JP2010532380A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
Ｌ １ は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ １−６ アルキレン鎖であり、
Ｌ ２ は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ １−６ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ ２ の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり、
Ｒ １ は、水素または任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり、
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、−Ｒ ２ 、−ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ ２ 、−ＳＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ 、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、
各Ｒ ２ は、独立して水素あるいはＣ １−６ 脂肪族、Ｃ ６−１０ 単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ ２ は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
（項目２）
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、Ｒ ２ 、ハロ、−ＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ Ｘ は、水素、任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基またはハロである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ｙ は、Ｒ ２ 、−ＯＲ ２ または−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ｙ は、ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＨ（Ｃ ３ Ｈ ５ ）、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ、または−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ｙ は、任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ｙ は、Ｃ ２−６ アルケニルまたはＣ ２−６ アルキニルから選択される任意に置換された基である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ｙ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環または二環である、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ｙ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環、
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ｙ は、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル（ｂｅｎｘｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ は水素であり、Ｌ １ は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌ １ は、任意に置換された分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃｙ １ は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ ２ は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ ２ の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌ ２ は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌ ２ は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｃｙ ２ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｃｙ ２ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｃｙ ２ は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
上記化合物は、式ＩＩの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
上記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
上記化合物は、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２６）
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、上記方法は、上記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または上記生物学的試料と、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
（項目２８）
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、上記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、上記方法は、上記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
上記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
上記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
上記さらなる治療剤は、単一用量形態として上記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として上記組成物とは別に投与される、
項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩ−ａ’の化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、−Ｒ ２ 、−ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ ２ 、−ＳＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ 、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、
各Ｒ ２ は、独立して水素あるいはＣ １−６ 脂肪族、Ｃ ６−１０ 単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ ２ は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物
と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物
とをカップリングさせて、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む、方法。
（項目３２）
式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、Ａ − は適切なキラルアニオンである）
から調製される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
（ａ）式ＩＩ−ｖの化合物とキラル剤とを処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物
を形成させる工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物が、式ＩＩ−ｖの化合物
から調製される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む、式ＩＩ−ｖの化合物
が、式ＩＩ−ｉｖの化合物
から調製される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
式ＩＩ−ｉｉｉの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｉｖの化合物が、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物
から調製される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
式ＩＩ−ｉの化合物
と、式ＩＩ−ｉｉの化合物
とをカップリングさせることによって、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物が調製される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式ＩＩ−ｖｉ−ａまたはＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、
Ａ − は適切なキラルアニオンであり、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である）。
（項目３８）
式ＩＩ−ｉｖの化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である）。
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Ｉの化合物
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである）またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ（例えばＲａｆ）の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Ｒａｆ媒介性疾患の処置に有用である。
（項目１）
式Ｉの化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
Ｌ １ は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ １−６ アルキレン鎖であり、
Ｌ ２ は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ １−６ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ ２ の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり、
Ｒ １ は、水素または任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基であり、
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、−Ｒ ２ 、−ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ ２ 、−ＳＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ 、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、
各Ｒ ２ は、独立して水素あるいはＣ １−６ 脂肪族、Ｃ ６−１０ 単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ ２ は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
（項目２）
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、Ｒ ２ 、ハロ、−ＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ Ｘ は、水素、任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基またはハロである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ｙ は、Ｒ ２ 、−ＯＲ ２ または−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ｙ は、ＮＨ ２ 、−ＮＨＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＮＨ（Ｃ ３ Ｈ ５ ）、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ Ｏ、または−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ｙ は、任意に置換されたＣ １−６ 脂肪族基である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ｙ は、Ｃ ２−６ アルケニルまたはＣ ２−６ アルキニルから選択される任意に置換された基である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ｙ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環または二環である、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ｙ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環、
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ｙ は、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル（ｂｅｎｘｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ は水素であり、Ｌ １ は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌ １ は、任意に置換された分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃｙ １ は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ ２ は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ １−４ アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ ２ の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌ ２ は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ ２ −、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌ ２ は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｃｙ ２ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｃｙ ２ は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｃｙ ２ は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
上記化合物は、式ＩＩの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
上記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
上記化合物は、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２６）
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、上記方法は、上記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または上記生物学的試料と、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
（項目２８）
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、上記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、上記方法は、上記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
上記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
上記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
上記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
上記さらなる治療剤は、単一用量形態として上記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として上記組成物とは別に投与される、
項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩ−ａ’の化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
Ｒ ｘ およびＲ ｙ の各々は、−Ｒ ２ 、−ハロ、−ＮＯ ２ 、−ＣＮ、−ＯＲ ２ 、−ＳＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−ＣＯ ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ（＝ＮＲ ２ ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｃ＝ＮＯＲ ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）ＳＯ ２ Ｒ ２ 、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ から独立して選択され、
各Ｒ ２ は、独立して水素あるいはＣ １−６ 脂肪族、Ｃ ６−１０ 単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ ２ は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物
と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物
とをカップリングさせて、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む、方法。
（項目３２）
式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、Ａ − は適切なキラルアニオンである）
から調製される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
（ａ）式ＩＩ−ｖの化合物とキラル剤とを処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物
を形成させる工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物が、式ＩＩ−ｖの化合物
から調製される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む、式ＩＩ−ｖの化合物
が、式ＩＩ−ｉｖの化合物
から調製される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
式ＩＩ−ｉｉｉの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｉｖの化合物が、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物
から調製される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
式ＩＩ−ｉの化合物
と、式ＩＩ−ｉｉの化合物
とをカップリングさせることによって、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物が調製される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式ＩＩ−ｖｉ−ａまたはＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、
Ａ − は適切なキラルアニオンであり、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である）。
（項目３８）
式ＩＩ−ｉｖの化合物
（式中、
Ｃｙ １ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ ２ は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である）。
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Ｉの化合物
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである）またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ（例えばＲａｆ）の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Ｒａｆ媒介性疾患の処置に有用である。
Claims (38)
- 式Ｉの化合物
（式中、
Ｃｙ１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
Ｌ１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
Ｒ１は、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族基であり、
ＲｘおよびＲｙの各々は、−Ｒ２、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ２は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。 - ＲｘおよびＲｙの各々は、Ｒ２、ハロ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
- ＲＸは、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基またはハロである、請求項２に記載の化合物。
- Ｒｙは、Ｒ２、−ＯＲ２または−Ｎ（Ｒ２）２から選択される、請求項２に記載の化合物。
- Ｒｙは、ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）２である、請求項４に記載の化合物。
- Ｒｙは、任意に置換されたＣ１−６脂肪族基である、請求項４に記載の化合物。
- Ｒｙは、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される任意に置換された基である、請求項６に記載の化合物。
- Ｒｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環または二環である、請求項４に記載の化合物。
- Ｒｙは、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環、
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項８に記載の化合物。 - Ｒｙは、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル（ｂｅｎｘｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、請求項８に記載の化合物。
- Ｒ１は水素であり、Ｌ１は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
- Ｌ１は、任意に置換された分枝状のＣ１−４アルキレン鎖である、請求項１１に記載の化合物。
- Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、請求項１に記載の化合物。
- Ｃｙ１は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、請求項１３に記載の化合物。
- Ｌ２は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、請求項１に記載の化合物。
- Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１５に記載の化合物。
- Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６に記載の化合物。
- Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。 - Ｃｙ２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、請求項１８に記載の化合物。 - Ｃｙ２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、請求項１９に記載の化合物。
- 前記化合物は、式ＩＩの化合物
またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。 - 前記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物
である、請求項２２に記載の化合物。 - Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、請求項２２に記載の化合物。
- 前記化合物は、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、請求項２５に記載の組成物。
- 患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害するための組成物であって、前記組成物は、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
- Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減するための組成物であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記組成物は、請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、請求項２８に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
請求項２９に記載の組成物。 - 式ＩＩ−ａ’の化合物
（式中、
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
ＲｘおよびＲｙの各々は、−Ｒ２、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から独立して選択され、
各Ｒ２は、独立して水素あるいはＣ１−６脂肪族、Ｃ６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ２は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物
と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物
とをカップリングさせて、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む、方法。 - 式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、Ａ−は適切なキラルアニオンである）
から調製される、請求項３１に記載の方法。 - （ａ）式ＩＩ−ｖの化合物とキラル剤とを処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物
を形成させる工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物が、式ＩＩ−ｖの化合物
から調製される、請求項３２に記載の方法。 - 式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む、式ＩＩ−ｖの化合物
が、式ＩＩ−ｉｖの化合物
から調製される、請求項３３に記載の方法。 - 式ＩＩ−ｉｉｉの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｉｖの化合物が、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物
から調製される、請求項３４に記載の方法。 - 式ＩＩ−ｉの化合物
と、式ＩＩ−ｉｉの化合物
とをカップリングさせることによって、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物が調製される、請求項３５に記載の方法。 - 式ＩＩ−ｖｉ−ａまたはＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物
（式中、
Ａ−は適切なキラルアニオンであり、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である）。 - 式ＩＩ−ｉｖの化合物
（式中、
Ｃｙ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である）。
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