CN115023230A - 泛raf激酶抑制剂的固体分散体 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约75μm至约400μm的质量中值直径的固体分散体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含(R)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氯嘧啶‑4‑甲酰胺基)乙基)‑N‑(5‑氯‑4‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)噻唑‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮‑乙酸乙烯酯共聚物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年11月27日提交的美国临时申请号62/941,426的权益，所述美国临时申请特此以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有约75μm至约400μm的质量中值直径(D50)的固体分散体和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
背景技术
RAF激酶(A-RAF、BRAF、和C-RAF)是控制细胞增殖和存活信号传导的丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路的关键组分。参见Downward J.Nature Reviews.Cancer 2003；3(1):11-22；Wellbrock C等人Nature Reviews Molecular Cell Biology 2004；5(11):875-85。
MAP激酶(MAPK)通路是在大量发育障碍中失调的中枢信号转导通路。由RAS、RAF、MAPK或细胞外信号调节激酶(MEK)和细胞外信号调节激酶(ERK)构成的MAPK通路整合来自细胞表面上的受体的信号，所述受体包括癌症相关受体酪氨酸激酶，诸如表皮生长因子受体、间充质-上皮转化因子(MET)和血管内皮生长因子受体(Avruch J.,Biochim BiophysActa 2007；1773(8):1150-60)。MAPK通路中的基因改变是人类癌症中最常见的。高达60％的黑素瘤具有BRAF突变(Davies H.等人，Nature 2002；417(6892):94954)，并且据估计，分别在大约60％、30％和15％的胰腺肿瘤、结肠肿瘤和肺肿瘤中有KRAS突变(Vakiani E等人JPathol 2011；223(2):219-29)。BRAF突变也存在于40％的乳头状或未分化甲状腺癌中(Kimura ET等人Cancer Res 2003；63(7):1454-7)和较小百分比的几种其他类型的肿瘤中(Vakiani E等人)。大多数报道的BRAF突变是在氨基酸位置600处用谷氨酸取代缬氨酸(V600E突变)。BRAF V600E突变组成型地激活BRAF和MAPK通路中的下游信号转导(DaviesH.等人)。
(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(“化合物1”)是一种II类泛Raf激酶抑制剂(pan Raf kinaseinhibitor)，其可用于治疗Raf介导的疾病诸如癌症。WO 2009/006389公开了化合物1及其在Raf介导的疾病的治疗中的用途。WO 2015/148828公开了包含化合物1的固体分散体挤出物及其药物组合物。WO 2013/144923公开了在患者中治疗非BRAFV600E突变黑素瘤的方法，所述方法包括施用化合物1和MEK抑制剂。
存在对用于在治疗患有癌症的患者中使用的改进的化合物1制剂的需求。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，其中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径，即粒径介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个方面，本公开提供了一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，所述方法包括：(1)将化合物1或其药学上可接受的盐与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物混合以得到粉末混合物；(2)对所述粉末混合物进行热熔挤出，以得到固体分散体挤出物；(3)研磨所述固体分散体挤出物，以得到具有约75μm至约400μm的D50的固体分散体；以及(4)将所述固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
在另一个方面，本公开提供了一种固体口服剂型，例如片剂，所述固体口服剂型包含药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个方面，本公开提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4)-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和约30％w/w至约90％w/w的聚合物。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，其中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的聚合物。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物(例如适用于热熔挤出的聚合物)。在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含固体分散体，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物(例如适用于热熔挤出的聚合物)。在一个方面，本公开提供了一种固体分散体，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物(例如适用于热熔挤出的聚合物)。在一些实施方案中，聚合物是高分子量亲水性聚合物。在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)高分子量亲水性聚合物，诸如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，固体分散体具有约75μm至约400μm的D50。在一些实施方案中，固体分散体中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物包括以下中的至少一者：聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如PVP-K30)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如共聚维酮)、交联聚乙烯基N-吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素；例如HPMC-E5)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS-HF)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG，例如以商品名Soluplus出售)、多糖或其组合。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物是PVP、共聚维酮、交聚维酮、HPMC或其组合。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物包括HPMC和交聚维酮。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物包括HPMC和PVP。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物包括HPMC和共聚维酮。在一些实施方案中，高分子量亲水性聚合物包括共聚维酮和交聚维酮。
在一个方面，本公开提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物。
本公开的另外的实施方案和优点将部分陈述在以下描述中，并且将从所述描述中得出或者可以通过实践本公开来习得。本公开的实施方案和优点将借助所附权利要求书中具体指出的元件和组合来实现并达成。
应了解上文概述与下文详述两者均仅具有示例性和说明性并且不限制如所要求的实施方案。
附图说明
图1是示出热熔挤出(HME)负载片剂(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.3％-0.45％CTAB，pH 1.1)的溶出曲线的四线图。
图2是示出HME负载片剂的片剂特性的两线图。
图3是示出片剂配方(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.35％CTAB，pH 1.1)的溶出曲线的三线图。
图4是示出片剂配方的片剂特性的两线图。
图5是示出原型150mg HME(50％)片剂(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.3％CTAB，pH1.1)的溶出曲线的线图。“T2”是指HME(40％)片剂。
图6是示出用不同粒径的HME(片剂中40％的HME)制成的化合物1片剂(100mg)的溶出曲线的三线图和三幅图。
图7是示出原型HME(50％)(称为“T3”)核心片剂(20mg、70mg、100mg和150mg)(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.3％CTAB，pH1.1)的溶出曲线的四线图。“T2”是指HME(40％)核心片剂。
图8是示出按比例放大HME(50％)核心片剂(100mg和150mg)的溶出曲线的两线图。
图9A是示出表14的某些片剂配方的溶出曲线的十四线图。(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.35％CTAB，pH 1.1)。
图9B是示出表14的某些片剂配方的溶出曲线的八线图。(USP装置2，桨75rpm，900mL，0.35％CTAB，pH 1.1)。
具体实施方式
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物，诸如高分子量亲水性聚合物。在一个方面，本文描述了一种固体分散体，所述固体分散体包含化合物1或其药学上可接受的盐，以及聚合物，诸如高分子量亲水性聚合物。在一些实施方案中，聚合物是用于热熔挤出的聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体具有如本文所述的D50、D90和/或D10值。在一些实施方案中，所述固体分散体包含具有如本文所述的D50、D90和/或D10值的颗粒。在一些实施方案中，所述固体分散体包含颗粒，并且至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的颗粒具有如本文所述的D50、D90和/或D10值。
在一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，其中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，其中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径，即粒径介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约10μm至约200μm的D10；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有约100μm至约1000μm的D90；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有：(i)约10μm至约200μm的D10；(ii)约100μm至约1000μm的D90；和(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有：(i)约10μm至约200μm的D10；和(ii)约75μm至约400μm的D50；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有：(i)约75μm至约400μm的D50；和(ii)约100μm至约1000μm的D90；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有：(i)约10μm至约200μm的D10；(ii)约75μm至约400μm的D50；和(iii)约100μm至约1000μm的D90；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含固体分散体，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)聚合物(例如适用于热熔挤出的聚合物)。
总的来说，上述药物组合物在本文中被称为“本公开的组合物”。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体具有约85μm至约250μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约95μm至约150μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm至约150μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm至约250μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm至约400μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm至约500μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm至约600μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约150μm至约250μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约150μm至约400μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约150μm至约600μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm至约110μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约105μm、约110μm、约115μm、约120μm、约125μm、约130μm、约135μm、约140μm、约145μm、约150μm、约155μm、约160μm、约165μm、约170μm、约175μm、约180μm、约185μm、约190μm、约195μm、约200μm、约205μm、约210μm、约220μm、约220μm、约230μm、约240μm、约250μm、约260μm、约270μm、约280μm、约290μm、约300μm、约310μm、约320μm、约330μm、约340μm、约350μm、约360μm、约370μm、约380μm、约390μm、或约400μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有至少约50μm、至少约75μm、至少约80μm、至少约85μm、至少约90μm、至少约95μm、至少约100μm、至少约110μm、至少约120μm、至少约125μm、至少约150μm、至少约175μm、至少约200μm、至少约250μm、至少约300μm、至少约350μm、或至少约400μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有至多约75μm、至多约100μm、至多约125μm、至多约150μm、至多约200μm、至多约250μm、至多约300μm、至多约350μm、至多约400μm、至多约500μm、或至多约800μm的D50。在另一个实施方案中，固体分散体具有约105μm的D50。在一个实施方案中，D50是通过筛分粒径分析确定的。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体具有约25μm至约150μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约25μm至约100μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约25μm至约75μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约25μm至约50μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约25μm至约50μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约10μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约60μm、约70μm、约75μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm、约120μm、约130μm、约140μm、约150μm、约160μm、约170μm、约180μm、约190μm、或约200μm的D10。在另一个实施方案中，固体分散体具有约30μm的D10。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体具有约100μm至约500μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm至约250μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm至约200μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm至约400μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约150μm至约400μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约250μm至约400μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm至约600μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约250μm至约800μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约100μm、约125μm、约150μm、约175μm、约200μm、约225μm、约250μm、约275μm、约300μm、约325μm、约350μm、约375μm、约400μm、约425μm、约450μm、约475μm、约500μm、约525μm、约550μm、约575μm、约600μm、约625μm、约650μm、约675μm、约700μm、约725μm、约750μm、约775μm、约800μm、约825μm、约850μm、约875μm、约900μm、约925μm、约950μm、约975μm、或约1000μm的D90。在另一个实施方案中，固体分散体具有约150μm的D90。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，所述组合物包含：(1)固体分散体，所述固体分散体具有：(i)约30μm的D10；(ii)约105μm的D50；和(iii)约150μm的D90；以及(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：(a)约10％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)约30％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约75％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约80％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约85％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约90％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约95％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm的直径。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约70％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约75％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约80％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约85％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约90％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中约95％w/w或更多的颗粒具有介于约75μm与约500μm之间或等于约75μm和约500μm的直径。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约250μm之间或等于约75μm和约250μm。在另一个实施方案中，颗粒直径介于约75μm与约150μm之间或等于约75μm和约150μm。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约50％w/w至约60％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约55％w/w至约65％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约55％w/w至约60％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，固体分散体包含约50％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约25％w/w至约50％w/w的聚合物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约80％w/w的聚合物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的聚合物(例如，高分子量亲水性聚合物)。在一些实施方案中，聚合物是表1等中的聚合物。在一些实施方案中，聚合物是用于热熔挤出的聚合物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含用于热熔挤出(HME)的聚合物。用于HME的示例性常用聚合物和共聚物包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯(PVP-VA)、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚乙二醇(PEG)、纤维素-酯、纤维素-丙烯酸酯、聚环氧乙烷(PEO)、聚甲基丙烯酸酯衍生物、泊洛沙姆、羟丙基纤维素(HPC)、聚乳酸(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的交聚维酮。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的交聚维酮。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的HPMCAS-LG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的HPMCAS-LG。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的HPMCAS-MG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的HPMCAS-MG。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的HPMCAS-HG。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的HPMCAS-HG。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约10％w/w至约90％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，所述聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物被以商品名
出售。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约30％w/w至约75％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约75％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约70％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约65％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约50％w/w至约65％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在另一个实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w的化合物1和约45％w/w至约55％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体由约40％w/w的化合物1和约60％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体由约45％w/w的化合物1和约55％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体由约50％w/w的化合物1和约50％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体由约55％w/w的化合物1和约45％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述固体分散体由约60％w/w的化合物1和约40％w/w的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物组成。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是共聚维酮。在另一个实施方案中，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是
VA 64。
在一个方面，本公开提供了一种包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体分散体包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐；和(b)本文所述的聚合物。
本文所述的药物组合物可包含约5％w/w至约100％w/w的所述固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约5％w/w至约95％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约20％w/w至约80％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约30％w/w至约70％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约40％/w至约60％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约45％w/w至约55％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约30％w/w至约50％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约50％w/w至约70％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约30％w/w至约60％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约40％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约50％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含约60％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含至少约20％w/w、至少约30％w/w、至少约35％w/w、至少约40％w/w、至少约45％w/w、至少约50％w/w、至少约55％w/w、至少约60％w/w、或至少约70％w/w的固体分散体。在一些实施方案中，所述组合物包含至多约30％w/w、至多约35％w/w、至多约40％w/w、至多约45％w/w、至多约50％w/w、至多约55％w/w、至多约60％w/w、至多约70％w/w、至多约80％w/w、至多约90％w/w、或至多约99％w/w的固体分散体。
在另一实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂。
在另一实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括填充剂。在另一实施方案中，填充剂是微晶纤维素(MCC)，例如MCCPH101、MCC UF702、MCC UF711、MCC OF。在另一个实施方案中，微晶纤维素是MCC UF711。在一些实施方案中，填充剂是无水磷酸氢钙。在一些实施方案中，填充剂是十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，填充剂是糖(例如，葡萄糖、蔗糖、甘露醇)。在一些实施方案中，填充剂是碳酸钙。填充剂可以约10％w/w至约90％w/w存在于组合物中。填充剂可以约30％w/w至约80％w/w存在于组合物中。填充剂可以约40％w/w至约70％w/w存在于组合物中。填充剂可以约50％w/w至约60％w/w存在于组合物中。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂是淀粉(例如，玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、甘露醇-淀粉)。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在一些实施方案中，崩解剂是乳糖晶体(例如，经研磨的乳糖、粗乳糖)。在一些实施方案中，崩解剂是α-乳糖一水合物。在一些实施方案中，崩解剂是多糖(例如，大豆多糖)。崩解剂可以约1％w/w至约20％w/w存在于组合物中。崩解剂可以约5％w/w至约15％w/w存在于组合物中。崩解剂可以约5％w/w至约10％w/w存在于组合物中。崩解剂可以约8％w/w存在于组合物中。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括助流剂。在另一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅(例如，气相二氧化硅、二氧化硅衍生物、
)。在另一个实施方案中，助流剂是玉米淀粉。在另一个实施方案中，助流剂是滑石。在另一个实施方案中，助流剂是水合硫铝酸钠。助流剂可以约0.1％w/w至约5％w/w存在于组合物中。助流剂可以约0.2％w/w至约3％w/w存在于组合物中。助流剂可以约0.5％w/w存在于组合物中。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂是植物硬脂酸盐。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂是甘油/聚乙二醇二山嵛酸酯。在一些实施方案中，润滑剂是氢化植物油(例如，棉籽油)。润滑剂可以约0.1％w/w至约5％w/w存在于组合物中。润滑剂可以约0.2％w/w至约3％w/w存在于组合物中。润滑剂可以约0.5％w/w存在于组合物中。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，所述组合物包含约40％w/w至约90％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约50％w/w至约80％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约50％w/w至约70％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约30％w/w至约50％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本公开的组合物包含约50％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了本公开的组合物，其中化合物1是非晶形的。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备本公开的组合物的方法，所述方法包括：(1)将化合物1或其药学上可接受的盐与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物混合以得到粉末混合物；(2)对所述粉末混合物进行热熔挤出，以得到固体分散体挤出物；(3)研磨所述固体分散体挤出物，以得到具有所需D50，例如约75μm至约400μm的D50的固体分散体；以及(4)将所述固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。在另一个实施方案中，将固体分散体挤出物研磨以得到具有约85μm至约250μm的D50的固体分散体。在另一个实施方案中，将固体分散体挤出物研磨以得到具有约95μm至约150μm的D50的固体分散体。在另一个实施方案中，将固体分散体挤出物研磨以得到具有约105μm的D50的固体分散体。
在另一个实施方案中，本公开提供了包含本公开组合物的固体口服剂型，例如片剂。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约1mg至约300mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约5mg至约250mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约20mg至约100mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约50mg至约150mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约150mg至约250mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约20mg至约20mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含至少约20mg、至少约25mg、至少约50mg、至少约75mg、至少约100mg、至少约125mg、至少约150mg、至少约200mg、至少约250mg、至少约300mg、或至少约400mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含至多约50mg、至多约75mg、至多约100mg、至多约125mg、至多约150mg、至多约200mg、至多约250mg、至多约300mg、至多约400mg、至多约500mg、或至多约600mg的化合物1。在另一个实施方案中，所述固体口服剂型包含约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、或约500mg的化合物1。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含本公开的组合物，还包含外部包衣。在另一个实施方案中，所述外部包衣包含助流剂。在另一个实施方案中，所述助流剂是滑石。在另一个实施方案中，所述外部包衣包含包衣剂、助流剂、颜料和着色剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物，其中所述患者患有癌症。在另一个实施方案中，所述癌症具有BRAF基因突变、NRAS基因突变、或BRAF基因突变和NRAS基因突变。在另一个实施方案中，所述癌症具有BRAF基因突变。在另一个实施方案中，所述癌症具有V600BRAF基因突变。在另一个实施方案中，所述癌症具有NRAS基因突变。在另一个实施方案中，癌症选自皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、淋巴癌、泌尿生殖系统癌和骨癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物，其中所述患者患有癌症，并且所述患者的细胞含有生物标志物。在另一个实施方案中，所述生物标志物是BRAF基因突变、NRAS基因突变、或BRAF基因突变和NRAS基因突变。在另一个实施方案中，癌症选自皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、淋巴癌、泌尿生殖系统癌和骨癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含本公开的组合物，以及用于将本公开的组合物施用于患有癌症的患者的使用说明书。
在另一个实施方案中，本公开为患有癌症的患者提供了个性化医学程序，并且涵盖为个体癌症患者选择具有最高成功结局可能性的治疗选项。在另一个方面，本公开涉及测定用于预测患有癌症的患者的治疗结局，例如有利反应或治疗成功的可能性的用途。
在另一个实施方案中，本公开提供了选择用于用本公开的组合物治疗癌症的患者，例如人类对象的方法，所述方法包括从所述患者获得生物样本，例如血细胞；测试来自所述患者的所述生物样品中生物标志物的存在；以及如果所述生物样品包含所述生物标志物，则选择所述患者进行治疗。在另一个实施方案中，如果所述生物样品含有所述生物标志物，则所述方法还包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物。生物标志物的示例包括但不限于BRAF突变状态和/或NRAS突变状态。
在另一个实施方案中，本公开提供了预测患有癌症的患者的治疗结局的方法，所述方法包括从患者获得生物样品；测试来自所述患者的所述生物样品中生物标志物(例如，BRAF突变和/或NRAS突变)的存在，其中所述生物标志物的检测指示所述患者将对施用治疗有效量的本公开的组合物作出有利的反应。
在另一个实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的患者，例如人类对象施用治疗有效量的本公开的组合物，在所述患者中所述患者的细胞含有生物标志物，例如，BRAF突变和/或NRAS突变。在一个实施方案中，在已经确定患者的细胞含有生物标志物之后，选择所述患者以用本公开的组合物进行治疗。
在另一个实施方案中，治疗患有癌症的患者的方法包括从患者获得生物样品；确定所述生物样品是否含有BRAF突变和/或NRAS突变；以及如果所述生物样品含有BRAF突变和/或NRAS突变，则向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物。
本公开提供了关于用于患有癌症的患者的个性化医疗的以下特定实施方案：
实施方案I：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物，其中所述患者的细胞含有生物标志物，并且所述生物标志物是BRAF突变状态和/或NRAS突变状态。
实施方案II：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)确定来自所述患者的生物样品中BRAF和/或NRAS的突变状态，以及当检测到BRAF和/或NRAS突变时，
(b)向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物。
实施方案III：一种治疗具有BRAF和/或NRAS突变的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物。
实施方案IV：如实施方案I-III中任一项所述的方法，其中向所述患者施用至少一种附加抗癌剂。
实施方案V：一种治疗患有癌症的人类患者的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者获得生物样品；
(b)确定所述生物样品是否具有BRAF和/或NRAS突变；以及
(c)如果所述生物样品指示BRAF和/或NRAS突变，则向所述患者施用治疗有效量的本公开的组合物。
定义
本文使用的术语“化合物1”是指(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。这种化合物也被称为MLN2480和TAK580。化合物1的化学结构是：
如本文所用的术语“固体分散体”是指通过热熔挤出制备的包含化合物1和固态乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的非晶形分散体。
如本文所用的术语“非晶形”是指化合物1的固体形式或包含缺乏晶体的长程有序特征的固体形式的化合物1的固体分散体，即，固体是非结晶的。
如本文所用的术语“微粉化”或“研磨”是指将颗粒群体的大小减小，通常减小到微米级的过程或方法。
如本文所用的术语“微米”或“μm”是指“微米”，其为1x 10-6米。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以治疗癌症的一种或多种症状或引起癌症消退的化合物1的量。例如，在一个实施方案中，治疗有效量将指降低肿瘤生长速率、减少肿瘤质量、减少转移数量、增加肿瘤进展时间、或使存活时间增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、或至少约100％的化合物1的量。
术语“一个”和“一”是指一个或多个。
如本文所用，术语“约”包括列举的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。
如本文所用，术语“粒径分布”或“PSD”描述了根据存在于指定大小范围内的颗粒的按质量计的相对量，粉末分散体中的颗粒分层。例如，在表8中，粉末分散体中的4.64重量％具有小于45微米的颗粒直径，25.50重量％具有介于45微米与75微米之间的颗粒直径，等等。PSD可以通过用织造的筛布或类似材料筛分来测量。PSD也可以通过使用MalvernMaster Sizer Microplus设备或其等效设备进行激光衍射或其他合适技术来测量。
如本文所用，术语“质量中值直径”或“D50”描述了如在Malvern Master SizerMicroplus设备或其等效设备中通过激光衍射或以其他合适的技术测定的，在粉末分散体中50质量％的颗粒具有较大当量直径，而其他50质量％具有较小当量直径的情况下的直径。例如，如果粉末分散体的D50是105μm，则50％的颗粒大于105μm，并且50％的颗粒小于105μm。同样，术语“D90”描述了在粉末分散体中90质量％的颗粒具有较小的当量直径，而其他10质量％的颗粒具有较大的当量直径的情况下的直径。术语“D10”描述了在粉末分散体中10质量％的颗粒具有较小的当量直径，而其他90质量％具有较大的当量直径的情况下的直径。
如本文所用的术语“患者”是指患有癌症的人。
如本文所用的术语“片剂”或“核心片剂”是指不具有膜包衣的片剂。
如本文所用的术语“经膜包衣的片剂”或“FC片剂”是指具有膜包衣的片剂。在一个实施方案中，包衣是基于聚合物的。
“交聚维酮”是乙烯基吡咯烷酮(VP)的交联均聚物。一种交聚维酮品牌是
XL-10。
如本文所用的术语“乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物”是指包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的聚合物。乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的名称和缩写包括但不限于共聚维酮(copovidone/copovidonum/copolyvidone/copovidon)、PVP-VAc共聚物。共聚维酮是一种乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其由6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯构成，例如CAS 25086-89-9。共聚维酮商业产品的示例是
VA 64和
64 Fine。另一个示例是“Plasdone S-630”，其为N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40无规共聚物。
“HPMCAS”是指乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，一种含有乙酰基和琥珀酰基的聚合物。存在不同类型和等级的HPMCAS(例如，HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG)，所述HPMCAS由于其官能团(例如，乙酰基、琥珀酰基)的组成和比例不同而在不同的pH下溶解。
“
EPO”是一种基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。
“HPMCP”是指羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯聚合物。存在不同类型和等级的HPMCP(例如，HP-55s、HP-50、HP-55)，所述HPMCP由于其官能团(例如，邻苯二甲酰基)的组成和比例不同而在不同的pH下溶解。
“HPC”是指羟丙基纤维素。存在不同类型和等级的HPC(例如，HPC-SSL、HPC-SL、HOC-SLT)。
“羟丙甲纤维素TC-5E”是指羟丙基甲基纤维素。
术语“w/w”是指按重量计。例如，50％w/w意指物质的质量是溶液或混合物的总质量的50％。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指适合用于与人类的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中众所周知的。参见Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19。
如本文所用的术语“BRAF”是指B-Raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶。BRAF作为丝氨酸/苏氨酸激酶起作用，在调节MAP激酶/ERK信号传导通路中发挥作用，并且可在染色体7q上找到。
如本文所用的术语“NRAS”是指神经母细胞瘤RAS病毒(v-ras)致癌基因同源物。NRAS作为具有GTPA酶活性的致癌基因起作用，并且可在染色体1p上找到。NRAS与细胞膜和各种效应蛋白(诸如Raf和RhoA)相互作用，所述各种效应蛋白通过细胞骨架进行其信号传导功能并影响细胞粘附(Fotiadou等人(2007)Mol.Gel.Biol.27:6742-6755)。
如本文所用，短语“BRAF阳性癌症”、“BRAF突变阳性癌症”、“BRAF阳性突变癌症”或“BRAF阳性突变癌症”是指所述癌症在BRAF基因中具有一个或多个突变。
如本文所用，“NRAS阳性癌症”、“NRAS突变阳性癌症”、“NRAS阳性突变癌症”或“NRAS阳性突变癌症”是指所述癌症在NRAS基因中具有一个或多个突变。
在本公开的一些实施方案中，癌症是BRAF野生型并且在NRAS基因中具有一个或多个突变。
在本公开的一些实施方案中，癌症是NRAS野生型并且在BRAF基因中具有一个或多个突变。
在本公开的一些实施方案中，癌症在BRAF基因和NRAS基因两者中具有一个或多个突变。
如本文所用，术语“生物标志物”是指可以在患者体内或在从患者获得的生物样品中检测到和/或定量的任何生物化合物，诸如蛋白质、蛋白质片段、肽、多肽、核酸等。此外，生物标志物可以是整个完整分子，或者它可以是所述分子的一部分或片段。在一个实施方案中，测量生物标志物的表达水平。可以例如通过检测生物标志物的蛋白质或RNA(例如，mRNA)的水平来测量所述生物标志物的表达水平。在一些实施方案中，可以例如通过抗体或其他特异性结合剂来检测或测量生物标志物的部分或片段。在一些实施方案中，生物标志物的可测量方面与患者的给定状态(诸如癌症的特定阶段)相关联。对于以蛋白质或RNA水平检测的生物标志物，此类可测量的方面可包括例如在患者中或从患者获得的生物样品中生物标志物的存在、不存在或浓度(即，表达水平)。对于以核酸水平检测的生物标志物，此类可测量的方面可包括例如生物标志物的等位基因版本或生物标志物的突变类型、速率和/或程度，在本文中也称为突变状态。
对于基于蛋白质或RNA表达水平检测的生物标志物，例如如果不同组中生物标志物的平均或中值表达水平被计算为具有统计学意义，则在不同表型状态之间测量的表达水平可以被认为是不同的。用于统计学意义的常见检验包括t检验、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon、Mann-Whitney、微阵列显著性分析、优势比等。单独或组合的生物标志物提供对象属于一种或另一种表型状态的相对可能性的度量。因此，它们尤其可用作疾病标志物和特定治疗治疗方案将可能导致有益患者结局的指标。
在一个实施方案中，生物标志物是BRAF突变状态。在另一个实施方案中，BRAF突变状态的可测量方面是BRAF基因是否含有至少一个突变。
在另一个实施方案中，BRAF突变是V600突变。在另一个实施方案中，V600突变是V600E、V600G、V600A、或V600K；V600E、V600D、或V600K；或V600E、V600D、V600M、V600G、V600A、V600R、或V600K。在另一个实施方案中，BRAF突变是V600E。在另一个实施方案中，BRAF突变是V600D。在另一个实施方案中，BRAF突变是V600K
术语“V600E突变”意指在氨基酸位置600处用谷氨酸取代缬氨酸。术语“V600K突变”意指在氨基酸位置600处用赖氨酸取代缬氨酸。术语“V600D突变”意指在氨基酸位置600处用天冬氨酸取代缬氨酸。术语“V600G突变”是指在氨基酸位置600处用甘氨酸取代缬氨酸。术语“V600A突变”是指在氨基酸位置600处用丙氨酸取代缬氨酸。术语“V600M突变”是指在氨基酸位置600处用甲硫氨酸取代缬氨酸。术语“V600R突变”是指在氨基酸位置600处用精氨酸取代缬氨酸。
在另一个实施方案中，BRAF突变是非V600E突变。在另一个实施方案中，非V600E突变是G466A、G466V、N581S、D594H、R146W、L613F、D565_剪接、S394*、P367R、G469A、G469V、G469*、G466V、G464V、G397S、S113I、A762E、G469L、D594N、G596S、G596R、D594N、D594H、或G327_剪接。在一个方面，一种或多种非V600E突变是G469R、R95T、A62l_剪接、V639I、Q609H、G464V、或G466V。星号“*”意指终止密码子。
在另一个实施方案中，生物标志物是NRAS突变状态。在另一个实施方案中，NRAS突变状态的可测量方面是NRAS基因是否含有至少一个突变。
在另一个实施方案中，NRAS突变是Q61R、Q61K、Q61L、Q61H、或Q61P。在一个方面，NRAS突变是Q61R。
因此，在本公开的某些方面，与另一种表型状态(例如，正常未患病患者或患有没有BRAF基因突变的癌症的患者)相比，生物标志物BRAF突变状态和/或NRAS突变状态在一种表型状态的对象(例如，患有具有BRAF基因突变的癌症的患者)中差异地存在。
除了单独的生物化合物(例如，BRAF或NRAS)外，如本文所用的术语“生物标志物”还意在包括多种生物化合物的组或集合。例如，BRAF和NRAS的组合可构成生物标志物。因此，“生物标志物”可包括一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十五种、二十种、二十五种、三十种或更多种生物化合物。
可以使用本领域已知的许多方法中的任何一种方法来执行患者中生物标志物的表达水平或突变状态的确定。在一些实施方案中，可以通过对核酸(例如，DNA、RNA、cDNA)或与标记基因(例如，基因型标记基因，例如BRAF或NRAS)有关的蛋白质进行测序来鉴定生物标志物中的突变。本领域已知有几种用于对核酸进行测序的测序方法。核酸引物可经设计为与包含潜在突变位点的区域结合，或者可经设计为与突变序列而不是野生型序列互补。引物对可经设计以将包含标记基因中的潜在突变的区域括起来。引物或引物对可用于对与标记基因对应的一条或两条DNA链进行测序。引物可以与探针，例如核酸探针，例如杂交探针结合使用，以在测序之前扩增感兴趣的区域，以增加用于检测标记基因中的突变的序列量。可测序的区域的示例包括整个基因、基因的转录物和基因或转录物的片段，例如，外显子或非翻译区或包含突变位点的标志物的一部分中的一者或多者。靶向用于引物选择和序列或组成分析的突变的示例可在收集突变信息的公共数据库中找到，所述公共数据库为诸如由国家生物技术信息中心(Bethesda,MD)维护的基因型和表型数据库(Database ofGenotypes and Phenotype,dbGaP)和由Wellcome Trust Sanger Institute(Cambridge,UK)维护的癌症体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer,COSMIC)数据库。
测序方法是本领域技术人员已知的。方法的示例包括Sanger方法、SEQENOMTM方法和下一代测序(Next Generation Sequencing,NGS)方法。Sanger方法包括使用电泳，例如毛细管电泳来分离引物延长的标记DNA片段，可经自动化以用于高通量应用。引物延伸测序可以在感兴趣区域的PCR扩增后执行。软件可协助进行序列碱基调用和突变鉴定。SEQUENOMTM
测序分析(San Diego,CA)是一种质谱方法，其可将感兴趣的特定片段的实际质量与预期质量进行比较以鉴定突变。NGS技术(也称为“大规模并行测序”和“第二代测序”)通常提供比以前的方法高得多的通量并使用多种方法(在Zhang等人(2011)J.Genet.Genomics 38:95-109和Shendure和Hanlee(2008)Nature Biotech.26:1135-1145中综述)。NGS方法可以鉴定样品中标记物的低频突变。一些NGS方法(参见例如，GS-FLX基因组测序仪(Roche Applied Science,Branford,CT)、基因组分析仪(Illumina,Inc.San Diego,CA)、SOLIDTM分析仪(Applied Biosystems,Carlsbad,CA)、PolonatorG.007(Dover Systems,Salem,NH)、HELISCOPETM(Helicos Biosciences Corp.,Cambridge,MA)使用有或没有在流动池中空间上分离的PCR产物的克隆扩增的循环阵列测序，以及用于检测由测序酶(例如，聚合酶或连接酶)掺入的标记的经修饰核苷酸的各种方案。在一种NGS方法中，引物对可用于PCR反应以扩增感兴趣的区域。经扩增的区域可连接成串联产物。克隆文库在流动池中由PCR或连接产物生成并进一步扩增(“桥”或“簇”PCR)以用于单端测序，因为聚合酶添加了标记的、可逆终止的碱基，具体取决于标记碱基的身份，该碱基在四个通道之一中成像，然后被取出以用于下一个循环。软件可帮助与基因组序列进行比较以鉴定突变。另一种NGS方法是外显子测序，所述外显子测序聚焦于对基因组中所有基因的外显子进行测序。与其他NGS方法一样，外显子可以通过捕获方法或扩增方法进行富集。
在一些实施方案中，可以使用本领域已知的方法在生物样品中通过原位和体外形式两者分析DNA，例如与野生型或突变标记对应的基因组DNA。DNA可以直接从样品中分离或在分离另一种细胞组分(例如，RNA或蛋白质)后分离。试剂盒可用于DNA分离，例如
DNA Micro试剂盒(Qiagen,Valencia,CA)。也可以使用此类试剂盒扩增DNA。
在另一个实施方案中，与标志物对应的mRNA可以使用本领域已知的方法在生物样品中通过原位和体外形式两者进行分析。许多表达检测方法使用分离的RNA。对于体外方法，任何不选择针对mRNA的分离的RNA分离技术都可用于从肿瘤细胞中纯化RNA(参见例如，Ausubel等人编著，Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,NewYork 1987-1999)。此外，使用本领域技术人员熟知的技术，例如Chomczynski(1989，美国专利号4,843,155)的单步RNA分离方法，可以容易地处理大量组织样品。RNA可以使用标准程序(参见例如，Chomczynski和Sacchi(1987)Anal.Biochem.162:156-159)、溶液(例如，trizol、TRI
(Molecular Research Center,Inc.,Cincinnati,OH；参见美国专利号5,346,994)或试剂盒(例如，
Group
分离试剂盒(Valencia,CA)或LEUKOLOCKTM总RNA分离系统，Ambion division of AppliedBiosystems,Austin,TX)来分离。
可以采用附加步骤来从RNA样品中去除DNA。可以使用非离子去污剂完成细胞裂解，然后进行微量离心以去除细胞核并由此去除大部分细胞DNA。随后可以从细胞核中分离DNA以用于DNA分析。在一个实施方案中，使用以下方式来从感兴趣的各种类型的细胞中提取RNA：在硫氰酸胍裂解之后进行CsC1离心以将RNA与DNA分离(Chirgwin等人(1979)Biochemistry 18:5294-99)。聚(A)+RNA是通过寡聚dT纤维素的选择来选择的(参见Sambrook等人(1989)Molecular Cloning--A Laboratory Manual(第2版)，Cold SpringHarbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.)。或者，可以通过有机提取，例如用热苯酚或苯酚/氯仿/异戊醇来完成从DNA中分离RNA。如果需要的话，可以将RNA酶抑制剂添加到裂解缓冲液中。同样，对于某些细胞类型，可能需要在方案中添加蛋白质变性/消化步骤。对于许多应用，需要相对于其他细胞RNA(诸如转移RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA))来富集mRNA。大多数mRNA在其3'端包含聚(A)尾。这允许通过亲和色谱法来富集它们，例如使用与固体载体(诸如纤维素或SEPHADEX.RTM.介质)偶联的寡聚(dT)或聚(U)(参见Ausubel等人(1994)Current Protocols In Molecular Biology，第2卷，Current Protocols Publishing,NewYork)。一旦结合，就使用2mM EDTA/0.1％SDS从亲和柱中洗脱聚(A)+mRNA。
例如，在从测试对象获得样品(例如，肿瘤活检)后，样品中本发明的生物标志物的特征可以通过用于检测或测量一种或多种标志物(例如核酸(例如，RNA、mRNA、基因组DNA、或cDNA)和/或翻译的蛋白质)的特征的多种众所周知的方法中的任一种来评估。这些方法的非限制性示例包括用于检测分泌的、细胞表面的、细胞质的或核的蛋白质的免疫学方法；蛋白质纯化方法；蛋白质功能或活性测定；核酸杂交方法，任选地包括用于消化错配的(即突变或变异的)区域“错配切割”步骤(Myers等人(1985)Science 230:1242)和从所得消化片段中分离和鉴定突变体或变体；核酸逆转录方法；以及核酸扩增方法和扩增产物的分析。这些方法包括基因阵列/芯片技术、RT-PCR、
基因表达测定(AppliedBiosystems,Foster City,CA)，例如，在GLP批准的实验室条件下，原位杂交、免疫组织化学、免疫印迹、FISH(荧光原位杂交)、FACS分析、northern印迹、Southern印迹、
DNA分析珠粒芯片(Illumina,Inc.,San Diego,CA)、定量PCR、细菌人工染色体阵列、单核苷酸多态性(SNP)阵列(Affymetrix,Santa Clara,CA)或细胞遗传学分析。
用于检测两种核酸之间的至少一个核苷酸的差异的技术的示例包括但不限于选择性寡核苷酸杂交、选择性扩增、或选择性引物延伸。例如，可以制备寡核苷酸探针，其中将已知的多态性核苷酸置于中心(等位基因或突变体特异性探针)，然后在只有找到完美匹配时才允许杂交的条件下与靶DNA杂交(Saiki等人(1986)Nature 324:163)；Saiki等人(1989)Proc.Natl Acad.Sci USA 86:6230；和Wallace等人(1979)Nucl.Acids Res.6:3543)。这种等位基因特异性寡核苷酸杂交技术可用于同时检测NRAS的不同多态或突变区域中的几个核苷酸变化。例如，具有特定等位基因变体或突变体的核苷酸序列的寡核苷酸附着至固体载体，例如杂交膜，然后此载体，例如膜，与标记的样品核酸杂交。因此，此杂交信号的分析可以揭示样品核酸的核苷酸的身份。
如本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”是指本公开的组合物中除化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的固体分散体之外的任何成分。赋形剂通常是添加到组合物中以促进组合物的加工、处置、施用等的惰性物质。有用的赋形剂包括但不限于佐剂、抗粘附剂、粘合剂、载剂、崩解剂、填充剂、调味剂、色素、稀释剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸附剂、溶剂、表面活性剂和甜味剂。
常规药用赋形剂是本领域技术人员所众所周知的。特别地，本领域技术人员将认识到多种药学上可接受的赋形剂可以与化合物1和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的固体分散体混合使用，包括在Handbook of Pharmaceutical Excipients,PharmaceuticalPress，第4版(2003)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,LippincottWilliams&Wilkins，第21版(2005)中列出的那些。
实施例
实施例1
通过DSC和油浴法筛选固体分散体
通过热熔挤出工艺制备的固体分散体在实施例和附图中被称为热熔挤出物或“HME”。
应用差示扫描量热法(DSC)和油浴法来研究包含化合物1的固体分散体。应用DSC来预测化合物1在聚合物中的混溶性和溶解度。
材料
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP(55、55s、50)、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMC-AS(LG、MG、HG)和羟丙甲纤维素TC-5E获自Shin-Etsu。Eudragit EPO由Evonik获得。HPC-SSL获自Nippon Soda。Kollidon VA64和Soluplus获自BASF。POVACOAT TypeMP获自Daido Chemical Corporation。
DSC方法和评价
将纯结晶药物化合物1与每种纯聚合物物理混合。使用以下步骤，通过DSC(DiscoveryTM DSC，TA Instruments)测量每种20％化合物1负载的物理混合物(PM)中化合物1的平衡溶液温度(T结束)和焓(H)以用于聚合物筛选；
至105℃
10min内保持105℃
以-10℃/min从105℃至-20℃
以1℃/min从-20℃至超过化合物1的MP(熔点)(206℃)
根据DSC的吸热峰分析H和T结束，并将纯化合物1与PM之间的变化比ΔE定义为混溶性参数(方程1)。通常，显示出与化合物1的较高混溶性的PM会使化合物1的吸热峰向较低温度移动并且使峰强度变小。因此，ΔE越低意指混溶性越高。
(A：化合物1，pm：物理混合物)
油浴法及评价
将化合物1与每种聚合物进行物理混合(聚合物中的化合物1比率＝对于聚合物筛选为20％w/w，对于负载量筛选为40％w/w、50％w/w和60％w/w)。将约100～500mg的PM放入玻璃管中并在油浴(180-200℃)中加热的同时用刮刀在管中熔融和混合。评价视觉外观和通过mDSC(调制差示扫描量热法)获得的吸热峰以用于聚合物筛选，并评价化学和物理特性以用于负载量筛选。
通过DSC和油浴进行聚合物筛选的结果
通过DSC和油浴法进行聚合物筛选的结果汇总在表1中显示。通过DSC，PM与HPMC-AS、Kollidon VA64和Soluplus显示出相对较低的ΔE，并且所有这些油浴材料均显示为非晶形的(澄清的外观，并通过mDSC没有获得API吸热峰)。
表1：通过DSC和油浴法进行聚合物筛选的结果汇总
表2：通过油浴法进行的HME中API负载量筛选的结果汇总
*RoA(分析的结果)
**玻璃化转变温度
通过油浴法进行的API负载量筛选的结果
通过油浴法进行的化合物1负载量筛选的结果汇总在表2中显示。来自油浴法的所有样品在JP1(pH 1.2)和JP2(pH 6.8)两者中均显示出比化合物1本身更高的溶解度。通过油浴测得的60％HME从外观和mDSC两者来看显示出结晶API的存在。
实施例2
片剂配方
片剂中HME负载量筛选
使用用热熔挤出工艺制造的包含40％化合物1和60％Kollidon VA64的固体分散体，以40％、50％、60％和70％的固体分散体负载量制造片剂。这种固体分散体被称为HME(40％)。此HME(40％)在250μm筛网上的PSD在表3中显示。
样品制备
用研钵和研杵将HME(40％)与MCC(微晶纤维素)、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅共混。然后将经共混的粉末放入装有硬脂酸镁的玻璃瓶中，并以20片的规模轻轻振荡100次。将经共混的粉末在单手压片机(HANDTAB-200,Ichihashi seiki)上以各种压缩力压制成片剂。测量片剂特性和溶出度(CTAB浓度取决于每个片剂中的化合物1负载量以保持相同的沉降条件)。具有不同HME(40％)负载量的片剂配方在表4中显示。
表3：通过筛分获得的HME(40％)
表4：用于片剂中HME负载量筛选的片剂配方
结果
每种％HME负载的片剂的溶出曲线和片剂特性如图1和图2所示。在图1中，60％和70％HME负载的片剂在较高的压缩力下表现出较慢的溶出曲线，此是由于片剂中的强水凝胶基质形成。此外，这两种HME片剂表现出比图2中的其他两种更低的硬度，并且所述硬度未达到考虑到脆碎度的目标硬度150N。无论压缩力如何，所有40％和50％HME负载的片剂都表现出快速溶出曲线，并且通过控制压缩力，硬度可达到150N。
实施例3
片剂
制造原型片剂以选择用于片剂配方的填充剂。
样品制备
用研钵和研杵将HME(40％)与各种填充剂(MCC、DCPA(无水磷酸氢钙)、SDS(十二烷基硫酸钠)和这些的组合)、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅共混。然后将经共混的粉末放入装有硬脂酸镁的玻璃瓶中，并以20片的规模轻轻振荡100次。将经共混的粉末在单手压片机(HANDTAB-200,Ichihashi seiki)上以各种压缩力压制成片剂。然后，评价片剂特性和溶出度。在本研究中，片剂配方中的HME负载量被固定为50％，并且每个片剂的剂量强度为125mg/片。片剂配方在表5中显示。
表5：用于片剂中主要填充剂筛选的片剂配方
结果
片剂配方的溶出曲线和片剂特性如图3和图4所示。根据这些结果，MCC OF级别(CEOLUS,Asashi-Kasei)，尤其是UF711显示出比PH101(Avicel,FMC Biopolymer)更高的片剂硬度。无论MCC级别及其片剂硬度如何，所有片剂配方都显示出相似的溶出曲线。选择UF711作为高剂量强度片剂配方中的填充剂。
实施例4
原型HME(50％)配方的可行性评估
使用热熔挤出工艺制备包含50％的化合物1和50％的Kollidon VA64的固体分散体。这种固体分散体被称为原型HME(50％)。通过微型挤出机进行固体分散体粉末制备
将化合物1与Kollidon VA64(50％负载量)物理混合，并使用微型挤出机(Hybrid5/9mm，Three Tech)获得HME线材。用于本研究的微型挤出机的工艺条件在表6中显示。在挤出工艺之后，将HME线材通过研钵和研杵手动研磨以得到原型HME(50％)。评价原型HME(50％)的化学/物理特性和稳定性。还检查了温度条件对固体分散体品质的影响。
表6：微型挤出机的工艺条件
使用原型固体分散体粉末进行片剂制备
用微型挤出机生产的原型HME(50％)制造50％HME负载的片剂(150mg)(工艺条件在表6中)。用研钵和杵将HME(50％)与MCC(UF711)、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅共混。然后将经共混的粉末放入装有硬脂酸镁的玻璃瓶中，并以20片的规模轻轻振荡100次。将经共混的粉末在单手压片机(HANDTAB-200,Ichihashi seiki)上压制成16x 9mm椭圆大小的片剂，然后通过微型包衣机(微型包衣机/干燥器2，Caleva(图10))进行膜包衣。片剂配方在表7中显示。
表7：50％HME负载的片剂配方
结果
通过筛分得到的PSD和原型HME(50％)的物理化学特性在表8和表9中显示。原型HME(50％)的化学/物理特性和稳定性与HME(40％)相当。从这三个温度条件之间的比较观察到了温度依赖性对映异构体增加，但是所述对映异构体在稳定性期间没有增加。另外，原型150mg HME(50％)片剂(表8)和HME(40％)100mg膜包衣(FC)片剂的溶出曲线如图5所示。尽管剂量强度不同，但是两种片剂都显示出非常相似的溶出曲线。
表8：通过筛分获得的原型HME(50％)的PSD
表9：原型HME(50％)的结果汇总
在40℃/75％RH封闭1M时的稳定性
实施例5
HME的研磨研究
为了找到最佳的PSD，使用HME(40％)(批号11122755)用几种研磨条件进行研磨研究。用每种研磨的HME粉末制备片剂以检查溶出度和片剂特性。
样品制备
用针磨机(Nara样品磨机SAM T，Nara machinery)进行研磨。优化研磨速度、筛网大小和研磨转子类型。通过筛分测量HME PSD。用研钵和研杵将具有若干条件的每种研磨的HME粉末与MCC(UF711)、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅共混。然后将经共混的粉末放入装有硬脂酸镁的玻璃瓶中，并以30片的规模轻轻振荡100次。将经共混的粉末在单手压片机(HANDTAB-200,Ichihashi seiki)上以各种压缩力压制成具有16x9mm椭圆大小的片剂。在此研究中，还检查了片剂中的HME负载量(50％和60％)和MCC OF级别(UF702和UF711)对片剂特性和溶出度的影响。本研究中的研磨条件和片剂配方在表10、表11和表12中显示。
表10：用于研磨研究的研磨条件
表11：用于研磨研究的片剂配方和研磨样品分配
表12：用于研磨研究的片剂配方
结果
通过筛分获得的用各种研磨条件研磨的HME的HME PSD数据在表13中显示。HME(40％)批号11122754代表使用WO 2015/148828中所述的条件研磨的样品。
筛网大小、研磨速度和转子类型变化是用于优化HME PSD的有效参数。叶片转子(新)比销转子(旧)工作得更好，以获得窄HME PSD并减少对压缩有影响的细HME颗粒(<75μm)。另一方面，较大的筛网大小可能会增加非常大的HME颗粒(>250μm)的比率，此可能会导致较慢的溶出速度。
研磨研究和片剂的单独溶出曲线的汇总显示在表14和图9A和图9B中。小于75μm和大于250μm的PSD对溶出曲线有影响(图6)，因此，HME PSD结果显示为3个单独的范围，>250μm、75-250μm和<75μm。针对片剂硬度和溶出度设定了最低标准，以找到良好的研磨条件。在表12中，片剂配方(2、6、14、18、22)、具有MCC(UF711)的50％HME负载片剂显示出比具有60％和/或MCC(UF702)的其他片剂配方更快的溶出度和更高的片剂硬度。根据所述片剂配方(9、11、33、35)的溶出度和粒径，细颗粒(<75μm)的含量对溶出度有影响，理想地其应小于30％(研磨样品4_1、5_1～6_2)。与配方33和35的溶出曲线相比，具有较少量的细颗粒的HME PSD的其他片剂配方改善了片剂硬度和溶出度。
表13：通过筛分获得的HME PSD结果
*Dx由方程2)和3)定义。
Dx＝10z. (3)
Dx是任意累积％的粒径
D是粒径。Dj大于Dj+1并且Dx应该在Dj+1与Dj之间。
Q是每种粒径D的累积％。
表14：研磨研究的汇总
表15：HME工艺优化的代表性工艺条件
实施例6
HME(50％)的成比例放大
执行使用HME(50％)配方的成比例放大研究。在此项研究中，进行HME工艺开发以找到最佳制造工艺参数，并检查用于GMP制造的大型挤出机(Leistritz 18mm)的成比例放大可行性。还进行了使用10kg规模的优化HME工艺条件的长期HME工艺。
样品制备
用高剪切混合器混合化合物1和共聚维酮。将粉末混合物进给到具有各种工艺条件的热熔挤出机(Leistritz 18mm)中以优化工艺条件。并且通过带气流的冷却带冷却所得挤出物线材。通过研钵和杵手动研磨来自工艺优化的挤出物线材以供分析，并通过针磨机使用以下研磨条件研磨来自长期工艺的线材：筛网大小：0.7mm，研磨速度：8000rpm，叶片型：叶片转子。在HME制造期间，现场检查来自模具的挤出物出口流动行为和线材的视觉外观。这种研究的代表性HME工艺条件在表15中显示。
结果
使用HME(50％)进行的成比例放大研究的结果汇总呈现在表16中。所有样品中均无降解。各HME工艺条件对可制造性和品质的影响汇总如下：
进给速率：较快的进给速度产生较好的可生产性，但有时会因为较短的停留时间而观察到白点。由于冷却系统能力不足，所收集的样品非常热。
螺杆速度：较高的螺杆速度是较低的白点风险，但由于较高的机械剪切，线材颜色变得更褐。
温度：较高的温度是较低的白点风险，但对映异构体变得更高且线材颜色变得更褐。由于HME(50％)比HME(40％)更粘稠，因此需要至少180℃才能实现从模具出口的良好挤出物出口流动。
用于长期的选定HME工艺条件是表15中的(10_2)。
分别在长期批次和最终展示(final demo)批次中制造的40％和50％HME粉末的化学和物理特性在表17中显示。mDSC和XRPD(X射线粉末衍射)两者中都没有API峰，并且HME显示出与HME(40％)相当和等效的趋势。使用在研磨研究中设定的新研磨条件进行的研磨过程的可重复性(得到确认，并且HME PSD满足目标，“<75μm的HME颗粒％：<30％”。稳定性研究和固态表征的汇总如下；
HME(50％)粉末在任何储存条件下都是稳定的(没有降解和重结晶)，并且与HME(40％)的趋势相似，包括光稳定性。
HME(50％)的固态特性(XRPD、SEM、PSD、FT拉曼和DSC)与HME(40％)(20140399)相当，并且数据的部分在表17中显示。HME(40％)(20140399)代表使用WO 2015/148828中所述的条件研磨的样品。
表16：用于HME(50％)的成比例放大研究的结果汇总
*干燥失重
表17：HME(50％)(编号10_2)的长期化学和物理特性
实施例7
使用HME(50％)制造原型片剂(20mg、70mg、100mg和150mg)
通过使用在长期工艺处制造的HME(50％)，在FD中以实验室规模制造了原型HME(50％)核心片剂(20mg、70mg、100mg和150mg)。评价使用各种压缩力的片剂的片剂特性和溶出度，以设定目标片剂硬度和厚度。
样品制备
用研钵和杵将HME(50％)与MCC、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅共混。然后将经共混的粉末放入装有硬脂酸镁的玻璃瓶中，并以20片的规模轻轻振荡100次。将经共混的粉末在单手压片机(HANDTAB-200,Ichihashi seiki)上以各种压缩力压制成片剂。评价片剂特性和溶出度。原型HME(50％)核心片剂配方(20mg、70mg、100mg和150mg)显示在表18中。
表18：原型HME(50％)核心片剂配方(20mg、70mg、100mg和150mg)
*制备100mg核心片剂的两种不同形状的片剂
结果
片剂特性和溶出曲线显示在表19和图7中。随着压缩力的增加，片剂硬度增加并达到目标硬度范围150-200N。因为确认了压缩力与硬度之间的线性关系，所以在此压缩力范围内，压缩过程中的顶裂(capping)/粘连风险似乎较低。此外，因为通过HME PSD优化改善了HME(50％)核心片剂的崩解，所以所有HME(50％)核心片剂都显示出快速溶出曲线，而无论压缩力如何。没有观察到由较大的HME颗粒导致的溶出速度降低。所有这些原型HME(50％)核心片剂都是以20-150mg的剂量范围内可制造的。
表19：原型HME(50％)核心片剂(20mg、70mg、100mg和150mg)的片剂特性
表20：用于成比例放大研究的HME(50％)片剂配方(100mg和150mg)
实施例8
HME(50％)片剂配方的成比例放大
使用在成比例放大长期过程中制造的HME(50％)进行原型HME(50％)片剂(100mg和150mg)的成比例放大。
样品制备
对于100mg片剂，将HME(50％)与MCC、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在FD处在袋中共混。然后将经共混的粉末在旋转压片机上以1kg规模的各种压缩力压制成片剂。
对于150mg片剂，将HME(50％)与MCC、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酸镁在共混器中共混。将经共混的粉末在旋转压片机上以5kg的各种压缩力压制成片剂。
两种核心片剂的膜包衣是通过使用具有不同颜色的膜包衣剂进行的，以通过这些剂量强度之间的颜色对比来具有可区分性。150mg片剂颜色为橙色(Opadry红和Opadry黄的混合物)，并且100mg为白色(Opadry白)。进行稳定性研究和固态分析以确认JME(40％)与HME(50％)膜包衣片剂之间的可比性。还评价了BU(共混均匀度)、CU(含量均匀度)、片剂特性和溶出曲线，以找到合适的制造工艺参数范围。用于成比例放大研究的HME(50％)片剂配方(100mg和150mg)在表20中显示。
结果
BU和CU结果在表21中显示。
用不同压缩力压制的HME(50％)片剂(100mg和150mg)的片剂特性和溶出曲线在表22、表23和图8中显示。根据这些结果，使用旋转压片机制造的HME(50％)片剂(100mg和150mg)显示出与以实验室规模制造的原型HME(50％)片剂相似的片剂特性和溶出曲线，并且满足预期品质目标和接受度标准。在脆碎度测试后，具有较低压缩力的片剂在核心片剂的表面和边缘上有碎片。由于在溶出介质中形成了水凝胶基质，所以使用较高压缩力的片剂表现出较慢的溶出曲线和崩解。因此，分别设定6.0kN和8.9kN作为100mg和150mg核心片剂的目标压缩力。
表21：HME(50％)片剂的共混均匀度(BU)和含量均匀度(CU)(100mg和150mg)
*在PE袋中共混
表22：HME(50％)核心片剂(100mg)的片剂特性
**碎片
表23：HME(50％)核心片剂(150mg)的片剂特性
**碎片
应当理解，前述实施方案和示例并非旨在以任何方面限制本公开的范围，并且本文提出的权利要求旨在涵盖所有实施方案和示例，而无论是否在本文中明确提出。
本文中所引用的所有专利和出版物均完全以引用的方式整体并入。
Claims (49)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)具有约75μm至约400μm的D50的固体分散体；以及
(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：
(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；以及
(b)约30％w/w至约90％w/w的聚合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚合物是高分子量亲水性聚合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述高分子量亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、交联聚乙烯基N-吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷(PEO)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS-HF)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、纤维素-酯、纤维素-丙烯酸酯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯衍生物、泊洛沙姆、聚乳酸(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)或其任何组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述固体分散体具有约85μm至约250μm的D50。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述固体分散体具有约95μm至约150μm的D50。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述固体分散体具有约105μm的D50。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(1)固体分散体，其中约70％w/w或更多的颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径；以及
(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述固体分散体包含：
(a)约10％w/w至约70％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐；以及
(b)约30％w/w至约90％w/w的聚合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚合物是高分子量亲水性聚合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述高分子量亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、交联聚乙烯基N-吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚环氧乙烷(PEO)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS-HF)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、纤维素-酯、纤维素-丙烯酸酯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯衍生物、泊洛沙姆、聚乳酸(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)或其任何组合。
12.如权利要求8-11中任一项所述的药物组合物，其中约75％w/w或更多的所述颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径。
13.如权利要求9所述的药物组合物，其中约80％w/w或更多的所述颗粒具有大于或等于约75μm但小于或等于约500μm的直径。
14.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求2或9所述的药物组合物，其中所述乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是共聚维酮。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是
VA 64。
19.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括填充剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
21.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素、无水磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、碳酸钙、糖或其任何组合。
22.如权利要求20或21所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素是MCC UF711。
23.如权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括崩解剂、助流剂、润滑剂或其组合。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、多糖、乳糖晶体、α-乳糖一水合物或其任何组合。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述助流剂是滑石、胶体二氧化硅、玉米淀粉、水合硫铝酸钠或其任何组合。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述润滑剂是甘油二山嵛酸酯、聚乙二醇二山嵛酸酯、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸钠或其任何组合。
27.如权利要求1-26中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含约40％w/w至约90％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
28.如权利要求27所述的药物组合物，所述药物组合物包含约50％w/w至约80％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
29.如权利要求27所述的药物组合物，所述药物组合物包含约60％w/w至约70％w/w的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
30.如权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺是非晶形的。
31.一种用于制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，所述方法包括：
(1)将(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物混合以得到粉末混合物；
(2)对所述粉末混合物进行热熔挤出，以得到固体分散体挤出物；
(3)研磨所述固体分散体挤出物，以得到具有约75μm至约400μm的D50的固体分散体；以及
(4)将所述固体分散体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
32.如权利要求31所述的方法，其中将所述固体分散体挤出物研磨以得到具有约85μm至约250μm的D50的固体分散体。
33.如权利要求31所述的方法，其中将所述固体分散体挤出物研磨以得到具有约75μm至约150μm的D50的固体分散体。
34.如权利要求31所述的方法，其中将所述固体分散体挤出物研磨以得到具有约105μm的D50的固体分散体。
35.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含如权利要求1-34中任一项所述的药物组合物。
36.如权利要求35所述的固体口服剂型，所述固体口服剂型包含约1mg至约300mg的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。
37.如权利要求36所述的固体口服剂型，所述固体口服剂型包含约20mg至约200mg的(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。
38.如权利要求35-37中任一项所述的固体口服剂型，所述固体口服剂型还包含外部包衣。
39.如权利要求38所述的固体口服剂型，其中所述外部包衣包含助流剂。
40.如权利要求39所述的固体口服剂型，其中所述助流剂是滑石。
41.如权利要求35-40中任一项所述的固体口服剂型，其中所述外部包衣包含包衣剂、颜料和着色剂。
42.一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-41中任一项所述的药物组合物，其中所述患者患有癌症。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述癌症具有BRAF基因突变、NRAS基因突变、或BRAF基因突变和NRAS基因突变。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述癌症具有V600 BRAF基因突变。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述患者的细胞含有生物标志物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述生物标志物是BRAF基因突变、NRAS基因突变、或BRAF基因突变和NRAS基因突变。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述癌症选自皮肤癌、眼癌、胃肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、喉癌、宫颈癌、淋巴癌、泌尿生殖系统癌和骨癌。
48.根据权利要求1-34中任一项所述的药物组合物用于癌症的治疗。
49.一种试剂盒，所述试剂盒包含如权利要求1-34中任一项所述的药物组合物，以及将所述药物组合物施用于患有癌症的患者的说明书。
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