CN115010605A - 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 - Google Patents
2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115010605A CN115010605A CN202210469873.1A CN202210469873A CN115010605A CN 115010605 A CN115010605 A CN 115010605A CN 202210469873 A CN202210469873 A CN 202210469873A CN 115010605 A CN115010605 A CN 115010605A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- scheme
- fluoro
- hours
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YKPDYPPZLUZONK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F YKPDYPPZLUZONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 phenyllithium compound Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- PSFYRHNFYXEZLO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-5-(trifluoromethyl)cyclohexa-1,3-diene Chemical compound FC(F)(F)C1(F)CC=CC=C1 PSFYRHNFYXEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- XVEAMDNSCPPPCP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F XVEAMDNSCPPPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/54—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions
- C07C209/56—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by rearrangement reactions from carboxylic acids involving a Hofmann, Curtius, Schmidt, or Lossen-type rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/141—Feedstock
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法，利用2‑氟‑三氟甲基苯作为起始原料，通过n‑BuLi拔氢，二氧化碳干冰插羰得到2‑氟‑3‑三氟甲基苯甲酸；再通过DPPA反应直接得到目标产物2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺。本发明缩短了合成步骤，改善了可操作性，消除了放大效应，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法。
背景技术
由于氟原子电负性强及原子半径小，含氟化合物具有很多独特的性质，在生物化学、医药、农药、染料等领域中具有很重要的应用价值。目前在医药及农药中很多产品至少含有一个氟原子。在这些化合物中，三氟甲基化合物占有很大的比重。由于三氟甲基基团的特殊结构，可以使得底物具有很强的极性、稳定性和亲油性，因此由其合成的化合物比传统的一些中间体具有更强的活性，备受国内外关注。目前，三氟甲基苯及其一系列产品成为一组重要的有机中间体，其品种系列化，性能优异化，功能高效化已经成为了有机中间体领域研究及开发的热点。
2-氟-3-三氟甲基苯胺类产品作为一种重要的精细化工中间体，能够应用于医药和农药产品中。研究发现，能够有效治疗肆虐全球的新冠肺炎的药物，其可以通过2-氟-3-三氟甲基苯胺作为中间体合成得到，因此，该化合物近年来成为了医药化工领域的热点产品。但是目前关于2-氟-3-三氟甲基苯胺及其合成方法虽有文献报道，但是反应放大效应明显，不易控制，存在较大的安全风险，总收率较低，不适用于工业化生产。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，安全风险较低，总体收率较高，适合工业化生产的合成方法。已报道的路线如下：
该路线从2-氟-三氟甲基苯出发，通过插羰反应得到酸，然后做成酰氯，酰胺，再通过Hofmann 重排得到目标产物。但是，该路线中Hofmann重排反应剧烈，不易控制，存在很大的安全风险，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于解决现有合成方法存在的上述问题，提供一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，缩短了合成步骤，改善了可操作性，消除了放大效应，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，
选择以下方案之一：
方案1包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与二氧化碳干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与氯化亚砜反应得到化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与叠氮化钠反应得到化合物Ⅳ；
方案2包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ不经分离纯化直接和DPPA反应得到化合物Ⅳ。
方案2利用2-氟-三氟甲基苯(化合物I)作为起始原料，通过n-BuLi拔氢，二氧化碳干冰插羰得到2-氟-3-三氟甲基苯甲酸(化合物Ⅱ)；再通过DPPA反应直接得到目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物Ⅳ)。
作为优选，方案1和方案2的步骤(1)中，化合物I：正丁基锂：干冰的摩尔比＝1:0.5-2.5： 0.5-5.0。
方案1和方案2的步骤(1)中，反应使用的溶剂为四氢呋喃、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
作为优选，方案1和方案2的步骤(1)中，反应温度为-78℃～30℃，反应时间为1-10小时。最优选，反应温度为-78℃，反应时间为2～3小时。
作为优选，方案1的步骤(2)中，化合物Ⅱ：氯化亚砜的摩尔比＝1:1.0-2.0。反应使用的溶剂为甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。
作为优选，方案1的步骤(2)中，反应温度为0-40℃，反应时间为1-24小时。
作为优选，方案1的步骤(2)中，以DMF作为催化剂，DMF用量为DMF：化合物Ⅱ的摩尔比＝0.01-0.2：1。
最优选，方案1的步骤(2)中，化合物Ⅱ：氯化亚砜的摩尔比为1:1.2，催化剂DMF 的量为0.1摩尔当量，反应温度为25℃，反应时间为3～6小时。
作为优选，方案1的步骤(3)中，化合物Ⅱ：叠氮化钠的摩尔比＝1:1.0-1:1.8。更优选，化合物Ⅱ：叠氮化钠＝1:1.5反应使用的溶剂为甲苯、二甲基亚砜中的一种或几种。
作为优选，方案1的步骤(3)中，反应温度为10-120℃，反应时间为1-24小时。更优选，反应温度为70～80℃，反应时间为12小时。
作为优选，方案2的步骤(2)中，化合物Ⅱ：DPPA的摩尔比＝1:0.5-3.0。反应使用的溶剂为四氢呋喃、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。方案2的步骤(2)中，化合物Ⅱ与DPPA在碱性环境中反应，提供碱性环境的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。接着在酸性环境中淬灭反应，提供酸性环境的酸为盐酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸、甲基磺酸、酒石酸、草酸中的一种或几种。
作为优选，方案2的步骤(2)中，反应温度为0-110℃，反应时间为1-48小时。更优选，反应温度为20～30℃，反应时间为20小时。
本发明的有益效果是：缩短了合成步骤，改善了可操作性，消除了放大效应，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
2-氟-3-三氟甲基苯胺为化合物Ⅳ，工艺路线如下：
方案1：
(1)化合物Ⅰ在与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物；苯基锂化合物原位与二氧化碳干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ通过与氯化亚砜反应得到化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与叠氮化钠反应得到化合物Ⅳ。
实施例1：
步骤一：
在反应釜中加入化合物Ⅰ(1.6kg，9.75mol)，5V(5倍体积，1g:5mL)的四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-78℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，4L)。约4小时滴毕，搅拌1小时，慢慢分批次加入干冰至原料消失，升温至0℃，加入稀盐酸溶液(2mol/L)，4V(4倍体积)的甲基叔丁基醚，搅拌分层，水层用2V(2倍体积)甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，得滤液，减压浓缩至无液体流出，加入正庚烷(6L)，搅拌1小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，得湿品1.7kg，50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色粉末状固体化合物Ⅱ，1.5kg。摩尔收率92％，HPLC纯度97.8％。1H NMR (600MHz,DMSO)δ13.70(s,1H),8.16(dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),7.99(dd,J＝10.2,3.9Hz, 1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤二：
在反应釜中投入化合物Ⅱ(208.1g，1.0mol)，二氯甲烷(2L)和催化量DMF，开启搅拌，0-10℃下滴加二氯亚砜(129.8g，1.1mol)，滴完继续反应2-3小时，升至室温后，搅拌3-4小时，浓缩除去二氯亚砜，得到270g油状物化合物III，直接投入下一步。
步骤三：
在反应釜中加入化合物III(270g，1.0mol，按化合物II计算)，加入甲苯(1L)，加入叠氮化钠(97.5.,1.5mol)，搅拌下加热至80℃，反应2小时，降温，加入水洗涤无机盐，分层，水相用甲苯(0.5L)萃取一次，合并有机相，浓缩得到油状粗品，再用油泵精馏，收集30～32℃的馏分，140.0g(化合物Ⅳ)，摩尔收率78％，HPLC纯度99.4％。1H NMR(600MHz,DMSO) δ7.02(dd,J＝15.4,6.7Hz,2H),6.77(dd,J＝12.3,5.6Hz,1H),5.60(s,2H)。
方案2：
(1)化合物Ⅰ在与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与二氧化碳干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ不经分离纯化直接和DPPA反应可直接得到化合物Ⅳ。
本方案更优路线，路线如下：
实施例2：
步骤一：
在反应釜中加入化合物Ⅰ(3.2kg，19.5mol)，5V的四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-78℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，8.5L)。约4小时滴毕，搅拌1小时，慢慢分批次加入干冰至原料消失，升温至0℃，加入稀盐酸溶液(2mol/L)，10V的乙醚，搅拌分层，水层用2V乙醚萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，得滤液，减压浓缩至无液体流出，加入正庚烷(10L)，搅拌1小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，得湿品3.3kg，50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色粉末状固体(化合物Ⅱ)，3.1kg。摩尔收率 95.4％，HPLC纯度98.9％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.70(s,1H),8.16(dd,J＝10.7,4.0 Hz,1H),7.99(dd,J＝10.2,3.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤二：
在反应釜中投入化合物Ⅱ(208.1g，1.0mol)，甲苯(4L，20V)和三乙胺(112.2g，1.1mol)，开启搅拌，加入DPPA(238.6ml，1.1mol)，室温搅拌2小时，加入叔丁醇(111.2g，1.5mol)，升温至回流，回流2小时，降温，减压浓缩除去甲苯，加入乙醚(4L)和水(1.5L)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩滤液至无液体流出；加入二氯甲烷(1L)，搅拌溶清，再加入三氟乙酸(400ml)，室温反应16小时；加入水(1.5L*2)洗涤两次，合并水相，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH＝8，加入乙醚(1.5L*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩滤液至无液体流出，再用油泵精馏，收集30～32℃的馏分，162.0g(化合物Ⅳ)，摩尔收率90.4％，HPLC纯度99.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.02 (dd,J＝15.4,6.7Hz,2H),6.77(dd,J＝12.3,5.6Hz,1H),5.60(s,2H)。
实施例3：
步骤一：
在反应釜中加入化合物Ⅰ(100.0g，0.61mol)，5V的四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-78℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，250ml)。约2小时滴毕，搅拌1小时，分批加入干冰至原料消失，升温至0℃，加入稀盐酸溶液2mol/L)，10V的甲基叔丁基醚，搅拌分层，水层用2V 甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，得滤液，减压浓缩至无液体流出，加入正庚烷(0.4L)，搅拌1小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，得湿品122g，50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色粉末状固体，118g。摩尔收率93％， HPLC纯度99.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.70(s,1H),8.16(dd,J＝10.7,4.0Hz,1H), 7.99(dd,J＝10.2,3.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤二：
在反应釜中投入化合物Ⅱ(100g，0.48mol)，甲苯(2L，20V)和三乙胺(53.5g，0.53mol)，开启搅拌，加入DPPA(238.6ml，1.1mol)，室温搅拌2小时，加入叔丁醇(53.4g，0.72mol)，升温至回流，回流2小时，降温，加入甲基叔丁基醚(2L)和水(1L)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩滤液至无液体流出；加入二氯甲烷(500ml)，搅拌溶清，再加入三氟乙酸(200ml)，室温反应16小时；加入水(500ml*2)洗涤两次，合并水相，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH＝8，加入甲基叔丁基醚(1L*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩滤液至无液体流出，再用油泵精馏，收集30～32℃的馏分，77g(化合物Ⅳ)，摩尔收率89.5％，HPLC纯度99.6％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 7.02(dd,J＝15.4,6.7Hz,2H),6.77(dd,J＝12.3,5.6Hz,1H),5.60(s,2H)。
实施例4：
步骤一：
在反应釜中加入化合物Ⅰ(500.0g，3.05mol)，5V的四氢呋喃，搅拌溶解。降温至-78℃，滴加正丁基锂正己烷溶液(2.5M，1200ml)。约2小时滴毕，搅拌1小时，加热干品以二氧化碳气体通入反应至原料消失，升温至0℃，加入稀盐酸溶液(2mol/L)，9V的甲基叔丁基醚，搅拌分层，水层用2.5V甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，得滤液，减压浓缩至无液体流出，加入正庚烷(1.5L)，搅拌1 小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，得湿品630g，50℃鼓风烘箱干燥至恒重，得白色粉末状固体，550g。摩尔收率86％，HPLC纯度99.4％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.70(s,1H),8.16 (dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),7.99(dd,J＝10.2,3.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤二：
在反应釜中投入化合物Ⅱ(100g，0.48mol)，甲苯(1L，10V)和三乙胺(53.5g，0.53mol)，开启搅拌，加入DPPA(119.3ml，0.55mol)，室温搅拌2小时，加入叔丁醇(53.4g，0.72mol)，升温至回流，回流2小时，降温，加入甲基叔丁基醚(1L)和水(0.5L)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥1小时，过滤，浓缩滤液至无液体流出；加入二氯甲烷(500ml)，搅拌溶清，再加入三氟乙酸(200ml)，室温反应16小时；加入水(500ml*2)洗涤两次，合并水相，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH＝8，加入二氯甲烷(1L*2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压浓缩滤液至无液体流出，再用油泵精馏，收集30～32℃的馏分， 74g(化合物Ⅳ)，摩尔收率86％，HPLC纯度99.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.02(dd, J＝15.4,6.7Hz,2H),6.77(dd,J＝12.3,5.6Hz,1H),5.60(s,2H)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法，其特征在于，
选择以下方案之一：
方案1包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与二氧化碳干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ与氯化亚砜反应得到化合物Ⅲ；
(3)化合物Ⅲ与叠氮化钠反应得到化合物Ⅳ；
方案2包括如下步骤：
(1)化合物Ⅰ与正丁基锂进行锂卤交换后得到相应的苯基锂化合物，苯基锂化合物原位与干冰反应得到化合物Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ不经分离纯化直接和DPPA反应得到化合物Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1和方案2的步骤(1)中，化合物I：正丁基锂：干冰的摩尔比＝1:0.5-2.5：0.5-5.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1和方案2的步骤(1)中，反应温度为-78℃～30℃，反应时间为1-10小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，化合物Ⅱ：氯化亚砜的摩尔比＝1:1.0-2.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，反应温度为0-40℃，反应时间为1-24小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(2)中，以DMF作为催化剂，DMF用量为DMF：化合物Ⅱ的摩尔比＝0.01-0.2：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(3)中，化合物Ⅱ：叠氮化钠的摩尔比＝1:1.0-1:1.8。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案1的步骤(3)中，反应温度为10-120℃，反应时间为1-24小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案2的步骤(2)中，化合物Ⅱ：DPPA的摩尔比＝1:0.5-3.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，方案2的步骤(2)中，反应温度为0-110℃，反应时间为1-48小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210469873.1A CN115010605A (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210469873.1A CN115010605A (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115010605A true CN115010605A (zh) | 2022-09-06 |
Family
ID=83067184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210469873.1A Pending CN115010605A (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115010605A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211739A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
| CN106316864A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法 |
| CN112624911A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-04-09 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氯-3-氟-4-（三氟甲基）苯甲醛及其合成方法 |
-
2022
- 2022-04-28 CN CN202210469873.1A patent/CN115010605A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211739A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
| CN106316864A (zh) * | 2016-08-22 | 2017-01-11 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 4‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的制备方法 |
| CN112624911A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-04-09 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氯-3-氟-4-（三氟甲基）苯甲醛及其合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CLOUDIUS R. SAGANDIRA ET AL.: "Synthesis of Amines, Carbamates and Amides by Multi-Step Continuous Flow Synthesis", EUR. J. ORG. CHEM., pages 6554 - 6565 * |
| TOMOHIRO ASAKAWA ET AL.: "PET imaging of nobiletin based on a practical total synthesis", CHEM. COMMUN., pages 2868 - 2870 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107903211B (zh) | 一种3-卤代-2,3-二氢-4-喹啉酮的制备方法 | |
| CN106749259B (zh) | 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 | |
| CN109988077A (zh) | 一种阿帕鲁胺的合成方法及中间体 | |
| CN110305018A (zh) | 一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法 | |
| CN115010605A (zh) | 2-氟-3-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN106146556B (zh) | 二氟甲基鏻盐及其制备方法和应用 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN111004205A (zh) | 一种复合碱催化制备胡椒环的合成方法 | |
| CN106810546A (zh) | 一种芜地溴铵化合物 | |
| CN108864084A (zh) | 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法 | |
| CN112110879B (zh) | 一种舒欣啶游离碱的制备方法 | |
| CN111747879B (zh) | 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法 | |
| CN108409557A (zh) | 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
| CN101092377A (zh) | 一种“一锅法”制备4－甲氧基苯腈的方法 | |
| CN110590621B (zh) | 一种铜催化端炔合成1,2-双(芳基磺酰基)乙烯衍生物的方法 | |
| CN103073520B (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| CN111848510A (zh) | 一种孟鲁司特钠的合成方法 | |
| CN115073299B (zh) | 一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法 | |
| CN105399762B (zh) | 一种苯并硼酸酯的合成方法 | |
| CN111747874B (zh) | 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途 | |
| CN109574866A (zh) | 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 | |
| CN111747873B (zh) | 一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| CN113087648B (zh) | 一种提高氟咯草酮纯度的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |