생성 용액을 진한 염산으로 pH 2 로 만들었다. 이렇게 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하고, 잔류물을 벤젠-헥산으로부터 결정화시켜, 페닐아세트산 (46) 28.86 g (91%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2 또는 1:1)
환형화 화합물 (47) 의 합성
카르복실산 (46) 27.89 g (F.W. 350.459, 32.0 mmol) 에 메탄술폰산 140 mL 을 첨가하여 카르복실산 (46) 을 용해시켰다. 생성 용액을 40℃ 에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 용액에 빙수를 첨가하여, 환형화 화합물을 침적시켰다. 침적된 환형화 화합물을 여과에 의해 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 통상적 방법에 따라 처리하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산-염화메틸렌으로부터 재결정화시켜, 환형화 화합물 (47) 15.22 g (58%) 을 수득하였다. (TLC; 에틸 아세테이트:헥산=1:2).
7-메틸티오-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 1 의 화합물) 의 합성
디메톡시 화합물 (47) 27.88 g (F.W. 332.44, 1.13 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 120 g 을 첨가하고, 195℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하면서 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 이렇게 수득한 추출물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2) 로 정제하였다. 나아가, 잔류물을 이소프로필 알콜-2-부타논으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 19.40 g (64%) 을 수득하였다.
실시예 2
8-메틸티오-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올 (실시예 2 의 화합물) 의 제조
에틸렌 글리콜 50 mL 중에, 환형화 화합물 (47) 665 mg (F.W. 332.43, 2.0 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 2.9 mL (F.W. 50.06, d=1.032, 60.0 mmol) 을 용해시키고, 여기에 수산화칼륨 4.04 g (F.W. 56.11, 72.0 mmol) 을 첨가하여 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 온도를 140℃ 까지 승온시킨 후, 반응 용액을 5 시간 더 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 반응 용액에 4 N 염산을 첨가하여 중화시켰다. 이렇게 중화시킨 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 이어서염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하여, 환원 화합물 (48) 238.5 mg (37.5%) 을 수득하였다.
환원 화합물 (48) 238.5 mg (F.W. 318.45, 0.75 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 3.0 g 을 첨가하고, 200℃ 에서 6 시간 동안 가열하면서 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 수득한 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=19:1) 로 정제하고, 헥산-에틸 아세테이트로부터 더 재결정화시켜, 표제 화합물 132.7 mg (61%) 을 수득하였다.
실시예 3
11-디에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예3 의 화합물) 의 제조
수소화나트륨 1.92 g (60% 함량, F.W. 24.00, 48.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 50 mL 의 현탁액에, 테트라히드로푸란 200 mL 중에 용해된 화합물 (49) 5.72 g (F.W. 286.34, 20.0 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 여기에 요오드화에틸 3.84 mL (F.W. 155.97, d=1.94, 48.00 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 일 동안 더 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 염화암모늄을 반응 용액에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 완전 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분획하고, 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하여,조 생성물 9.34 g 을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=9:1 내지 3:1) 로 정제하여, 화합물 (51) 과 화합물 (50) 의 혼합물 3.62 g 및 화합물 (52) 2.62 g (F.W. 342.45, 7.65 mmol, 38.2 %) 을 수득하였다. 화합물 (52) 의 부생성물을 에탄올-진한 염산으로 산 처리하여, 화합물 (51) 로 전환시켰다. 화합물 (51) 로 상기 기재된 반응을 반복하여, 화합물 (50) 을 생성시켰다.
조 생성물 (50) 을 수합하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=9:1 내지 5:1) 로 정제하여, 화합물 (50) 3.73 g (F.W. 342.45, 10.89 mmol, 54.5 %) 을 수득하였다. 실시예 1 의 방법에 따라 탈메틸화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
11-에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 4 의 화합물) 의 제조
포타슘 tert-부톡시드 (12.3 g, 110 mmol) 및 테트라히드로푸란 500 mL 의 현탁액에, 테트라히드로푸란 500 mL 중의 화합물 (49) 30 g (F.W. 286.34, 105 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 0℃ 로 냉각하고, 여기에 요오드화에틸 16.8 mL (F.W. 155.97, d=1.94, 210 mmol) 을 첨가하여 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 염산을 반응 용액에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 완전 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분획하고, 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화시켜, 화합물 (51) 18.7 g (수율 57 %) 을 수득하였다. 실시예 1 의 방법에 따라 화합물 (51) 의 탈메틸화 반응을 수행하여, 표제 화합물 14.8 g 을 수득하였다.
실시예 5
3-(2-티오펜)-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]옥세핀-10-온 (실시예 5 의 화합물) 의 제조
3-브로모-7,9-디메톡시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (27) (500 mg, 1.4 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)티오펜 (0.9 mL, 2.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (82.5 mg, 0.07 mmol) 에, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 5 mL 을 첨가하고, 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 디에틸 에테르 및 물로 분획하고, 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여, 3-(2-티오펜)-7,9-디메톡시-10,11-디히드로벤즈[b,f]옥세핀-10-온 538 mg (수율 89 %) 을 수득하였다. 실시예 1 의 방법에 따라 탈메틸화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
3-페닐-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (실시예 6 의 화합물) 의 제조
3-요오도-7,9-디메톡시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (52) (403 mg, 1.0 mmol), 페닐 붕산 (186 mg, 1.5 mmol), 2M 탄산칼륨 수용액 (0.6 mL, 1.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (118 mg, 0.10 mmol) 에, 톨루엔 5 mL 을 첨가하고, 125℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 묽은 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매; 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여, 3-페닐-7,9-디메톡시-10,11-디히드로벤즈[b,f]옥세핀-10-온 108 mg (수율 31 %) 을 수득하였다. 실시예 1 의 방법에 따라 탈메틸화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
7-페닐-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (실시예 7 의 화합물) 의 제조
이전 화합물 (27) 의 카르보닐기의 10-위치를 환원하여 수득한 1,3-디메톡시-7-브로모-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀 (53) (970 mg, 2.9 mmol), 페닐 붕산 (380 mg, 3.1 mmol), 탄산칼륨 (1.98 mg, 14.3 mmol), 아세트산팔라듐 (20 mg, 0.09 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (920 mg, 2.9 mmol) 에, 물 5 mL 을 첨가하고, 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 묽은 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하여, 정량적으로 1,3-디메톡시-7-페닐-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀 1.05 g 을 수득하였다. 실시예 1의 방법에 따라 탈메틸화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
3-요오도-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 8 의 화합물) 의 제조
카르복실산 (55) 의 합성
2-클로로-3-요오도벤조산 (54) 14.1 g (F.W. 282.46, 50.0 mmol), 디술피드 (9) 8.46 g (F.W. 338.44, 25.0 mmol), 구리 (분말) 1.58 g (F.W. 63.55, 25.0 mmol), 요오드화 제 1 구리 4.76 g (F.W. 190.45, 25.0 mmol), 탄산칼륨 12.4 g (F.W. 138.21, 90.0 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 100 mL 의 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 방치하여 냉각하고, 4N 염산으로 pH 2 로 만들었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성 조 카르복실산을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (55) 4.21 g (F.W. 416.23, 10.1 mol) 을 수득하였다. 재결정 후 여과액을 (에틸 아세테이트로부터) 더 결정화시켜 카르복실산 (55) 3.45 g (F.W. 416.23, 8.3 mmol) 을 수득하였다. 수율은 36.8% 였다.
알콜 (56) 의 합성
테트라히드로푸란 20 mL 중 카르복실산 (55) 7.66 g (F.W. 416.23, 18.4 mmol) 의 용액에, 소듐 보로히드라이드 722 mg 을 첨가한 후, 여기에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 2.74 mL 을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 빙수를 천천히 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여, 정량적으로 알콜 (56) 7.59 g (F.W. 402.25) 을 수득하였다.
브로마이드 화합물 (57) 의 합성
염화메틸렌 20 mL 중 조 알콜 (56) 7.49 g (F.W. 402.25) 의 용액에, 포스포러스 트리브로마이드 0.62 mL 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 빙수를 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 더 교반한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에제거하였다. 그 결과, 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여, 브로마이드 (57) 5.14 g (F.W. 465.14, 11.05 mmol) 을 수득하였다. 두 단계의 수율은 61.4% 였다.
니트릴 화합물 (58) 의 합성
디메틸 술폭시드 20 mL 중에 브로마이드 (57) 5.00 g (F.W. 465.14, 10.75 mmol) 을 용해시켰다. 상기 용액에 시안화나트륨 630 mg 을 첨가하고, 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 생성 용액에 물을 첨가한 후, 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이렇게 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여, 니트릴 화합물 (58) 2.30 g (F.W. 411.26, 5.59 mmol) 및 조 니트릴 화합물 (58) 2.06 g (F.W. 411.26) 을 수득하였다.
카르복실산 (59) 의 합성
에탄올 30 mL 에 니트릴 화합물 (58) 2.27 g (F.W. 411.26, 5.5 mmol) 을 첨가하고, 온도를 110℃ 로 승온시켜 완전 용해시켰다. 상기 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 2.35 mL 을 첨가하였다. 반응 용액을 110℃ 에서 하룻밤 동안 더 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 수득한 용액을 1N 염산으로 중화시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하여, 조 카르복실산 (59) 2.36 g (F.W. 430.26) 을 수득하였다.
환형화 화합물 (60) 의 합성
조 카르복실산 (59) 4.40 g (F.W. 430.26 mmol) 에 메탄술폰산 60 mL 을 첨가하여 조 카르복실산 (59) 을 용해시켰다. 생성 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에, 빙냉 하 물을 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 완전 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하였다. 나아가, 이렇게 수득한 생성물의 재결정화를 헥산 및 염화메틸렌으로부터, 및 헥산 및에틸 아세테이트로부터 반복하여, 환형화 화합물 (60) 1.82 g (F.W. 412.24, 4.4 mmol) 을 수득하였다. 세 단계의 수율은 41.1% 였다.
3-요오도-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 8 의 화합물) 의 합성
환형화 화합물 (60) 412.2 mg (F.W. 412.24, 1.0 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 2.0 g 을 첨가하고, 온도를 200℃ 로 승온시켰다. 생성 용액을 200℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 여기에 빙수를 천천히 첨가하였다. 이렇게 수득한 반응 용액을 소량의 테트라히드로푸란이 첨가된 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 물, 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하여, 조 생성물 289.1 mg 을수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=9:1 내지 4:1) 로 정제하였다. 나아가, 이렇게 수득한 생성물을 클로로포름으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 150.1 mg (F.W. 384.19, 39.1 mmol) 을 수득하였다. 수율은 39.1% 였다.
실시예 9
3-브로모-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 9 의 화합물) 의 제조
카르복실산 (61) 의 합성
3-브로모-2-클로로벤조산 (3) 58.87 mg (F.W. 235.47, 0.25 mmol), 디술피드 (80%) (9) 42.31 mg (F.W. 338.44, 0.10 mmol), 구리 (분말) 7.94 mg (F.W. 63.55, 0.125 mol), 요오드화 제 1 구리 23.81 mg (F.W. 190.45, 0.125 mmol), 탄산칼륨 41.46 mg (F.W. 138.21, 0.30 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 3 mL 의 혼합물을 150℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 방치하여 냉각하고, 1N 염산으로 pH 2 로 만들었다. 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 카르복실산을 (61) (F.W. 369.23) 을 얻었다. HPLC 에 따른 수율은 64.5% 였다.
카르복실산 (61) 의 합성 후 과정은 실시예 8 의 방법에 따라 수행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
8-프로피오닐-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (실시예 10 의 화합물) 의 제조
무수 염화메틸렌 (3 mL) 중 염화알루미늄 (1 g, 7.5 mmol) 의 현탁액에 염화프로피오닐 (668 ㎕, 7.7 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 염화메틸렌 (5 mL) 중 10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 디아세테이트 (62) (300 mg, 0.96 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 메탄올 (10 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 여기에 20% 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 염산-빙수 내로 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화를 수행하여, 살색 침상인 표제 화합물 190 mg (수율 70%) 을 수득하였다.
실시예 11
8-(1-히드록시이미노에틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올 (실시예 11 의 화합물) 의 제조
에탄올 중에, 8-아세틸-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-1,3-디올 (63) 180 mg 을 용해시키고, 여기에, 물 1 mL 중에 용해된 아세트산나트륨 100 mg 및 히드록실아민 히드로클로라이드 49 mg 의 수용액을 첨가하였다. 혼합 용액을 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하였다. 클로로포름-헥산으로부터 재결정화시켜, 살색 무정형 표제 화합물 120 mg 을 수득하였다 (수율 63%).
융점: 215.4 내지 217.5℃
실시예 12
8-헥실-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-1,3-디올 (실시예 12 의 화합물) 의 제조
압력 반응 용기 내에, 2-브로모-7,9-디메톡시-10,11-디히드로디벤즈[b,f]옥세핀-10-온 (64) 200 mg, 팔라듐 착물 32 mg, 트리페닐포스핀 34 mg 및 요오드화구리 11.8 mg 을 충진하고, 여기에 아세토니트릴 (탈수화물) 3 mL 을 첨가하여 교반하였다. 상기 용액에, O,N-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (이하, "BSA" 로 명명) 를 실온에서 첨가하고, 5 분 동안 교반하여 실릴화시켰다. 실릴화 후, 1-헥신 110 ㎕ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 250 ㎕ 을 첨가하고, 용기를 열 밀봉하여, 120℃ 에서 17 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 묽은 염산으로 분획하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하였다. 수득한 유성 물질에 에틸 아세테이트 5 mL 을 첨가하여 유성 물질을 용해시키고, 여기에 팔라듐-탄소 20 mg 을 첨가하여 하룻밤 동안 수소화시켰다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:1) 로 정제하였다. 클로로포름-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 침상의 표제 화합물 49.3 mg 을 수득하였다 (수율 24.3%).
본 발명의 다양한 화합물은 상기 기재된 각각의 실시예에서와 동일한 방식으로 합성되었다. 실시예 1 내지 12 에서 합성된 화합물을 포함하여, 합성된 총 178 개 화합물 및 하기 실험예에 사용되는 실시예의 화합물의 구조를 총체적으로 하기에 나타낸다. 상기 화합물들은 참고예 및 실시예의 제조 방법에서와 동일한 방법에 따라, ①: 울만 반응; ②-1: 프리델-크래프트 반응 또는 ②-2: 광반응; ③: 탄소 원자 증가 반응; ④: 할로겐을 또다른 관능기로 전환시키는 반응; ⑤: 알킬기 또는 알킬카르보닐기의 도입 반응; ⑥: 10-위치에서의 전환 반응; ⑦: 탈보호 반응의 조합으로 제조될 수 있으며, 각 화합물의 제조 단계는 표 1 에 설명될 것이다.
나아가, 상기 화합물의 특성 데이타를 표 2 내지 표 18 에 열거한다.
실시예 번호 제조 단계
실시예 13 내지 23 ① →②-1 →③ →⑦
실시예 24 내지 36 ① →②-1 →③ →⑥ →⑦
실시예 37 내지 46 ① →②-1 →③ →⑤ →⑦
실시예 47 내지 101 ① →②-1 →③ →④ →⑦
실시예 102 내지 127 ① →②-1 →③ →④ →⑥ →⑦
실시예 128 내지 151 ① →②-1 →③ →⑤ →⑥ →⑦
실시예 4, 실시예 37, 실시예 152 ① →②-2 →⑤ →⑦
실시예 153 내지 163, 실시예 168 내지 179 ① →②-1 →③ →④ →⑤ →⑦
실시예 164
11-에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 4 의 화합물) 의 제조
카르복실산 (67) 의 합성
티오살리실산 (65) 39.3 g (F.W. 154.19, 255 mmol), 4-브로모베라트롤 55.4 g (F.W. 217.06, 255 mmol), 구리 (분말) 1.90 g (F.W. 63.55, 30.0 mmol), 요오드화 제 1 구리 5.7 g (F.W. 190.45, 30.0 mmol), 탄산칼륨 45.0 g (F.W. 138.21, 326 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 120 mL 의 혼합물을 150℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 용액을 방치하여 70 내지 80℃ 로 냉각하고, 여기에 빙수를 첨가하여, 생성 용액을 염산으로 pH 2 로 만들었다. 침적된 조 결정을 여과에 의해 수합하여, 물, 디이소프로필 에테르 및 헥산 순서대로 세척하고 건조하여, 조 생성물 74.4 g 을 수득하였다. 상기 생성물을 1,4-디옥산으로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (67) 55 g 을 수득하였다. 모액을 농축하여 수득한 조 카르복실산에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 용액을 여과한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 카르복실산 (67) 6.1 g (총 수율 83%) 을 수득하였다.
알콜 (68) 의 합성
테트라히드로푸란 200 mL 중 카르복실산 (67) 75.2 g (F.W. 290.34, 259 mmol) 의 용액에, 소듐 보로히드라이드 10.4 g (F.W. 37.83, 274 mmol) 을 0℃ 에서 첨가한 후, 여기에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 37.0 mL (F.W. 141.93, d=1.154, 301 mmol) 을 동일 온도에서 적가하고, 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 빙수를 천천히 첨가하고, 생성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수득한 반응 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 알콜 (68) 73.4 g 을 수득하였다.
브로마이드 (69) 의 합성
염화메틸렌 100 mL 중 조 알콜 (68) 73.4 g (F.W. 276.36) 의 용액에, 포스포러스 트리브로마이드 8.5 mL (F.W. 270.70, d=2.850, 89.0 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 분쇄 얼음 상에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 더 교반한 후, 여기에 물을 첨가하고, 생성 용액을 염화메틸렌으로 추출하여, 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수득한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 결과, 조 생성물 83.4 g 을 수득하였다. 상기 조 브로마이드를 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정화시켜, 브로마이드 (69) 75.2 g 을 수득하였다. 두 단계의 수율은 86% 였다.
니트릴 화합물 (70) 의 합성
물 15 mL 중에 시안화나트륨 1.76 g (F.W. 49.01, 36.0 mmol) 을 용해시킨 후, 여기에 에탄올 20 mL 을 첨가하였다. 생성 용액에 브로마이드 (69) 10.2 g (F.W. 339.25, 30.0 mmol) 을 실온에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 80℃ 로 가열하여, 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 강력히 교반하면서, 실온에서 방치하여 냉각하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 물을 잔여 용액에 첨가하였다. 침적 조 결정을 여과에 의해 수합하여 물로 세척하였다. 건조 후, 조 니트릴 화합물 8.13 g 을 수득하였다. 상기 조 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 니트릴 화합물 (70) 7.30 g (수율 85.3%) 을 수득하였다.
에틸화 화합물 (71) 의 합성
염화메틸렌 50 mL 중 니트릴 화합물 (70) 22.8 g (F.W. 285.37, 80.0 mmol)의 용액에 요오드화에틸 6.72 mL (F.W. 155.95, d=1.94, 84.0 mmol) 을 적가하여 교반하였다. 나아가, 여기에 황산수소테트라부틸암모늄 27.2 g (F.W. 339.54, 80.0 mmol) 을 첨가하여, 니트릴 화합물 (70) 을 완전 용해시켰다. 상기 용액에 20% 수산화나트륨 수용액 (80g) 을 적가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음으로 냉각하면서, 반응물에 4 N 염산을 첨가하여 중화시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수득한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 유성 생성물을 수득하였다. 잔류물에 3:1=헥산:에틸 아세테이트 혼합물을 첨가하여, 침적한 요오드화테트라부틸암모늄을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 하에 제거하여, 조 에틸화 화합물 (71) 27.0 g 을 수득하였다.
페닐아세트산 (72) 의 합성
조 에틸화 화합물 (71) 27.0 g (F.W. 313.41, 77.2 mmol) 및 에틸렌 글리콜 66 mL 의 혼합물에, 30% 수산화나트륨 수용액 (42.7 g) 을 첨가하였다. 생성 용액을 150℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 생성 용액을 4N 염산으로 중화시켰다. 중화시킨 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수득한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 완전 제거하여, 페닐아세트산 (72) 29.0 g 을 수득하였다. 상기 조 페닐아세트산을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 페닐아세트산 (72) 23.0 g 을 수득하였다. 두 단계의 수율은 87% 였다.
환형화 화합물 (51) 의 합성
건조 페닐아세트산 (72) 10.0 g (F.W. 332.41, 30.1 mmol) 에 메탄술폰산 50 mL 을 첨가하여 페닐아세트산 (72) 을 용해시킨 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액에, 빙냉 하 물을 첨가한 후, 생성 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 분획하고, 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수득한 용액을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물 9.52 g 을 수득하였다. 소량의 에틸 아세테이트를 상기 조 생성물에 첨가한 후 여과에 의해 수합하고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여, 환형화 화합물 (52) 8.84 g (수율 93.4%) 을 수득하였다.
환형화 화합물 (51) 25.0 g (F.W. 314.40, 80.0 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 150 g 을 첨가하고, 200℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성 용액을 추출하여, 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 농축 잔류물을 에틸 아세테이트 800 mL 중에 용해시키고, 극성 물질을 실리카 겔 50 g 및 플로리실 (Florisil) 25 g 에 흡착시킨 후, 여과하였다. 여과액 중 에틸 아세테이트를 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 19.9 g (수율 87%) 을 수득하였다.
실시예 165:
11-에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온 (실시예 4의 화합물) 의 제조
에틸화 화합물 (74) 의 합성
톨루엔 50 mL 중 요오드화에틸 13.6 mL (F.W. 155.97, d=1.94, 169 mmol) 및 니트릴 화합물 (73) 30.0 g (F.W. 196.05, 153 mmol) 의 용액에, 황산수소테트라부틸암모늄 51.8 g (F.W. 339.54, 153 mmol) 및 20% 수산화나트륨 수용액 (300 g) 의 현탁액을 빙냉조 상에서 재빨리 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 요오드화테트라부틸암모늄의 결정을 여과에 의해 분리하고, 결정을 톨루엔 200 mL 로 세척하였다. 유기층을 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 에틸화 화합물 (74) 34.4 g 을 수득하였다.
카르복실산 (75) 의 합성
에틸화 화합물 (74) 34.4 g (F.W. 224.10) 에, 6N 수산화나트륨 수용액(75.0 mL) 및 에탄올 75.0 mL 을 첨가하여 100℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거한 후, 생성 용액에 톨루엔을 첨가하여 분획하였다. 수성층에 진한 염산을 첨가하여, 생성 용액을 pH 3 으로 만들었다. 이렇게 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물 약 38 g 을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜, 카르복실산 (75) 33.5 g 을 수득하였다. 두 단계의 수율은 90% 였다.
페닐아세트산 (72) 의 합성
카르복실산 (75) 26.7 g (F.W. 243.10, 110 mmol), 3,4-디메톡시티오페놀 (76) 18.7 g (F.W. 170.23, 110 mmol), 구리 (분말) 3.50 g (F.W. 63.55, 55.0 mmol), 요오드화 제 1 구리 10.5 g (F.W. 190.45, 55.0 mmol), 탄산칼륨 18.2 g (F.W. 138.21, 132 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈 140 mL 의 혼합물을 140℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 얼음을 첨가하고, 생성 용액을 빙냉 하에서 진한 염산으로 pH 6 내지 7 로 만들었다. 여기에 톨루엔 및 물을 첨가하여 생성물을 용해시키고, 불용물을 여과에 의해 분리하였다. 여과액에 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 분획하였다. 유기층을 분리하여, 2% 수산화나트륨 수용액으로 더 추출한 후 수성층과 합하고, 빙냉 하에서 진한 염산으로 pH 2 내지 3 으로 만들었다. 수득한 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물 35.1 g 을 수득하였다. 상기 생성물을 소량의 디이소프로필 에테르로 세척한 후 건조하여,페닐아세트산 (72) 28.7 g (수율 78.6%) 을 수득하였다.
환형화 화합물 (51) 의 합성
건조 페닐아세트산 화합물 (72) 28.6 g (F.W. 332.41, 86.0 mmol) 에 메탄술폰산 140 mL 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 적가하고, 침적물을 여과에 의해 수합한 후, 물로 세척하였다. 건조 후, 환형화 화합물 (51) 26.9 g (수율 99.4%) 을 수득하였다.
환형화 화합물 (51) 18.9 g (F.W. 314.40, 60.0 mmol) 에 피리딘 히드로클로라이드 56.6 g 을 첨가하고, 185℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 완전히 냉각한 후, 여기에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이들로 생성 용액을 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하여 16.2 g 의 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 60% 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 15.9 g (수율 92.4%) 을 수득하였다.
실시예 166:
(+)-11-에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로벤조[b,f]티에핀-10-온 [실시예 4 의 화합물의 광학 이성질체 (+)] 의 제조
실시예 4 의 화합물을 하기 기재된 바와 같은 조건 하의 칼럼에 의해 광학 해상하여, 전방 피크를 수득하였다. 상기 화합물은 +16.7 의 비회전 [α]D(20℃) 을 가졌다.
칼럼: CHIRALPAK AD
이동상: n-헥산/에탄올/아세트산 = 40/60/0.1 (부피/부피)
실시예 167:
(-)-11-에틸-7,9-디히드록시-10,11-디히드로벤조[b,f]티에핀-10-온 [실시예 4 의 화합물의 광학 이성질체 (-)] 의 제조
실시예 4 의 화합물을 하기 기재된 바와 같은 조건 하의 칼럼에 의해 광학 해상하여, 후방 피크를 수득하였다. 상기 화합물은 -16.7 의 비회전 [α]D(20℃) 을 가졌다.
칼럼: CHIRALPAK AD
이동상: n-헥산/에탄올/아세트산 = 40/60/0.1 (부피/부피)
실시예 178:
α-에틸-2-브로모페닐아세트산 (75) 의 제조
실시예 165 의 두 번째 단계까지에 기재된 바와 동일한 방법으로 수득한 표제 화합물이 하기 특성을 가짐이 확인되었다.
설명: 무색 판상 결정
실시예 179:
α-에틸-2-[(3,4-디메톡시페닐)티오]페닐아세트산 (72) 의 제조
실시예 164 의 여섯 번째 단계 및 실시예 165 의 세 번째 단계까지에 기재된 바와 동일한 방법으로 수득한 표제 화합물이 하기 특성을 가짐이 확인되었다.
설명: 밝은 갈색 무정형 분말
실시예 180
실시예 4 의 화합물 1.00 g (F.W. 286.37, 3.50 mmol) 및 1N NaOH (4 mL) 의 혼합물에 메틸 아세토브로모글루쿠로네이트 1.40 g (F.W. 397.2, 3.50 mmol) 을 용해시킨 아세톤 6 mL 을 0℃ 에서 일부씩 첨가하고, 1N NaOH 로 pH 을 6 근처로 적정하면서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 20% NaOH (11.2 mL) 를 농축 용액에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 수득한 용액에 진한 염산 5 mL 을 조심스럽게 첨가하고, 생성 용액을 1N 염산으로 pH 2 내지 3 으로 만들어, "HP-20" 이 팩킹된 칼럼으로 탈염시켰다. 칼럼을 물로 철저히 세척한 후, 목적 분획을 100% 메탄올로 용리시켰다. 출발 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔 8 g; 용리액; 33% 에틸 아세테이트:헥산 →20% 에탄올:에틸 아세테이트) 에 의해 수득한 조 생성물 2.57 g 로부터 제거하였다. 농축 후, 수득한 조 생성물을 HPLC (관측; 280nm; 이동상, 0.2% AcOH 함유 50% MeCN-H2O) 로 더 정제하였다. 농축 유성 물질을 디옥산 중에 용해시키고 동결건조하여, 표제 화합물 463 mg (수율 36%) 을 수득하였다.
시험예
이제, 본 발명의 화합물들이 뛰어난 약리 활성을 가지고 있음을 시험예를 참고하여 나타낼 것이다.
시험예 1: 기관지 평활근 수축에 대한 확장 작용
돼지 기관지 근육을 사용하여, 기관지 근육의 수축에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 조사하였다. 문헌 ["Smooth Muscle Manual" (Bun'eido 출판사), pp. 125-137] 의 방법을 참고한다. 돼지 기관지의 기관지 연골 점막 및 점막하 조직을 제거하여, 약 10 mm 의 최대 지름 및 약 1.5 mm 의 최소 지름을 갖는 기관지 평활근 표본을 제조하였다. 상기 표본을, 산소 95% 및 이산화탄소 5% 의 혼합 기체가 통기되고 37℃ 의 영양 용액이 들어 있는 매그너스 (Magnus) 튜브에 현탁시키고, 상기 표본에 0.8 g 의 하중을 가하여, 표본의 장력이 안정된 후, 영양 용액을 고농도의 K+용액 (72.7 mM) 으로 교체하여 K+수축을 일으켰다. 수축력이 일정해질 때까지, 매그너스 튜브내 용액을 영양 용액으로 교체하여 용액을 세척하고, 고농도의 K+용액으로 K+수축을 일으키는 과정을 다시 반복하였다. K+수축 장력이 일정해지면, 시험 물질로서 표 19 에 기재된 각 화합물 (비교예의 구조식은 상기 기재된 실시예 163 의 화합물의 우측에 기재되어 있음) 을 고농도의 K+용액에 첨가하여, 장력의 변화를 측정하였다. 시험 물질을 디메틸 술폭시드 중에 예정 농도로 용해시키고, 최종 농도가 10 μM 이 되도록 고농도의 K+용액에 첨가하였다. 나아가, 첨가한 디메틸 술폭시드의 최종 농도를 0.3% 이하로 만들었다. 장력의 변화는 PD 픽업 변환기 ("TB-611T", Nippon Koden Kogyo 제조) 를 통해 변형압 증폭기 ("AP-621G", Nippon Koden Kogyo 제조) 에 전달되어, 기록기 ("R-64V", Rika Electric 제조) 에 기록되었다. 고농도의 K+용액으로 교체하기 전의 장력을 0% 로 간주하고, 시험 물질을 첨가하기 전 고농도의 K+용액에 의해 생성되는 최종 장력을 100% 로 간주하는 경우, 시험 물질의 첨가 2 시간 후 기관지 평활근의 수축력을 상대 퍼센트로 나타냈다. 상기 경우에, 고농도의 K+용액에 의한 수축은 장력이 안정된 후 2 시간 이상 비교적 일정하였다. 결과를 표 19 에 나타낸다.
실시예 번호 상대 수축력 (%)
1 0
4 2.7
17 0
27 1.4
37 7.5
82 22.4
110 10.9
124 30.3
비교예 54.5
시험예 2: 기니아픽의 즉시형 천식 반응, 지발형 천식 반응 및 폐로의 염증 세포 침윤의 억제
문헌 [Pepys, J. 및 Hutchcroft, B. J., Bronchial provocation tests in etiologic diagnosis and analysis of asthma, Am. Rev. Respir. Dis., 112, 829-859 (1975)] 에는, 천식 환자가 항원을 흡입하는 경우, 그 피크가 흡입 15 내지 30 분 후인 즉시형 천식 반응 (이하, "IAR" 로 명명함) 이 유도되며, 상기 반응으로부터의 회복은 2 시간 이내에 일어난다고 보고하고 있다; 그러나, 천식 환자의 60% 에서, 지발형 천식 반응 (이하, "LAR" 로 명명함) 이 항원 흡입 4 내지 12 시간 후에 나타난다. LAR 은 비교적 지속적이고, 천식의 천연 발병, 특히 난치성 천식의 발병과 유사하므로, 병리기전을 명확히 하는 것이 기관지 천식의 치료를 위해 매우중요하다고 생각된다. 한편, 항원으로 활발히 감작시킨 기니아픽에 항원을 다시 흡입시키는 경우, 2 중상 기도 반응이 유발된다고 알려져 있다. 따라서, 상기 기재된 천식 환자에서 인지되는 IAR 및 LAR 의 동물 모델계로서, 천식 등을 위한 약물의 평가에서 기니아픽을 이용한 천식 모델이 널리 사용되고 있다. 나아가, 기니아픽의 IAR 및 LAR 모델에서, 활발히 감작된 기니아픽이 항원에 노출될 때, 기도로의 염증 세포 침윤이 2 중상 기도 수축과 함께 일어나서, 근처 기도 조직에 다양한 염증성 이상을 유발함이 알려져 있다. 따라서, 기관지폐포 세척액 중의 염증 세포수는 기도로의 염증 세포 침윤의 지수로서 널리 사용되고 있다. 기니아픽의 IAR 및 LAR 모델에서, 상기 기재된 각 작용을 본 발명의 화합물로 시험하였다.
실험 방법
(1) 감작
기니아픽에 8 일 동안 지속적으로 매일 10 분 씩, 1% 오발부민 ("OVA", sigma-Aldrich Co., 미국) 생리 식염수를 초음파 분무기 ("NE-U12", Omron, 일본) 를 이용하여 흡입시켰다.
(2) 투여
최종 감작 1 주 후, 기니아픽에게 2% "OVA" 생리 식염수를 초음파 분무기를 이용하여 5 분 동안 흡입시켰다. 투여 24 시간 및 1 시간 전에, 기니아픽에 메티라폰 (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., 미국) 을 정맥내 투여하고, 투여 30 분 전에 피릴아민 (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., 미국) 을 복강내 투여하였다.
(3) 시험 물질의 제조 및 투여 방법
각 시험 화합물 (실시예 1 및 4 의 화합물) 을 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 소듐염 (이하, "CMC-Na" 라 명명함) 용액으로 2 mg/ml 농도의 현탁액으로 형성시켰다. 투여 1 시간 전에, 기니아픽에 10 mg/kg 용량의 시험 물질의 현탁액을 경구 투여하였다. 대조군을 위해, 매질 (0.5% CMC-Na 용액) 을 사용하였다.
(4) 기도 저항성의 측정
투여 1 분, 10 분 및 30 분 후, 나아가 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간 및 24 시간 후에, 기도 저항성 측정 장치 ("Pulmos-1", M.I.P.S., 일본) 를 이용하여 각각 1 분씩, 비 (比) 기도 저항성 (이하, "sRaw" 로 명명함) 을 측정하였다.
(5) 기관지폐포 세척액 중 염증 세포수의 측정
항원 투여 23 내지 24 시간 후, "넴부탈 (Nembutal)" (50 mg/kg) 으로 복강내 마취하면서 기니아픽의 복부 대동맥을 절단하여, 혈액을 제거하고 흉부를 개방하였다. 기관 내에 튜브를 삽입하여 고정시키고, 상기 튜브를 통해 생리 식염수 5 mL (37℃) 를 주입하여 흡인하였다; 상기 절차를 2 회 (총 10 mL) 반복하고, 회수액을 기관지폐포 세척액 (이하, "BALF" 로 명명함) 으로 간주하였다. BALF 를 4℃ 에서 1,100 rpm 으로 10 분 동안 원심분리하여, 침전물 (펠렛) 을 수득하였다. 상기 펠렛을 생리 식염수 1 mL 중에 현탁시키고, 여기에 투르크액 (Turkliquid) 을 첨가하여, ㎕ 당 백혈구의 수를 백혈구 계수 플레이트로 계수하였다. 상기 기재된 조건 하에서 원심분리를 반복하여, 수득한 펠렛에 토끼 혈청을 첨가하고, 스미어 (smear) 제제를 제조하였다. 건조 후, 제제를 메이 그륀발트-김자 (MayGruunwald-Giemsa) 염색하였다. 현미경으로 백혈구의 수를 계수하고, 총 세포수에 대한 호중구, 호산구, 대식세포 및 임파구의 비를 얻어, 상기 비를 기준으로 ㎕ 당 세포수를 계산하였다.
(6) 통계 분석
수득한 시험 결과를 평균 값 및 표준 편차로 나타내고, 스튜던트 t-시험 (student's t-test) 을 수행하였다. 유의도를 5% 이하로 잡았다. 각 시험군에 사용한 동물의 수는 6 이었다.
결과
(1) 항원 유도 즉시형 및 지발형 천식 반응
도 1 에 나타낸 바와 같이, 활발하게 감작된 기니아픽에서, 기도 저항성은 "OVA" 의 흡입으로 재빨리 증가하였고, 1 분 후 평균적으로 투여 전에 비해 475% 증가하였다. 이후, 기도 저항성은 재빨리 감소하여, 3 시간 후 52% 로 감소하였다. 나아가, 기도 저항성이 다시 증가하여, 6 시간 후 156% 에 도달하였다. 4 시간 내지 8 시간의 반응 곡선 하 영역 (이하, "AUC" 로 명명함) 은 466%ㆍ시간이었다. 이로부터, "OVA" 흡입에 의해, 투여 후 30 분 이내에 발생하는 즉시형 천식 반응 (IAR) 및 투여 수시간 후에 발생하는 지발형 천식 반응 (LAR) 의 2 중상 반응이 확인되었다.
여기에, "OVA" 투여 1 시간 전에, 실시예 1 및 4 의 화합물 10 mg/kg 을 경구 투여한 경우, 대조군에 비교하여 각 IAR (sRaw 의 변화%) 은 70% 및 73% 억제되었고, LAR (AUC) 은 77% 및 86% 억제되었다 (도 2).
(2) 기관지폐포 세척액 중 세포 수
결과를 도 3 에 나타낸다. "OVA" 흡입에 의해 활발히 감작된 기니아픽에서, 항원 투여 24 시간 후 기관지폐포 세척액 중의 총 세포수는, 평균적으로 6,667/㎕ 였고, 대식세포, 호중구, 호산구 및 임파구의 세포수는 평균적으로 각각 2,499, 2,487, 1,622 및 59 /㎕ 였다.
실시예 1 의 화합물을 "OVA" 투여 1 시간 전에 10 mg/kg 경구 투여한 경우, 세포의 총 수는 평균적으로 3,775/㎕ 였고, 대식세포, 호중구, 호산구 및 임파구의 세포수는 평균적으로 각각, 1,872, 1,072, 810 및 21 /㎕ 였다; 총 세포수의 유의미한 감소 및 호중구, 호산구 및 임파구의 세포수가 대조군에 비해 감소하는 경향이 확인되었다. 반면에, 실시예 4 의 화합물을 "OVA" 투여 1 시간 전에 10 mg/kg 경구 투여한 경우, 세포의 총 수는 평균적으로 4,304/㎕ 였고, 대식세포, 호중구, 호산구 및 임파구의 세포수는 평균적으로 각각, 2,478, 1,062, 700 및 64 /㎕ 였다; 총 세포수 및 호산구의 유의미한 감소 및 호중수 세포수가 대조군에 비해 감소하는 경향이 확인되었다.
상기 결과로부터, 실시예 1 및 4 의 화합물 둘 다가 기니아픽의 즉시형 및 지발형 천식 반응에 대한 억제를, 또한 기관지폐포 세척액 중 염증 세포수의 증가에 대한 억제를 나타내었고, 이들이 임상 시험에서 천식 치료에 기대되는 약물이 될 가능성을 제시하였다.
시험예 3: 활발하게 감작된 기니아픽에서 항원 유도 기도 과민성에 대한 작용
기관지 천식은 기관지 수축, 기도 과민성 및 기도로의 염증 세포 침윤을 특징으로 하는 질환이다. 기도 과민성은 기도가 다양한 약간의 자극에 대해 과민하게 수축하는 증상이다. 특히, 기도 과민성은 알러지성 기관지 천식으로 고생하는 환자들 간에 공통적인 특징으로 간주되고 있다. 활발하게 감작된 기니아픽을 사용하는 상기 실험 체계는 기도 과민성 모델로서도 유용하다.
(1) 감작
기니아픽에 8 일 동안 지속적으로 매일 10 분 씩, 1% "OVA" (Sigma-Aldrich Co., 미국) 생리 식염수를 초음파 분무기 ("NE-U12", Omron, 일본) 를 이용하여 흡입시켰다.
(2) 투여
최종 감작 1 주 후, 기니아픽에게 2% "OVA" 생리 식염수를 5 분 동안 흡입시켰다. 투여 24 시간 전, 및 1 시간 전에, 기니아픽에 메티라폰 (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., 미국) 을 정맥내 투여하고, 투여 30 분 전에 피릴아민 (10 mg/kg, Sigma-Aldrich Co., 미국) 을 복강내 투여하였다.
(3) 시험 물질의 제조 및 투여 방법
시험 화합물 (실시예 4 의 화합물) 을 0.5% CMC-Na 용액에 예정된 농도의 현탁액으로 형성시켰다. 기니아픽의 2 개 군에, 투여 1 시간 전에, 각 군의 기니아픽에 각각 10 mg/kg 또는 30 mg/kg 으로 맞춰진 용량의 시험 물질의 현탁액을 경구 투여하고, 다른 한 군에, 기니아픽에게 투여 16 시간 전 및 투여 2 시간 전에, 30 mg/kg 으로 맞춰진 시험 물질을 2 회 경구 투여하였다. 덱타메타손을 0.5% CMC-Na용액으로 현탁액으로 형성시킨 후, 항원 투여 16 시간 전 및 항원 투여 2 시간 전에, 10 mg/kg 으로 맞춰진 용량을 2 회 투여하였다. 대조군을 위해, 매질 (0.5% CMC-Na 용액) 을 사용하였다. 용량은 모두 5 mL/kg 으로 맞춰졌다.
(4) 기도 저항성의 측정
웨이크 (wake) 기니아픽의 비 기도 저항성 (sRaw) 를 기도 저항성 측정 장치 ("Pulmos-1", M.I.P.S., 일본) 을 이용하여, 이중 플로우 플레티즈모그래피 (plethysmography) 로 측정하였다.
(5) 기도 반응성의 측정
항원 투여 22 내지 26 시간 후 2 시간 동안, 기니아픽을 동물 우리에 넣어, 생리 식염수 및 각각 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 및 2 mg/mL 의 아세틸콜린 (이하, "ACh" 로 명명함) 용액을 순서대로 1 분씩, sRaw 가 기준 sRaw (생리 식염수 흡입 후의 sRaw) 의 2 배 이상의 값이 될 때까지 흡입시켰다. 기준 sRaw 를 100% 증가시키는데 필요한 ACh 농도 (이하, "PC100ACh" 로 명명함) 를 ACh 의 농도 및 sRaw 저항성 곡선으로부터 계산하였다.
(6) 통계 분석
수득한 시험 결과를 평균 값 및 표준 편차로 나타내고, 스튜던트 t-시험을 수행하였다. 유의도를 5% 이하로 잡았다. 각 시험군에 사용한 동물의 수는 6 이었다.
결과
결과를 도 4 에 나타낸다. "OVA" 흡입에 의해 활발하게 감작한 기니아픽에서, 항원-항체 반응의 투여 22 시간 내지 26 시간 후, ACh 에 대한 기도 반응성을 측정하였다. 매질만을 사용한 대조군의 PC100ACh 는 0.15 mg/mL 였다. 동일한 체계에서의 문헌 [Fuchikami, J-I 등, Pharmacological study on antigen induced immeidate and late asthmatic responses in actively sensitized guinea-pigs, Jap, J. Pharmacol., 71, p196 (1996)] 의 보고에 따라, "OVA" 흡입으로 활발하게 감작된 기니아픽에서, 생리 식염수를 투여한 기니아픽의 PC100ACh 는, 평균적으로 1.20 mg/mL 였고, 따라서, 본 실험의 대조군에서, 항원 유도 기도 과민성이 뚜렷이 확인되었다. 나아가, 양성 대조군으로서 사용된 덱사메타손을 "OVA" 투여 16 시간 및 2 시간 전에 10 mg/kg 경구 투여한 경우, PC100ACh 는 1.4 mg/mL 였고, 대조군에 비해 기도 과민성이 유의하게 억제되었다. 반면에, 실시예 4 의 화합물을 "OVA" 투여 1 시간 전에, 각각 10 및 30 mg/mL 경구 투여한 경우, PC100ACh 는 각각 0.59 및 1.63 mg/mL 였고, 용량 의존적 억제를 나타내었다. 나아가, 실시예 4 의 화합물을 "OVA" 투여 16 시간 및 2 시간 전에 2 회, 30 mg/kg 경구 투여한 경우, PC100ACh 는 1.24 mg/mL 였고, 대조군에 비해 기도 과민성이 유의하게 억제되었다.
상기 결과로부터, 실시예 4 의 화합물이 감작된 기니아픽에서의 과민성을 강력히 억제함이 뚜렷하며, 실시예 4 의 화합물이 임상 시험에서도 기대되는 항천식 약물이 될 가능성이 제시된다.
시험예 4
래트에 대한 2 주 반복 경구 투여의 독성 연구
화합물의 반복 투여에 의한 독성을 연구하기 위해, 화합물을 스프라그-다울리 (Sprague-Dawley)계 래트 (각 군 당 3 마리 웅성 래트) 에 0, 125 및 500 mg/kg/일 (0.5 w/v% CMC-Na 용액) 을 2 주 동안 반복하여 경구 투여하였다. 결과를 표 20 에 나타낸다.
실시예 번호 결과
비교예 125 mg/kg 이상에서 신장 손상이 관찰되었다.
실시예 1 모든 용량군에서, 비정상이 확인되지 않았다.
실시예 4 500 mg/kg 군에서, 체중 억제 경향이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 뛰어난 기관지 평활근 이완 작용, 기도 과민성 억제 및 기도로의 염증 세포 침윤 억제와 같은 넓은 범위의 약리 작용과 높은 안전성을 또한 가지며, 따라서, 약물로서 매우 기대된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1 의 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 콘쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    (식 중,
    X-Y 결합이 단일 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW1W2(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 W1및 W2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기 중 어느 한 개이다), C=O 및 C=NOW3(식 중, W3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    X-Y 결합이 이중 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW4이고 (식 중, W4는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 아실옥시기 중 어느 한 개이다);
    Z 는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    U 는 C 또는 N 이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V1W5(식 중, V1은 O, S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이고; W5는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬카르보닐기, 아실옥시기 및 트리할로메틸기 중 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 시아노기, 아실기, 아실아미노기, 치환 아실기, 치환 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고 (U 가 N 인 경우, R4는 일부 경우 존재하지 않는다);
    동일하거나 상이할 수 있는 R5내지 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V2W7(식 중, V2는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고; W7은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기 및 트리할로메틸기로부터 선택되는 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    단, X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다), R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고 [단, X-Y 결합이 CH(C2H5)CO 이고 R6이 히드록실기인 경우, R5, R7또는 R8의 한 개 이상은 히드록실기이다], X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0이외의 것인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고, 동시에 또다른 R5내지 R8의 한 개 이상은 OR 기이고 (식 중, R 은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬실릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이다);
    또한, X-Y 가 CH2CH2, CHBrCH2, CH2CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH3또는 CH=COCH3인 경우,
    R1내지 R4의 한 개 이상은 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이거나 (단, R6및 R7둘 다가 히드록실기인 경우, R1내지 R4의 어느 한 개는 페닐기가 아니다);
    R1내지 R4의 한 개 이상은 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9이거나 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) (단, Z 가 O 인 경우, R7은 수소 원자이다);
    R2는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나 (단, Z 가 O 인 경우, 저급 알킬기의 탄소 원자 수는 3 이상이다);
    R1내지 R4의 한 개 이상은 저급 알킬카르보닐기 (단, 저급 알킬기의 탄소 원자수는 3 이상이다), 시클로알킬카르보닐기 또는 시클로알케닐카르보닐기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 시아노기이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 할로겐이고, 동시에 Z 는 S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이거나;
    R5및 R6은 히드록실기이고, 동시에 Z 는 S 이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 -C(=NOR)CH3이다 (식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)).
  2. 제 1 항에 있어서, R6이 히드록실기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R6및 R7이 히드록실기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R6및 R8이 히드록실기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R5및 R6이 히드록실기인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y 결합이 단일 결합이고, X 가 CW1W2이거나 (식 중, W1및 W2중 한 개 이상은 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기로부터 선택되는 어느 한 개이다), X-Y 결합이 이중 결합이고, X 가 CW 인 화합물 (식 중, W 는 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기로부터 선택되는 어느 한 개이다).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 CO 인 화합물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 저급 알킬기가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기 중 어느 한 개인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2또는 R3이 헤테로사이클, 치환 헤테로사이클, 방향족 고리 및 치환 방향족 고리 중 어느 한 개인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로사이클이 방향족 헤테로사이클인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2또는 R3이 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9인 화합물 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 알킬기이다).
  12. 제 11 항에 있어서, 저급 알킬기가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기 중 어느 한 개인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 S 인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 7,8-디히드록시-11-에틸-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 11-디에틸-7,8-디히드록시-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 7,9-디히드록시-2-메틸티오-10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀-10-온인 화합물.
  17. 하기 화학식 1 로 나타내는 화합물, 그의 광학 이성질체, 그의 콘쥬게이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 있어서:
    (식 중,
    X-Y 결합이 단일 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW1W2(식 중, 동일하거나 상이할 수 있는 W1및 W2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기 중 어느 한 개이다), C=O 및 C=NOW3(식 중, W3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    X-Y 결합이 이중 결합인 경우, 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y 는 각각 독립적으로 CW4이고 (식 중, W4는 수소 원자, 할로겐, 히드록실기, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 아실옥시기 중 어느 한 개이다);
    Z 는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    U 는 C 또는 N 이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 시클로알킬기, 치환 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V1W5(식 중, V1은 O, S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이고; W5는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬카르보닐기, 아실옥시기 및 트리할로메틸기 중 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 시아노기, 아실기, 아실아미노기, 치환 아실기, 치환 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고 (U 가 N 인 경우, R4는 일부 경우 존재하지 않는다);
    동일하거나 상이할 수 있는 R5내지 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 치환 저급 알키닐기, 할로겐, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기, 트리할로메틸기, V2W7(식 중, V2는 O, S, S=O 및 SO2로부터 선택되는 어느 한 개이고; W7은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기, 치환 저급 알킬카르보닐기 및 트리할로메틸기로부터 선택되는 어느 한 개이다), 니트로기, 아미노기, 치환 아미노기, 아실아미노기, 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 및 치환 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 개이고;
    단, X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고 [단, X-Y 결합이 CH(C2H5)CO 이고 R6이 히드록실기인 경우, R5, R7또는 R8의 한 개 이상은 히드록실기이다], X 가 CHW0, CW0W0또는 CW0이외의 것인 경우 (식 중, W0은 저급 알킬기 및 치환 저급 알킬기로부터 선택되는 어느 한 개이다) R5내지 R8의 한 개 이상은 히드록실기이고, 동시에 또다른 R5내지 R8의 한 개 이상은 OR 기이고 (식 중, R 은 수소 원자, 저급 알킬기, 치환 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 및 치환 저급 알킬실릴기로부터 선택되는 어느 한 개이다);
    또한, X-Y 가 CH2CH2, CHBrCH2, CH2CO, CHBrCO, CH=CH, CH=COCOCH3또는 CH=COCH3인 경우,
    R1내지 R4의 한 개 이상은 방향족 고리, 치환 방향족 고리, 헤테로사이클 또는 치환 헤테로사이클이거나 (단, R6및 R7둘 다가 히드록실기인 경우, R1내지 R4의 어느 한 개는 페닐기가 아니다);
    R1내지 R4의 한 개 이상은 SW8(식 중, W8은 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) 또는 S(O)W9이거나 (식 중, W9는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이다) (단, Z 가 O 인 경우, R7은 수소 원자이다);
    R2는 저급 알킬기 또는 치환 저급 알킬기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나 (단, Z 가 O 인 경우, 저급 알킬기의 탄소 원자 수는 3 이상이다);
    R1내지 R4의 한 개 이상은 저급 알킬카르보닐기 (단, 저급 알킬기의 탄소 원자수는 3 이상이다), 시클로알킬카르보닐기 또는 시클로알케닐카르보닐기이고, 동시에 R8은 히드록실기이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 시아노기이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 할로겐이고, 동시에 Z 는 S, S=O 및 SO2중 어느 한 개이거나;
    R5및 R6은 히드록실이고, 동시에 Z 는 S 이거나;
    R1내지 R4의 한 개 이상은 -C(=NOR)CH3이다 (식 중, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)),
    임의 순서의 반응 단계 ① 하기 반응식 2 에 나타내는 바와 같은 울만 (Ullmann) 반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합 및 ② 하기 반응식 3 에 나타내는 바와 같은 프리델-크래프트 반응 또는 광반응에 의한 고리 A 의 고리 C 로의 결합을 포함하는 제조 방법:
    [반응식 2]
    [반응식 3]
    (식 중,
    Q, S 및 W 는 각각 임의 치환체이고;
    U 는 C 또는 N 이고;
    X 및 Y 중 한 개는 이탈기이고, 다른 한 개는 친핵성기이고;
    Z 는 O, S, SO 및 SO2중 어느 한 개이다).
  18. 제 17 항에 있어서, 탄소 원자 증가 반응 단계, 치환체의 전환 반응 단계, 치환체의 도입 반응 단계, 치환체의 보호 제거 단계, 염 형성 단계 및 광학 해상 수행 단계 중 한 단계 이상을 더 포함하는 방법.
  19. 유효량의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물의 기관지 평활근 이완 작용을 이용하는 약제학적 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 화합물의 기도 과민성 억제 효과를 이용하는 약제학적 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 화합물의 염증 세포 침윤 억제 효과를 이용하는 약제학적 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서, 항천식 약물로서 사용되는 약제학적 조성물.
  24. 하기 화학식의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 그의 염:
    (식 중, Q 는 저급 알킬기이다).
  25. 하기 화학식의 화합물, 그의 광학 이성질체 또는 그의 염:
    (식 중, Q 는 저급 알킬기이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 Q1내지 Q5는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알콕시기 및 히드록실기로부터 선택되는 어느 한 개이다).
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