TWI771251B - 作為鉀通道調節劑的化合物及其製備和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及作為鉀通道調節劑的化合物及其製備和應用。具體地，本發明化合物具有式A所示結構。本發明還公開了所述化合物的製備方法及其作為鉀通道調節劑的用途。

Description

作為鉀通道調節劑的化合物及其製備和應用
本發明涉及生物醫藥領域，具體地涉及作為鉀通道調節劑的化合物及其製備和應用。
Kv7鉀通道是一類電壓依賴性鉀離子通道，具有低閾值激活、慢激活和非失活的特點。Kv7鉀通道具有五個家族成員(Kv7.1-Kv7.5)，所有的Kv7鉀通道成員具有相似的拓撲學結構，即由四個亞基組成一個功能性通道，每個亞基包含六個跨膜片段(S1-S6)。其中S4是電壓感受區，在感受膜電位變化和控制構象改變等方面具有重要作用；SS-S6是通道孔區的主要組成部分，是鉀通道開放劑的主要組合和作用區域。KV7.1鉀通道是一種非神經元通路，分佈于外周組織，在心臟中表達，以介導心肌Iks，其突變可導致Long Q-T症候群。Kv7.2-Kv7.5鉀通道是神經元M電流的基礎，廣泛分佈於神經系統中，具有多種生理活性。Kv7.2和Kv7.3鉀通道基因突變可導致多種不同的癲癇表型，如良性家族性新生兒痙攣(Benign familial neonatal convulsions，BFNC)，這些充分說明了M電流在調節神經元中興奮性的作用。Kv7.4鉀通道高度表達於耳蝸和腦幹聽覺核的外毛細胞，其突變可能導致遺傳性耳聾。Kv7.5鉀通道在骨骼肌和腦中高度表達，其突變可能導致視網膜病變。許多疾病如癲癇、焦慮、耳聾等，它們的共同特徵是膜高度興奮性，而Kv7鉀通道作為M電流的分子基礎，可通過感受膜電位的變化而開放，使抑制性鉀電流上調，從而控制膜興奮性，使得Kv7鉀通道在以神經高度興奮性為代表的疼痛和精神疾病中具有重要意義。
瑞替加濱（Retigabine）是治療癲癇的藥物，目前已經在英國、德國、丹麥獲准上市。研究證實，瑞替加濱的作用與電壓門控型鉀離子通道（KCNQs）有關，其中作用於KCNQ2/3通道調節M型鉀電流是其主要的作用機制。
瑞替加濱（RTG）是在2011年上市的首個用於輔助治療成人部分發作性癲癇的Kv7鉀通道開放劑。除具有抗癲癇作用外，RTG還可用於治療焦慮症、神經痛、神經退行性疾病等。RTG在多種癲癇模型中均能有效地減少或阻止癲癇發作。RTG對最大電休克(MES)模型導致的強直性發作和PTZ誘發的陣攣性發作均表現出有效的抗癲癇作用。此外，RTG還可阻止N-甲基-D-天門冬胺酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA)、青黴素、印防己毒素、海人酸(Kainic acid , KA)等所致的癲癇發作。點燃模型適用於多種抗癲癇藥物的篩選，RTG對該模型的效果要強於其它模型。由於RTG對所有的Kv7鉀通道成員和其它通道的廣泛作用，選擇性較差，使得它具有潛在的不良作用。大量文獻報導了RTG與中樞神經系統相關的不良事件發生率較高，可導致頭暈、疲勞、失語、言語障礙、平衡障礙等其它不良反應，包括腎結石、尿瀦留等腎臟和泌尿系統疾病，心臟驟停、短暫的非持續性室性心動過速等心臟相關疾病，還可導致視網膜變色、皮膚、指甲等藍/紫色色素沉著等。
因此，本發明的目的，即在提供一種提供式A所示化合物及其製備方法和其作為鉀通道調節劑的用途。
本發明的第一方面，提供了式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
式A。
本發明的第二方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，包括步驟： 1）
Figure 02_image003
與
Figure 02_image005
反應，得到
Figure 02_image007
； 2）
Figure 02_image007
與
Figure 02_image009
反應，得到式A化合物。
在另一優選例中，步驟1）中，
Figure 02_image003
與
Figure 02_image005
的莫耳比為1：1-1.2，較佳地1：1.1。
在另一優選例中，步驟2）中，
Figure 02_image007
與
Figure 02_image009
的莫耳比為0.8-1.1，較佳地0.8-1。
在另一優選例中，所述方法包括如下步驟：
Figure 02_image011
本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道的調節影響的疾病、病症或病況。
本發明的第四方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道KCNQ2的調節影響的疾病、病症或病況。
本發明的第五方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道KCNQ2/3的調節影響的疾病、病症或病況。
本發明的第六方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道KCNQ3的調節影響的疾病、病症或病況。
本發明的第七方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道KCNQ3/5的調節影響的疾病、病症或病況。
本發明的第八方面，提供了一種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防受到鉀離子通道KCNQ4的調節影響的疾病、病症或病況。
在另一優選例中，所述疾病、病症或病況為中樞神經系統疾病。
在另一優選例中，所述中樞神經系統疾病選自下組：癲癇、痙攣、發炎性疼痛、神經性疼痛、偏頭痛、抑鬱、焦慮障礙、腦中風、阿滋海默症、神經退化疾病、可卡因濫用、尼古丁戒斷、酒精戒斷、耳鳴。
本發明的第九方面，提供了一種藥物組合物，包含一種或多種藥學上可接受的載體和治療有效量的一種或多種本發明第一方面所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的第十方面，提供了一種預防或治療受到鉀離子通道的調節影響的疾病、病症或病況的方法，包括步驟：將治療有效量的本發明第一方面所述化合物或其藥學上可接受的鹽或本發明第九方面所述的藥物組合物施用于所需患者。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過長期而深入的研究，通過結構優化，意外地製備了一個具有優異的鉀通道開放活性、鉀離子通道最大促效率、藥代動力學（如腦血比性能等）、體內藥效和安全性且結構新穎的式A所示化合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。
術語
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
化合物
本發明提供了一種式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
Figure 02_image001
式A
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、胺鹽(如低級的烷醇胺鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的胺鹽。
製備方法
下面更具體地描述本發明式A結構化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。
典型地，本發明化合物的製備工藝流程如下，其中所用原料和試劑如無特殊說明，均可通過商業途徑購買。
Figure 02_image013
藥物組合物和施用方法
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有5-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
所述的藥物組合物為注射劑、囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨投藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物聯合投藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1～2000mg，優選5～1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點：
（1）所述化合物具有更優的藥代動力學性能，如更優的腦血比、半衰期、暴露量、代謝穩定性等性能；
（2）所述化合物具有更好的鉀離子通道開放活性、更優的鉀離子通道最大促效率、更優的離子通道選擇性、更優的體內藥效以及更好的安全性；
（3）所述化合物有望用於治療和/或預防受鉀離子通道的活性影響的疾病和病症。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，基因選殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。
實施例 1 化合物 A 的製備
Figure 02_image015
步驟一、化合物2
將化合物 1(2.0 g, 10.0 mmol, 1.0 eq) 溶於乙酸乙酯 (100 mL) ，加入2-(1-甲基環丙基)乙酸(cas:71199-15-0, 1.26 g, 11.0 mmol, 1.1 eq)、吡啶 (7.9 g, 99.96 mmol, 10.0 eq)和1-丙基磷酸酐(T 3P)(50%, 31.8 g, 49.97 mmol, 5.0 eq)，升溫至50ºC攪拌16小時。冷卻至25 ºC後加水稀釋，用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併後的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後的殘留物用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化得到化合物 2(2.5 g, 84%) 為白色固體。LCMS: [M+H] += 296.0
步驟二、化合物A
將化合物 3(224mg, 0.61mmol, 1.2eq)溶於甲苯 (5 mL), 依次加入化合物 2(150 mg, 0.51mmol, 1.0 eq)、第三丁醇鉀 (172mg, 1.53mmol, 3.0 eq)、2-雙環己磷基-2'-(N,N-二甲胺)-聯苯(Dave-phos)(40 mg, 0.10 mmol, 0.2 eq)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd 2(dba) 3)(47 mg, 0.051 mmol, 0.1 eq)，氮氣保護下升溫至80 ºC攪拌16小時。反應液冷卻至25 ºC後用乙酸乙酯 (30mL) 稀釋，然後依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到的殘留物用矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到化合物A(52.3 mg, 28%) 。LCMS: [M+H] += 367.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.02 – 6.99 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.10 (d, 6H), 1.14 (s, 3H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.32 – 0.29 (m, 2H)。
實施例 2 鉀離子通道開放劑促效率測試（ FDSS/ μCELL 檢測）
1. 實驗方法：
1.1 實驗流程
細胞準備：CHO-KCNQ2細胞培養於175 cm 2培養瓶中，待細胞密度生長到60~80%，移走培養液，用7 mL PBS（Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液）洗一遍，然後加入3 mL 0.25% Trypsin(胰蛋白酶)消化。待消化完全後加入7 mL培養液（90% DMEM/F12 + 10% FBS + 500 μg/mL G418）中和，800 rpm離心3分鐘，吸走上清液，再加入5 mL培養液重新懸浮，細胞計數。
細胞平盤：根據細胞計數結果，調整密度至3x10 4個/孔，室溫靜置30分鐘後，放置於37°C CO 2培養箱培養過夜，培養16-18小時，細胞密度達到約80%。
螢光染料培育：棄去細胞培養液，加入80 μL/孔的樣品加載緩衝液，室溫避光培育60分鐘。
化合物培育：棄去樣品加載緩衝液，加入配製好的化合物溶液80 μL/孔，室溫避光培育20分鐘。
螢光資料獲取：採用FDSS/μCELL儀器進行即時螢光訊號記錄，激發波長480 nm、發射波長540 nm，每秒記錄1次，記錄10秒基線後開始加入20 μL/孔的刺激緩衝液，再持續記錄至180秒結束。
1.2 溶液配製
樣品加載緩衝液：10mL/盤，配製方式如下：
成分 體積
PowerLoad TM濃縮物，100X(成分C) 100 μL
FluxOR TM試劑，在DMSO中重建(步驟1.2) 10 μL
去離子水 8.8 mL
FluxOR TM測試緩衝液，10X(成分B) 1 mL
丙磺舒，在去離子水中重建(步驟1.1) 100 μL
總體積 10 mL
測試緩衝樣：100mL/盤，配製方式如下：
成分 體積
去離子水 8.9 mL
FluxOR TM測試緩衝液，10X(成分B) 1 mL
丙磺舒，在去離子水中重建(步驟1.1) 100 μL
總體積 10 mL
刺激緩衝液：5mL/盤，配製方式如下：
成分 體積
＋K + －K +
去離子水 2.5 mL 3.5 mL
FluxOR TM不含氯緩衝液，5X(成分E) 1 mL 1 mL
K 2SO 4濃縮物 (125mM的K 2SO 4濃溶液，成分F) 1 mL /
Tl 2SO 4濃縮物 (50mM的Tl 2SO 4濃溶液，成分G) 0.5 mL 0.5 mL
總體積 5 mL 5 mL
上述緩衝液來源於市售的試劑盒，試劑盒名稱為FluxOR potassium ion channel assay。
1.3 化合物準備
配製20 mM 的DMSO化合物母液，取10 μL 20 mM的化合物母液至20 μL 二甲基亞碸(DMSO)溶液中，3倍連續稀釋成8個中間濃度；再分別取中間濃度的化合物至測試緩衝液中，200倍稀釋得到需要測試的最終濃度，取80 μL加入至檢測盤中。
最高測試濃度為100 μM，依次分別為100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.41，0.137，0.045 μM共8個濃度。每個濃度3複孔。
最終測試濃度中的DMSO含量不超過0.5%，此濃度的二甲基亞碸(DMSO)對KCNQ2鉀通道沒有影響。
1.4 資料分析
實驗資料由Excel 2007、GraphPad Prism 5.0軟體進行分析，統計180秒的比值計算促效效應。化合物促效效應由如下公式計算： 促效百分比＝[(加入化合物的螢光訊號比值－未加化合物的螢光訊號比值)／未加化合物的螢光訊號比值]×100%。
1.5 品質控制
環境：溫度~25°C
試劑：FluxORTM 檢測試劑盒(Invitrogen, Cat #F0017)
報告中的實驗資料必須滿足以下標準： Z’ Factor ＞ 0.5
2. 測定結果：詳見表1。
表1
化合物 最大促效率(%)
A 43.06
B 9.67
上述測試方法的參考文獻：Zhaobing Gao等人. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.
化合物B為專利WO2008024398及WO2011094186公開化合物，其結構為
Figure 02_image017
。通過對比化合物A與化合物B的最大促效率可以看出，將化合物B的第三丁基改為
Figure 02_image019
後，化合物對鉀離子通道KCNQ2的最大促效率大幅提高（~4.5倍）。
實施例 3 化合物通過血腦屏障能力的研究
1）研究目的：為了獲得待測化合物通過血腦屏障情況
2）實驗內容
取健康雄性ICR小鼠（體重範圍為18-22克）9只，分成3組，3只鼠/組，禁食過夜後分別口服給予待測化合物，於時間點1h、2h和4h經心臟穿刺采血，採集至少0.5 mL全血至EDTA-K 2抗凝管，半小時內，離心取血漿（6000轉，8分鐘，4℃），-20℃凍存備用。同時採集腦組織，經生理鹽水沖洗乾淨後用吸水紙吸乾，秤重，-20℃凍存備用。
實驗結果：根據所得血藥濃度資料，採用WinNonlin® 7.0軟體（美國Pharsight公司）的非房室模型計算投藥後的藥代動力學參數。
表2 雄性ICR小鼠單次口服投藥後各時間點的腦血比
  1h腦血比 2h腦血比 4h腦血比
化合物A 4.47 3.31 4.24
化合物B 0.7 0.8 0.1
腦血比對神經類藥物至關重要，腦血比越高，代表化合物透過血腦屏障的能力越強。從表2資料對比可知：本發明化合物A的腦血比顯著優於專利WO2008024398及WO2011094186所公佈的化合物B（大於4倍）。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 01_image001
無。

Claims (9)

  1. 一種式A所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    式A。
  2. 一種請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，包括步驟： 1）
    Figure 03_image003
    與
    Figure 03_image005
    反應，得到
    Figure 03_image007
    ； 2）
    Figure 03_image007
    與
    Figure 03_image009
    反應，得到式A化合物。
  3. 一種請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其中，用於製備藥物，所述藥物用於治療或預防選自下組的疾病、病症或病況：癲癇、痙攣、發炎性疼痛、神經性疼痛、偏頭痛、抑鬱、腦中風、神經退化疾病。
  4. 如請求項3所述的用途，其中，所述疾病、病症或病況選自下組：癲癇、痙攣。
  5. 如請求項3所述的用途，其中，所述疾病、病症或病況選自下組：發炎性疼痛、神經性疼痛、偏頭痛。
  6. 如請求項3所述的用途，其中，所述疾病、病症或病況為抑鬱。
  7. 如請求項3所述的用途，其中，所述疾病、病症或病況為腦中風。
  8. 如請求項3所述的用途，其中，所述疾病、病症或病況為神經退化疾病。
  9. 一種藥物組合物，其中，包含一種或多種藥學上可接受的載體和治療有效量的一種或多種請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
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