JP2023504140A - Ｐａｎ－ｒａｆキナーゼインヒビターの固体分散物 - Google Patents

Abstract

本開示は、約７５μｍ～約４００μｍの質量中央径を有する固体分散物、および１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物であって、ここで上記固体分散物は、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む、薬学的組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月２７日出願の米国仮出願第６２／９４１，４２６号（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。

発明の分野
本開示は、約７５μｍ～約４００μｍの質量中央径（Ｄ_５０）を有する固体分散物、および１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物であって、ここで上記固体分散物は、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む薬学的組成物を提供する。

背景
ＲＡＦキナーゼ（Ａ－ＲＡＦ、ＢＲＡＦ、およびＣ－ＲＡＦ）は、細胞増殖および生存シグナル伝達を制御するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の重要な構成要素である。Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｊ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３；３（１）：１１－２２； Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ Ｃら， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４；５（１１）：８７５－８５を参照のこと。

ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、多数の発生の障害において調節不全になっている中心的なシグナル伝達経路である。ＭＡＰＫ経路は、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＡＰＫまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）から構成され、がん関連レセプターチロシンキナーゼ（例えば、上皮増殖因子レセプター、間葉上皮転換因子（ＭＥＴ）、および血管内皮増殖因子レセプター（Ａｖｒｕｃｈ Ｊ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７；１７７３（８）：１１５０－６０））を含む細胞表面上のレセプターからのシグナルを統合する。ヒトのがんにおいて最も一般的なものの中には、ＭＡＰＫ経路における遺伝子変化がある。黒色腫のうちの最大６０％は、ＢＲＡＦ変異を有し（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ２００２；４１７（６８９２）：９４９－５４）、ＫＲＡＳ変異は、膵臓、結腸、および肺の腫瘍のうちの、それぞれおよそ６０％、３０％、および１５％にあると概算される（Ｖａｋｉａｎｉ Ｅら， Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１；２２３（２）：２１９－２９）。ＢＲＡＦ変異はまた、甲状腺乳頭がんまたは甲状腺未分化がん（Ｋｉｍｕｒａ ＥＴら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；６３（７）：１４５４－７）のうちの４０％に、ならびにいくつかの他のタイプの腫瘍の少数のパーセンテージに（Ｖａｋｉａｎｉ Ｅら）見出される。報告されるＢＲＡＦ変異のうちの多くは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにグルタミン酸が置き換わっているものである（Ｖ６００Ｅ変異）。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異は、ＢＲＡＦおよびＭＡＰＫ経路における下流のシグナル伝達を構成的に活性化する（Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら）。
（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（「化合物１」）は、Ｒａｆ媒介性疾患（例えば、がん）の処置に有用なクラスＩＩの汎Ｒａｆキナーゼインヒビターである。ＷＯ ２００９／００６３８９は、化合物１およびＲａｆ媒介性疾患の処置におけるその使用を開示する。ＷＯ ２０１５／１４８８２８は、化合物１およびその薬学的組成物を含む固体分散物押し出し成形物を開示する。ＷＯ ２０１３／１４４９２３は、化合物１およびＭＥＫインヒビターを投与する工程を包含する、患者における非ＢＲＡＦＶ６００Ｅ変異黒色腫の処置のための方法を開示する。
がんを有する患者を処置することにおける使用のための化合物１の改善された製剤のニーズが存在する。

国際公開第２００９／００６３８９号 国際公開第２０１５／１４８８２８号 国際公開第２０１３／１４４９２３号

Ｄｏｗｎｗａｒｄ Ｊ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｃａｎｃｅｒ ２００３；３（１）：１１－２２ Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ Ｃら， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００４；５（１１）：８７５－８５ Ａｖｒｕｃｈ Ｊ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００７；１７７３（８）：１１５０－６０ Ｄａｖｉｅｓ Ｈ．ら， Ｎａｔｕｒｅ ２００２；４１７（６８９２）：９４９－５４ Ｖａｋｉａｎｉ Ｅら， Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１１；２２３（２）：２１９－２９ Ｋｉｍｕｒａ ＥＴら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３；６３（７）：１４５４－７

発明の簡単な要旨
１つの局面において、本開示は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の局面において、本開示は、（１）固体分散物であって、ここで粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する（すなわち、粒径が、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい）固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の局面において、本開示は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を調製するためのプロセスを提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含み、上記プロセスは、（１）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを混合して、粉末混合物を与える工程；（２）上記粉末混合物をホットメルト押し出し成形に供して、固体分散物押し出し成形物を与える工程；（３）上記固体分散物押し出し成形物を粉砕して、約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与える工程；および（４）上記固体分散物と１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤とを混合する工程を包含する。

別の局面において、本開示は、固体経口剤形（例えば、錠剤）を提供し、上記錠剤は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物であって、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む、薬学的組成物を含む。

別の局面において、本開示は、患者においてがんを処置する方法を提供し、上記方法は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む治療上有効な量の薬学的組成物を上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の局面において、本開示は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を含むキットを提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

１つの局面において、本開示は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリマーを含む。

１つの局面において、本開示は、（１）固体分散物であって、ここで粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリマーを含む。

１つの局面において、本開示は、（１）固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマー（例えば、ホットメルト押し出し成形に適切なポリマー）を含む。１つの局面において、本開示は、固体分散物を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマー（例えば、ホットメルト押し出し成形に適切なポリマー）を含む。１つの局面において、本開示は、固体分散物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマー（例えば、ホットメルト押し出し成形に適切なポリマー）を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリマーは、高分子量親水性ポリマーである。１つの局面において、本開示は、（１）固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）高分子量親水性ポリマー（例えば、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー）を含む。いくつかの実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する。いくつかの実施形態において、上記固体分散物中の粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば、ＰＶＰ－Ｋ３０）、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー（例えば、コポビドン）、架橋ポリビニルＮ－ピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリサッカリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース；例えば、ＨＰＭＣ－Ｅ５）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ（例えば、商品名Ｓｏｌｕｐｌｕｓの下で販売）、ポリサッカリド、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、ＰＶＰ、コポビドン、クロスポピドン、ＨＰＭＣ、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、ＨＰＭＣおよびクロスポピドンを含む。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、ＨＰＭＣおよびＰＶＰを含む。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、ＨＰＭＣおよびコポビドンを含む。いくつかの実施形態において、上記高分子量親水性ポリマーは、コポビドンおよびクロスポピドンを含む。

１つの局面において、本開示は、患者においてがんを処置する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の、（１）固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を投与する工程であって、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマーを含む工程を包含する。

本開示のさらなる実施形態および利点は、部分的に、以下の説明に示され、その説明から起こりるか、または本開示の実施によって学習され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲によって特に指摘される要素および組み合わせによって実現されかつ獲得される。

前述の要旨および以下の詳細な説明がともに、例証であり説明であるに過ぎず、特許請求されるとおりの発明の限定ではないことは、理解されるべきである。

図１は、ホットメルト押し出し成形（ＨＭＥ）負荷錠剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３～０．４５％ ＣＴＡＢ）を示す４つの線グラフである。

図２は、ＨＭＥ負荷錠剤の錠剤特性を示す２つの線グラフである。

図３は、錠剤製剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３５％ ＣＴＡＢ）を示す３つの線グラフである。

図４は、錠剤製剤の錠剤特性を示す２つの線グラフである。

図５は、プロトタイプ１５０ｍｇ ＨＭＥ（５０％）錠剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３％ ＣＴＡＢ）を示す線グラフである。「Ｔ２」とは、ＨＭＥ（４０％）錠剤をいう。

図６は、種々の粒度のＨＭＥで作製した化合物１錠剤（１００ｍｇ）（錠剤中４０％ ＨＭＥ）の溶解プロフィールを示す３つの線グラフおよび３つの図である。

図７は、プロトタイプＨＭＥ（５０％）（「Ｔ３」といわれる）コア錠剤（２０、７０、１００および１５０ｍｇ）の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３％ ＣＴＡＢ）を示す４つの線グラフである。「Ｔ２」とは、ＨＭＥ（４０％）コア錠剤をいう。

図８は、スケールアップＨＭＥ（５０％）コア錠剤（１００および１５０ｍｇ）の溶解プロフィールを示す２つの線グラフである。

図９Ａは、表１４のある特定の錠剤製剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３５％ ＣＴＡＢ）を示す１４の線グラフである。 図９Ａは、表１４のある特定の錠剤製剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３５％ ＣＴＡＢ）を示す１４の線グラフである。

図９Ｂは、表１４のある特定の錠剤製剤の溶解プロフィール（ＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２、Ｐａｄｄｌｅ ７５ｒｐｍ、９００ｍＬ、ｐＨ １．１において０．３５％ ＣＴＡＢ）を示す８つの線グラフである。

発明の詳細な説明
１つの局面において、本開示は、（１）固体分散物および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む。１つの局面において、化合物１またはその薬学的に受容可能な塩およびポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む固体分散物が、本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、上記ポリマーは、ホットメルト押し出し成形において使用されるポリマーである。いくつかの実施形態において、上記固体分散物は、本明細書で記載されるとおりのＤ_５０、Ｄ_９０、および／またはＤ_１０値を有する。いくつかの実施形態において、上記固体分散物は、本明細書で記載されるとおりのＤ_５０、Ｄ_９０、および／またはＤ_１０値を有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、上記固体分散物は、粒子を含み、上記粒子のうちの少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％は、本明細書で記載されるとおりのＤ_５０、Ｄ_９０、および／またはＤ_１０値を有する。

１つの実施形態において、本開示は、（１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）固体分散物であって、ここで上記粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗ ｏｆ （Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）固体分散物であって、ここで上記粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する（すなわち、上記粒径は、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい）固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗ ｏｆ （Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）約１０μｍ～約２００μｍのＤ_１０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）約１００μｍ～約１０００μｍのＤ_９０を有する固体分散物；および（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）（ｉ）約１０μｍ～約２００μｍのＤ_１０；および（ｉｉ）約１００μｍ～約１０００μｍのＤ_９０を有する固体分散物；ならびに（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）（ｉ）約１０μｍ～約２００μｍのＤ_１０；および（ｉｉ）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；ならびに（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）（ｉ）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０；および（ｉｉ）約１００μｍ～約１０００μｍのＤ_９０を有する固体分散物；ならびに（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、（１）（ｉ）約１０μｍ～約２００μｍのＤ_１０；（ｉｉ）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０；および（ｉｉｉ）約１００μｍ～約１０００μｍのＤ_９０を有する固体分散物；ならびに（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

１つの局面において、本開示は、固体分散物を含み、ここで上記固体分散物は、（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）ポリマー（例えば、ホットメルト押し出し成形に適切なポリマー）を含む薬学的組成物を提供する。

まとめると、上記の薬学的組成物は、本明細書で「本開示の組成物」といわれる。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物であって、ここで上記固体分散物は、約８５μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約９５μｍ～約１５０μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約１５０μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約５００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ～約６００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１５０μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１５０μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１５０μｍ～約６００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ～約１１０μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、約１０５μｍ、約１１０μｍ、約１１５μｍ、約１２０μｍ、約１２５μｍ、約１３０μｍ、約１３５μｍ、約１４０μｍ、約１４５μｍ、約１５０μｍ、約１５５μｍ、約１６０μｍ、約１６５μｍ、約１７０μｍ、約１７５μｍ、約１８０μｍ、約１８５μｍ、約１９０μｍ、約１９５μｍ、約２００μｍ、約２０５μｍ、約２１０μｍ、約２２０μｍ、約２２０μｍ、約２３０μｍ、約２４０μｍ、約２５０μｍ、約２６０μｍ、約２７０μｍ、約２８０μｍ、約２９０μｍ、約３００μｍ、約３１０μｍ、約３２０μｍ、約３３０μｍ、約３４０μｍ、約３５０μｍ、約３６０μｍ、約３７０μｍ、約３８０μｍ、約３９０μｍ、または約４００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約７５μｍ、少なくとも約８０μｍ、少なくとも約８５μｍ、少なくとも約９０μｍ、少なくとも約９５μｍ、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１１０μｍ、少なくとも約１２０μｍ、少なくとも約１２５μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約１７５μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μｍ、少なくとも約３００μｍ、少なくとも約３５０μｍ、または少なくとも約４００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、最大で約７５μｍ、最大で約１００μｍ、最大で約１２５μｍ、最大で約１５０μｍ、最大で約２００μｍ、最大で約２５０μｍ、最大で約３００μｍ、最大で約３５０μｍ、最大で約４００μｍ、最大で約５００μｍ、または最大で約８００μｍのＤ_５０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１０５μｍのＤ_５０を有する。１つの実施形態において、上記Ｄ_５０は、篩にかける粒度分析によって決定される。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物であって、ここで上記固体分散物が約２５μｍ～約１５０μｍのＤ_１０を有するものを提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５μｍ～約１００μｍのＤ_１０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５μｍ～約７５μｍのＤ_１０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５μｍ～約５０μｍのＤ_１０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５μｍ～約５０μｍのＤ_１０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１０μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、または約２００μｍのＤ_１０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約３０μｍのＤ_１０を有する。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物であって、ここで上記固体分散物が約１００μｍ～約５００μｍのＤ_９０を有するものを提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ～約２５０μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ～約２００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ～約４００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１５０μｍ～約４００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５０μｍ～約４００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ～約６００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２５０μｍ～約８００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１００μｍ、約１２５μｍ、約１５０μｍ、約１７５μｍ、約２００μｍ、約２２５μｍ、約２５０μｍ、約２７５μｍ、約３００μｍ、約３２５μｍ、約３５０μｍ、約３７５μｍ、約４００μｍ、約４２５μｍ、約４５０μｍ、約４７５μｍ、約５００μｍ、約５２５μｍ、約５５０μｍ、約５７５μｍ、約６００μｍ、約６２５μｍ、約６５０μｍ、約６７５μｍ、約７００μｍ、約７２５μｍ、約７５０μｍ、約７７５μｍ、約８００μｍ、約８２５μｍ、約８５０μｍ、約８７５μｍ、約９００μｍ、約９２５μｍ、約９５０μｍ、約９７５μｍ、または約１０００μｍのＤ_９０を有する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約１５０μｍのＤ_９０を有する。

別の実施形態において、本開示は、（１）（ｉ）約３０μｍのＤ_１０；（ｉｉ）約１０５μｍのＤ_５０；および（ｉｉｉ）約１５０μｍのＤ_９０を有する固体分散物；ならびに（２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む本開示の組成物を提供し、ここで上記固体分散物は、（ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約７５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約８０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約８５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約９０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約９５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約７５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約８０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約８５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約９０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記粒子のうちの約９５％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍと約５００μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約５００μmに等しい直径を有する本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約２５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約２５０μmに等しい。別の実施形態において、上記粒径は、約７５μｍと約１５０μｍとの間にあるかまたは約７５μmもしくは約１５０μmに等しい。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が、約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５５％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に受容可能な塩を含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２５％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗのポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのポリマー（例えば、高分子量親水性ポリマー）を含む。いくつかの実施形態において、上記ポリマーは、表１中のポリマーなどである。いくつかの実施形態において、上記ポリマーは、ホットメルト押し出し成形において使用されるポリマーである。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物がホットメルト押し出し成形（ＨＭＥ）において使用されるポリマーを含む本開示の組成物を提供する。ＨＭＥに関する例示的な一般に使用されるポリマーおよびコポリマーとしては、以下が挙げられる：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－ビニルアセテート（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セルロース－エステル、セルロース－アクリレート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリメタクリレート誘導体、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、およびポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ．を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（これは、商品名Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の下で販売される）を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３０％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約３５％ ｗ／ｗ～約７５％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む。別の実施形態において、上記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む。別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記固体分散物は、約５０％ ｗ／ｗのポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを含む。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの化合物１および約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約４０％ ｗ／ｗの化合物１および約６０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーからなる本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約４５％ ｗ／ｗの化合物１および約５５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーからなる本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５０％ ｗ／ｗの化合物１および約５０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーからなる本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約５５％ ｗ／ｗの化合物１および約４５％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーからなる本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記固体分散物が約６０％ ｗ／ｗの化合物１および約４０％ ｗ／ｗのビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーからなる本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーがコポビドンである本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^{（登録商標）} ＶＡ ６４である。

１つの局面において、本開示は、上記固体分散物が（ａ）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩；および（ｂ）本明細書で記載されるポリマーを含む固体分散物を含む薬学的組成物を提供する。

本明細書で記載される薬学的組成物は、約５％ ｗ／ｗ～約１００％ ｗ／ｗの記載される固体分散物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５％ ｗ／ｗ～約９５％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４０％ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも約２０％ ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ ｗ／ｗ、少なくとも約４５％ ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ ｗ／ｗ、少なくとも約５５％ ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ ｗ／ｗ、ｏｒ 少なくとも約７０％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、最大で約３０％ ｗ／ｗ、最大で約３５％ ｗ／ｗ、最大で約４０％ ｗ／ｗ、最大で約４５％ ｗ／ｗ、最大で約５０％ ｗ／ｗ、最大で約５５％ ｗ／ｗ、最大で約６０％ ｗ／ｗ、最大で約７０％ ｗ／ｗ、最大で約８０％ ｗ／ｗ、最大で約９０％ ｗ／ｗ、または最大で約９９％ ｗ／ｗの上記固体分散物を含む。

別の実施形態において、本開示は、上記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤が充填剤、崩壊剤、滑剤、および／または滑沢剤を含む本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、上記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤が充填剤を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記充填剤は、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、例えば、ＭＣＣ ＰＨ１０１、ＭＣＣ ＵＦ７０２、ＭＣＣ ＵＦ７１１、ＭＣＣ ＯＦである。別の実施形態において、上記微結晶セルロースは、ＭＣＣ ＵＦ７１１である。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、無水リン酸水素カルシウムである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、ドデシル硫酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、糖（例えば、グルコース、スクロース、マンニトール）である。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、炭酸カルシウムである。上記充填剤は、約１０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記充填剤は、約３０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記充填剤は、約４０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記充填剤は、約５０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。

別の実施形態において、本開示は、上記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤が崩壊剤を含む本開示の組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、ジャガイモデンプン、マンニトール－デンプン）である。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、ラクトース結晶（例えば、粉砕したラクトース、粒の粗い（ｃｏａｒｓｅ）ラクトース）である。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、α－ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、ポリサッカリド（例えば、ダイズポリサッカリド）である。上記崩壊剤は、約１％ ｗ／ｗ～約２０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記崩壊剤は、約５％ ｗ／ｗ～約１５％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記崩壊剤は、約５％ ｗ／ｗ～約１０％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記崩壊剤は、約８％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。

別の実施形態において、本開示は、上記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤が滑剤を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、上記滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、ヒュームドシリカ、シリカ誘導体、ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））である。別の実施形態において、上記滑剤は、トウモロコシデンプンである。別の実施形態において、上記滑剤は、タルクである。別の実施形態において、上記滑剤は、水和スルホアミン酸ナトリウムである。上記滑剤は、約０．１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記滑剤は、約０．２％ ｗ／ｗ～約３％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記滑剤は、約０．５％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。

別の実施形態において、本開示は、上記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤が滑沢剤を含む本開示の組成物を提供する。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、植物性ステアレートである。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、グリセリル／ポリエチレングリコールジベヘネートである。いくつかの実施形態において、上記滑沢剤は、水素添加植物性油（例えば、綿実油）である。上記滑沢剤は、約０．１％ ｗ／ｗ～約５％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記滑沢剤は、約０．２％ ｗ／ｗ～約３％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。上記滑沢剤は、約０．５％ ｗ／ｗで上記組成物に存在し得る。

別の実施形態において、本開示は、約４０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む本開示の組成物を提供する。別の実施形態において、本開示の組成物は、約５０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、約５０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、約３０％ ｗ／ｗ～約５０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む。別の実施形態において、本開示の組成物は、約５０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む。

別の実施形態において、本開示は、化合物１が非晶質である本開示の組成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物を調製するプロセスであって、上記プロセスは、（１）化合物１またはその薬学的に受容可能な塩、およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを混合して、粉末混合物を与える工程；（２）上記粉末混合物をホットメルト押し出し成形に供して、固体分散物押し出し成形物を与える工程；（３）上記固体分散物押し出し成形物を粉砕して、所望のＤ_５０、例えば、約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与える工程；ならびに（４）上記固体分散物と１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤とを混合する工程を包含するプロセスを提供する。別の実施形態において、上記固体分散物押し出し成形物は、約８５μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される。別の実施形態において、上記固体分散物押し出し成形物は、約９５μｍ～約１５０μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される。別の実施形態において、上記固体分散物押し出し成形物は、約１０５μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物を含む固体経口剤形、例えば、錠剤を提供する。別の実施形態において、固体経口剤形は、約１ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、固体経口剤形は、約５ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、固体経口剤形は、約２０ｍｇ～約１００ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、固体経口剤形は、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、固体経口剤形は、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、固体経口剤形は、約２０ｍｇ～約２０ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、上記固体経口剤形は、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、または少なくとも約４００ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、上記固体経口剤形は、最大で約５０ｍｇ、最大で約７５ｍｇ、最大で約１００ｍｇ、最大で約１２５ｍｇ、最大で約１５０ｍｇ、最大で約２００ｍｇ、最大で約２５０ｍｇ、最大で約３００ｍｇ、最大で約４００ｍｇ、最大で約５００ｍｇ、または最大で約６００ｍｇの化合物１を含む。別の実施形態において、上記固体経口剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇの化合物１を含む。

別の実施形態において、本開示は、外側のコーティングをさらに含む本開示の組成物を含む固体経口剤形を提供する。別の実施形態において、上記外側のコーティングは、滑剤を含む。別の実施形態において、上記滑剤は、タルクである。別の実施形態において、上記外側のコーティングは、コーティング剤、滑剤、顔料、および着色剤を含む。

別の実施形態において、本開示は、必要性のある患者を処置する方法であって、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程であって、ここで上記患者はがんを有する工程を包含する方法を提供する。別の実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＮＲＡＳ遺伝子変異、またはＢＲＡＦ遺伝子変異およびＮＲＡＳ遺伝子変異を有する。別の実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する。別の実施形態において、上記がんは、Ｖ６００ ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する。別の実施形態において、上記がんは、ＮＲＡＳ遺伝子変異を有する。別の実施形態において、上記がんは、皮膚がん、眼のがん、消化器のがん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、子宮頚がん、リンパ系のがん、泌尿生殖器系のがん、および骨がんからなる群より選択される。

別の実施形態において、本開示は、必要性のある患者を処置する方法であって、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程であって、ここで上記患者はがんを有し、上記患者の細胞はバイオマーカーを含む工程を包含する方法を提供する。別の実施形態において、上記バイオマーカーは、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＮＲＡＳ遺伝子変異、またはＢＲＡＦ遺伝子変異およびＮＲＡＳ遺伝子変異である。別の実施形態において、上記がんは、皮膚がん、眼のがん、消化器のがん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、子宮頚がん、リンパ系のがん、泌尿生殖器系のがん、および骨がんからなる群より選択される。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物、およびがんを有する患者に本開示の組成物を投与するための説明書を含むキットを提供する。

別の実施形態において、本開示は、がんを有する患者のための個別化医療の手順を提供し、個々のがん患者に関して成功裡の転帰の最高の確率を有する処置選択肢の選択を包含する。別の局面において、本開示は、処置転帰、例えば、がんを有する患者において、都合の良い応答または処置の成功の確率を推測するためのアッセイの使用に関する。

別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物でのがんの処置のための患者、例えば、ヒト被験体を選択する方法であって、上記方法は、生物学的サンプル（例えば、血球）を上記患者から得る工程、上記患者に由来する生物学的サンプルを、バイオマーカーの存在に関して試験する工程、および上記生物学的サンプルが上記バイオマーカーを含む場合に、処置のために上記患者を選択する工程を包含する方法を提供する。別の実施形態において、上記方法は、上記生物学的サンプルが、上記バイオマーカーを含む場合に、治療上有効な量の本開示の組成物を上記患者に投与する工程をさらに包含する。バイオマーカーの例としては、ＢＲＡＦ変異状態および／またはＮＲＡＳ変異状態が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態において、本開示は、がんを有する患者において処置転帰を推測する方法であって、上記方法は、上記患者から生物学的サンプルを得る工程、上記患者に由来する上記生物学的サンプルを、バイオマーカー（例えば、ＢＲＡＦ変異および／またはＮＲＡＳ変異）の存在に関して選択する工程を包含する方法を提供し、ここで上記バイオマーカーの検出は、前記患者が治療上有効な量の本開示の組成物の投与に都合良く応答することを示す。

別の実施形態において、本開示は、治療上有効な量の本開示の組成物を、患者の細胞がバイオマーカー、例えば、ＢＲＡＦ変異および／またはＮＲＡＳ変異を含むがんを有する患者、例えば、ヒト被験体に投与する工程を包含する、がんを処置する方法を提供する。１つの実施形態において、上記患者は、上記患者の細胞がバイオマーカーを含むことが決定された後に、本開示の組成物での処置に関して選択される。

別の実施形態において、がんを有する患者を処置する方法は、上記患者から生物学的サンプルを得る工程、上記生物学的サンプルがＢＲＡＦ変異および／またはＮＲＡＳ変異を含むか否かを決定する工程、ならびに上記生物学的サンプルがＢＲＡＦ変異および／またはＮＲＡＳ変異を含む場合に、上記患者に、治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程を包含する。

本開示は、がんを有する患者の個別化医療に関して以下の特定の実施形態を提供する：

実施形態Ｉ：がんを有する患者を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の本開示の組成物を前記患者に投与する工程であって、ここで前記患者の細胞は、バイオマーカーを含み、前記バイオマーカーは、ＢＲＡＦ変異状態および／またはＮＲＡＳ変異状態である工程を包含する方法。

実施形態ＩＩ：がんを有する患者を処置する方法であって、前記方法は、以下の工程を包含する方法：

（ａ）前記患者に由来する生物学的サンプル中で、ＢＲＡＦおよび／またはＮＲＡＳ変異が検出される場合に、ＢＲＡＦおよび／またはＮＲＡＳの変異状態を決定する工程、

（ｂ）前記患者に治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程。

実施形態ＩＩＩ：ＢＲＡＦおよび／またはＮＲＡＳ変異を有する患者においてがんを処置するための方法であって、前記方法は、前記患者に治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程を包含する方法。

実施形態ＩＶ：少なくとも１種のさらなる抗がん剤が前記患者に投与される、実施形態Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｖ：がんを有するヒト患者を処置する方法であって、前記方法は、以下の工程を包含する方法：

（ａ）前記患者から生物学的サンプルを得る工程；

（ｂ）生物学的サンプルがＢＲＡＦおよび／またはＮＲＡＳ変異を有するか否かを決定する工程；ならびに

（ｃ）前記生物学的サンプルがＢＲＡＦおよび／またはＮＲＡＳ変異を示す場合に、前記患者に治療上有効な量の本開示の組成物を投与する工程。

定義
用語「化合物１」とは、本明細書で使用される場合、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドをいう。この化合物は、ＭＬＮ２４８０およびＴＡＫ５８０としても公知である。化合物１の化学構造は、以下：

である。

用語「固体分散物（ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」とは、本明細書で使用される場合、ホットメルト押し出し成形によって調製される固体状態において化合物１およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを含む非晶質分散物をいう。

用語「非晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）」とは、本明細書で使用される場合、結晶の長距離秩序特性を欠いている、すなわち、上記固体が非結晶性である化合物１の固体形態を含む化合物１の固体形態または固体分散物をいう。

用語「微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）」、「微粒子化する（ｍｉｃｒｏｎｉｚｉｎｇ）」または「粉砕する（ｍｉｌｌｉｎｇ）」とは、本明細書で使用される場合、粒子集団のサイズが、代表的にはミクロンスケールへと低減されるプロセスまたは方法をいう。

用語「ミクロン（ｍｉｃｒｏｎ）」または「μｍ」とは、本明細書で使用される場合、１×１０^－６メートルである「マイクロメートル（ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）」を指す。

用語「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、がんの１もしくはこれより多くの症状を処置する、または上記がんの退縮を引きおこすために十分な化合物１の量をいう。例えば、１つの実施形態において、治療上有効な量とは、腫瘍増殖の速度を減少させる、腫瘍塊を減少させる、転移の数を減少させる、腫瘍の進行までの時間増を増大させる、または少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約１００％生存時間を増大させる化合物１の量をいう。

用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」とは、１または１より多いことをいう。

用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、本明細書で使用される場合、その示される数字±１０％を含む。従って、「約１０」は、９～１１を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「粒度分布（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」または「ＰＳＤ」とは、特定のサイズ範囲に存在する粒子の質量による相対的な量に従って粉末分散物中の粒子の階層化を説明する。例えば、表８において、上記粉末分散物のうちの４．６４ ｗｔ％は、４５ミクロン未満の粒径を有し、２５．５０ ｗｔ％は４５～７５ミクロンの間の粒径を有するなど。ＰＳＤは、織られたシーブクロスまたは類似の材料でふるい分けすることによって測定され得る。ＰＳＤはまた、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ装置もしくはその等価物を使用するレーザー回折、または他の適切な技術によって測定され得る。

本明細書で使用される場合、用語「質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」または「Ｄ_５０」は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ装置もしくはその等価物におけるレーザー回折、または他の適切な技術によって決定される場合に、粉末分散物中の粒子のうちの５０質量％が、大きい方の等価な直径を有し、他方の５０質量％が、小さい方の等価な直径を有する直径を説明する。例えば、粉末分散物のＤ_５０が１０５μｍである場合、上記粒子のうちの５０％は、１０５μｍより大きく、上記粒子のうちの５０％は、１０５μｍより小さい。同様に、用語「Ｄ_９０」は、粉末分散物中の上記粒子のうちの９０質量％が小さい方の等価な直径を有し、他方の１０質量％が大きい方の等価な直径を有する直径を説明する。用語「Ｄ_１０」は、粉末分散物中の上記粒子のうちの１０質量％が小さい方の等価な直径を有し、他方の９０質量％が大きい方の等価な直径を有する直径を説明する。

用語「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、本明細書で使用される場合、がんを有するヒトをいう。

用語「錠剤（ｔａｂｌｅｔ）」または「コア錠剤（ｃｏｒｅ ｔａｂｌｅｔ）」とは、本明細書で使用される場合、フィルムコーティングを有しない錠剤をいう。

用語「フィルムコーティングした錠剤（ｆｉｌｍ－ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）」または「ＦＣ錠剤（ＦＣ ｔａｂｌｅｔ）」とは、本明細書で使用される場合、フィルムコーティングを有する錠剤をいう。１つの実施形態において、上記コーティングは、ポリマーベースである。

「クロスポピドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）」とは、ビニルピロリドン（ＶＰ）の架橋されたホモポリマーである。クロスポピドンの１つの銘柄は、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標） ＸＬ－１０である。

用語「ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー（ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ－ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、ビニルピロリドンおよびビニルアセテートを含むポリマーをいう。ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーの名称および略称としては、コポビドン、コポピドナム（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｕｍ）、コポリビドン、コポピドン、ＰＶＰ－ＶＡｃ－コポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。コポビドンは、６部のビニルピロリドンおよび４部のビニルアセテートから構成されるビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、例えば、ＣＡＳ ２５０８６－８９－９である。コポビドンの市販の製品の例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ ６４およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ６４ Ｆｉｎｅである。別の例は、「Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｓ－６３０」、Ｎ－ビニルピロリドンおよびビニルアセテートの６０：４０ランダムコポリマーである。

「ＨＰＭＣＡＳ」とは、ヒプロメロースアセテートスクシネート、アセチル基およびスクシノイル基を含むポリマーである。ＨＰＭＣＡＳには種々のタイプおよびグレードが存在する（例えば、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ）。これらは、種々の組成およびその官能基（例えば、アセチル、スクシノイル）の比に起因して種々のｐＨで溶解する。

「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ」はジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。

「ＨＰＭＣＰ」とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーをいう。ＨＰＭＣＰには種々のタイプおよびグレードが存在し（例えば、ＨＰ－５５ｓ、ＨＰ－５０、ＨＰ－５５）、これらは、種々の組成およびその官能基の比（例えば、フタリル）の比に起因して種々のｐＨで溶解する。

「ＨＰＣ」とは、ヒドロキシプロピルセルロースをいう。ＨＰＣには種々のタイプおよびグレードが存在する（例えば、ＨＰＣ－ＳＳＬ、ＨＰＣ－ＳＬ、ＨＯＣ－ＳＬＴ）。

「ＰＯＶＡＣＯＡＴ（登録商標）」とは、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリレートコポリマーをいう。ＰＯＶＡＣＯＡＴには、平均分子量または平均粒径に応じて種々のタイプおよびグレードが存在する（例えば、Ｔｙｐｅ ＭＰ、Ｔｙｐｅ Ｆ、Ｔｙｐｅ Ｒ）。

「ヒプロメロース ＴＣ－５Ｅ」とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをいう。

「Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）」とは、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーをいう。

用語「ｗ／ｗ」とは、重量によることを意味する。例えば、５０％ ｗ／ｗは、その物質の質量が、溶液または混合物の全質量のうちの５０％であることを意味する。

用語「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」とは、本明細書で使用される場合、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなしにヒトの組織と接触した状態で使用するために適したそれらの塩をいい、合理的な利益／リスク比で釣り合っている。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。Ｂｅｒｇｅら， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １－１９を参照のこと。

用語「ＢＲＡＦ」とは、本明細書で使用される場合、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼをいう。ＢＲＡＦは、セリン／スレオニンキナーゼとして機能し、ＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫｓシグナル伝達経路を調節するにあたって役割を有し、染色体７ｑ上で見出され得る。

用語「ＮＲＡＳ」とは、本明細書で使用される場合、神経芽腫ＲＡＳウイルス（ｖ－ｒａｓ）がん遺伝子ホモログをいう。ＮＲＡＳは、ＧＴＰａｓｅ活性を有するがん遺伝子として機能し、染色体１ｐ上で見出され得る。ＮＲＡＳは、細胞膜および種々のエフェクタータンパク質（例えば、ＲａｆおよびＲｈｏＡ）と相互作用し、細胞骨格を経るそのシグナル伝達機能および細胞接着に対する効果を成し遂げる（Ｆｏｔｉａｄｏｕら． （２００７） Ｍｏｌ． Ｇｅｌ． Ｂｉｏｌ． ２７：６７４２－６７５５）。

本明細書で使用される場合、語句「ＢＲＡＦ陽性がん（ＢＲＡＦ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ）」、「ＢＲＡＦ変異陽性がん（ＢＲＡＦ ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ）」、「ＢＲＡＦ陽性変異がん（ＢＲＡＦ ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ）」または「ＢＲＡＦ陽性変異がん（ＢＲＡＦ ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ）」とは、上記がんがＢＲＡＦ遺伝子に１またはこれより多くの変異を有することを意味する。

本明細書で使用される場合、「ＮＲＡＳ陽性がん（ＮＲＡＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ）」、「ＮＲＡＳ変異陽性がん（ＮＲＡＳ ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ）」、「ＮＲＡＳ陽性変異がん（ＮＲＡＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｍｕｔａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）」または「ＮＲＡＳ陽性変異がん（ＮＲＡＳ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｎｃｅｒ）」とは、上記がんがＮＲＡＳ遺伝子に１またはこれより多くの変異を有することを意味する。

本開示のいくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ野生型であり、ＮＲＡＳ遺伝子に１またはこれより多くの変異を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、上記がんは、ＮＲＡＳ野生型であり、ＢＲＡＦ遺伝子に１またはこれより多くの変異を有する。

本開示のいくつかの実施形態において、上記がんは、ＢＲＡＦ遺伝子およびＮＲＡＳ遺伝子の両方に１またはこれより多くの変異を有する。

用語「バイオマーカー（ｂｉｏｍａｒｋｅｒ）」とは、本明細書で使用される場合、インビボにおいて患者中で、または患者から得られた生物学的サンプル中で検出および／または定量され得る任意の生物学的化合物（例えば、タンパク質、タンパク質のフラグメント、ペプチド、ポリペプチド、核酸など）をいう。さらに、バイオマーカーは、無傷の分子全体であり得るか、またはそれは、その一部もしくはフラグメントであり得る。１つの実施形態において、上記バイオマーカーの発現レベルが測定される。上記バイオマーカーの発現レベルは、例えば、上記バイオマーカーのタンパク質またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）レベルを検出することによって測定され得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーの一部またはフラグメントは、例えば、抗体または他の特異的結合因子によって検出または測定され得る。いくつかの実施形態において、上記バイオマーカーの測定可能な局面は、患者の所定の状態（例えば、がんの特定のステージ）と関連する。タンパク質またはＲＮＡレベルで検出されるバイオマーカーに関しては、このような測定可能な局面としては、例えば、患者、または上記患者から得られた生物学的サンプル中のバイオマーカーの存在、非存在、または濃度（すなわち、発現レベル）が挙げられ得る。核酸レベルで検出されるバイオマーカーに関しては、このような測定可能な局面としては、例えば、上記バイオマーカーのアレルバージョン、または上記バイオマーカーの変異のタイプ、割合、および／または程度（本明細書で変異状態ともいわれる）が挙げられ得る。

タンパク質またはＲＮＡの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーに関しては、異なる表現型状態の間で測定される発現レベルは、例えば、異なる群における上記バイオマーカーの平均またはメジアン発現レベルが統計的に有意であると計算される場合には、異なると考えられ得る。統計的有意性に関する一般的な検定としては、とりわけ、ｔ検定、ＡＮＯＶＡ、Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ、Ｍａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ、Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ、オッズ比などが挙げられる。バイオマーカーは、単独でまたは組み合わせにおいて、被験体が一方の表現型状態に、またはもう一方の表現型状態に属する相対的確率の尺度を提供する。従って、それらは、特に、疾患に関連するマーカーとして、および特定の治療的処置レジメンが有益な患者転帰をおそらく生じるというインジケーターとして有用である。

１つの実施形態において、上記バイオマーカーは、ＢＲＡＦ変異状態である。別の実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異状態の測定可能な局面は、ＢＲＡＦ遺伝子が少なくとも１個の変異を含むか否かである。

別の実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００変異である。別の実施形態において、上記Ｖ６００変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、もしくはＶ６００Ｋ； Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、もしくはＶ６００Ｋ；またはＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、Ｖ６００Ｍ、Ｖ６００Ｇ、Ｖ６００Ａ、Ｖ６００Ｒ、もしくはＶ６００Ｋである。別の実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅである。別の実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｄである。別の実施形態において、上記ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｋである。

用語「Ｖ６００Ｅ変異（Ｖ６００Ｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにグルタミン酸を使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ｋ変異（Ｖ６００Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにリジンを使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ｄ変異（Ｖ６００Ｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにアスパラギン酸を使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ｇ変異（Ｖ６００Ｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにグリシンを使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ａ変異（Ｖ６００Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにアラニンを使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ｍ変異（Ｖ６００Ｍ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにメチオニンを使用することを意味する。用語「Ｖ６００Ｒ変異（Ｖ６００Ｒ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」とは、アミノ酸位置６００においてバリンの代わりにアルギニンを使用することを意味する。

別の実施形態において、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００Ｅ変異である。別の実施形態において、上記非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｖ、Ｎ５８１Ｓ、Ｄ５９４Ｈ、Ｒ１４６Ｗ、Ｌ６１３Ｆ、Ｄ５６５＿ｓｐｌｉｃｅ、Ｓ３９４＊、Ｐ３６７Ｒ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９＊、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ３９７Ｓ、Ｓ１１３Ｉ、Ａ７６２Ｅ、Ｇ４６９Ｌ、Ｄ５９４Ｎ、Ｇ５９６Ｓ、Ｇ５９６Ｒ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｈ、またはＧ３２７＿ｓｐｌｉｃｅである。１つの局面において、１またはこれより多くの非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６９Ｒ、Ｒ９５Ｔ、Ａ６２ｌ＿ｓｐｌｉｃｅ、Ｖ６３９Ｉ、Ｑ６０９Ｈ、Ｇ４６４Ｖ、またはＧ４６６Ｖである。アスタリスク「＊」は、終止コドンを意味する。

別の実施形態において、上記バイオマーカーは、ＮＲＡＳ変異状態である。別の実施形態において、上記ＮＲＡＳ変異状態の粗工程可能な局面は、上記ＮＲＡＳ遺伝子が少なくとも１個の変異を含むか否かである。

別の実施形態において、上記ＮＲＡＳ変異は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、またはＱ６１Ｐである。１つの局面において、ＮＲＡＳ変異は、Ｑ６１Ｒである。

従って、本開示のある特定の局面において、上記バイオマーカー、ＢＲＡＦ変異状態および／またはＮＲＡＳ変異状態は、別の表現型状態（例えば、正常な疾患のない患者またはＢＲＡＦ遺伝子の変異のないがんを有する患者）と比較して、１つの表現型状態の被験体（例えば、ＢＲＡＦ遺伝子の変異を有するがんを有する患者）に差次的に存在する。

個々の生物学的化合物（例えば、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ）に加えて、用語「バイオマーカー」は、本明細書で使用される場合、多数の生物学的化合物の群またはセットを含むことが意味される。例えば、ＢＲＡＦおよびＮＲＡＳの組み合わせは、バイオマーカーを含み得る。従って、「バイオマーカー」は、１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１５種、２０種、２５種、３０種、またはこれより多くの生物学的化合物を含み得る。

患者におけるバイオマーカーの発現レベルまたは変異状態の決定は、当隊分野で公知の多くの方法のうちのいずれかを使用して行われ得る。いくつかの実施形態において、バイオマーカーにおける変異は、上記マーカー遺伝子（例えば、遺伝子型マーカー遺伝子、例えば、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ）と相関した核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ）またはタンパク質を配列決定することによって同定され得る。核酸を配列決定するための当該分野で公知の配列決定方法はいくつか存在する。核酸プライマーは、潜在的な変異部位を含む領域に結合するように設計され得るか、または野生型配列よりむしろその変異した配列に相補的であるように設計され得る。プライマー対は、マーカー遺伝子における潜在的な変異を含む領域をまとめて扱うように設計され得る。プライマーまたはプライマー対は、上記マーカー遺伝子に相当するＤＮＡの一方の鎖または両方の鎖を配列決定するために使用され得る。プライマーは、マーカー遺伝子における変異の検出のための配列量を底上げするために、配列決定する前に目的の領域を増幅するために、プローブ（例えば、核酸プローブ、例えば、ハイブリダイゼーションプローブ）とともに使用され得る。配列決定され得る領域の例としては、遺伝子全体、遺伝子の転写物および上記遺伝子または転写物のフラグメント（例えば、エキソンまたは非翻訳領域、または変異部位を含むマーカーの一部のうちの１もしくはこれより多く）が挙げられる。プライマー選択および配列分析または組成分析のための標的とするための変異の例は、変異情報を集める公のデータベース（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）によって維持されるＤａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ（ｄｂＧａＰ）およびＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ Ｓａｎｇｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）によって維持されるＣａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）データベース）において見出され得る。

配列決定方法は、当業者に公知である。方法の例としては、Ｓａｎｇｅｒ法、ＳＥＱＵＥＮＯＭＴＭ法および次世代配列決定（ＮＧＳ）法が挙げられる。電気泳動、例えば、キャピラリー電気泳動を使用して、プライマーで伸長した標識ＤＮＡフラグメントを分離する工程を包含するＳａｎｇｅｒ法は、高スループット適用のために自動化され得る。上記プライマー伸長配列決定は、目的の領域のＰＣＲ増幅後に行われ得る。ソフトウェアは、配列塩基呼び出しおよび変異同定を補助し得る。ＳＥＱＵＥＮＯＭＴＭ ＭＡＳＳＡＲＲＡＹ（登録商標）配列決定分析（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）は、目的の特定のフラグメントの実際の質量と予測質量とを比較して、変異を同定する質量分析法である。ＮＧＳ技術（「大規模並行配列決定法（ｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」および「第二世代配列決定法（ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」ともいわれる）は、概して、以前の方法より遙かにより高いスループットを提供し、種々のアプローチを使用する（Ｚｈａｎｇら． （２０１１） Ｊ． Ｇｅｎｅｔ． Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８：９５－１０９およびＳｈｅｎｄｕｒｅ ａｎｄ Ｈａｎｌｅｅ （２００８） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２６：１１３５－１１４５において総説される）。ＮＧＳ法は、サンプル中のマーカーにおける低頻度の変異を同定し得る。いくつかのＮＧＳ法（例えば、ＧＳ－ＦＬＸ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ （Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｂｒａｎｆｏｒｄ， ＣＴ）、Ｇｅｎｏｍｅ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｉｎｃ． Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、ＳＯＬＩＤＴＭ ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）、Ｐｏｌｏｎａｔｏｒ Ｇ．００７（Ｄｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓａｌｅｍ， ＮＨ）、ＨＥＬＩＳＣＯＰＥＴＭ（Ｈｅｌｉｃｏｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ））は、配列決定の酵素（例えば、ポリメラーゼまたはリガーゼ）によって組み込まれる標識された改変ヌクレオチドを検出するために、フローセルおよび種々のスキームにいて空間的に分離されるＰＣＲ生成物のクローン性の増幅ありまたはなしで、サイクリックアレイシーケンシング（ｃｙｃｌｉｃ ａｒｒａｙ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）を使用する。１つのＮＧＳ法において、プライマー対は、目的の領域を増幅するために、ＰＣＲ反応において使用され得る。増幅された領域は、鎖状生成物（ｃｏｎｃａｔｅｎａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）へと連結され得る。クローン性のライブラリーは、フローセルの中でＰＣＲまたはライゲーションした生成物から生成され、ポリメラーゼが、標識され、可逆的に終結された塩基を付加し、次いで、これは、標識された塩基が何であるかに依存して、４個のチャネルのうちの１個において画像化され、次いで次のサイクルのために除去され得るにつれて、シングルエンドシーケンシングのためにさらに増幅される（「ブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）」または「クラスター（ｃｌｕｓｔｅｒ）」ＰＣＲ）。ソフトウェアは、ゲノム配列に対する比較を補助して、変異を同定し得る。別のＮＧＳ法は、エキソーム配列決定法であり、これは、ゲノム中の全ての遺伝子のエキソンを配列決定することに焦点を当てる。他のＮＧＳ法と同様に、エキソンは、捕捉法または増幅法によって富化され得る。

いくつかの実施形態において、ＤＮＡ、例えば、野生型または変異したマーカーに相当するゲノムＤＮＡは、当該分野で公知の方法を使用して、生物学的サンプルにおいてインサイチュのおよびインビトロの両方の形式によって分析され得る。ＤＮＡは、サンプルから直接単離され得るか、または別の細胞向性要素、例えば、ＲＮＡまたはタンパク質を単離した後に単離され得る。キットは、ＤＮＡ単離のために利用可能である（例えば、ＱＩＡＡＭＰ（登録商標） ＤＮＡ Ｍｉｃｒｏ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ））。ＤＮＡはまた、このようなキットを使用して増幅され得る。

別の実施形態において、上記マーカーに相当するｍＲＮＡは、当該分野で公知の方法を使用して、生物学的サンプルにおいてインサイチュおよびインビトロ両方の形式によって分析され得る。多くの発現検出方法が、単離されたＲＮＡを使用する。インビトロ方法に関しては、ｍＲＮＡの単離に対して選択しない任意のＲＮＡ単離技術が、腫瘍細胞からのＲＮＡの精製のために利用され得る（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら，編， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８７－１９９９を参照のこと）。さらに、多数の組織サンプルは、当業者に周知の技術（例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ（１９８９．， 米国特許第４，８４３，１５５号）の単一工程ＲＮＡ単離プロセスのような）を使用して容易に処理され得る。ＲＮＡは、標準的手順（例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ ａｎｄ Ｓａｃｃｈｉ （１９８７） Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６２：１５６－１５９を参照）、溶液（例えば、ｔｒｉｚｏｌ、ＴＲＩ ＲＥＡＧＥＮＴ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ， ＯＨ；米国特許第５，３４６，９９４号を参照のこと）またはキット（例えば、ＱＩＡＧＥＮ（登録商標） Ｇｒｏｕｐ ＲＮＥＡＳＹ（登録商標）単離キット（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）もしくはＬＥＵＫＯＬＯＣＫＴＭ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＡｍｂｉｏｎ部門（Ａｕｓｔｉｎ， ＴＸ））を使用して単離され得る。

さらなる工程は、ＤＮＡをＲＮＡサンプルから除去するために使用され得る。細胞溶解は、非イオン性洗剤で達成され得、続いて、微量遠心分離して、核酸を、従って、細胞ＤＮＡのバルクを除去し得る。ＤＮＡはその後、ＤＮＡ分析のために核から単離され得る。１つの実施形態において、ＲＮＡは、グアニジンチオシアン酸塩溶解を使用して目的の種々のタイプの細胞から抽出され、続いて、ＣｓＣｌ遠心分離が行われて、ＲＮＡがＤＮＡから分離される（Ｃｈｉｒｇｗｉｎら． （１９７９） Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８：５２９４－９９）。ポリ（Ａ）＋ＲＮＡは、オリゴ－ｄＴセルロースでの選択によって選択される（Ｓａｍｂｒｏｏｋら． （１９８９） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ－－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（第２版）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。あるいは、ＤＮＡからのＲＮＡの分離は、例えば、熱フェノールまたはフェノール／クロロホルム／イソアミルアルコールでの有機抽出によって達成され得る。所望される場合、ＲＮＡｓｅインヒビターは、溶解緩衝液に添加され得る。同様に、ある特定の細胞タイプに関しては、プロトコールにタンパク質変性／消化工程を追加することは、望ましいことであり得る。多くの適用のために、他の細胞ＲＮＡ（例えば、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）およびリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ））に対してｍＲＮＡを富化することは望ましいことであり得る。大部分のｍＲＮＡは、それらの３’末端においてポリ（Ａ）テールを含む。このことは、それらが、例えば、固体支持体（例えば、セルロースまたはＳＥＰＨＡＤＥＸ．ＲＴＭ媒体）に連結されたオリゴ（ｄＴ）またはポリ（Ｕ）を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって富化されることを可能にする（Ａｕｓｕｂｅｌら． （１９９４） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ２， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。一旦結合されると、ポリ（Ａ）＋ｍＲＮＡは、２ｍＭ ＥＤＴＡ／０．１％ ＳＤＳを使用してアフィニティーカラムから溶離される。

サンプル中の、例えば、サンプル（例えば、腫瘍生検物）を試験被験体から得た後の本発明のバイオマーカーの特性は、例えば、核酸（例えば、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはｃＤＮＡ）および／または翻訳されたタンパク質の例えば、マーカーまたは複数のマーカーの特性を検出または測定するために広く種々の周知の方法のうちのいずれかによって、評価され得る。このような方法の費限定的な例としては、ｉｎｃｌｕｄｅ 分泌型タンパク質、細胞表面タンパク質、細胞質タンパク質、または核タンパク質の検出のための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイ、核酸ハイブリダイゼーション法（必要に応じて、ミスマッチの、すなわち、変異もしくは改変領域を消化するための「ミスマッチ切断（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｃｌｅａｖａｇｅ）」工程（Ｍｙｅｒｓら． （１９８５） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１２４２）を含む）、ならびに得られる消化されたフラグメントからの変異体もしくは改変体の分離および同定、核酸逆転写法、ならびに核酸増幅法および増幅生成物の分析が挙げられる。これらの方法としては、遺伝子アレイ／チップ技術、ＲＴ－ＰＣＲ、例えば、ＧＬＰ承認実験条件の下でのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ， ＣＡ）、インサイチュハイブリダイゼーション、免疫組織化学、イムノブロッティング、ＦＩＳＨ（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション）、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロット、サザンブロット、ＩＮＦＩＮＩＵＭ（登録商標） ＤＮＡ ａｎａｌｙｓｉｓ Ｂｅａｄ Ｃｈｉｐｓ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、定量的ＰＣＲ、細菌人工染色体アレイ、一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ）または細胞遺伝子分析が挙げられる。

２種の核酸の間の少なくとも１個のヌクレオチドの差異を検出するための技術の例としては、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、選択的増幅、または選択的プライマー伸長が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、公知の多型ヌクレオチドが中心に位置しているオリゴヌクレオチドプローブが調製され得（アレル特異的または変異体特異的プローブ）、次いで、標的ＤＮＡに、完全なマッチが見出される場合にのみハイブリダイゼーションを許容する条件下でハイブリダイズされる（Ｓａｉｋｉら． （１９８６） Ｎａｔｕｒｅ ３２４：１６３）； Ｓａｉｋｉら （１９８９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６：６２３０；およびＷａｌｌａｃｅら． （１９７９） Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ６：３５４３）。このようなアレル特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技術は、ＮＲＡＳの種々の多型領域または変異領域におけるいくつかのヌクレオチド変化の同時の検出のために使用され得る。例えば、特異的アレル改変体または変異体のヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドは、固体支持体、例えば、ハイブリダイズする膜に結合され、次いで、この支持体（例えば、膜）は、標識されたサンプル核酸とハイブリダイズされる。このようにして、ハイブリダイゼーションシグナルの分析は、上記サンプル核酸のヌクレオチドが何であるかを明らかにし得る。

用語「薬学的に受容可能な賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」または「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、化合物１およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーの上記固体分散物以外での本開示の組成物中の任意の成分をいう。賦形剤は、代表的には、上記組成物の処理、取り扱い、投与などを容易にするために、組成物に添加される不活性物質である。有用な賦形剤としては、アジュバント、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、キャリア、崩壊剤、充填剤、フレーバー、着色剤、希釈剤、滑沢剤、滑剤、保存剤、吸着剤、溶媒、界面活性剤、および甘味料が挙げられるが、これらに限定されない。

従来の薬学的賦形剤は、当業者に周知である。特に、当業者は、広く種々の薬学的に受容可能な賦形剤が、化合物１およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーの上記固体分散物との混合において使用され得ることを認識する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ 第４版（２００３）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，第２１版（２００５）に収載されるものを含む）。

実施例１
ＤＳＣ法およびオイルバス法による固体分散物のスクリーニング
ホットメルト押し出し成形プロセスによって作製される固体分散物は、実施例および図面においてホットメルト押し出し成形物または「ＨＭＥ」といわれる。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）およびオイルバス法を適用して、化合物１を含む固体分散物を試験した。ＤＳＣを、ポリマー中の化合物１の混和性および溶解性の推測のために適用する。

材料
ヒプロメロースフタレートＨＰＭＣＰ（５５、５５ｓ、５０）、ヒプロメロースアセテートスクシネートＨＰＭＣ－ＡＳ（ＬＧ、ｍｇ、ＨＧ）およびヒプロメロースＴＣ－５Ｅを、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕから得た。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを、Ｅｖｏｎｉｋによって得た。ＨＰＣ－ＳＳＬを、Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａから得た。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４およびＳｏｌｕｐｌｕｓを、ＢＡＳＦから得た。ＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＭＰを、Ｄａｉｄｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得た。

ＤＳＣ法および評価
純粋結晶性薬物である化合物１を、各純粋なポリマーと物理的に混合した。各２０％ 化合物１を負荷した物理的混合物（ＰＭ）中の化合物１の平衡溶液温度（Ｔ_ｅｎｄ）およびエンタルピー（Ｈ）を、以下の工程でのＤＳＣ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ^ＴＭ ＤＳＣ， ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によるポリマースクリーニングのために測定した；
１０５℃へ
１０５℃を１０分間維持
－１０℃／分で１０５℃から－２０℃へ
１℃／分で－２０℃から化合物１のＭＰ（融解点）超（２０６℃）へ

ＤＳＣの吸熱ピークから、ＨおよびＴ_ｅｎｄを分析し、純粋化合物１とＰＭとの間の変化率ΔＥを、混和性パラメーターとして定義した（式１）。概して、化合物１とより高い混和性を示すＰＭは、化合物１の吸熱ピークをより低温へとずらし、ピーク強度をより小さくする。従って、より低いΔＥは、より高い混和性を意味する。

オイルバス法および評価
化合物１を、各ポリマーと物理的に混合し（ポリマー中の化合物１の比＝ポリマースクリーニングに関して２０％ ｗ／ｗ、負荷量スクリーニングに関して４０、５０、および６０％ ｗ／ｗ）、およそ１００～５００ｍｇのＰＭを、ガラス管にいれ、融解させ、オイルバス（１８０～２００℃）中で加熱しながらスパチュラで混合した。視覚的な外見およびｍＤＳＣ（改変示差走査熱量測定法）による吸熱ピークを、ポリマースクリーニングのために評価し、化学的特性および物理的特性を、負荷量スクリーニングのために評価した。

ＤＳＣ法およびオイルバス法によるポリマースクリーニングの結果
ＤＳＣ法およびオイルバス法によるポリマースクリーニングの結果のまとめを、表１に示す。ＨＰＭＣ－ＡＳ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４およびＳｏｌｕｐｌｕｓでのＰＭは、ＤＳＣによって比較的低いΔＥを示し、全てのこれらのオイルバス材料は、非晶質（透明な外見およびｍＤＳＣによるＡＰＩ吸熱ピークなし）を示した。

オイルバス法によるＡＰＩ負荷量スクリーニングの結果
オイルバス法による化合物１負荷量スクリーニングの結果のまとめを、表２に示す。オイルバス法からの全サンプルは、化合物１自体より、ＪＰ１（ｐＨ １．２）およびＪＰ２（ｐＨ ６．８）の両方においてより高い可溶性を示した。オイルバス法による６０％ ＨＭＥは、外見およびｍＤＳＣの両方から結晶性ＡＰＩの存在を示した。

実施例２
錠剤製剤
錠剤におけるＨＭＥ負荷量スクリーニング
錠剤を、ホットメルト押し出し成形プロセスを使用して作製された、４０％ 化合物１および６０％ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４を含む固体分散物を使用して、４０、５０、６０、および７０％ 固体分散物負荷量で製造した。この固体分散物は、ＨＭＥ（４０％）といわれる。２５０μｍスクリーンでのこのＨＭＥ（４０％）のＰＳＤを、表３に示す。

サンプル調製
ＨＭＥ（４０％）を、ＭＣＣ（微結晶セルロース）、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素と、乳鉢および乳棒でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、ステアリン酸マグネシウムとともにガラス瓶の中に入れ、それを穏やかに１００回、２０錠スケールで振盪した。そのブレンドした粉末を、シングルハンド打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００， Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｓｅｉｋｉ）で錠剤へと種々の圧力で圧縮した。その錠剤特性および溶解度（ＣＴＡＢ濃度は同じ真空条件を維持するために各錠剤中の化合物１負荷量に依存する）を測定した。種々のＨＭＥ（４０％）負荷量を有する錠剤製剤を、表４に示す。

結果
各％ ＨＭＥ負荷錠剤の溶解プロフィールおよび錠剤特性を、図１および図２に示す。図１において、６０％および７０％ ＨＭＥ負荷錠剤は、錠剤における強いヒドロゲル－マトリクス形成に起因して、より高い圧縮力でよりゆっくりとした溶解プロフィールを示した。さらに、これら２つのＨＭＥ錠剤は、図２中の他の２つより低い硬度を示し、その硬度は、破砕性（ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ）を考慮した目標硬度である１５０Ｎに達しなかった。４０％および５０％ ＨＭＥ負荷錠剤は全て、その圧縮力にもかかわらず迅速な溶解プロフィールを示し、その硬度は、圧縮力を制御することによって１５０Ｎを達成できた。

実施例３
錠剤
プロトタイプ錠剤を製造して、錠剤製剤のための充填剤を選択した。

サンプル調製
ＨＭＥ（４０％）を、種々の充填剤（ＭＣＣ、ＤＣＰＡ（無水リン酸水素カルシウム）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）およびこれらの組み合わせ）、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素と、乳鉢および乳棒でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、ステアリン酸マグネシウムとともにガラス瓶の中に入れ、それを穏やかに１００回、２０錠スケールで振盪した。そのブレンドした粉末を、シングルハンド打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００， Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｓｅｉｋｉ）で錠剤へと種々の圧力で圧縮した。次いで、その錠剤特性および溶解度を測定した。錠剤製剤中のＨＭＥ負荷量を、５０％として固定したところ、各錠剤の用量強度は、この試験において１２５ｍｇ／錠であった。その錠剤製剤を、表５に示す。

結果
錠剤製剤の溶解プロフィールおよび錠剤特性を、図３および図４に示す。これらの結果から、ＭＣＣ ＯＦグレード（ＣＥＯＬＵＳ， Ａｓａｓｈｉ－Ｋａｓｅｉ）、特に、ＵＦ７１１は、ＰＨ１０１（Ａｖｉｃｅｌ， ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ）より高い錠剤硬度を示した。全ての錠剤製剤は、ＭＣＣグレードおよびそれらの錠剤硬度にもかかわらず、類似の溶解プロフィールを示した。ＵＦ７１１を、高用量強度錠剤製剤において充填剤として選択した。
実施例４
プロトタイプＨＭＥ（５０％）製剤の実現性評価

５０％ 化合物１および５０％ Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４を含む固体分散物を、ホットメルト押し出し成形プロセスを使用して調製した。この固体分散物は、プロトタイプＨＭＥ（５０％）といわれる。

Ｍｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒによる固体分散物粉末調製
化合物１を、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４（５０％ 負荷量）と物理的に混合し、ＨＭＥストランドを、Ｍｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｈｙｂｒｉｄ ５／９ｍｍ， Ｔｈｒｅｅ Ｔｅｃｈ）を使用して得た。この試験のためのＭｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒのプロセス条件を、表６に示す。その押し出し成形プロセスの後に、そのＨＭＥストランドを、乳鉢および乳棒によって手動で粉砕して、プロトタイプＨＭＥ（５０％）を得た。プロトタイプＨＭＥ（５０％）の化学的／物理的特性および安定性を、評価した。固体分散物品質に対する温度条件の影響もチェックした。

プロトタイプ固体分散物粉末での錠剤調製
５０％ ＨＭＥ負荷錠剤（１５０ｍｇ）を、Ｍｉｎｉ－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（プロセス条件は表６中にある）で生成したプロトタイプＨＭＥ（５０％）で製造した。ＨＭＥ（５０％）を、ＭＣＣ（ＵＦ７１１）、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素と、乳鉢および乳棒でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、ステアリン酸マグネシウムとともにガラス瓶の中に入れ、それを穏やかに１００回、２０錠スケールで振盪した。そのブレンドした粉末を、シングルハンド打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００， Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｓｅｉｋｉ）で１６×９ｍｍ、楕円サイズを有する錠剤へと圧縮し、次いで、フィルムコーティングをＭｉｎｉ－ｃｏａｔｅｒによって行った（Ｍｉｎｉ Ｃｏａｔｅｒ／Ｄｒｉｅｒ－２， Ｃａｌｅｖａ（図１０））。錠剤製剤を、表７に示す。

結果
プロトタイプＨＭＥ（５０％）のふるい分けによるＰＳＤおよび物理化学的特性を、表８および表９に示す。プロトタイプＨＭＥ（５０％）の化学的／物理的特性および安定性を、ＨＭＥ（４０％）と匹敵した。温度依存性エナンチオマー増大が、これら３つの温度条件の中での比較から観察されたが、そのエナンチオマーは、安定性の間に増大しなかった。プロトタイプ１５０ｍｇ ＨＭＥ（５０％）錠剤（表８）およびＨＭＥ（４０％） １００ｍｇ フィルムコーティング（ＦＣ）錠剤の溶解プロフィールを、図５に示す。両方の錠剤が、非常に類似の溶解プロフィールを示したが、用量強度は異なった。

実施例５
ＨＭＥの粉砕試験
至適ＰＳＤを見出すために、粉砕試験を、ＨＭＥ（４０％）（ロット１１１２２７５５）を使用していくつかの粉砕条件で行った。錠剤を、各粉砕したＨＭＥ粉末で調製して、その溶解および錠剤特性をチェックした。

サンプル調製
粉砕を、ピンミル（Ｎａｒａ ｓａｍｐｌｅ ｍｉｌｌ ＳＡＭ Ｔ， Ｎａｒａ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）で行った。粉砕速度、スクリーンサイズおよび粉砕ロータータイプを最適化した。ＨＭＥ ＰＳＤを、ふるい分けすることによって測定した。いくつかの条件で各粉砕したＨＭＥ粉末を、ＭＣＣ（ＵＦ７１１）、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素と、乳鉢および乳棒でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、ステアリン酸マグネシウムとともにガラス瓶の中に入れ、それを穏やかに１００回、３０錠スケールで振盪した。そのブレンドした粉末を、シングルハンド打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００， Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｓｅｉｋｉ）で１６×９ｍｍ、楕円サイズを有する錠剤へと種々の圧力で圧縮した。この試験において、錠剤特性および溶解に対する錠剤（５０％および６０％）およびＭＣＣ ＯＦグレード（ＵＦ７０２およびＵＦ７１１）におけるＨＭＥ負荷量の影響もチェックした。この試験における粉砕条件および錠剤製剤を、表１０、表１１および表１２に示す。

結果
種々の粉砕条件で製粉したＨＭＥを篩にかけることによるＨＭＥ ＰＳＤデータを、表１３に示す。ＨＭＥ（４０％） ロット１１１２２７５４は、ＷＯ ２０１５／１４８８２８に記載される条件を使用して製粉したサンプルを表す。

スクリーンサイズ、粉砕速度、およびロータータイプ変更は、ＨＭＥ ＰＳＤを最適化するために効果的なパラメーターであった。ブレードローター（新）は、ピンローター（旧）より良好に働いて、狭いＨＭＥ ＰＳＤを得、圧縮に対して影響を有する微細なＨＭＥ粒子（＜７５μｍ）を低減した。他方で、より大きなスクリーンサイズは、より遅い妖怪速度を引きおこし得る非常に大きなＨＭＥ粒子（＞２５０μｍ）の比率を増大させ得る。

錠剤の粉砕試験および個々の溶解プロフィールのまとめを、表１４ならびに図９Ａおよび９Ｂに示す。７５μｍより小さいおよび２５０μｍより大きいＰＳＤは、溶解プロフィールに影響を有し（図６）、従って、ＨＭＥ ＰＳＤ結果を、３つの別個の範囲、＞２５０μｍ、７５～２５０μｍおよび＜７５μｍによって示した。最小基準を、良好な粉砕条件を見出すために、錠剤の硬度および溶解のために設定した。表１２では、錠剤製剤（２、６、１４、１８、２２）、ＭＣＣ（ＵＦ７１１）を有する５０％ ＨＭＥ負荷錠剤は、６０％および／またはＭＣＣ（ＵＦ７０２）を有する他の錠剤製剤より迅速な溶解およびより高い錠剤硬度を示した。錠剤製剤（９、１１、３３、３５）のこれらの溶解および粒度から、微粒子（＜７５μｍ）の含有量は、溶解に影響を有し、理想的には、３０％未満であるべきである（粉砕サンプル４＿１、５＿１～６＿２）。製剤３３および３５の溶解プロフィールと比較した場合、より少量の微粒子を有するＨＭＥ ＰＳＤでの他の錠剤製剤は、錠剤硬度および溶解を改善した。

Ｄ_ｘ ＝ １０^ｚ （３）
Ｄ_ｘは、任意の累積％での粒度である。
Ｄは、粒度である。Ｄ_ｊは、Ｄ_ｊ＋１より大きく、Ｄ_ｘは、Ｄ_ｊ＋１～Ｄ_ｊの間であるべきである。
Ｑは、各粒度、Ｄの累積％である。

実施例６
ＨＭＥ（５０％）のスケールアップ
ＨＭＥ（５０％）製剤でのスケールアップ試験を行った。この試験において、ＨＭＥプロセス開発を、最適製造プロセスパラメーターを見出し、ＧＭＰ製造に関して大規模Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ １８ｍｍ）でのスケールアップ実現性をチェックするために行った。１０ｋｇスケールにおいて最適化したＨＭＥプロセス条件での長時間実行ＨＭＥプロセスもまた、行った。

サンプル調製
化合物１およびコポビドンを、高剪断ミキサーで混合した。その粉末混合物を、種々のプロセス条件でＨｏｔ Ｍｅｌｔ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ １８ｍｍ）へと供給して、プロセス条件を最適化した。得られた押し出し成形物ストランドを、気流とともに冷却ベルトによって冷却した。プロセス最適化からの押し出し成形物ストランドを、分析のために乳鉢および乳棒によって手動で粉砕し、その長時間実行プロセスからのストランドを、以下の粉砕条件でのピンミルによって粉砕した： スクリーンサイズ：０．７ｍｍ、粉砕速度：８０００ｒｐｍ、ブレードタイプ：ブレードローター。ＨＭＥ製造の間に、ダイからの押し出し成形物出口フロー挙動およびそのストランドの視覚的外見を、現場でチェックした。この試験の代表的なＨＭＥプロセス条件を、表１５に示す。

結果
ＨＭＥ（５０％）でのスケールアップ試験の結果のまとめを、表１６に示す。サンプル全てにおいて劣化はなかった。製造および品質に対する各ＨＭＥプロセス条件の影響を、以下のようにまとめた：

供給速度： 早いほどより良好な生産性（ｐｒｏｄｕｃｔａｂｉｌｉｔｙ）を与えたが、より短い滞留時間が原因で、ときおり白色の斑点が認められた。集めたサンプルは、不十分な冷却システム能力が原因で、非常に熱かった。

スクリュー速度： 高いほど、白色の斑点のリスクが低くなるが、そのストランドの色は、より高い機械的剪断が原因でより褐色がかる。

温度： 高いほど、白色の斑点のリスクが低くなるが、そのエナンチオマーおよびストランドの色は、より高くなりかつより褐色がかる。ダイ出口からの良好な押し出し成形物出口フローを達成するために、少なくとも１８０℃が必要である。なぜならＨＭＥ（５０％）は、ＨＭＥ（４０％）より粘着性だからである。

長時間実行のための選択したＨＭＥプロセス条件は、表１５中の（１０＿２）である。

長時間実行および最終デモバッチにおいて製造した４０％および５０％ ＨＭＥ粉末、それぞれの化学的および物理的特性を、表１７に示す。ｍＤＳＣおよびＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）の両方においてＡＰＩピークは存在せず、ＨＭＥは、ＨＭＥ（４０％）と匹敵しかつ等価な傾向を示した。粉砕試験において設定した新たな粉砕条件での粉砕プロセスの反復性を確認したところ、ＨＭＥ ＰＳＤは目標、「＜７５μｍ ＨＭＥ粒子の％：＜３０％」を満たした。安定性試験および固体状態特徴付けのまとめは、以下である；

ＨＭＥ（５０％）粉末は安定であり（劣化および再結晶化なし）、光安定性を含む任意の貯蔵条件においてＨＭＥ（４０％）に類似の傾向がある。

ＨＭＥ（５０％）の固体状態特性（ＸＲＰＤ、ＳＥＭ、ＰＳＤ、ＦＴラマンおよびＤＳＣ）は、ＨＭＥ（４０％）（２０１４０３９９）に等価であり、そのデータの一部を表１７に示す。ＨＭＥ（４０％）（２０１４０３９９）は、ＷＯ ２０１５／１４８８２８に記載される条件を使用して粉砕したサンプルを表す。

実施例７
ＨＭＥ（５０％）でのプロトタイプ錠剤（２０、７０、１００および１５０ｍｇ）の製造
長時間実行プロセスにおいて製造したＨＭＥ（５０％）を使用することによって、プロトタイプＨＭＥ（５０％）コア錠剤（２０、７０、１００および１５０ｍｇ）を、ＦＤにおいて実験室規模で製造した。種々の圧縮力での錠剤特性および錠剤の溶解を、目標錠剤硬度および厚みを設定するために評価した。

サンプル調製
ＨＭＥ（５０％）を、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素と、乳鉢および乳棒でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、ステアリン酸マグネシウムとともにガラス瓶の中に入れ、それを穏やかに１００回、２０錠スケールで振盪した。そのブレンドした粉末を、シングルハンド打錠機（ＨＡＮＤＴＡＢ－２００， Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ ｓｅｉｋｉ）で錠剤へと種々の圧力で圧縮した。錠剤の特性および溶解を評価した。プロトタイプＨＭＥ（５０％） コア錠剤製剤（２０、７０、１００および１５０ｍｇ）を、表１８に示す。

結果
錠剤の特性および溶解プロフィールを、表１９および図７に示す。圧縮力が増大するにつれて、錠剤硬度が増大し、目標硬度範囲、１５０～２００Ｎに達した。圧縮の間のキャッピング／粘着のリスクは、この圧縮力範囲では低いようである。なぜなら圧縮力と硬度との間での線形性が確認されたからである。さらに、全てのＨＭＥ（５０％） コア錠剤は、圧縮力にもかかわらず迅速な溶解プロフィールを示した。なぜなら、ＨＭＥ（５０％） コア錠剤の崩壊は、ＨＭＥ ＰＳＤ最適化によって改善されたからである。より大きなＨＭＥ粒子による溶解速度の減少は、観察されなかった。全てのこれらのプロトタイプＨＭＥ（５０％） コア錠剤は、用量範囲、２０～１５０ｍｇにおいて製造可能であった。

実施例８
ＨＭＥ（５０％） 錠剤製剤のスケールアップ
プロトタイプＨＭＥ（５０％） 錠剤（１００および１５０ｍｇ）のスケールアップを、スケールアップ長時間実行プロセスにおいて製造したＨＭＥ（５０％）で行った。

サンプル調製
１００ｍｇ錠剤に関して、ＨＭＥ（５０％）を、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと、ＦＤにおいてバッグ中でブレンドした。次いで、そのブレンドした粉末を、１ｋｇスケールにおいて、ロータリー式打錠機で錠剤へと種々の圧力で圧縮した。

１５０ｍｇ 錠剤に関しては、ＨＭＥ（５０％）を、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと、ブレンダー中でブレンドした。そのブレンドした粉末を、５ｋｇにおいて、ロータリー式打錠機で錠剤へと種々の圧力で圧縮した。

両方のコア錠剤のフィルムコーティングを、これら用量強度間を色のコントラストによって区別できるようにするために、異なる色でフィルムコーターを使用することによって行った。１５０ｍｇ 錠剤の色は橙色（Ｏｐａｄｒｙ ｒｅｄおよびｙｅｌｌｏｗの混合物）であり、１００ｍｇは白色（Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅ）であった。安定性試験および固体状態分析を、ＪＭＥ（４０％）とＨＭＥ（５０％）のフィルムコーティングした錠剤との間の比較性を確認するために行った。ＢＵ（ブレンド均一性）、ＣＵ（含有量均一性）、錠剤特性および溶解プロフィールも評価して、適切な製造プロセスパラメーター範囲を見出した。スケールアップ試験のためのＨＭＥ（５０％） 錠剤製剤（１００および１５０ｍｇ）を、表２０に示す。

結果
ＢＵおよびＣＵの結果を、表２１に示す。

種々の圧縮力で圧縮したＨＭＥ（５０％） 錠剤（１００および１５０ｍｇ）の錠剤特性および溶解プロフィールを、表２２、表２３、および図８に示す。これらの結果から、ロータリー式打錠機で製造したＨＭＥ（５０％） 錠剤（１００および１５０ｍｇ）は、実験スケールで製造したプロトタイプＨＭＥ（５０％） 錠剤に類似の錠剤特性および溶解プロフィールを示し、所望の品質目標および許容基準を満たした。低い圧縮力での錠剤は、破砕性試験の後にコア錠剤表面および縁部に欠けを有した。より高い圧縮力での錠剤は、溶解媒体中でのヒドロゲルマトリクス形成に起因するよりゆっくりとした溶解プロフィールおよび崩壊を示した。従って、６．０および８．９ｋＮを、それぞれ、１００および１５０ｍｇ コア錠剤の目標圧縮力として設定した。

前述の実施形態および例示は本開示の範囲に対していかなる点でも限定することは意図されず、本明細書で示される特許請求の範囲は、本明細書で明示的に示されようが示されまいが、全ての実施形態および例示を包含することが意図されることが理解されるべきである。

本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、それらの全体において参考として援用される。

Claims (49)

1. 薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、
   （１）約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物；および
   （２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤、
   を含み、ここで前記固体分散物は、
   （ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および
   （ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリマー、
   を含む、薬学的組成物。
2. 前記ポリマーは、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーである、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記ポリマーは、高分子量親水性ポリマーである、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 前記高分子量親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、架橋ポリビニルＮ－ピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリサッカリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、セルロース－エステル、セルロース－アクリレート、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリメタクリレート誘導体、ポロキサマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項３に記載の薬学的組成物。
5. 前記固体分散物は、約８５μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
6. 前記固体分散物は、約９５μｍ～約１５０μｍのＤ_５０を有する、請求項５に記載の薬学的組成物。
7. 前記固体分散物は、約１０５μｍのＤ_５０を有する、請求項６に記載の薬学的組成物。
8. 薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、
   （１）固体分散物であって、ここで粒子のうちの約７０％ ｗ／ｗまたはこれより多くが、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する固体分散物；および
   （２）１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤、
   を含み、ここで前記固体分散物は、
   （ａ）約１０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩；および
   （ｂ）約３０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗのポリマー、
   を含む、薬学的組成物。
9. 前記ポリマーは、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーである、請求項８に記載の薬学的組成物。
10. 前記ポリマーは、高分子量親水性ポリマーである、請求項８に記載の薬学的組成物。
11. 前記高分子量親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマー、架橋ポリビニルＮ－ピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリサッカリド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯｓ）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ－ＨＦ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー （ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、セルロース－エステル、セルロース－アクリレート、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリメタクリレート誘導体、ポロキサマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. 前記粒子のうちの約７５％ ｗ／ｗまたはこれより多くは、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する、請求項８～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
13. 前記粒子のうちの約８０％ ｗ／ｗまたはこれより多くは、約７５μｍより大きいかまたはこれに等しいが、約５００μｍ未満またはこれに等しい直径を有する、請求項９に記載の薬学的組成物。
14. 前記固体分散物は、約３５％ ｗ／ｗ～約６５％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
15. 前記固体分散物は、約４０％ ｗ／ｗ～約６０％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
16. 前記固体分散物は、約４５％ ｗ／ｗ～約５５％ ｗ／ｗの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. 前記ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーは、コポビドンである、請求項２または９に記載の薬学的組成物。
18. 前記ビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ^{（登録商標）} ＶＡ ６４である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
19. 前記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤は、充填剤を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
20. 前記充填剤は、微結晶セルロースである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
21. 前記充填剤は、微結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、炭酸カルシウム、糖、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
22. 前記微結晶セルロースは、ＭＣＣ ＵＦ７１１である、請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
23. 前記１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤は、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
24. 前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリサッカリド、ラクトース結晶、α－ラクトース一水和物、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
25. 前記滑剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、水和スルホアミン酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
26. 前記滑沢剤は、グリセリル、ポリエチレングリコールジベヘネート、水素添加植物性油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項２３に記載の薬学的組成物。
27. 約４０％ ｗ／ｗ～約９０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
28. 約５０％ ｗ／ｗ～約８０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
29. 約６０％ ｗ／ｗ～約７０％ ｗ／ｗの１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
30. 前記（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチルピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドは、非晶質である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
31. 請求項１に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
    （１）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびビニルピロリドン－ビニルアセテートコポリマーを混合して、粉末混合物を与える工程；
    （２）前記粉末混合物をホットメルト押し出し成形に供して、固体分散物押し出し成形物を与える工程；
    （３）固体分散物押し出し成形物を粉砕して、約７５μｍ～約４００μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与える工程；ならびに
    （４）前記固体分散物と１またはこれより多くの薬学的に受容可能な賦形剤とを混合する工程、
    を包含するプロセス。
32. 前記固体分散物押し出し成形物は、約８５μｍ～約２５０μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される、請求項３１に記載のプロセス。
33. 前記固体分散物押し出し成形物は、約７５μｍ～約１５０μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される、請求項３１に記載のプロセス。
34. 前記固体分散物押し出し成形物は、約１０５μｍのＤ_５０を有する固体分散物を与えるために粉砕される、請求項３１に記載のプロセス。
35. 請求項１～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含む固体経口剤形。
36. 約１ｍｇ～約３００ｍｇの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドを含む、請求項３５に記載の固体経口剤形。
37. 約２０ｍｇ～約２００ｍｇの（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミドを含む、請求項３６に記載の固体経口剤形。
38. 外側のコーティングをさらに含む、請求項３５～３７のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
39. 前記外側のコーティングは、滑剤を含む、請求項３８に記載の固体経口剤形。
40. 前記滑剤はタルクである、請求項３９に記載の固体経口剤形。
41. 前記外側のコーティングは、コーティング剤、顔料、および着色剤を含む、請求項３５～４０のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
42. 必要性のある患者を処置する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療上有効な量の、請求項１～４１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程であって、前記患者は、がんを有する工程を包含する方法。
43. 前記がんは、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＮＲＡＳ遺伝子変異、またはＢＲＡＦ遺伝子変異およびＮＲＡＳ遺伝子変異を有する、請求項４２に記載の方法。
44. 前記がんは、Ｖ６００ ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する、請求項４３に記載の方法。
45. 前記患者の細胞は、バイオマーカーを含む、請求項４４に記載の方法。
46. 前記バイオマーカーは、ＢＲＡＦ遺伝子変異、ＮＲＡＳ遺伝子変異、またはＢＲＡＦ遺伝子変異およびＮＲＡＳ遺伝子変異である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記がんは、皮膚がん、眼のがん、消化器のがん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、肺がん、脳がん、喉頭がん、子宮頚がん、リンパ系のがん、泌尿生殖器系のがん、および骨がんからなる群より選択される、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の方法。
48. がんの処置における使用のための請求項１～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
49. 請求項１～３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物、およびがんを有する患者に前記薬学的組成物を投与するための説明書を含む、キット。

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