JPH10204079A - ジベンゾオキセピンおよびジベンゾチエピン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン及びジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の簡便な合成法を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （ここでＸはハロゲン原子、ＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ
８は水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級ア
ルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒ
ドロキシル基、チオール基、低級アルキルチオ基から選
択される任意の置換基）で表されるハロゲン置換アセト
フェノン誘導体を塩基存在下、液体アンモニア中光照射
を行うことを特徴とする、一般式（２） 【化２】 （ここでＹはＯまたはＳ、Ｒ１−Ｒ８は水素、アルキル
基、アリール基、ハロゲン、低級アルコキシル基、アミ
ノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロキシル基、チオ
ール基、低級アルキルチオ基から選択される任意の置換
基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、光照射による分
子内環化反応を特徴とする三環性化合物であるジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体あるいはジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン誘導体の合成法に関する。ジベンゾ［ｂ，
ｆ］オキセピン骨格あるいはジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピ
ン骨格を有する化合物の中には鎮静作用（特開昭４７−
３５４３９、特開昭４７−１１７５３）、鎮痛作用（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ２３，２６５（１９８５））、抗炎症作
用（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ３６，３４６２（１９８
８））、抗痙攣作用（特開昭５０−１６０２８８）、抗
エストロゲン作用（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２６，１１３１（１９８
３））、抗酸化作用（国際特許出願番号９６／１００２
１）、脳機能改善作用（国際特許出願番号９６／２５９
２７）、気管支拡張作用（特開平８−７９０４）などの
広範な薬理活性を有することが知られており、これらの
化合物の効率的な大量供給法が望まれている。

【０００２】

【従来の技術】一般に、ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
あるいはジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピンの合成にはフェノ
キシフェニル酢酸誘導体あるいはフェニルチオフェニル
酢酸誘導体の分子内環化反応が用いられている。従来こ
の反応はポリリン酸中あるいはメタンスルホン酸中での
如き強酸性条件下で達成されていた。特に、ポリリン酸
を用いた場合温度を１２０℃程度で行う必要があり、熱
に対して不安定な基質に対しても用いることができなか
った。また、メタンスルホン酸を用いた場合、室温程度
で反応は進行するものの、反応完結に３日以上要してい
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、酸に対
して不安定な官能基が存在する基質に対しては、上述し
た酸を用いた分子内環化反応が適用できないという問題
点があった。そこで、発明者らはこの問題を解決すべく
鋭意検討を行った結果、置換アセトフェノンを基質とし
て用い、これに対して液体アンモニア中ｔ−ブトキシカ
リウム存在下光照射を行うという温和な条件で、短時間
かつ高収率で目的とするジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
骨格、ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン骨格を有する化合物
が得られることを見いだし、本発明を完成した。以下に
本発明について詳細に説明する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明は、一般式
（１）

【化４】 （ここでＸはハロゲン原子、ＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ
８は水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級ア
ルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒ
ドロキシル基、チオール基、低級アルキルチオ基から選
択される任意の置換基）で表されるハロゲン置換アセト
フェノン誘導体を塩基存在下、液体アンモニア中光照射
を行うことを特徴とする、一般式（２）

【化５】 （ここでＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ８は水素、アルキル
基、アリール基、ハロゲン、低級アルコキシル基、アミ
ノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロキシル基、チオ
ール基、低級アルキルチオ基から選択される任意の置換
基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体あ
るいはジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の製造方法に
関する。

【０００５】

【発明の実施の形態】原料化合物１は、市販品である
か、例えば実施例に記載の方法あるいはそれに準じて容
易に得ることができる。化合物２は化合物１、１当量以
上の塩基、少量の液体アンモニアからなる混合物に光を
照射することにより高収率で得られる。上記製造法にお
ける塩基は当該反応を進行させるものであれば特に限定
されるものではないが、好ましくはアルカリ金属のアル
コキシド、より好ましくはｔ−ブトキシカリウムを例示
することができる。上記製造法における光源は当該反応
を進行させるものであれば特に限定されるものではない
が、好ましくは高圧水銀ランプを例示することができ
る。上記製造法における化合物２は有機合成化学で常用
される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、
濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単
離、精製することができる。このようにして得られる化
合物２から、例えば特許（国際特許出願番号９６／１０
０２１）記載の方法またはそれに準じて、抗酸化作用、
抗炎症作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用を有する
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン誘導体及びジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン誘導体を合成することができる。以
下に本発明の実施例を示す。

【０００６】

【実施例】本発明を実施例によって説明する。実施例は
実施の一態様であり、本発明を限定するものではない。

【０００７】（実施例１） ７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンの合成

【０００８】工程１ ６−ブロモ−３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒド（化合物３）の合成

【０００９】

【化６】

【００１０】３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（１．０ｇ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に臭素（０．９６
ｇ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液を滴下し、３時間撹拌し
た。反応混合物にチオ硫酸ナトリウムを加え、次に炭酸
水素ナトリウムを加えろ過した。ろ取した粗結晶をクロ
ロホルム−エーテルで再結晶し、標記化合物（化合物
３）を得た（０．８３ｇ，５６％）。この化合物２の^１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピーク
は以下のようになった。

【００１１】δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，
３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１
Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）．

【００１２】工程２ ６−ブロモ−３，４−ジメトキシ
アセトフェノン（化合物４）の合成

【００１３】

【化７】

【００１４】６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド（化合物３）（１８ｇ）のテトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）溶液に０℃でヨウ化メチルマグネシウムの
ジエチルエーテル溶液（１Ｍ，８０ｍＬ）をジエチルエ
ーテル（８０ｍＬ）で希釈した溶液を滴下し、５分間撹
拌した。反応液をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
留去後得られた残渣の５ｇをジクロロメタン（７５ｍ
Ｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（１０ｇ）、
ピリジニウムジクロマート（１０．８ｇ）を加え４時間
撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、セライトを
用いてろ過した後、溶媒を留去した。得られた粗結晶を
酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、標記化合物（化合物
４）を橙赤色結晶として得た（４．４ｇ，８８％）。こ
の化合物の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
によるピークは以下のようになった。

【００１５】δ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１
Ｈ）．

【００１６】工程３ ２−（２−ブロモフェノキシ）−
４，５−ジメトキシアセトフェノン（化合物５）の合成

【００１７】

【化８】

【００１８】２−ブロモフェノール（３８０ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に炭
酸カリウム（１５ｍｇ）、銅（１９．５ｍｇ）、ヨウ化
銅（１５ｍｇ）、及び６−ブロモ−３，４−ジメトキシ
アセトフェノン（化合物４）（１３０ｍｇ）を加え１０
０℃で４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈
し、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え５分撹拌した。
これをエーテル−ヘキサンの混合液で希釈し、５％水酸
化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−エーテル３：１）で精製し、標記化合
物（化合物５）を黄色油状物質として得た（３４５ｍ
ｇ，８０％）。この化合物５の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下のようになっ
た。

【００１９】δ２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，
３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１
Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈ
ｚ），７．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈ
ｚ），７．２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈ
ｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ）．

【００２０】工程４ ７，８−ジメトキシ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン
（化合物６）の合成

【００２１】

【化９】

【００２２】アルゴン気流下、２−（２−ブロモフェノ
キシ）−４，５−ジメトキシアセトフェノン（化合物
５）５ｍｇに液体アンモニア（０．８ｍｌ）、ｔ−ブト
キシカリウム（２０ｍｇ）を加え３０分間光照射した。
反応混合物にエーテル、塩化アンモニウムを加えエーテ
ル層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸
ナトリウムでろ過した。溶媒を留去して、標記化合物
（化合物６）を白色結晶として得た（４ｍｇ，８０
％）。この化合物６の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）によるピークは以下のようになった。

【００２３】δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，
３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１
Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４８
（ｓ，１Ｈ）．

【００２４】工程５ ７，８−ジヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オ
ン（化合物７）の合成

【００２５】

【化１０】

【００２６】７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物
６）５ｍｇとピリジン塩酸塩（２０ｍｇ）の混合物を１
９０℃で２時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。これを水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去して標記化合物（化合物
７）を茶色板状晶として得た（３ｍｇ，６０％）。この
化合物７の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
_６）によるピークは以下のようになった。

【００２７】δ４．２３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，
１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，
１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），９．９（ｂｒ，
２Ｈ）．

【００２８】（実施例２） ７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンの合成

【００２９】工程１ ７，８−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−オン（化合物８）の合成

【００３０】

【化１１】

【００３１】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−クレゾールを
用いる以外は、前記実施例１の工程１〜４と同様にし
て、７，８−ジメトキシ−２−メチル−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化
合物８）を得た。この化合物８の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ）によるピークは以下
のようになった。

【００３２】δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，
３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２
Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），
７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４７（１Ｈ，
ｓ）．

【００３３】工程２ ７，８−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−オン（化合物９）の合成

【００３４】

【化１２】

【００３５】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物８）を
用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様にして、
７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合
物９）を得た。この化合物９の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）によるピークは以下のようにな
った。

【００３６】δ２．２５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，
２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９６
（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１
（ｄ１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．

【００３７】（実施例３） ２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オ
ンの合成

【００３８】工程１ ２−シクロヘキシル−７，８−ジ
メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−オン（化合物１０）

【００３９】

【化１３】

【００４０】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−シクロヘキシ
ルフェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１〜
４と同様にして、２−シクロヘキシル−７，８−ジメト
キシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−オン（化合物１０）を得た。この化合物１
０の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）による
ピークは以下のようになった。

【００４１】δ１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，
４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，４
Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．８
４（１Ｈ，ｓ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈ
ｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．

【００４２】工程２ ２−シクロヘキシル−７，８−ジ
ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物１１）

【００４３】

【化１４】

【００４４】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、２−シ
クロヘキシル−７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合
物１０）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様
にして、２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロキシ−
１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−
１０−オン（化合物１１）を得た。この化合物１１の^１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピーク
は以下のようになった。

【００４５】δ１．２４−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．
７１−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），
４．０２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０
６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．

【００４６】（実施例４） ２−（１−ブチル）−７，８−ジヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オ
ンの合成

【００４７】工程１ ２−（１−ブチル）−７，８−ジ
メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−オン（化合物１２）の合成

【００４８】

【化１５】

【００４９】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−（１−ブチ
ル）フェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１
〜４と同様にして、２−（１−ブチル）−７，８−ジメ
トキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−オン（化合物１２）を得た。この化合物
１２の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によ
るピークは以下のようになった。

【００５０】δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），２．５
６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），３．８８（ｓ，３
Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），
６．８４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８，２Ｈｚ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．

【００５１】工程２ ２−（１−ブチル）−７，８−ジ
ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物１３）の合成

【００５２】

【化１６】

【００５３】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、２−
（１−ブチル）−７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化
合物１２）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同
様にして、２−（１−ブチル）−７，８−ジヒドロキシ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−オン（化合物１３）を得た。この化合物１３の
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピー
クは以下のようになった。

【００５４】δ０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），２．３
６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．７０
（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，２
Ｈ）．

【００５５】（実施例５） ２−（ｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オ
ンの合成

【００５６】工程１ ２−（ｔ−ブチル）−７，８−ジ
メトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−オン（化合物１４）の合成

【００５７】

【化１７】

【００５８】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−（ｔ−ブチ
ル）フェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１
〜４と同様にして、２−（ｔ−ブチル）−７，８−ジメ
トキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−オン（化合物１４）を得た。この化合物
１４の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によ
るピークは以下のようになった。

【００５９】δ１．２９（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，
３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２
Ｈ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４
７（１Ｈ，ｓ）．

【００６０】工程２ ２−（ｔ−ブチル）−７，８−ジ
ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物１５）の合成

【００６１】

【化１８】

【００６２】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、２−
（ｔ−ブチル）−７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化
合物１４）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同
様にして、２−（ｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロキシ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−オン（化合物１５）を得た。この化合物１５の
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピー
クは以下のようになった。

【００６３】δ１．１６（ｓ，９Ｈ），３．８９（ｓ，
２Ｈ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．
３９（１Ｈ，ｓ）．

【００６４】（実施例６） ７，８−ジヒドロキシ−１，３−ジメチル−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン
の合成

【００６５】工程１ ７，８−ジメトキシ−１，３−ジ
メチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキ
セピン−１０−オン（化合物１６）の合成

【００６６】

【化１９】

【００６７】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−３，５−ジメチル
フェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１〜４
と同様にして、７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
−１０−オン（化合物１６）を得た。この化合物１６の
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピー
クは以下のようになった。

【００６８】δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，
３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３
Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），
６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）．

【００６９】工程２ ７，８−ジヒドロキシ−１，３−
ジメチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オ
キセピン−１０−オン（化合物１７）の合成

【００７０】

【化２０】

【００７１】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−１，３−ジメチル−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物
１６）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様に
して、７，８−ジヒドロキシ−１，３−ジメチル−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１
０−オン（化合物１７）を得た。この化合物１７の^１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは
以下のようになった。

【００７２】δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，
３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．７８（１Ｈ，
ｓ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），
７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ，２Ｈ）．

【００７３】（実施例７） ７，８−ジヒドロキシ−２−フェニル−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オンの合
成

【００７４】工程１ ７，８−ジメトキシ−２−フェニ
ル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピ
ン−１０−オン（化合物１８）の合成

【００７５】

【化２１】

【００７６】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−フェニルフェ
ノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１〜４と同
様にして、７，８−ジメトキシ−２−フェニル−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−
オン（化合物１８）を得た。この化合物１８の^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下
のようになった。

【００７７】δ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，
３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１
Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），
７．５３（ｍ，４Ｈ）．

【００７８】工程２ ７，８−ジヒドロキシ−２−フェ
ニル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセ
ピン−１０−オン（化合物１９）の合成

【００７９】

【化２２】

【００８０】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−２−フェニル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン（化合物１
８）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様にし
て、７，８−ジヒドロキシ−２−フェニル−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン
（化合物１９）を得た。この化合物１９の^１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下のよ
うになった。

【００８１】δ４．００（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，
１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，９Ｈ）．

【００８２】（実施例８） ７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンの合成

【００８３】工程１ ２−（２−ブロモフェニルチオ）
−４，５−ジメトキシアセトフェノン（化合物２０）の
合成

【００８４】

【化２３】

【００８５】２−ブロモチオフェノール（３８０ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に
炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、酢酸銅（５４０ｍｇ）、
及び６−ブロモ−３，４−ジメトキシアセトフェノン
（１３０ｍｇ）を加え１００℃で４時間撹拌した。反応
混合物をエーテルで希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶
液を加え５分撹拌した。これをエーテル−ヘキサンの混
合液で希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を分取し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−エーテル２：
１）で精製し、標記化合物（化合物２０）を黄色油状物
質として得た（２５０ｍｇ，５６％）。この化合物２０
の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピ
ークは以下のようになった。

【００８６】δ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，
３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１
Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈ
ｚ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．２Ｈ
ｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈ
ｚ）．

【００８７】工程２ ７，８−ジメトキシ−１０，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン
（化合物２１）の合成

【００８８】

【化２４】

【００８９】アルゴン気流下、２−（２−ブロモフェニ
ルチオ）−４，５−ジメトキシアセトフェノン（化合物
２０）１５ｍｇに液体アンモニア（１ｍＬ）、ｔ−ブト
キシカリウム（２０ｍｇ）を加え３０分間光照射した。
反応混合物にエーテル、塩化アンモニウムを加えエーテ
ル層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸
ナトリウムでろ過した。溶媒を留去して、標記化合物
（化合物２１）を白色結晶として得た（４．６ｍｇ，４
２％）。この化合物２１の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下のようになった。

【００９０】δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，
３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１
Ｈ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），７．
３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７，７Ｈｚ），７．４４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７，３Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７，３Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．

【００９１】工程３ ７，８−ジヒドロキシ−１０，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン
（化合物２２）の合成

【００９２】

【化２５】

【００９３】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２１）を用いる以外
は、前記実施例１の工程５と同様にして、７，８−ジヒ
ドロキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チ
エピン−１０−オン（化合物２２）を得た。この化合物
２２の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によ
るピークは以下のようになった。

【００９４】δ４．２３（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，
１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，
１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，１Ｈ），９．９（ｂｒ，
２Ｈ）．

【００９５】（実施例９） ７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンの合成

【００９６】工程１ ７，８−ジメトキシ−２−メチル
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１０−オン（化合物２３）の合成

【００９７】

【化２６】

【００９８】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−メチルチオフ
ェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１〜４と
同様にして、７，８−ジメトキシ−２−メチル−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オ
ン（化合物２３）を得た。この化合物２３の^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下の
ようになった。

【００９９】δ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，
３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２
Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２
（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（ｓ，１Ｈ）．

【０１００】工程２ ７，８−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−１０−オン（化合物２４）の合成

【０１０１】

【化２７】

【０１０２】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２３）を
用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様にして、
７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（化合物
２４）を得た。この化合物２４の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−ＣＤ_３ＯＤ）によるピークは以下
のようになった。

【０１０３】δ２．２５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．
９６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４
１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．

【０１０４】（実施例１０） ２−エチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オンの合成

【０１０５】工程１ ２−エチル−７，８−ジメトキシ
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１０−オン（化合物２５）の合成

【０１０６】

【化２８】

【０１０７】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−エチルチオフ
ェノールを用いる以外は、前記実施例１の工程１〜４と
同様にして、２−エチル−７，８−ジメトキシ−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オ
ン（化合物２５）を得た。この化合物２５の^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下の
ようになった。

【０１０８】δ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９（ｓ，３
Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，２
Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
７２（ｓ，１Ｈ）．

【０１０９】工程２ ２−エチル−７，８−ジヒドロキ
シ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン
−１０−オン（化合物２６）の合成

【０１１０】

【化２９】

【０１１１】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、２−エ
チル−７，８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２５）を
用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様にして、２
−エチル−７，８−ジヒドロキシ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２
６）を得た。この化合物２６の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピークは以下のようになっ
た。

【０１１２】δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３１（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．

【０１１３】（実施例１１） ７，８−ジヒドロキシ−２−（２−プロピル）−１０，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オ
ンの合成

【０１１４】工程１ ７，８−ジメトキシ−２−（２−
プロピル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
チエピン−１０−オン（化合物２７）の合成

【０１１５】

【化３０】

【０１１６】前記実施例１の工程３において、２−ブロ
モフェノールに代えて、２−ブロモ−４−（２−プロピ
ル）チオフェノールを用いる以外は、前記実施例１の工
程１〜４と同様にして、７，８−ジメトキシ−２−（２
−プロピル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２７）を得た。この
化合物２７の^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）によるピークは以下のようになった。

【０１１７】δ１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８９（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８９
（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２
Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３
（ｓ，１Ｈ）．

【０１１８】工程２ ７，８−ジヒドロキシ−２−（２
−プロピル）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｆ］チエピン−１０−オン（化合物２８）の合成

【０１１９】

【化３１】

【０１２０】前記実施例１の工程５において、７，８−
ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン−１０−オン（化合物５）に代えて、７，８
−ジメトキシ−２−（２−プロピル）−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−オン（化合
物２７）を用いる以外は、前記実施例１の工程５と同様
にして、７，８−ジヒドロキシ−２−（２−プロピル）
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−
１０−オン（化合物２８）を得た。この化合物２８の^１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）によるピーク
は以下のようになった。

【０１２１】δ１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８９（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３０
（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２
Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６１（ｓ，１Ｈ）．

【０１２２】

【発明の効果】本発明によれば、鎮静作用、鎮痛作用、
抗炎症作用、抗痙攣作用、抗エストロゲン作用、抗酸化
作用、脳機能改善作用、気管支拡張作用などの広範な薬
理活性を有する化合物として有用なジベンゾ［ｂ，ｆ］
オキセピン及びジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン化合物を提
供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （ここでＸはハロゲン原子、ＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ
   ８は水素、アルキル基、アリール基、ハロゲン、低級ア
   ルコキシル基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒ
   ドロキシル基、チオール基、低級アルキルチオ基から選
   択される任意の置換基）で表されるハロゲン置換アセト
   フェノン誘導体を塩基存在下、液体アンモニア中光照射
   を行うことを特徴とする、一般式（２） 【化２】 （ここでＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ８は水素、アルキル
   基、アリール基、ハロゲン、低級アルコキシル基、アミ
   ノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロキシル基、チオ
   ール基、低級アルキルチオ基から選択される任意の置換
   基）で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびジ
   ベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 請求項１記載の塩基がカリウムｔ−ブト
   キシドであることを特徴とする、一般式（２） 【化３】 （ここでＹはＯまたはＳ、Ｒ１〜Ｒ８は水素、アルキル
   基、アリール基、ハロゲン、低級アルコキシル基、アミ
   ノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、ヒドロキシル基、チオ
   ール基、低級アルキルチオ基から選択される任意の置換
   基）の製造方法。