CN113214345A - 一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可以保护胃黏膜的熊果酸衍生物及其制备方法，制备方法包括：将熊果酸溶解于有机溶剂中，经卤化剂取代、酯化，获得熊果酸衍生物；本发明通过动物胃溃疡模型试验，证明了熊果酸衍生物对胃溃疡具有较好的治疗作用，可以对胃粘膜起到一定的保护作用；本发明提供的制备方法工艺步骤简单、原料廉价易得、所使用的溶剂可重复利用，适合于工业化发展。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术
熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。熊果酸具有消炎抗菌、抗糖尿病、降低血糖、抗溃疡、保护胃黏膜等多种生物学效应。谷甾醇，又名β-谷甾醇(Beta-Sitosterol)，属于四环三帖类化合物，是存在于植物、水果和坚果中的天然化合物。但是，结构中含有的羧基使熊果酸成为酸性药物，如果直接口服给药酸性药物会对胃肠道造成很大刺激，损坏胃粘膜；外用酸性药物对皮肤也有较大的刺激，并且熊果酸透皮吸收的能力较弱，更加不利于透皮给药。此外，熊果酸中羧基的存在，又增加了熊果酸的极性，影响了药物在体内吸收，使熊果酸的降血脂生物活性不能充分被利用。
发明内容
鉴于上述存在的问题与缺陷，本发明提供了一种结构新颖的熊果酸衍生物，新化合物在治疗胃溃疡方面具有一定的生物活性。
本发明的一个目的在于提供一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
其中X为Cl、Br或I。
本发明的另一个目的在于提供保护胃黏膜的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂中，加入卤化剂，加热至40～60℃，反应2～6h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，干燥，得到化合物A；
(2)将化合物A与谷甾醇溶解于有机溶剂中，温度控制在35～55℃，随后加入催化剂，搅拌下进行酯化反应5～10h，过滤，滤液用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥后浓缩去除溶剂，得粗品，将粗品经硅胶柱层析纯化得目标化合物。
上述制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯或四氯化碳；
所述卤化剂选自五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、乙酰三苯基氯化磷、(1-戊基)三苯基溴化磷或甲基三苯氧碘化磷；
所述熊果酸与有机溶剂的质量体积比为1:3～6g/mL。
上述制备方法，步骤(2)中，所述有机溶剂选自吡啶、哌啶、氯仿、环己烷、二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃；
所述催化剂选自对4-二甲氨基吡啶、甲苯磺酸、乙酸铁、氧化锌、硫酸铁或三氯化铁中；
所述催化剂的用量为化合物A重量的2.5～3.5％；
所述有机溶剂萃取剂选自己烷、环己烷或乙醚。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)将20g熊果酸溶解于60mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入5.2g乙酰三苯基氯化磷，加热至40℃，反应2h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，无水硫酸镁干燥，得到化合物A；
(2)将10g化合物A与7.5g谷甾醇溶解于100mL吡啶中，温度控制在35℃，随后加入0.25g 4-二甲氨基吡啶，搅拌下进行酯化反应5h，过滤，滤液用己烷萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水氯化钙干燥后浓缩去除溶剂，得粗品，将粗品经硅胶柱层析纯化得目标化合物。
本发明所述衍生物用于保护胃黏膜损伤。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种结构新颖的熊果酸衍生物，药理实验表明，本发明化合物对由无水乙醇、冰醋酸所致的大鼠胃溃疡具有显著的抑制作用，可以对大鼠胃黏膜起到一定的保护作用；因此，本发明的熊果酸衍生物可以作为治疗胃溃疡的有效药物，该药在治疗胃溃疡方面具有重要的应用价值和意义。
附图说明
图1：实施例1为保护胃黏膜的熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)将20g熊果酸溶解于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.2g乙酰三苯基氯化磷，加热至40℃，反应2h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，无水硫酸镁干燥，得到化合物A；
(2)将10g化合物A与7.5g谷甾醇溶解于100mL吡啶中，温度控制在35℃，随后加入0.25g 4-二甲氨基吡啶，搅拌下进行酯化反应5h，过滤，滤液用己烷萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水氯化钙干燥后浓缩去除溶剂，得粗品，将粗品经硅胶柱层析纯化得目标化合物。产率为81.59％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mL CDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实施例2本发明化合物对大鼠无水乙醇型溃疡的影响
受试动物：SPF级SD大鼠，体重180±20g，雌雄各半，受试前小鼠雌雄分开普通喂养7天后开始试验，室温(25±2)℃，湿度为67±13％。
试验方法：将健康的SD大鼠随机分为正常对照组(对照组1)、模型组(对照组2)、西咪替丁阳性对照组(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物)。正常组和模型组给予等体积的蒸馏水，其余各组灌喂给药7天，每天1次，第6次给药后禁食48小时，于末次给药2小时后，除正常对照组外其余各组灌喂给药无水乙醇，随后将大鼠处死，取出其胃部组织，用放大镜观察损伤情况，计算胃溃疡指数并计算溃疡抑制率。
胃溃疡指数评价标准：表现为点状及线状出血。计分标准为：正常胃组织计0分；局部充血或点状损伤计1分；线状损伤长度≦1mm计2分；1～2mm计3分；2～3mm计4分；依次类推。损伤长度超过1mm时分数加倍。每组大鼠损伤分数的平均值为溃疡指数。
溃疡抑制率＝(平均模型溃疡指数-平均实验组溃疡指数)/平均模型组溃疡指数。结果见表1。
表1本发明化合物对大鼠无水乙醇型溃疡的影响结果
| 组别 | 数量/只 | 溃疡指数 | 抑制率(％) |
| 对照组1 | 8 | 8.74±3.40 | － |
| 对照组2 | 8 | 99.61±10.25 | － |
| 对照组3 | 8 | 21.37±5.26 | 78.39 |
| 实验组 | 8 | 35.04±4.31 | 72.59 |
结果：与正常对照组相比，模型组大鼠的溃疡指数显著升高。说明本实验造模成功。与模型组相比，本发明的化合物降低了大鼠溃疡指数，说明本发明化合物对大鼠无水乙醇型溃疡具有明显保护作用。
实施例3本发明化合物对大鼠冰醋酸型胃溃疡的影响
SPF级SD大鼠，禁食24小时，用10％水合氯醛注射麻醉后，切开腹腔壁将大鼠的胃部轻轻移出，将内径为5mm的玻璃圆管垂直置于胃体浆膜层，向玻璃管内注入冰醋酸，15min后用细棉签将玻璃管内醋酸吸干，以0.9％氯化钠溶液棉签轻轻抹洗2次，再以大网膜覆盖乙酸涂抹面，将胃部轻轻送回腹腔，缝合腹腔膜及腹壁各层组织。假手术对照组开腹腔后只将胃部请拉出15min。将大鼠随机分为假手术组(对照组1)、模型组(对照组2)、西咪替丁阳性对照组(对照组3)、实验组(实施例1目标化合物)。假手术组和模型组给予等体积的生理盐水，其余各组灌喂给药7天，于末次给药2小时后，禁食不禁水12小时，腹主动脉取血后将大鼠处死，剖腹取出胃部，将其切开，清洗干净后用肉眼放大镜观察胃粘膜的损伤程度，计算溃疡指数及溃疡抑制率。计算公式同实施例2。结果见表2。
表2本发明化合物对大鼠冰醋酸型胃溃疡的影响结果
| 组别 | 数量/只 | 溃疡指数 | 抑制率(％) |
| 对照组1 | 8 | 4.75±2.09 | － |
| 对照组2 | 8 | 109.51±10.48 | － |
| 对照组3 | 8 | 27.05±2.69 | 80.26 |
| 实验组 | 8 | 32.38±4.33 | 72.69 |
结果：与假手术组相比，模型组大鼠的溃疡指数大幅升高，说明本实验造模成功。与模型组相比，本发明的化合物降低了大鼠溃疡指数，说明本发明化合物对大鼠冰醋酸型胃溃疡具有明显保护作用。
Claims (4)
1.一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
其中X为Cl、Br或I。
2.一种保护胃黏膜的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将熊果酸溶解于有机溶剂中，加入卤化剂，加热至40～60℃，反应2～6h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，干燥，得到化合物A；
(2)将化合物A与谷甾醇溶解于有机溶剂中，温度控制在35～55℃，随后加入催化剂，搅拌下进行酯化反应5～10h，过滤，滤液萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥后浓缩去除溶剂，得粗品，将粗品经硅胶柱层析纯化得目标化合物；
步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯或四氯化碳；
所述卤化剂选自五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、乙酰三苯基氯化磷、(1-戊基)三苯基溴化磷或甲基三苯氧碘化磷；
所述的熊果酸与有机溶剂的质量体积比为1:3～6g/mL；
步骤(2)中，所述有机溶剂选自吡啶、哌啶、氯仿、环己烷、二氯甲烷、丙酮或四氢呋喃；
所述催化剂选自对4-二甲氨基吡啶、甲苯磺酸、乙酸铁、氧化锌、硫酸铁或三氯化铁；
所述催化剂的用量为化合物A重量的2.5～3.5％；
所述萃取剂选自己烷、环己烷或乙醚。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将20g熊果酸溶解于60mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入5.2g乙酰三苯基氯化磷，加热至40℃，反应2h，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，无水硫酸镁干燥，得到化合物A；
(2)将10g化合物A与7.5g谷甾醇溶解于100mL吡啶中，温度控制在35℃，随后加入0.25g4-二甲氨基吡啶，搅拌下进行酯化反应5h，过滤，滤液用己烷萃取，有机相依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水氯化钙干燥后浓缩去除溶剂，得粗品，将粗品经硅胶柱层析纯化得目标化合物。
4.权利要求1所述的衍生物用于保护胃黏膜损伤。
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| CN113214346A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 籍建亚 | 一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法 |
| CN113214344A (zh) * | 2021-05-12 | 2021-08-06 | 张洪胜 | 一种治疗胃溃疡的熊果酸衍生物及其制备方法 |
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