TW200402292A - Combination of MTP inhibitors or APOB-secretion inhibitors with FIBRATEs for use as pharmaceuticals - Google Patents

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TW200402292A
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Michael Mark
Leo Thomas
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Description

200402292 (Ο 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係有關一種以微粒體三酸甘油酿轉移蛋白質 (MTP)之抑制劑與氯見特（FIBRATE)之組合於治療高血脂症 、血脂異常症、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖症及胰炎上 之用途’其目的在於藉由與氯見特組合，以降低MTp抑制 劑之機轉於肝中所誘發之副作用，並至少維持MTP抑制劑 之活性’並有關含此組合之醫藥組合物及其製法。MTp抑 制劑藉由抑制肝與腸中含脫輔基脂蛋白B (apoB)之脂蛋白 分泌來降低血中脂質濃度。此點造成脂質在目標器官中累 積（脂肪變性），特別在肝中造成細胞傷害。細胞傷害可於 陽性肝功能試驗中檢測到（例如··轉胺酶增加）。 現已驚人地發現，由MTP抑制劑引起之脂肪變性會因與 氯見特組合而降低，因為氯見特會刺激肝中脂肪酸新陳代 身’使肝功说轉成正常。結果可以一方面使MTp抑制劑具 有正面醫療效果，但同時亦防止其機轉所誘發之毒性。此 外，與氯見特之組合亦可加強Μτρ抑制劑之正向調解脂質 《活性（增效作用）。本發明係有關所有MTP抑制劑。同樣 地包括所有氯見特。這兩種物質可呈單一醫藥製劑同時 投藥或可呈兩種醫藥製劑連續投藥。以呈單一製劑投藥較 佳。 先前技術 旨轉移I白質柚制劑 征紅把一酸甘油酯轉移蛋白質（MTp)催化磷脂表面之間 200402292 __ (2) 發明說明續頁 脂質之運送[Wetterau JR等人之 Biochim Biophys Acta 1345, 1 36-1.50 (1997)]。已在肝與腸微粒體中發現此蛋白質。MTP 為一種由MTP專一性大型次單位（97 kD)與蛋白質二硫化物 異構酶（PDI，58 kD)組成之雜二聚體。PDI為一種分佈廣泛 之内質網（ER)蛋白質，為MTP之完整結構與功能之基本成 份。MTP係細胞内生產含脫輔基脂蛋白B (apoB)之胞漿脂蛋 白時所必需。雖然MTP在脂蛋白之組成中之角色尚未知， 但極可能將脂質從ER之膜運送至ER之腔中所形成之脂蛋 白粒子。 脫輔基脂蛋白B為肝中VLDL (極低密度脂蛋白）與腸乳 糜之主要蛋白質成份。抑制MTP之物質可降低分泌含apoB 之脂蛋白[Haghpassand Μ等人之 J lipid Res 37，1468-1480 (1996); Jamil Η等人之 Proc Natl Acad Sci USA 93，1 1991-1 1995 (1996); Wetterau JR等人之 Science 282, 75 1-754 (1998)]因此，任 何抑制MTP之作用均可在含apoB之脂蛋白中降低血漿中膽 固醇與三酸甘油酯濃度。此點已在倉鼠與兔子試驗 [Wetterau JR等人之 Science 282，75 1-754 (1998)]、缺少 MTP之 雜合子小白鼠試驗[Raabe Μ等人之Proc Natl Acad Sci USA 95, 8686-8691 (1998)]及人類之臨床試驗[Roevens P等人之
Atherosclerosis 144，38-39 (1999) ; Wilder DE之 Drugs Affecting lipid Metabolism -2001年9月9-12日，美國紐約第14屆國際研 討會摘要；Farnier Μ之 Drugs Affecting lipid Metabolism - -2001 年9月9-12日，美國紐約第14屆國際研討會摘要]。 含ApoB之三酸甘油酯含量高之脂蛋白及其富含膽固醇 200402292 發明說明續頁 (3) (例如：LDL)之殘質會導致動脈粥樣化，引發冠狀動脈心 臟病.及死亡。一般已公認LDL-膽固醇濃度（或以總膽固醇 量作為極相關之代表性參數）與臨床結果之相關性。許多 干預研究法已顯示，減少脂質之處理法可降低冠狀動脈心 臟病發生。其中一項優點為對膽固醇量提高之患者（4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383- 1389 (1994)]^ POSCH [Buchwald Η 等人之 Archives of Internal Medicine 1 1，1253-126 1 (1 998)]、CDP [Canner PL等人之 J.Am.Coll.Cardiol. 6，1245-1255 (1986)])及膽 固醇為正常值至上限值之間之患者（LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1998)]、CARE [Pfeffer MA 等人之 Journal of the American College of Cardiology 1， 125-130 (1999)]、LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7，1399-1410 (1992)]、赫爾新基（Helsinki)心臟研究 [Frick ΜΗ等人之 New England Journal of Medicine 20，1237-1245 (1987)])產生二次保護作用，且亦對膽固醇量提高之患者 (WOSCOPS [Shepherd J等人之 New England Journal of Medicine 20, 1301-1307、（1995)])及膽固醇量未提高之患者提供初步保 護作用（AFCAPS-[Downs JR 等人之 JAMA 20, 1615-1622 (1998)])。 最近完成之17個探測性試驗之交叉分析中，三酸甘油酯 f提南為冠狀動脈心臟病之獨立危險因子[Austin ΜA等人 之 American Journal of Cardiology 4A，7B-12B (1998)] 0 ARIC研究 顯示，進食後之三酸甘油酯量提高為動脈粥樣硬化症之獨 立危險因子，即使將禁食後所發現脂質量列入考慮時亦然 [Sharrett AR等人之 Arterioscler Thromb Vase Biol 15，2122-2129 200402292 _ (4) 發明說明續頁 (1 995)]。在美國國家心肺與血液研究所之國家膽固醇教育 計畫指南(Guidelines of the National Cholesterol Education
Program of the National Heart, Lung and Blood Institute of the USA)(成人治療小組（Adult Treatment Panel) III，ATP III)中， 已將升高之三酸甘油酯量視為動脈粥樣硬化症與冠狀動 脈心臟病之獨立危險因子[JAMA 285, 2486-2497 (2001)]。此 外，亦有人指出其他與apoB有關之脂質參數，如：Lp(a) 亦為發展成動脈粥樣硬化心血管疾病之危險因子[Ridker PM 等人之 JAMA 270，2195-2199 (1993): Bostom AG 等人之 JAMA 276, 544-548 (1996)]。 於肝或腸中抑制MTP之物質因此可用於降低血漿中含 apoB之脂蛋白濃度。其包括進食後血中膽固醇過高及血中 三酸甘油酯過高之情形。亦包括治療Lp(a)量升高。因為含 apoB脂蛋白會發展成動脈粥樣硬化，因此此等物質亦適用 於預防及治療動脈粥樣硬化症。其亦適用於治療血脂異常 症及相關併發症，如：糖尿病（Π型糖尿病）、肥胖症與胰 炎。以MTP抑制劑抑制腸部從食物中吸收脂肪之作法適用 於治療顯然因過量吸收脂肪以致發展成疾病之如：肥胖症 與糖尿病等病症[Grundy SM, Am J Clin Nutr 57 (suppl)， 563S-572S (1998)]。 2.氯見特 降脂纖維酸之衍生物（氯見特）代表一類降脂質物質，其 特定T之可降低血漿中三酸甘油酯及提高hdL膽固醇 [Miller DB &amp; Spence JD5 Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)] 200402292 _ (5) 發明說明續頁 。另一方面，LDL膽固醇之影響則較不顯著而且較多變化 〇 VA-HIT研究法（Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein cholesterol Intervention Trial)首 度顯示 增加HDL膽固醇可降低罹病率與死亡率[New England Journal of Medicine 431，410-418 (1999)]。市面上之氯見特類 包括克氯見特（clofibrat)[Kesaniemi YA &amp; Grundy SM，JAMA 251，2241-2247 (1984)]、苯氯見特（bezafibrat)[Goa KL等人之 Drugs 52, 725-753 (1996)]、希普氯見特（ciprofibrat)[Tui:pin G &amp; Bruckert E，Atherosclerosis 124 Suppl，S83-S87 (1996)]、分氟見 特（fenofibrat) [Balfour JA 等人之 Drugs 40，260-290 (1990);
Packard CJ，Eur Heart J 19 Suppl A，A62-A65 (1998)]與正鼠見特 (gemfibrozil) [Spencer CM &amp; Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)] 〇 氯見特之臨床效果係由改變脂質新陳代謝作用中扮演 重要角色之基因之轉錄作用而成。轉錄作用之改變係基於 轉錄作用因子，即過氧化物酶體-增殖劑活化之α-受體 (PPARoc)之活，化作用。過氧化物酶體-增殖劑活化之受體 (PPARs)屬於核激素受體家族。PPARa為此家族中所判別出 之第一種成員，主要表現在具有高度β-氧化作用率之組織 中（肝、腎、心臟、肌肉）。PPARa受到食物中脂肪酸、類 花生酸及在醫藥上受到氯見特等之活化。在機轉上而言’ 氯見特為PPARa促效劑[Gervois P等人之Clin Chem Lab Med 3 8, 3-1 1 (2000)]。在血中三酸甘油酯過高及血中α-脂蛋白過 高之治療法中，PPARa媒介氯見特對脂質之修飾效用。 -10- 200402292 __ (6) I發明說明續頁 PPARa被視為細胞内與細胞夕卜月旨質新陳代謝作用之主要 調節劑。PPARa被氯見特活化後，會向下調節脫輔基脂蛋 白C-III基因之表現，並向上調節脂蛋白脂酶基因之表現， 而加強VLDL代謝分解作用。此外，PPARa之活化作用謗發 脫辅基脂蛋白A-Ι與A-Π之基因，因而增加HDL膽固醇。 PPARa活化作用亦使膽固醇傳送子ABCA-1與SR-B1之基因 向上調節，結果提高膽固醇之反向傳送。
本發明中，PPARa在細胞内脂質新陳代謝作用上扮演之 角色特另1J 重要[Everett L等人之 Liver 20，191-199 (2000)]。 PPARa之活化作用造成酵素之基因表現提高，而此點正是 脂肪酸之β-氧化作用所必需。此等酵素首先包括脂肪酸活 化作用之所有酵素（Acyl-CoA合成酶、脂肪酸結合性蛋白質） 及媒介脂肪酸進入粒線體中之酵素（肉鹼-棕櫚醯基轉移 酶I)。此外，並謗發粒線體中脂肪酸之β -氧化作用酵素（例 如·· Acyl-CoA脫氫酶、3-酮基醯基-CoA硫醇酶）。特別在嚙 齒類中，脂肪酸之過氧化物酶體β-氧化作用酵素（例如： Acyl-CoA氧化酶）與微粒體中脂肪酸之ω-氧化作用酵素（例 如：細胞色素Ρ450 4Α1 (月桂基ω-羥化酶））則受到向上調節 效應。 發明内容 實施方式 ΜΤΡ抑制劑藉由降低肝中脂蛋白（極低密度脂蛋白， VLDL)之分泌，而降低禁食後血中膽固醇與三酸甘油酯濃 度。此結果造成肝細胞中脂質堆積（肝脂肪變性）。脂肪變 -11 - 200402292 (7) &amp;明說明續頁 性一旦達到某種程度時，即對肝細胞造成傷害。此細胞傷 害可由細胞内釋出酵素而致血中濃度升高之現象檢測到 此等顯示肝細胞傷害之酵素包括丙胺酸-胺基轉移酶 (ALT)、天冬胺酸-胺基轉移酶（an)與越胺酸脫氫酶（GLDH) 。由肝中脂肪變性引起之細胞傷害大幅限制有效之MTP抑 制劑之用法。 r 本發明出示一種降低MTP抑制劑在肝中因機轉所謗發 釗作用之方法。當MTP抑制劑與氯見特組合時，肝中脂肪 參 紅之卜氧化作用受到氯見特之PPARa促效作刺激。累積之 二酸甘油酯經過水解後所釋出之脂肪酸可因此更大幅降 解。因此可降低肝中三酸甘油酯與游離脂肪酸含量。肝中 月曰防變性可因此降至不再傷害肝細胞之正常程度。此點可 由血中肝細胞酵素濃度正常可見。依此方式，MTP抑制劑 可使血中脂質有效下降，同時對肝沒有任何毒性副作用。 根據本發明另一方面，Μτρ抑制劑與氯見特於血中對脂 之⑦彡音具有互補作用。組合這兩類活性物質可以加強降 低膽固醇與，酸甘油酯。此外，升高HDIJf固醇亦為氯見 特之特殊性質此點使得MTP抑制劑於含脫辅基脂蛋白b ‘ 之脂蛋白中降低三酸甘油酯與造成動脈粥樣化之膽固醇 ， 之效力得以與氯見特提高所需之HDL膽固醇之效力組合。 本發明一般係有關任何所需MTP抑制劑與任何所需氯 見特為了防止MTP抑制劑在肝中因機轉所謗發之毒性而 形成之組合。同時亦可提高MTP抑制劑之所需活性。 根據本發明，可使用通式〗之Μγρ抑制劑 -12- 200402292 _ (8) I發明說明續頁
⑴， 其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物與 鹽類，特定言之生理上可接受之鹽類。 通式I中， 乂!代表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或 义1至X4中一個或兩個基團分別代表氮原子，乂1至X4中其餘 基團則代表CR1至CR4中三個或兩個基團， 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子或 R1至R4中一個或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原子 、Cw烷基、三氟曱基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧 基、胺基？ Ci_3-烷胺基或二-(Cw烷基）-胺基，R1至R4中 其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表數 字1、2或3，及
Aa代表一個鍵結、氧或硫原子、-ΝΗ、-Nfu·烷基）、亞磺 醯基、磺醯基或羰基， 下歹】J 基團之一 ：_ch2-、-(ch2)2-、_ch=ch-、-c=c_、_och2-、-CH20-、-NH-CH2-、CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-S02- 200402292 _ (9) 發明說明續頁 或-so2-nh-， 其中鍵結碳原子之氫原子與/或鍵結氮原子之氫原子可 分別被烷基置換，其中基團Aa之雜原子不與基團Ra 之5-員雜芳基之氮原子連接，
Ra代表苯基、1-莕基或2-萘基， 經由碳或氮原子鍵結之5-員雜芳基，其中包含 亞胺基，其可視需要經CL4-烷基或CN4-烷羰基、氧或硫 原子取代， 亞胺基，其可視需要經（^_4-烷基或氧或硫原子及再經一 個氮原子取代’或 亞胺基，其可視需要經CN4-烷基及兩個氮原子取代，或 氧或硫原子及兩個氮原子 包含一個或兩個氮原子之6-員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5或6員雜芳基 稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系或碳環系 部份基團鍵結，及 其中上述苯基與莕基及單環與雙環雜芳基之碳主幹中 可經下列基團單取代：氟、氯或溴原子、CN4-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、苯基、羥基、CN3-烷氧基、三氟甲 氧基、胺基、CU3-烷胺基、二-(CN3-烷基）-胺基、乙醯胺 基、N^Cu-烷基）-乙醯胺基、丙醯胺基、N^Cu-烷基）· 丙醯胺基、乙醯基、丙醯基、Cur烷氧基-羰基、胺羰 基、Cb3-烷胺基-羰基、二-(Cbr烷基）胺基·羰基或氰基， 或除了含有兩個以上雜原子之5員雜芳基除外，其他亦 -14- 200402292 _ (10) 發明說明續頁 可經上述取代基二取代，其中取代基可相同或相異， C3_7-環烷基，其中 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別經下列基團 置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基或亞胺基（其可 視需要經CV5-烷基、苯基、Ck烷基-羰基、烷氧基-羰基、烷基-胺羰基或二烷基）-胺羰基取代）， 4-至7-伸環烷基亞胺基，其中
伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個或兩個氫原子可分別被Ci_3-烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可分別經 下列基團取代：羥羰基、（^_3-烷氧羰基、胺基、Cle3-烷 胺基、二烷基）胺基、胺羰基、C^-烷胺基-羰基、 二-((^.3-烷基）-胺羰基或苯基-Ci^-烷胺基或 可經下列基團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基或 亞胺基（其可視需要經（^_5-烷基、苯基、Ck烷基-羰基 、Ci-4-烷氧基-羰基、Ci-3-烷基-胺羰基或二-(Cw烷基）-胺羰基取代），或 5-、6-或7-員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子之 -CH2-基團可被羰基置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基團 置換， 其中R8代表氫原子或&lt;^_3-烷基， -15- 200402292 _ (11) 發明說明續頁 R5代表氫原子或CN5-烷基，
Het代表利用兩個碳原子鍵結之5-員伸雜芳基，或若Het代 表雙鍵吡咯基時，其亦可利用碳原子及亞胺基氮原子鍵結 ，後者可連接式（I)中相鄰羰基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基或 經基團R9或氧或硫原子取代及再經一氮原子取代之亞 胺基， 其中R9代表氫原子、烷基、C2_3-烷基（其末端經胺 基、Ci_3-烷胺基、二-(Cw烷基）-胺基或Cw烷氧基-羰胺基取代）、羧基-C^-烷基、CU3-烷氧基-羰基-Cn 烷基、苯基、苯基Ά_3-烷基、烷羰基或苯羰基， 或R9與R6共同代表-(CH2)p-橋連基，其中p代表數字2 或3， 或亞胺基，其可視需要經一個CL3-烷基及兩個氮原子取 代，或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或含有一個或兩個氮原子之6 -員伸雜芳基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中可經下列基團單取代：氟 、氯或溴原子、Cm-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、羥 基、CU3-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3·烷胺基、二 -(Cu-烷基）胺基、乙醯胺基、烷基）-乙醯胺基、 丙醯胺基、烷基）-丙醯胺基、乙醯基、丙醯基、 苯甲醯基、C^-烷氧羰基、胺羰基、Ci_3-烷胺基-羰基、 二-(CN3-烷基）胺基-羰基或氰基，或除了含有兩個以上雜
-16- 200402292 _ (12) 發明說明續頁 原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經上述取代基二取代 ，其中取代基可相同或相異， R6代表氫原子或烷基， R7代表Cy-烷基， 直鏈或分支鏈之單-、二-或三不飽和C3_9_晞基或C3_9-決基 ，其中多重鍵結係來自氮-碳鍵， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、CS3-烷胺基或二（Cw-烷基）-胺基取代， 經C3_7-環烷基取代之C!_6-烷基，其中 環戊基之3位置及6-或7-員環烷基之4位置上之氫原子可 分別被下列基團置換：羥基、羥基烷基、（^_5-烷氧 基、Cm-烷氧基-Cm-烷基、苯基-C^-烷氧基-Ci.3-烷基、 胺基、Cm-烷胺基、二-(Cm-烷基）胺基、苯基-Ch-烷胺 基、CN5-烷基-羰胺基、苯甲醯基胺基、胺基-C^-烷基 、Ci-3-烷胺基-Cw烷基、二-(Cw烷基）-胺基-Cw烷基、 苯基烷胺基-CN3-烷基、CN3-烷基-羰胺基-C^-烷基 、苯甲醯基胺基-Cw烷基、苯胺基-羰基、苯基-C^-烷 胺基-羰基、羧基或Cy烷氧基-羰基或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別被下列基團 置換：氧或硫原子或亞胺基（其可視需要經下列基團取 代：CU6-烷基、苯基、Cw烷基-羰基、苯甲醯基、苯基 -(C^-烷基）-羰基、C^-烷基-胺羰基、二-(Cy-烷基）-胺羰 基、苯胺羰基、N-(CN3-烷基）-苯胺羰基、苯基-C^-烷胺 基-羰基或烷基）-苯基-C^s-烷胺基-羰基或
-17- 200402292 _ (13) 發明說明續頁 5-或6-員環烷基中，被至少一個鍵分隔且與1位置分離之 一個或兩個單鍵可分別與苯基稠合，而所形成之雙環或 三環系中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可被Cn 烷胺基-羰基、二-(Ci-5-烷基）胺基·羰基、苯基-C^-烷胺 基-羰基或CU5-烷氧基-羰基置換，其中各末端甲基可分 別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_7-環烷基取代之烷基，其係經下列基團 取代 羧基或烷氧羰基， 苯基、1-莕基或2-莕基， 經由碳或氮原子鍵結之5-員雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經下列基團取代：&lt;^_3-烷基、三 氟甲基、苯基、苯基-Cid-烷基、CP3-烷羰基、苯羰基 或苯基-C^s-烷羰基、氧或硫原子， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基？其可視需要經烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5或6員雜芳 基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系或碳 環系部份基團鍵結， 其中上述苯基與萘基及單環與雙環雜芳基之碳主幹 中可經下列基團單取代：氟、氯或溴原子、烷基 -18- 200402292 _ (14) 發明說明續頁 、三氟甲基、羥基、烷氧基、氟甲氧基、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷 基）胺基、胺基-Ci-3-烷基、CV3-烷胺基-Ci-3-烷基、二 -(Cu-烷基）胺基-C 1-3- 烷基、Cw-烷氧基-羰胺基-Cw· 烷基、乙醯胺基、丙醯胺基、烷基）-苯甲醯基 胺基、乙醯基、丙醯基、羧基、Cbr烷氧基-羰基、 Cufe氧基-談基-Ci_3_燒基、胺談基、Ci_3-燒胺基-談 基、二烷基）胺基-羰基，或氰基或除了含有兩個 以上雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經上述取代 基二取代，其中取代基可相同或相異， 或代表經苯基與羧基取代之Cb6•烷基， CL3-烷氧基-羰基、胺羰基、CL3-烷基-胺羰基或 -一 -(Ci_3-燒基）-胺談基’ 苯基-C2_5-伸晞基-CH2、苯基-C2_5-伸炔基-CH2、雜芳基-c2_5_ 伸烯基-CH2-或雜芳基-C2_5-伸炔基-CH2-，其中1位置上亞甲 基之氫原子可被Cw烷基置換，且其苯基部份基團及雜芳 基部份基團可分別經下列基團單或二取代：氟、氯或溴原 子、基、-匸3-7-稼燒基、二氣甲基、氧基、苯 基、雜芳基或氰基，其中取代基可相同或相異且不包括經 兩個芳香基進行之二取代， 其中雜芳基代表利用碳或氮原子鍵結之5-員雜芳基，其 包含 亞胺基，其可視需要經Cu3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基或氧或硫原子及再經
-19- 200402292 _ (15) 發明說明續頁 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經C10-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5-或6雜芳基 稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系或碳環 系部份基團鍵結，
Rb-Ab-Eb-C^-烷基，其可視需要於Ci_3-烷基部份基團上經 烷基或C3_5-環烷基取代，其中 …代表苯基，其可視需要經下列基團單或二取代：氟、 氯、溴或碘原子、Cy烷基、C2_4·烯基、C2.4-炔基、C3_7-環烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3_烷氧基、氟甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、CN3-烷胺基、二-(Ch-烷基）胺基、胺基-Ci-3-烷基、（^_3-烷胺基-C^-烷基、二 -(Ci_3_燒基）胺基_Ci_3·燒基、乙醯胺基、丙酸胺基、乙酿 基、丙醯基、羧基、C^-烷氧基-羰基、Cy烷氧基-羰 基-Cu-烷基、胺羰基、烷胺基-羰基、二-(Cy烷基） 胺基-羰基或氰基，其中取代基可相同或相異， 5 -男雜方基’其 可利用碳原子键結，或若Ab代表一個键結、-CH2、 -(-CH2)2、續醯基或羰基時，亦可利用氮原子键結， 且其包含 亞胺基，其可視需要經C^-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經C^-烷基或氧或硫原子及再經 -20- 200402292 _ (16) 發明說明續頁 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6-員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5-或6-員雜芳 基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系或碳 環系部份基團鍵結，
其中上述單環與雙環系雜芳基可於碳主幹上經下列 基團單取代：氟、氯、或溴原子、CU4-烷基、C2_4-晞 基、C2_4-炔基、C3_7-i誉烷基、三氟甲基、苯基、羥基 、Cm-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二 -(Cu-烷基）胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、乙醯基、丙 醯基、Ci.3-烷氧基-羰基、胺羰基、Ch3-烷胺基-羰基 、二-(Ci-3 -坑基）胺基-談基或氣基’或除了含有兩個以 上雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經上述取代基 二取代，其中取代基可相同或相異， C3-7-環燒基，其中 一個或兩個氫原子可‘分別經Ci_3-烷基置換，及/或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別被下列基 團置換：氧或硫原子、亞橫酿基或續酿基或亞胺基（其 可視需要經下列基團取代：Ci_3-烷基、烷基-羰基 、Cw烷氧基-羰基、cV3-烷基-胺羰基或二-(Cu-烷基）_ 胺羰基）或 環戊基之3_位置上或環己基或環庚基之3-或4-位置上 -21 - 200402292 _— (17) I發明說明續頁 之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基、伸 正己基、1，2-伸乙二氧基或1，3-伸丙二氧基置換，所形 成之環中一個或兩個氫原子可被Cio-烷基置換， 4-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個或兩個氫原子可分別經烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分別 被下列基團取代：羥基烷基、&lt;^_6-烷氧基-C^-烷基、羥羰基、Cp6-烷氧羰基、胺羰基、Cb3-烷胺基-羰基、二-(CU3-烷基）-胺羰基-、4-至7-員伸環烷基亞胺 基、苯基、‘（Cw烷基）-1，2,4-三唑-3-基、苯基-Cw烷 胺基或烷基）-苯基-C^s-烷胺基或 可經下列基團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基 或亞胺基（其可視需要經下列基團取代：CU3-烷基、苯 基、烷基-羰基、苯甲醯基、苯基-CN3-烷基-羰基 、C10-烷基-胺羰基、二-(Cio-烷基）-胺羰基、苯胺羰基 或N-(C^3-烷基）-苯胺羰基）或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸 正丁基、伸正戊基、伸正己基、1，2-伸乙二氧基或1,3-伸丙二氧基置換，所形成之環中一個或兩個氫原子可 被CU3-烷基置換，或 5-、6-或7-員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子 之-CH2-基團可被羰基置換或 -22- 200402292 (18) 發明說明續頁 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8CO-基 團置換， 其中R8代表氫原子或&lt;3^3-烷基，
Ab代表一個鍵結、氧或硫原子、-NH、-NCCw烷基）、亞 績sl基、續酸基或談基， 下列基團之一：-CH2-、-(CH2)2-、-0-CH2-、-CH2-0-、NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-S02-、-S02-NH-、-CH=CH-或-OC- 其中鍵結碳原子之氫原子與/或鍵結氮原子之氫原子 可分別被Cid-烷基置換，其中基團Ab之雜原子不與基 團Rb之5-員雜芳基之氮原子連接，
Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Cw烷基、三氟甲基、羥基、Cn烷氧基、氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、Cbr烷胺基 、二-(Cii烷基）胺基、胺基-C 1-3- 燒基、Cn燒胺基-Cw 烷基、二-(Cr_3-烷基）胺基-Cio-烷基、乙醯胺基、丙醯胺 基、乙醯基、丙醯基、羧基、Cu-烷氧基-羰基、CN3-烷氧基-羰基-CN3-烷基、胺羰基、α_3-烷胺基-羰基、二 -(Cn燒基）胺基-談基或氣基’
Re-Ae-E'Cw烷基中，Cu-烷基部份基團可視需要經Cw烷 基或c3_5-環烷基取代，其中
Re如上述Rb之定義，其中任何有關Ab之說明均必需改為 -23- 200402292 (19) 發明說明續頁 入€之說明，
Ae如上述Ab之定義，其中任何有關Rb之說明均必需改為 Re之說明， 表利用兩個碳原子或利用一個碳原子與一個亞胺 基氮原子鍵結之5-員伸雜芳基，其中伸雜芳基之亞胺基 氮原子不連接Ae基團之雜原子，且該伸雜芳基包含 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經Cry烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述含一個或兩 個雜原子之5-員雜芳基及與上述6-員伸雜芳基稠合， 所形成之雙環系伸雜芳基可利用雜芳香系或碳環系 部份基團鍵結， 其中上述單環或雙環系伸雜芳基可於碳主幹上經下 列基團取代：氟、氯或溴原子、烷基、C3_7-環烷 基、三氟甲基、羥基、C^-烷氧基、三氟甲氧基、胺 基、C^·烷胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、乙醯基、丙 醯基、烷氧基-羰基、胺羰基、Cb3-烷胺基-羰基 或氰基， 或R6與R7共同代表含3至6個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個或兩個氫原子分別可被烷基置換，及/或 -24- 200402292 _ (20) 發明說明續頁 -CKb-CE^-基團可被1，2-連接之伸苯基置換，後者可經下 列基團單或二取代：氟、氯或溴原子、Cii烷基、三氟 甲基、羥基、Cy烷氧基、三氟甲氧基、胺基、烷 胺基、二-(C^-烷基）胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、乙醯 基、丙醯基、CN3-烷氧基-羰基、胺羰基、C^-烷胺基-談基、氣基、苯氧基或苯基-Ci_3-燒基，其中不包括最 後所述及之基團所進行之二取代， 其中上述苯氧基-與苯基-Cio-烷基中之苯基部份基團 可再經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CS3-烷基、 三氟甲基、CN3-烷氧基、三氟曱氧基、胺基、Ci_3-烷 胺基、二-(c^-烷基）胺基、乙醯胺基或氰基， 或伸正戊基或伸正己基之3位置中碳原子可分別經Cn 烷基（其末端可經下列基團取代：苯基、氰基、羥基、 CN3-烷氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二-(Ch-烷基）-胺基或 5-至7-員伸環烷基亞胺基）、羧基、Ch3-烷氧羰基、胺基 -Cw烷基、CU3-烷胺基-Cw烷基、N-Cw烷基-NKCw烷 基-致基）-胺基-Ci_3-坑基、^一 -(Ci_3-燒基-胺基-Ci_3-fe基、 胺羰基、Ci-3-烷胺基-羰基或二-(CiG-烷基）-胺羰基單取代 或可經苯基與氰基、羥基或Cu3-烷氧基二取代，或 或伸正戊基或伸正己基之3位置上亞甲基可經下列基團 置換：氧或硫原子、亞續酿基或橫酸基或亞胺基（其可 視需要經下列基團取代：Ci_3-烷基、苯基-Cil烷基、Ci_3-烷基-羰基、苯甲醯基、Ci_3-烷基-胺羰基、二-烷基）-胺基-羰基、苯胺羰基或烷基）-苯胺羰基）或 -25- 200402292 __ (21) 發明說明續頁 伸正丁基、伸正戊基或伸正己基之1-位置中亞甲基可被 羰基置換， 其中上述苯基可未經取代或依上述基團之定義單取代，且 分子之芳香系或雜芳香系部份除非另有說明，否則可視需 要於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cn 烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3-烷氧基、三氟甲氧基、胺基 、Cu-烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、Cu-烷氧基-羰基、胺 羰基、c10-烷胺基-羰基或氰基，其中取代基可相同或相 異，且所形成之芳香基及分子部份最多可經二取代， 上述基團定義中所述及之（^_3-烷基及烷氧基中之氫原子 可被氟原子完全或部份置換，及 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之式I 基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時，可為直 鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成羧 基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團置換， 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基亦可被可於活 體内裂解之基團取代。此等基團說明於例如：WO 98/46576 及 N.M. Nielsen等人之 International Journal of Pharmaceutics 39., 75-85 (1987) ° 可於活體内轉化成羧基之基團係指例如··羥曱基、可經 醇酯化之羧基，其中該醇部份基團較佳為（^_6-烷醇、苯基 -Cw-烷醇、C3_9-環烷醇（其中C5_8_環烷醇可再經一個或兩個 CU3-烷基取代，C5_8-環烷醇中3或4位置之亞甲基被氧原子 -26- 200402292 _ (22) 發明說明續頁 或亞胺基（其可視需要經下列基團取代：Cii烷基、苯基 -Cw-梡基、苯基-Cw烷氧羰基或C2_6-烷醯基）置換，且環 烷醇部份基團可再經一個或兩個下列基團取代：烷基 、C4_7-環晞醇、C3_5-晞醇、苯基-C3_5-晞醇、C3_5-块醇或苯 基-c3_5-炔醇，但其限制條件為帶有雙鍵或參鍵之碳原子 沒有連接氧原子之鍵結）、C3_8-環烷基-Cbr烷醇、碳原子 數共8至10個之雙環烷醇（其雙環烷基部份基團可再經一 個或兩個（^_3烷基取代）、1，3-二氫-3-氧代-1-異苯並呋喃醇 或如下式之醇
Rp-C0-0-(RqCRr)-0H， 其中
Rp代表CN8-烷基、C5_7-環烷基、Ci_8-烷氧基、C5_7-環烷氧基 、苯基或苯基-Cm烷基，
Rq代表氫原子、Ci_3-烷基、C5_7-環烷基或苯基且 Rr代表氫原子或烷基， 於生理條件下帶負電價之基團係指例如：四唑-5-基、苯 羰胺基羰基_、三氟甲基羰胺基羰基、CV6-烷磺醯胺基、苯 磺醯胺基、苯甲基磺醯胺基、三氟甲基磺醯胺基、Cn 烷磺醯胺基羰基、苯磺醯胺基羰基、苯甲基磺醯胺基羰基 或全氟-Cn燒基績酿胺基羰基， 可於活體内由亞胺基或胺基裂解之基團係指例如：羥基、 醯基如：苯羰基（其可視需要經下列基團單或二取代··氟 、氯、溴或碘原子、Ci-3-烷基或CV3-烷氧基，其中取代基 可相同或相異）、吡啶醯基或CW6-烷醯基（如：甲醯基、乙 -27- 200402292 (23) 發明說明續頁 醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基或己醯基、3,3,3_三氯丙 醯基或晞丙氧Jk基、CN16_烷氧羰基或Cl_16-烷羰氧基，其 中氫原子可被氟或氯原子完全或部份置換(如：甲氧羰基 、乙氧羰基、丙氧黢基、異丙氧羰基、丁氧羰基、第三丁 氧無基、戊氧叛基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸 氧羧基、十一碳fe氧羰基、十二碳烷氧羰基、十六碳烷氧 氣基、甲基数氧基、乙基羰氧基、2,2,2-三氯乙基羰氧基 、丙基数氧基、異丙基羰氧基、丁基窥氧基、第三丁基羧 氧基、戊基羰氧基、己基羧氧基、辛基羰氧基、壬基談氧 基、癸基羰氧基、十一碳烷基羰氧基、十二碳烷基羰氧基 或十六奴基羰氧基）、苯基-Cn燒氧黢基（如··苯甲基氧 羰基、苯乙氧羰基或苯丙氧羰基）、3-胺基-丙醯基（其中胺 基可經Ci_3·燒基或C3·7*·環燒基單或二取代，且取代基可相 同或相異）、Cn燒磺醯基-C2-4-垸氧羰基、cN3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2_4·烷氧羰基、Rp-C0-0-(RqCRr)-0-C0、Cw 烷基 -C0-NH-(RsCRt)-0-C0-或 Cw 烷基-C0-0-(RsCRt)-(RsCRt)-0-C0-基 團（其中Rp至Rr如上述定義）， 匕與Rt可相同·或相異，代表氫原子或Cy-烷基。 較佳之如上通式I化合物為彼等式中 XiS X4如上述定義，
Aa代表一個鍵結、氧原子、_NH、燒基）、續醯基或 羰基， 下列基團之 一 ·· -CH〗-、-(0112)2-、-NH-CH2-、CH2-NH-、-NH-CO- 、-CO-NH-、-NH-S〇2-或-S02-NH-， -28- 200402292 _ (24) I發明說明續頁 其中鍵結碳原子之氳原子與/或鍵結氮原子之氫原子 可分別被&lt;^_3-烷基置換，其中基團Aa之雜原子不與基 團Rai 5-員雜芳基之氮原子連接，
Ra代表苯基， 經由碳或氮原子鍵結之5-員雜芳基，其中包含 亞胺基，其可視需要經Ci_4-烷基或CV4-烷羰基、氧或硫 原子取代，或 亞胺基，其可視需要經CN4-烷基或氧或硫原子及再經一 個氮原子取代， 包含一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 其中上述苯基與雜芳基可於碳主幹上經下列基團取代 :氟、氯或溴原子、Cm-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基 、苯基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、CN3-烷胺基、二-(Cw烷基）胺基、乙醯胺基、NJCw烷基）-乙醯胺基、乙醯基或氰基， C3_7環烷基，其中 6-員環烷基之4位置上之亞甲基可被下列基團置換：氧 或硫原子、磺醯基或亞胺基（其可視需要經（^_3-烷基、 苯基、CU4-烷基-羰基或烷氧基·羰基取代）， 4-至7-伸環烷基亞胺基，其中 一個或兩個氫原子可分別被（^_3-烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可分別被 下列基團置換：氧或硫原子、磺醯基或亞胺基（其可視 需要經Ci_5-烷基、苯基、Ci_4-烷基-羰基、Cy烷氧基- -29- 200402292 __ (25) 發明說明續頁 羰基、CL3-烷基-胺羰基或二-(Ch-烷基）-胺羰基取代），或 5-、6-或7員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子之 -CH2-基團可被羰基置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基團 置換5 其中R8代表氫原子或（^_3-烷基， R5代表氫原子或Cm烷基， ‘
Het代表利用兩個碳原子鍵結之5-員伸雜芳基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基或 經基團R9或氧或硫原子取代及再經一氮原子取代之亞 胺基， 其中R9代表氫原子、（^_5-烷基、C2_3-烷基（其末端經胺 基、CU3-烷胺基、二-(Cu-烷基）-胺基或Cm-烷氧基-羰胺基取代）、羧基-Cy烷基、Cu-烷氧基-羰基-Cw- φ 烷基、苯基、苯基-C^-烷基、烷羰基或苯羰基， ' 或R9與R6共同代表-(CH2)P-橋連基，其中p代表數字2 - 或3， 或亞胺基，其可視需要經一個（2^3-烷基及兩個氮原子取 代，或 氧或硫原子及兩個氮原子5 含有一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中可經下列基團取代：氟、 -30- 200402292 __ (26) 發明說明續頁 氯或溴原子、C^-烷基、環丙基、三氟甲基、Cw-烷氧 基、二氣甲氧基、Ci_3_坑胺基、二-(Cufe基）胺基、乙 醯胺基、N-CCy烷基）-乙醯胺基、乙醯基、Ci.3-烷胺基-羰基或二-(Cw-烷基）胺基-羰基， R6代表氫原子或Cb4-烷基， R7代表烷基， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、Cm-烷胺基或二（C^-烷基）-胺基取代， 經C3_7-環烷基取代之CN6-烷基，其中 環戊基之3位置及6-或7-員環烷基之4位置上之氫原子可 分別被下列基團置換：CN5-烷氧基、苯基烷氧基 -Cu-烷基、苯基-Cw-烷胺基、C^-烷基-羰胺基、苯甲 醯基胺基、苯基-C10-烷胺基-Cid-烷基、苯甲醯基胺基 _Ci_3_坑基、苯胺基-談基、苯基-Cufe胺基-談基、叛基 或烷氧基-羰基或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別被亞胺基置 換（其可視、需要經下列基團取代：苯基、-烷基-羰基 、苯甲醯基、-苯基-(Cw烷基）-羰基、苯胺羰基、N^Cy 烷基）-苯胺羰基、苯基-CVy烷胺基-羰基或烷基）-苯基-Cii烷胺基-羰基）或 5-或6-員環烷基中，被至少一個鍵分隔且與1位置分離之 一個或兩個單鍵可分別與苯基稠合，而所形成之雙環或 三環系中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可被Cn 烷胺基-羰基、二烷基）胺基-羰基或CN5_烷氧基-羰 -31 - 200402292 _ (27) 發明說明續頁 基置換，其中各末端甲基可分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_7環烷基取代之CN6烷基，其係經下列基團取 代： 羧基或（^_3-烷氧羰基， 苯基、1-莕基或2-荅基， 經由碳或氮原子鍵結之5-員雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經下列基團取代：（^_3-烷基、三 氟甲基、氧或硫原子，或 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述苯基及雜芳基之碳主幹中可經下列基團單取 代：氟、氯或溴原子、烷基、三氟甲基、C^-烷氧 基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、CN3-烷胺基 、-—-(Cu-fe基）胺基、胺基-Ci_3·燒基、乙酿胺基、乙酿 基、Cwfe乳基-談基-Cy燒基、Ci_5-fe氧基-談胺基-Ci_3-烷基、CU3r烷胺基-羰基或二-(Ch-烷基）胺基-羰基，或亦 可經上述取代基二取代，其中取代基可相同或相異， 或代表經苯基與羧基取代之Cb6-烷基，
Ci-3-烷氧基-羰基、胺羰基、Cio-烷基_胺羰基或 二-(Cn淀基）-胺談基’ 苯基-C2_3-伸烯基-CH2或苯基-Cw伸炔基-CH2基團，其中1 位置上亞甲基之氫原子可被曱基置換，且其苯基部份基團 可分別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、cN4-烷基、c3_7- -32- 200402292 (28) 發明說明續頁 環烷基、三氟甲基、Cu3-烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基 、峨？井基、遠吩基、说p各基、峨吐基或ρ塞峻基， Rb-Ab-Eb-Cw-烷基，其可視需要於CN3-烷基部份基團上經甲 基取代，其中
Rb代表苯基，其可視需要經下列基團單或二取代：氟、 氯或溴原子、Ci-3-烷基、環丙基、三氟曱基、羥基、Cn 烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、 Cu-烷胺基、二-(Ci.3-烷基）胺基、乙醯胺基、乙醯基、 羧基、Ci_3-烷氧基-羰基、胺羰基、C^-烷胺基-羰基、 二-(CU3-烷基）胺基-羰基或氰基，其中取代基可相同或相 異， 5-員雜芳基，其 可利用碳原子鍵結，或若Ab代表一個鍵結、-CH2、 -(-CH2)2、磺醯基或羰基時，亦可利用氮原子鍵結，且 其包含 亞胺基，其可視需要經Ci.3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基？其可視需要經Ci_3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經Cii烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代：氟 、氯或溴原子、Ci-4-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、 苯基、羥基、Ci_3-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3- -33 - 200402292 (29) 發明說明續頁 烷胺基、二-(C^-烷基）胺基、乙醯胺基、乙醯基、C10 烷氧基-羰基、胺羰基、CU3-烷胺基-羰基或二-(C^-烷 基）胺基-羰基，或除了含有兩個以上雜原子之5-員雜 芳基除外，其他亦可經上述取代基二取代，其中取代 基可相同或相異， C3_7環烷基，其中 一個或兩個氫原子可分別經Ci_3-烷基置換，及/或 環己基之4位置上之亞甲基可被下列基團置換：氧原 子、磺醯基或亞胺基（其可視需要經下列基團取代： C^-烷基、C^-烷基-羰基、C10-烷氧基-羰基、（^.3-烷 基-胺羰基或二-(Cur烷基）-胺羰基）或 環戊基之3位置上或環己基或環庚基之3-或4-位置上 之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基、伸 正己基、1，2-伸乙二氧基或1，3-伸丙二氧基置換， 4-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個或兩個氫原子可分別經烷基置換，及/或 6-或7-員伸-環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分別 被下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基、苯基或 4- (Ci_3-烷基）-1，2,4-三唑-3-基或 可經下列基團置換：氧原子、磺醯基或亞胺基（其可 視需要經下列基團取代：CV3-烷基、C^-烷基-羰基、 Ci—3-烷基-胺羰基或二烷基）-胺羰基）或 5- 員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 -34- 200402292 _ (30) 發明說明續頁 亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸 正丁基、伸正戊基、伸正己基、1，2-伸乙二氧基或1，3-伸丙二氧基置換，或 5-、6-或7-員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子 之-CH2-基團可被羰基置換或 Ab代表一個鍵結、氧原子、-NH、-Ν((^·3-烷基）、磺醯基 或羰基， 下列基團之一：-〇：112-、-((：112)2-、-(：三(：-、-0-0^2-、-0：112-0-、NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-S02-、-S02-NH-， 其中鍵結碳原子之氫原子與/或鍵結氮原子之氫原子 可分別被CL3-烷基置換，其中基團Ab之雜原子不與基 團Rb之5-員雜芳基之氮原子連接，
Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Cm-烷基、三氟甲基、羥基、C^-烷氧基、氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、Cb3_烷胺基 、二-(Cw烷基）胺基、乙醯胺基、乙醯基、羧基、Cn 烷氧基-羰_基、（^_3-烷氧基-羰基-Cm-烷基、胺羰基、CN3-烷胺基-羰基-、二烷基）胺基-羰基或氰基，或 R'A'Ee-Cw烷基中，
Re如上述Rb之定義，其中任何有關Ab之說明均必需改為 八°之說明，
Ae代表一個鍵結、氧原子、-CH2、-NH、-Nfw烷基）、 觸NH_CO、-CO-NH或羰基， 其中Ae基團之雜原子不連接Re基團之5-員雜芳基之氮 -35- 200402292 _ (31) 發明說明續頁 原子，且
EeR表利用兩個碳原子或利用一個碳原子與一個亞胺 基氮原子鍵結之5員伸雜芳基，其中伸雜芳基之亞胺基 氮原子不連接Ae基團之雜原子，且該伸雜芳基包含 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、Cm-烷基、C3_7-環烷基、三 氟甲基、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、胺基、CN3-烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、C^-烷氧基-羰基、胺羰 基、q.3-烷胺基-羰基或氰基， 或R6與R7共同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原予可被Cu-烷基置換，及/或-CH2-CH2-基團可被 1，2-連接之伸苯基置換，後者可經下列基團取代··氟、 氯或溴原子、烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基 、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二-(Cu-烷基）胺基 、乙醯胺基、乙醯基、Cw烷氧基-羰基、胺羰基、Cw 胺基-談基或氰基或苯氧基或苯基-Cl _3-燒基（其中苯 基部份基團可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴原子 、Cw烷基、三氟甲基、CN3-烷氧基、三氟甲氧基、胺 -36- 200402292 (32) 發明說明續頁 基、CN3-烷胺基、二-(CN3-烷基）胺基、乙醯胺基或氰基）， 或伸正戊基之3位置中碳原子可經Cy-烷基（其末端可經 下列基團取代：胺基、CU3-烷胺基、二-烷基）-胺基 或5-至7-員伸環烷基亞胺基）、苯基、Ci」-烷氧羰基、胺 羰基、C10-烷胺基-羰基或二-(C10-烷基）-胺羰基單取代或 可經苯基與氰基二取代，或 伸正戊基之3位置中亞甲基可被下列基團置換：氧原子 、磺醯基或亞胺基（其可視需要經下列基團取代：Cn 烷基或Ci-3-烷基-羰基）， 其中上述苯基可未經取代或經上述所定義之基團單取代 ，且分子之芳香系或雜芳香系部份除非另有說明，否則可 視需要於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、 Cw烷基、三氟甲基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、 胺基、C10-烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、CU3-烷氧基-羰基 、胺談基、Ci_3-悦胺基-談基或果基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之式I 基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時，可為直 鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成羧 基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團置換 ，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基亦可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物 -37- 200402292 (33) 發明說明續頁 與鹽類。 特別佳之如上通式I化合物為彼等式中 表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或
XiS X4中一個基團代表氮原子，乂1至X4中其餘基團則代表 CR1至CR4中三個基團， 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原子 、Ci_3•烷基、三氟甲基、胺基、CN3-烷胺基或二-(CU3· 烷基）胺基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表數 字1、2或3，及
Aa代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-ΝΗ、-ΝΚυ-烷基）、磺醯基或羰基，或利用碳或硫原子連接式（I)中Ra 基團之-NH-CH2-、-NH-CO-、-NH-S02-， 其中基團Aa之雜原子不與基團Ra之5-員雜芳基之氮原子 連接，
Ra代表苯基或吡啶基， 經由碳或氮原子鍵結之吡咯基、吱喃基、p塞吩基、吡唑基 、咪唆基、4峻基、異崎嗤基或p塞嗤基， 其中说p各基、p比唆基與咪嗤基之氮原子可經Cn燒基取 代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹上經下列基團取 200402292 _ (34) 發明說明續頁 代：氟、氯或溴原子、C^-烷基、三氟甲基、C^-烷氧 基.、二氟甲氧基、胺基、Ci—3-fe胺基、二-(Cn坑基）胺 基或氰基， 5-至7-員環烷基亞胺基，其中 6-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可經甲基取代 或可被下列基團置換：氧或硫原子或亞胺基（其可視需 要經烷基取代），或 哌啶基中，連接亞胺基氮原子之-CH2-基團可被羰基置 換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基團 置換， 其中R8代表氫原子或Cw烷基， R5代表氫原子或CN3烷基，
Het代表利用兩個碳原子鍵結之5員伸雜芳基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基或 經基團R9或氧或硫原子取代且再含有一氮原子之亞胺 基， 其中R9代表氫原子、Ci_3-烷基、C2_3-烷基（其末端經胺 基、C^-烷胺基、二-(Cy烷基）-胺基或Cw烷氧基-羰胺基取代）、羧基-Cw-烷基、Cm-垸氧基-羰基-Cn 烷基或Cu3-烷羰基，或R9與R6共同代表-(CH2)P-橋連基 ，其中p代表數字2或3， -39- 200402292 (35) 發明說明續頁 或伸峨淀基或伸嘧啶基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中可經_ 氯或溴原子、Cn燒基、三敦甲基、 甲氧基、胺基、C^-烷胺基、二-(Ci 胺基或氰基， R6代表氫原子或CN3-烷基， R7代表Cm-烷基， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、Cm-烷用 胺基取代， 其末端經C3_7-環烷基取代之CN4-烷基， 環己基之4-位置上之氫原子可被下歹| 氧基、Ch-烷氧基-C^-烷基、苯基-苯基烷胺基、苯基-Ci.2-烷基-羰 、苯胺基-羰基、苯基-C^s-烷胺基-赛 氧基-羰基或 環戊基中，不相鄰且與1位置至少分 兩個單鍵可分別與苯基稠合，而所形 中與1位置上飽和碳原子鍵結之氳原 羰基或二_(CU3-烷基）胺基-羰基置換， 分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_5-環烷基取代之-烷基 取代 羧基或CU3-烷氧羰基，或 苯基、1-莕基、2-萘基、p比淀基、口密 F列基團取代：氟、 Ci.3-坑氧基、二氟 -3-燒基）胺基、乙酸 ^基或二（C^-烷基）-其中 J基團置換：c^-烷 cN3-烷氧基-甲基、 胺基、苯甲醯胺基 L基、羧基或C^-烷 隔一個鍵之一個或 成之雙環或三環系 子可被Cb3-烷胺基-其中各末端甲基可 ，其係經下列基團 淀基、p比咯基、吱 -40- 200402292 _ (36) I發明說明續頁 喃基、魂吩基、17坐基、咪峻基、吟峻基、異崎峻基、 魂峻基或異魂σ坐基， 其中ρ比洛基、ρ比咬基與咪吐基之氮原子可經Cw燒基 或三氟甲基取代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹 上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CN4-烷基、三 氟甲基、CN3-烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、CN4烷氧基-羰胺基-C^-烷基、胺基、烷 胺基、二烷基）胺基或氰基， 經苯基與羧基取代之α_6-烷基，或 Ci_3-烷氧基-羰基， 苯基-c2_3-伸炔基-CH2基團，其中1位置上亞甲基之氫原子 可被甲基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團取代 :氟、氯或溴原子、0^4·烷基、三氟甲基、CN3-烷氧基、 苯基或氰基，
Rb-Ab-Eb-C^r烷基，其可視需要於CN3-烷基部份基團上經甲 基取代，其中
Rb代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、Cn燒-基、三氟甲基、羥基、Ch-烷氧基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或（^_3-烷氧基-羰基， 5 -員雜芳基，其 可利用碳原子鍵結，或若Ab代表一個鍵結時，亦可利 用氮原子鍵結，且其包含 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子取代， 200402292 _ (37) 發明說明續頁 亞胺基，其可視需要經CU3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代：氟 、氯或溴原子、Cw烷基、三氟甲基、苯基、Cw烷 氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷 基）胺基或乙酿胺基，或除了含有兩個以上雜原子之 5- 員雜芳基除外，其他亦可經CN4-烷基與另一個選自 氟、氯、溴、Cw烷基、三氟甲基、苯基、Ci.3-烷氧 基與三氟甲氧基之取代基二取代， C3_6-環烷基，其中 環戊基之3位置上或環己基之3-或4-位置上之亞甲基 中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二 氧基置換， 5-至7-員休環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被烷基置換，及/或 6- 或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分別 經下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基、苯基或 ‘（Cw烷基）-1，2,4-三唑-3-基或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 亞胺基之3-或4-位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸 -42- 200402292 _ (38) 發明說明績頁 正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換，
Ab代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-NH-、-0-CH2-、羰基 、-NH-CO-或-CO-NH-基團， 其中鍵結氮原子之氳原子可分別被Ci_3-烷基置換，
Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Ci_3-烷基、三氟甲基、CN3-烷氧基、三氟甲氧 基、胺基、Cb3-烷胺基、二-(Ch-烷基）胺基、乙醯胺基 或Cu-烷氧基-羰基或 烷基中，
Re代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、C^-烷基、三氟甲基、Cw烷氧基、三氟甲氧基 、羧基或Cy烷氧基-羰基，或 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被Cw烷基置換，及/或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 亞胺基之3-或4-位置上亞甲基中兩個氫原子可被伸正 丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換， 八°代表一個鍵結，
Ee代表利用兩個碳原子鍵結之5-員伸雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Cy烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CU3-烷基及兩個氮原子取代或 -43- 200402292 _ (39) 發明說明續頁 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表伸p比淀基、伸塔π井基或伸喊咬基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基團取 代：氟、氯或溴原子、Ci_3-燒基、三說甲基、Cn燒氧 基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、乙醯胺基、Cw 烷氧基-羰基或氰基， 或R6與R7共同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原子可被CN3-烷基置換，及/或 -CH2-CH2-基團可被1,2-連接之伸苯基置換，後者可視需 ▼ 要經苯氧基或苯甲基取代，其中 芳香系部份基團中之苯氧基或苯甲基及伸苯基可分 別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CN3-烷基、三 氟甲基、CN3-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、（^_3-烷胺 基、二-(Ci-3-烷基）胺基、乙醯胺基、烷氧基-羰基 或氰基， 或伸正戊基之3位置中碳原子可經C^-烷基（其末端可經 φ 下列基團取代：胺基、烷胺基、二-(Cm-烷基）-胺基 ， Γ 、乙醯胺基或N-(甲基）-乙醯胺基）或5-至7-員伸環烷基亞 胺基單取代，或可經苯基與氰基二取代， 其中上述基團之定義中所述及之苯基除非另有說明，否則 可於碳主幹上經下列基團取代··氟、氯或溴原子、Cw-烷基、三氟甲基、CU3-烷氧基、三氟甲氧基、苯基、胺基 、CiT烷胺基、乙醯胺基、CL3-烷氧基-羰基或氰基，
上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之式I -44- 200402292 (40) 發明說明續頁 基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時，可為直 鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成羧 基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團置換 ，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體内 裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物 與鹽類。 最特別佳之式I化合物為彼等式中 表基團CR1， Χ2代表基團CR2， Χ3代表基團CR3及 Χ4代表基團CR4或
XiS Χ4中一個基團代表氮原子，XiS Χ4中其餘基團則代表 CR1至CR4中三個基團， 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個-或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原子 、Cw烷基、三氟曱基、胺基、Cw烷胺基或二-(Cw 烷基）胺基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表數 字1、2或3，及
Aa代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-ΝΗ-、-Nfn 烷基）、磺醯基或羰基，或利用碳或硫原子連接式（I)中Ra -45- 200402292 發明說明續頁 (41) 基團之-NH-CH2-、-NH-CO-、-NH-S02-， 其中基團Aa之雜原子不與基團Ra之5-員雜芳基之氮原子 連接，
Ra代表苯基或吡啶基， 經由碳或氮原子鍵結之吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基 、咪吐基、11号吐基、異吟吐基或p塞咬基， 其中p比嘻基、峨吐基與咪嗤基之氮原子可經Cn燒基取 代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹上經下列基團取 代：氟、氯或溴原子、CN3-烷基、三氟甲基、C^-烷氧 基、三氟甲氧基、胺基、C^-烷胺基、二-(Ch-烷基）胺 基或氰基， 5-至7-伸環烷基亞胺基，其中 6-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可經甲基取代 或可被下列基團置換：氧或硫原子或亞胺基（其可視需 要經Ci_3-烷基取代），或 哌啶基中，連接亞胺基氮原子之-CH2-基團可被羰基置 換或 ， 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基團 置換， 其中R8代表氫原子或CU3-烷基， R5代表氫原子或CN3-烷基，
Het代表2,4-連接之伸吡咯基或伸咪唑基，其分別利用2-位 -46- 200402292 _ (42) 發明說明續頁 置與式I之相鄰羰基键結，及 於氮原子上經Ci_3燒基取代並於碳主幹上可經Ci_3燒基 或三氟甲基取代， R6代表氫原子或CU3-烷基， R7代表其末端經C3_7-環烷基取代之Cb4-烷基，其中 環己基之4位置上之氫原子可被下列基團置換：CN5-烷 氧基、C^-烷氧基-Ch-烷基、苯基-C^-烷氧基-甲基、 苯基-Chr烷胺基、苯基-Chy烷基-羰胺基、苯甲醯胺基 、苯胺基-羰基、苯基烷胺基-羰基、羧基或&lt;^_3-烷 氧基-羰基或 環戊基中，不相鄰且與1位置至少分隔一個鍵之一個或 兩個單鍵可分別與苯基稠合，而所形成之雙環或三環系 中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可被CU3-烷胺基-羰基或二-(Ci」-烷基）胺基-羰基置換，其中各末端甲基可 分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_5-環烷基取代之CL6-烷基，其係經下列基團 取代 、 苯基、1-莕基、莕基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃 基、魂吩基、p比吐基、咪嗤基、吟嗤基、異崎嗤基、Ρ塞峻 基或異噻唑基， 其中峨ρ各基、Ρ比峻基與咪嗤基之氮原子可經Cn燒基 或三氟甲基取代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹 上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CU4-烷基、三 氟甲基、Ci-3-烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 •47- 200402292 _ (43) 發明說明續頁 甲氧基、CN4-烷氧基-羰胺基-Cm-烷基、胺基、C^-烷胺基、二-(q」-烷基）胺基或氰基， 經苯基與羧基取代之Cb6-烷基，或 Ci_3-烷氧基-羰基， 苯基-C2_3-伸炔基-CH2基團，其中1位置上亞甲基之氫原子 可被甲基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團取代 :氟、氯或溴原子、Ci.4-燒基、三氟甲基、Cy燒氧基、 苯基或氰基，
Rb-Ab-E^C^v烷基，其可視需要於Ci_3-烷基部份基團上經甲 基取代，其中 …代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、C^-烷基、三氟曱基、羥基、CN3-烷氧基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或（^_3-烷氧基-羰基， 5-員雜芳基，其 可利用碳原子鍵結，或若AbR表一個鍵結時，亦可利 用氮原于鍵結，且其包含 亞胺基，其可視需要經CU3-烷基或氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6-員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代：氟 -48- 200402292 _ (44) 發明說明續頁 、氯或溴原子、Ci-3-燒》基、三氟甲基、苯基、Ci_3-燒 氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷 基）胺基或乙醯胺基，或除了含有兩個以上雜原子之 5- 員雜芳基除外，其他亦可經Ck烷基與另一個選自 氟、氯、溴、Cw烷基、三氟甲基、苯基、Ci_3·烷氧 基與三氟甲氧基之取代基二取代， c3_6-環烷基，其中 環戊基之3位置上或環己基之3-或4-位置上之亞甲基 中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二 氧基置換， 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被CN3-烷基置換，及/或 6- 或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分別 經下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基、苯基或 4-(Ci_3-烷基）-1，2,4-三唑-3-基，或 5員伸環j完基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基亞 胺基之3或-4位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸正 丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換，
Ab代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-NH-、-0-CH2-、羰基 、-NH-CO-或-CO-NH-基團， 其中鍵結氮原子之氫原子可分別被CP3-烷基置換，
Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Cw烷基、三氟甲基、Ci_3-烷氧基、三氟甲氧 -49- 200402292 _ (45) 發明說明續頁 基、胺基、Cu-fe胺基、二-(Ci_3 -燒基）胺基、乙酿胺基 或烷氧基-羰基或 Re-A'Ee-Cw烷基中，
Re代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、Ci_3-烷基、三氟甲基、Cw烷氧基、三氟甲氧基 、羧基或Cb3-烷氧基-羰基，或 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被CL3-烷基置換，及/或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 亞胺基之3或4位置上亞甲基中兩個氫原子可被伸正 丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換，
AeR表一個鍵結，
Ee代表利用兩個碳原子鍵結之5員伸雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Ci.3-烷基或氧或硫原子及再經 一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經Cii烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表伸吡啶基、伸嗒畊基或伸嘧啶基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、Cw烷基、三氟甲基、CU3-坑氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci _3-坑胺基、乙酿胺基 、Cio-烷氧基-羰基或氰基， -50- 發明說明續頁 402292 ㈣ 或R6與R7共同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原子可被CN3-烷基置換，及/或 -CH2-CH2-基團可被1，2-連接之伸苯基置換，後者可視需 要經苯氧基或苯甲基取代，其中 芳香系部份基團中之苯氧基或苯甲基及伸苯基可分 別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cry烷基、三 氟甲基、Cw燒氧基、三氟甲氧基、胺基、Cy烷胺 基、二-(Ci_3-烷基）胺基、乙醯胺基、CiG-烷氧基·羰基 或氰基， 或伸正戊基之3位置中碳原子可經CN3-烷基（其末端可經 下列基團取代：胺基、烷胺基、二-烷基）-胺基 、乙醯胺基或N-(甲基）-乙醯胺基）或5-至7-員伸環烷基亞 胺基單取代，或可經苯基與氰基二取代， 其中上述基團之定義中所述及之苯基除非另有說明，否則 可經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CU3-烷基、三氟甲 基、烷氧基、三氟曱氧基、苯基、胺基、Cy烷胺基 、乙醯胺基，、C^-烷氧基-羰基或氰基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之式I 基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時，可為直 鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成羧 基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團置換 ，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體内 200402292 (47) 發明說明續頁 裂解之基團取代， 及其.互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物 與鹽類， 但特別指彼等式I化合物，其中 XM表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個基團代表氟、氯或溴原子、烷基或三 氟甲基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子，
Aa代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-或-N(Ci_3-燒基）-， 其中基團Aa之氮原子不與基團Ra之5-員雜芳基之氮原子 連接，
Ra代表苯基、2-p比淀基、3-p比淀基或4-p比淀基， 1-叶I：哈基、2-p比p各基、3-p比咯基、2-遠吩基或3-ρ塞吩基， 其中吡咯基之氮原子可經CN3-烷基取代且苯基與上述雜 芳香基可於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、 Cj_3~•坑基或二氣甲基’ 叶匕p各淀基、咬淀基或嗎π林基， R5代表氫原子，
Het代表2,4-連接之伸吡咯基或伸咪唑基，其係利用2位置 與式I之相鄰羰基鍵結，及 -52- 200402292 (48) 發明說明續頁 於氮原子上經C^-烷基取代並於碳主幹上經C^-烷基或 三氣甲基取代， R6代表氫原子或CN3-烷基， R7代表基團Rd-CH2-或Rd-CH2-CH2-，其中1-位置上亞甲基之 氫原子可被（^_3-烷基或環丙基置換，且其中
Rd代表苯基、1-莕基、2-莕基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-p比淀基、2-喊淀基或5-喊淀基， 其中苯基與上述雜芳香基之碳主幹上可經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、Cw燒基、三氟甲基、Cu-烷氧基或氟甲氧基， 苯基-C=C-CH2-基團，其中1位置上亞甲基之氫原子可被甲 基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團取代：氟、 氯或溴原子、Ci_4-烷基、三氟甲基或苯基，
Rb-Ab-Eb-CH2基團，其中1-位置上亞甲基之氫原子可被甲基 置換，且其中
Rb代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、Ci」-烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羧基或曱 氧羰基， - 經由碳原子鍵結之吡咯基、吡唑基、咪唑基、崎唑基、 異哼唑基、噻唑基、異噻唑基、喝二唑基或噻二唑基， 或若Ab代表一個鍵結時，亦可利用氮原子鍵結，其中與 氮原子鍵結之氫原子可被Cy烷基置換， 2-叶b淀基、3-p比淀基、4-p比淀基、塔呼基、2-喊淀基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-嗒畊基或4-嗒畊基， 200402292 (49) 發明說明續頁 其中上述5-與6-員雜芳基可於碳主幹上經下列基團單 取代：氟、氯或溴原子、Cw燒基、三氟甲基、苯基 、胺基、Ci_3-烷胺基、二-(Cu-烷基）胺基或乙醯胺基 ，或除了含有兩個以上雜原子之5-員雜芳基除外，其 他亦可經Cw烷基與另一個選自氟、氯、溴、Ci_3_烷 基、三氟甲基、苯基之取代基二取代， C5_6-環烷基，其中 環戊基之3-位置上或環己基之4-位置上之亞甲基中兩 個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基 置換， 或5-至6-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，該苯環可視需要經 下列基團取代：氟、氯或溴原子、CU3-烷基、三氟甲 基或Cu3-烷氧基或 一個氫原子可被CN3-烷基置換，及/或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-員伸環烷基亞胺 基之4-位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁基 、伸正戊基或1，2_伸乙二氧基置換， 八5代表一個鍵結、-CH2-、-NH-、-0-CH2-、-NH-CO-或-CO-NH-基團， 其中與氮原子键結之氫原子可分別被甲基置換，
Eb代表1，4-連接之伸苯基，其可視需要經下列基團取代 :氟、氯或溴原子、C^-烷基、三氟甲基、Cy烷氧基 或三氟甲氧基或 -54- 200402292 _ (50) 發明說明續頁
Re-AC-Ee-Cw烷基中， 11°代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或溴 原子、CiT烷基、三氟甲基、甲氧基、羧基或甲氧羰基， AeR表一個鍵結，
Ee代表利用兩個碳原子，在1，3-相對位置上键結之伸吡 p各基、伸说峻基、伸咪吐基、伸崎嗤基、伸異4哇基、 伸嘧唑基、伸異嘧唑基、[1，3,4]-伸噚二唑基或[1，3,4]-伸 噻二唑基，其中與氮原子鍵結之氫原子可被CV3-烷基置 換， 或代表1,4-連接之伸吡啶基、伸嗒畊基或伸嘧啶基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基之碳主幹上可經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、CL3-烷基、三氟甲基或甲氧 基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之式I 基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時，可為直 鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成羧 基之基團置換，-或可被於生理條件下帶負電價之基團置換 ，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體内 裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合物 與鹽類。 下列通式I化合物特別適用於根據本發明之組合： 200402292 __ (51) 發明說明續頁 N-(4f-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(吡啶-4-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2·羰胺基）-1- 甲基-p比洛-2-叛酸醯胺， N-(4’-氯聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[3-(4-甲基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[3_(4-異丙基苯基）·丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(6-甲基嗒畊-3-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-(4’-曱氧基羰基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4·5]癸-8-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(3,4-二氫-2H·喹啉-1-基）-苯基甲基]-4-(4、三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-·甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(吡啶-3-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-(4f-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-氟聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-(4^曱基聯苯-4-基）甲基-4-(4f-甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基 -吡咯-2-羧酸醯胺， -56- 200402292 (52) 發明說明績頁 N-(4’-#基羧基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-談胺 基）-1.-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-(4f-輕基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2_羧酸醯胺， N-[3-(4-聯苯基）_丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺， N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）·苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺， N-[3-(4-第三丁基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺， N-[4-(5-二甲基胺基吡啶-2-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基） 小甲基·吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(4-甲基哌啶基）-苯基甲基）-4-(4’-三氟-甲基聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(l，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯基甲基]-4-(41.三 氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1·甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯基甲基]_4-(4·-三氟 甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， N-(4-苯甲氧基-苯甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基-吡咯-2-羧酸醯胺與 N-[4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， -57- 200402292 _ (53) 發明說明續頁 及其鹽。 下列通式I化合物最特別適用於根據本發明之組合： (a) N-[3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基甲基-被洛-2-竣故酿胺
(b) N-[4-(l，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯基甲基] -4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-4-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
(c) N-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯基甲基]-4-(4^-三 氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
-58- 200402292 (54) 發明說明續頁 (d) N-[4-(6-甲基嗒畊-3-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
(e) N-(4^羥基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
(f) N-[4-(l，4-二氧雜·螺[4.5]癸-8-基）苯基甲基]-4-(4’-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
-59- 200402292 _ (55) I發明說明續頁 (g) N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
(h) N-[3-(4-異丙基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
(i) N-[3-(4-勝苯）-丙-2-炔基]_4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺
-60- 200402292 (56) 發明說明續頁 (j) N-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4f-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺
(k) N-[4-(4-丙基哌啶基）-苯基甲基]-4-(4’·三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺
及其鹽類，俜特別指 (a) N-[3-(聯苯-4•基）-丙-2-炔基]-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (c) N-[4-(3-^ 雜-螺[5.5]十一碳 fe -3 -基）-苯基甲基]-4-(4’-三 氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1·甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (f) N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯基甲基]三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺 (i) N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -61 - 200402292 _ (57) 發明說明續頁 -1-甲基-咪唑-2-致酸醯胺與 (k) Ν-[4-(4·丙基哌啶基）-苯基甲基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺 及其鹽類。 根據本發明，可採用文獻上已知之方法製得新穎化合物 ，例如：依下列方法： a.由如下通式化合物
Ra
其中
XiS X4、Ra、Aa、R5與Het如上述定義，且Z代表羧基或羧 基之反應性衍生物， 與如下通式胺反應 . R6 i ，(丨丨丨） H〆 \R7 其中 R6與R7如上述定義。 該反應宜使用相應之通式II i化物或酸纤，於溶劑中（如 ••二氯甲燒、氯仿、四氯化碳、醚、四氫吱喃、二p号炫》、 苯、甲苯、乙腈或環丁砜，可視需要於無機或有機鹼之存 -62- 200402292 (58) 發明說明續頁 在下，於-20至200°C之溫度間，但最好在-10至160°C之溫度 間進行。然而，亦可使用游離酸，可視需要於酸活化劑， 如··丙烷膦酸環酸酐或2-(1Η-苯並三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基 糖醛鐳-四氟硼酸鹽（TBTU)，或脫水劑之存在下進行，例 如：於氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、三甲基氯矽烷、氯化氫 、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、 N，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N'-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀醯亞胺或1-羥基-苯並三唑、N，N’-羰基二咪唑、 N，N’-亞硫醯基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳之存在下，於 -20與200°C之溫度間進行，但最好於-10與160°C之間進行。 b.由如下通式化合物
(IV), 其中
XiS X4、…與Aa_如上述定義，且Z代表羧基或羧基之反應 性衍生物， 與如下通式胺反應 R6
Het R5
〇
I N\ -63 - (V), 200402292 (59) 發明說明續頁 其中 R5至R7如上述定義。 該反應可於上述方法（a)明確說明之條件下進行。 若根據本發明所得到之通式I化合物含有胺基、烷胺基 或亞胺基時，可經醯化或磺醯化反應轉化成相應之通式I 醯基或磺醯基化合物，或 若所得之通式I化合物含有胺基、烷胺基或亞胺基時， 可經烷基化或還原性烷化反應轉化成相應之通式I烷基化 合物，或 若所得之通式I化合物含有羧基時，可經酯化反應轉化 成相應之通式I酯化合物，或 若所得之通式I化合物含有羧基或酯基時，可經醯胺化 反應轉化成相應之通式I醯胺化合物，或 若所得之通式I化合物含有烯烴雙鍵或C-C-參鍵時，可 經催化性氫化反應轉化成相應之通式I烷基或伸烷基化合 物。 隨後之酿化或磺si化反應可視需要於溶劑或溶劑混合 物中進行，如：·二氯曱烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯 苯、四氫吱喃、苯/四氫呋喃或二噚烷，使用相應之醯基 或磺醯基衍生物，可視需要於三級有機鹼之存在下或於無 機鹼之存在下或於脫水劑之存在下進行，例如：於氯甲酸 異丁酯、亞硫醯氯、三曱基氯矽烷、硫酸、甲磺酸、對甲 苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N’-二環己基碳化二亞 胺、N，N’-二環己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀醯亞胺或1-羥基 -64- 200402292 (60) 發明說明續頁 -苯並三唑之存在下，及可視需要於4-二甲胺基吡啶、N，N’-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳之存在下，宜於0與150°C 之溫度間進行，最好於0與80°C之間進行。 隨後之烷化反應可視需要於溶劑或溶劑混合物中進行 ，如：二氯甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫 吱喃、苯/四氫吱喃或二崎燒，使用燒化劑，如··相應之 鹵化物或續酸酉旨，例如：甲基峨、乙基溴、硫酸二甲酿或 苯甲基氯，可視需要於三級有機鹼之存在下或於無機鹼之 存在下，宜於0與150°C之溫度間進行，最好於0與100°C之 間進行。 隨後之還原性烷化反應係使用相應之羰基化合物，如： 甲酸、乙酸、丙酸、丙酮或丁酸，於錯合金屬氫化物，如 :氫硼化鈉、氫硼化鋰或氰基氫硼化鈉，宜於pH6-7及周 溫下，或於氫化觸媒之存在下，例如··於鈀/碳之存在下 ，於1至5巴之氫氣壓下進行。然而甲基化反應最好於作為 還原劑之甲酸之存在下，於加溫下，例如：於60與120°C 之溫度間進行。 隨後之酯化反應可視需要於溶劑或溶劑混合物中進行 ，如：二氯甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫 唉喃、苯/四氫呋喃或二吟烷或特定言之，宜於相應之醇 中，可視需要於酸之存在下（如：鹽酸）或於脫水劑之存在 下進行，例如··於氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、三甲基氯矽 烷、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、 N，Nf-二環己基碳化二亞胺、N，N、二環己基碳化二亞胺/Ν α- (61) 200402292 發明說明續頁 經基琥轴醯亞胺或1-羥基-苯並三唑之存在下，及可視需 要於丰二甲胺基吡啶、N，N，省基二咪唑或三苯基膦/四氯 化碳之存在下，宜於〇與l5(rc之溫度間進行，最好於〇與 8 0 C之間進行。 隨後之醯胺化反應係使用相應之反應性羧酸衍生物與 相應之胺，可視需要於溶劑或溶劑混合物中進行，如：二 氯甲烷、二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯 /四氫呋喃或二呤烷，其中所使用之胺可同時作為溶劑使 用，其可視需要於三級有機鹼之存在下或於無機鹼之存在 下進行，或使用相應之羧酸，於脫水劑之存在下進行，例 如··於氯甲酸異丁酿、亞硫醯氯、三甲基氯矽烷、硫酸、 甲磺酸、對甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、〇_(苯並三 σ坐-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基糖酸鑌-四氟蝴酸鹽、N，N，_二環 己基碳化二亞胺、N，N、二環己基碳化二亞胺/N_羥基琥珀 驢亞胺或1-羥基-苯並三唑之存在下，及可視需要於4•二甲 胺基峨啶、n，n，-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳之存在 下’宜於0與150°c之溫度間進行，最好於〇與80°c之間進 行。 - 隨後之催化性氫化反應係使用氫，於觸媒之存在下（如 •銳/碳或鉑），於溶劑中，如：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 二曱基甲醯胺、二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸，可視需要 添加酸（如：鹽酸），於〇至5〇。〇之溫度間，但最好於周溫下 ’及於1至7巴之氫氣壓下，最好於3至5巴下進行。 上述反應中’任何存在之反應基如：羥基、羧基、胺基
-66- 200402292 (62) 發明說明續頁 、烷胺基或亞J安基可於反應期間採用一般保護基保護，在 反應後再裂解。 例如：羥基之保護基可為三甲矽烷基、第三丁基-二甲 矽烷基、乙醯基、苯甲醯基、甲基、乙基、第三丁基、三 苯甲基、苯甲基或四氫吡喃基，且 羧基之保護基可為三甲矽烷基、甲基、乙基、第三丁基 、苯甲基或四氫吡喃基。 胺基、烷胺基或亞胺基之保護基可為甲醯基、乙醯基、 三氟乙醯基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苯甲氧羰基、苯 甲基、甲氧苯甲基或2,4-二甲氧苯甲基，且胺基之保護基 亦可為献驢基。 任何保護基可視需要在以後裂解，例如：於水性溶劑中 (例如··水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫吱喃/水或二4燒/ 水），於酸之存在下（如：三氟乙酸、鹽酸或硫酸）或於鹼金 屬鹼之存在下（如：氫氧化鈉或氫氧化鉀）或於質子性溶劑 之存在下（例如：碘三甲矽烷），於0至120°C之溫度間，最 好於10至100°c之間進行水解。然而，亦可如上述使用四 丁基銨化氟裂解矽烷基。 然而，苯甲基、甲氧苯甲基或苯甲氧羰基之裂解法則採 用例如：氫解法裂解，例如··使用氫，於觸媒之存在下（如 :鈀/碳），於合適溶劑中（如：甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰 醋酸），可視需要添加酸（如··鹽酸），於0至l〇〇°C之溫度間 ，但最好於20至60°C之間，於1至7巴壓力下，但最好於3 至5巴下進行。然而2,4-二甲氧基苯甲基最好於三氟乙酸中 -67- 200402292 發明說明續頁 (63) ，於苯甲醚之存在下裂解。 第三丁基或第三丁氧羰基之裂解法最好使用酸處理（如 :三氟乙酸或鹽酸）或使用碘三甲基矽烷，可視需要使用 溶劑處理（如：二氯甲烷、二嘮烷、甲醇或乙醚）。 三氟乙醯基之裂解法最好使用酸處理（如：鹽酸），可視需 要於溶劑之存在下（如··乙酸），於50至120°C之溫度間進行， 或使用氫氧化鋼溶液處理，可視需要於溶劑之存在下（如： 四氫呋喃），於0至50°C之溫度間進行。 酉太醯基之裂解法最好於骑或一級胺之存在下（如··甲胺 、乙胺或正丁胺），於溶劑中（如：甲醇、乙醇、異丙醇、 甲苯/水或二呤烷），於20至50°C之溫度間進行。 此外，所得之通式I化合物如上述可解析成其對映異構 物與/或非對映異構物。因此，例如：順式/反式混合物可 解析成其順式與反式異構物，具有至少一個光學活性碳原 子之化合物可分離成其對映異構物。 因此，例如：順式/反式混合物可經層析法解析成其順 式與反式異構物，呈消旋物形式得到之通式丨化合物可依 本身已知之方-法分離（參見Allinger N. L.與Eliel E· L之 ’’Topics in Stere0Chemistry”，Vol· 6, Wiley lnterscience，1971)，形 成其光學對映體，而具有至少2個不對稱碳原子之之通式] 化合物則可依其物化性差異，採用本身已知之方法（例如 :層析法與/或分段結晶法），解析成其非對映異構物，且 若所得之化合物為消旋型時，則可再如上述解析成對映異 -68 - 200402292 (64) 發明說明續頁 對映異構街之分離法最好採用管柱分離法，於對掌相上 進行.，或自光學活性溶劑中再結晶，或由可形成鹽或衍生 物（如··酯或醯胺）之光學活性物質與消旋性化合物反應， 特定言之酸與其活性衍生物或醇，然後例如··依據其溶解 性之差異分離所得之非對映異構性混合物或鹽類，其中藉 由合適試劑之作用，使游離之對映體可自純非對映異構性 鹽或衍生物釋出。常用之光學活性酸為例如：D-與L-型之 酒石酸或二苯甲醯基酒石酸、二鄰甲苯基酒石酸、韻果 酸、扁桃酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼酸。光 學活性醇可為例如··（+)或（-)-薄荷醇，及醯胺中之光學活 性醯基可為例如：（+)-或（-)-薄荷基氧羰基。 此外，所得之式I化合物可使用無機或有機酸轉化成其 鹽，特定言之轉化成醫藥用之生理上可接受之鹽類。可用 於此目的之酸包括例如··鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富 馬酸、琥珀酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸或馬來酸。 此外，若所得之新穎式I化合物含有酸性基團（如：羧基） 時，其隨後若需要時，可使用無機或有機鹼轉化成其鹽， 特定言之轉化成醫藥用之生理上可接受之鹽類。可用於此 目的之合適驗包括例如：氫氧化鈉、氫氧化钾、精胺酸、 環己胺、乙醇胺、二乙醇胺與三乙醇胺。 用為起始物之通式II至V化合物有些係文獻上已知者， 或可依文獻中已知或依實例中所述之方法製得。 通式II化合物之製法為例如：由如下通式化合物 -69- 200402292 _ (65) I發明說明續頁
其中义1至X4、八&quot;與Ra如上述定義且Z1代表羧基或羧基之反 應性衍生物，與如下通式之胺反應 H、N/Het——COZ2 (VII),
I R5 其中R5與Het如上述定義，且Z2代表羧基之保護基，隨後再 裂解該保護基。 通式III胺係文獻上已知者，或可依自文獻中已知之方法 製得。 根據通式IV之芳香系或雜芳香系羧酸係文獻上已知者 ，或可依文獻中已知之方法，由相應之芳基或雜芳基離析 物製得。 _ 根據通式V之·胺基-雜芳基羧酸醯胺亦係文獻上已知者 ，或很容易由可視需要經取代之胺基-雜芳基羧酸與相應 之胺反應或由硝基-雜芳基羧酸與相應之胺反應，然後還 原硝基製成。 式Vf起始化合物，其中Het代表含有經基團R9取代之亞胺 基之5-員伸雜芳基，而R9與R6共同代表-(CH2)P-橋連，其可 例如：依下列反應圖製備： -70- 200402292 發明說明續頁 (66)
02N
-jj—OMe Ο
Br——(CH2)p
⑴
如上已述，通式I化合物及其生理上可接受（爲具有有價 值之藥理性質。特定言之，其為微粒體三酸甘油酯-轉移 蛋白質（MTP)之有價值抑制劑，因此適用於降低血漿中造 成動脈粥樣硬化之脂蛋白濃度。 例如：依下列方法探討根據本發明化合物之生物效應： 採用無細胞之MTP活性套組判別Μτρ之抑制劑。可採用 來自不同物種（例如：士本_ 大老鼠、豬）之溶解之 來源。為了製備供體與 以^作為 之脂質依合適比例混合，並使利=:使溶於有機溶劑中 層至玻璃容器壁上。使用此溶吹人溶劑塗覆薄 備含400 μΜ磷醯膽鹼、 -71. 200402292 _^ (67) 發明說明續頁 75 μΜ心磷脂與10 μΜ [14C]-三油酸甘油醋（68.8 pCi/mg)之供 體囊泡。製備受體囊泡時，使用含1.2 mM磷醯膽鹼、5 μΜ 三油酸甘油酯與15 μΜ [3Η]-二棕櫚醯基磷醯膽鹼（108 mCi/mg)之溶液。乾燥之脂質經試驗緩衝液濕化形成囊泡 ，然後經超音波處理。使經超音波處理之脂質經凝膠過濾 ，得到規格均一之囊泡族群。MTP活性試驗於試驗緩衝液 中含有供體囊泡、受體囊泡與MTP來源。以濃縮之含DMSO 保存液添加物質；試驗中DMSO最終濃度為0.1%。添加MTP 開始反應。經過合適培養期後，添加500 μΐ SOURCE 30Q陰 離子交換劑懸浮液（Pharmacia Biotech)停止轉移反應。混合 物振盪5分鐘，離心分離與陰離子交換劑材料結合之供體 囊泡。由液體閃爍計數測定法測定上澄液中[3H]與[14C]放 射活性，並由此數值計回收之受體囊泡及三酸甘油酯轉移 率〇 根據本發明之第二項具體實施例係有關含通式VIII及其 異構物與鹽類之MTP抑制劑之組合
後者亦自WO 01/47899中已知。此方面可參考WO 01/47899 之完整内容。 -72- 200402292 _ (68) 發明說明續頁 通式VIII中j η代表數字2、3、4或5， X代表碳-碳鍵；氧原子、亞甲基、伸乙基、亞胺基或NJCn 燒基亞胺基，
Ya代表羰基或磺醯基，
Yb代表基團-(CH2)m-，其中m為數字2或3，其中氫原子可被 烷基置換或連接氮原子之亞甲基可被羰基置換，
Ra代表Ck6_烷氧基、苯基-Q.3-烷氧基或胺基，其中胺基可 經CN3-烷基、苯基-C^-烷基或苯基單取代或二取代且取代 基可相同或相異， 苯基、萘基、四氫莕基、苯氧基或雜芳基、CU9-烷基（其 可視需要經羥基、C10-烷氧基、Ciw烷氧羰基或C^-烷羰 氧基取代，其烷基部份基團可經一 CL3-烷基、一或兩個苯 基、一萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3_7-環烷基取代） 、或經苯基取代之C3_7-環烷基， 苯羰基、莕羰基、四氫莕基羰基、苯氧羰基或雜芳基羰基 、或&lt;^_9_烷羰基（其烷基部份基團可經一或兩個苯基、一 萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3_7-環烷基）、或經苯基 取代之C3_7-環烷基取代， 其中上述Ra中述及之所有苯基、莕基與雜芳基部份基團 可經基團1與R2取代，其中
Rl代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、Ci_3-统基、C2_4-晞基、苯基、羥基、Cw-烷氧基、苯基-Cy烷氧基、 叛基、Ci_3-燒乳談基、胺談基、Ci_3-fe胺談基、Ν，Ν· -73- 200402292 _ (69) 發明說明續頁 二-(c 1 _ 3 - fe基）-胺談基、確基、胺基、C 1 _ 3 -挺*胺基、二 -(C 1 _ 3 -燒基）-月安基、麥基_Ci_3 -燒月安基、N-(Ci_3 -燒基）-苯 基-Ci_3-烷胺基、Ci_3-烷羰胺基、Ν-((^_3-烷基hCw烷羰 胺基、Cy烷磺醯胺基或 烷基）-Cm-烷磺醯胺 基及 R2代表氫、氟、氯或溴原子、Cn院基、巍基或Cn 烷氧基，其中上述基團1與R2之烷基與烷氧基部份基 團中之氫原子可經氟原子完全或部份置換，或 1與R2共同代表亞甲二氧基， 或其中上述Ra所述及之所有苯基部份基團均可分別經 三個氯或溴原子取代或經3至5個氟原子取代，
Rb代表羧基、Cb6-烷氧羰基、Cw-烷氧羰基-Cw-烷羰基、C3_7-環烷氧羰基或苯基烷氧羰基或R3NR4-CO-基團，其中 R3與R4可相同或相異，代表氫原子、Ci_6-烷基，其中 氫原子可經氟原子完全或部份置換，且Cn燒胺基之 烷基部份基團可經羧基或C^-烷氧羰基取代，或 於2或3位置上經胺基、CV3-烷胺基或二-(CiG-烷基）-胺 基、C3_7-環·烷基、吡啶基、吡啶基-CU3-烷基、苯基、 萘基或苯基-Ci-3-烷基取代，其中上述苯基可分別經氟 、氯或溴原子、Cid-烷基取代，其中氫原子可經氟原 子完全或部份置換，或經輕基、Cn燒氧基、叛基、 Cu-烷氧羰基、胺羰基、Cw烷胺羰基、N, 烷基）-胺羰基或N，N-二-(C^-烷基）-胺基取代，或 R3與R4及其間之氮原子共同代表3-至5-員伸環烷基亞 -74- 200402292 _ (70) 發明說明續頁 胺基，其-中6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲 基可再經氧或硫原子、亞橫醯基、續醯基、亞胺基或 NJCw烷基亞胺基置換， 且Rc代表氫原子或Cw烷基， 其中上述通式I中三環基可再經氟或氯原子或經甲基或甲 氧基單或二取代，且取代基可相同或相異， 上述雜芳基係指含有1、2或3個氮原子之6員雜芳基，或 含有可視需要經Ci_3-烷基、氧或硫原子取代之亞胺基之5-員雜芳基，或 經Ci_3-燒基及一或二個氮原子或經一氧或硫原子與一氮 原子取代之亞胺基， 其中各苯環可利用伸乙晞基與上述雜芳基稠合， 且上述基團定義所述及之羧基亦可被可於活體内轉化成 羧基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團置 換， 且上述飽和烷基與烷氧基部份基團含有兩個以上碳原子 時，可為直鏈或分支鏈，除非另有說明。 下列式VIII化合物當與氯見特，特定言之芬氯見特 (fenofibrate)組合時，特別有價值，因此為根據本發明較佳 者： 9-{4-[4-(4-三氟甲基-苯乙醯基）-哌畊基]-丁基}-9H-芴-9-羧 酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺 9-[4-(4-苯乙醯基-哌畊基）-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟 乙基醯胺 -75- 200402292 (71) 發明說明續頁 9-(4-{4-[2-苯丁&gt;醯基]•哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三 氣-乙·基）-酿胺 9-(4-{4-(3_苯丙醯基）-哌畊基}-丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三 氟-乙基）-胺 9—{4-[4-(4-苯丁醯基）-哌畊基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三 氣-乙基）-酿胺 9-(4-{4-(4-(吡啶-2-基-乙醯基）-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧酸 -(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺 9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基-乙醯基]-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧 酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺 9-(4-{4-[(2,4-二氯苯基）-乙醯基]-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧 酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺。 特別佳之具體實施例係有關下列一種MTP抑制劑與氯 見特，特定言之芬氯見特之組合： (a) N-[3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-峨洛-2-瘦酸si胺， (c) N-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯基甲基]-4-(4f-三 氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (f) N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， ⑴N-[3-(4-聯苯基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1-曱基-咪唑-2-羧酸醯胺與 (k) N-[4-(4-丙基哌啶基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟曱基聯苯-2- 羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺及其鹽。 -76- 200402292 (72) 發明說明續頁 此外，可使^用例如：下列MTP抑制劑： 9-[4-[4-[2-(4-二氟甲基冬基）苯甲gg基胺基]咬淀-1-基]丁基] -N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺（BMS-201038; Wetterau JR等人之 Science 282, 75 1 -754 (1 998)中之化合物 9; Robl JA 等 人之 J MedChem44, 851-856 (2001)中之化合物 1) 9-[4-[2,5-二甲基-4-[[[4’-(三氟甲基）[1，1’_聯苯]-2-基]羰基]胺 基]-1H-苯並咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺（BMS-212122; Robl JA等人之 J Med Chem 44，85 1-856 (2001)中之化合物3g) 2(S)-環戊基-2-[4-(2,4-二甲基-9H-吡啶並[2,3-b]4丨哚-9-基甲 基）苯基]基-1(R)-苯乙基）乙縫胺（英普太（Implitapide)， BAY-13-9952; Sorbera LA等人之 Drugs of the Future 25 (11): 1138-1144 (2000)) 2-環戊基-2-{4-[(2,4-二甲基-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚-9-基）甲 基]苯基卜2匕苯乙醯胼（WO 00/71502) 2-{4-[(2,4-二甲基嘧啶並[l，2-a]啕哚-10-基）甲基]苯基卜3-甲 基-2’-苯基-丁烷醯胼（WO 01/74817) ( + [2S-[2a，4a(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基）_2-[[(4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）硫]甲基]-1，3-二嘮茂烷-4-基]甲氧基]苯 基]-1-旅1?井基]苯基]-2,4-一鼠-2-(1-甲基丙基）-31&quot;1-1，2,4-三吐 -3-酮（R-103757; WO 96/13499之化合物 40)及其亞颯如：例 如：（ + [2S-[2a，4a(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基）_2-[[(4-甲基 -4H-1,2,4-三唑-3-基）磺醯基]甲基二吟茂烷-4-基]甲氧 基]苯基]-1-哌畊基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基 -77- 200402292 (73) 發明說明續頁 三唑-3-酮，等—等（WO 00/37463)。 WO 00/05201之化合物： (S)-6-甲基-4’-三氟曱基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿-5-基）-醯胺（實例13b) (R)-6-甲基-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲氧羰胺基-茚滿-5-基）-醯胺（實例13i) 與（S)-6-甲基-4f-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲氧羰胺基-茚滿 -5 -基）-酸胺 (R)-4-氟-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿-5-基）-醯胺（實例13al) 與（S)-4-氟-4’-三氟曱基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿-5- 基醯胺 6-甲基-4、三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-二甲胺羰胺基-茚滿巧_ 基）-醯胺（實例2ey) 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸-[2-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基甲基） -1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]醯胺（CP-346086 : WO 97/41111 與 WO 96/40640)' 4·-三氟甲基-聯·苯-2-羧酸-[2-(2-乙醯胺基-乙基）-1，2,3,4·四 氫-異喹啉-6-基]-醯胺（CP-395919; WO 98/23593與 EP 〇 887 345) 可使用例如：下列化合物作為氯見特（國際通用名稱）： 苯氯見特（bezafibrate) 希普氯見特（ciprofibrate) 克氯見特（cloflbrate) 芬氯見特（fenofibrate) 200402292 (74) 發明說明績頁 正氯見特（genffibrozil) 本發明一般說明及明確說明之物質可經全身投藥，例如 :經口或非經腸式途徑投藥。以經口投藥較佳。其可含在 全身用調配物中，如：錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液 、注射用調配物，等等。可與本發明物質共同使用之合適 醫藥上可接受載劑包括例如：惰性固態填料或稀釋劑及 無菌水性或有機溶液。若必要時，可添加其他物質至醫藥 組合物中，如，例如：抗氧化劑、潤滑劑、緩衝劑、香料 與甜味劑。 MTP抑制劑與氯見特可呈分開之全身投藥用調配物或 呈組合之調配物添加。 投與溫血動物（包括人類）之根據本發明物質劑量可隨 其物理條件變化。其包括年齡、體重、性別、物種及一般 身體狀況。亦可依投藥方法決定劑量。 通常，MTP抑制劑之每曰劑量為約0.5毫克至約500毫克 之間，以1毫克至200毫克之間較佳。以1毫克至50毫克之 間特別佳。此用量可呈單一劑量投藥或分成數個小劑量投 藥。 _ 通常，氯見特之每曰劑量為約50毫克至約5000毫克之間 ，以50毫克至1000毫克之間較佳。以50毫克至600毫克之間特 別佳。此用量可呈單一劑量投藥或分成數個小劑量投藥。 試驗法說明 MTP抑制劑與氯見特之組合及其對肝脂肪變性及肝毒 性之影響可依下列方法於活體内測試。使用胃管對血脂過 -79- 200402292 (75) 發明說明續頁
高之大老鼠（例如：fa/fa品種大老鼠）投與含在0.45% NaCl 與5%聚乙二醇400中之活性物質懸浮液（5毫升/公斤體重） 。該物質可一天投與一次或數次，長達4天或更久。投與 最後一劑後當天，自眼框後靜脈叢抽血並製造血漿。依臨 床化學上習知之方法測定血漿中膽固醇與三酸甘油酯濃 度及肝酵素活性（例如：ALT、AST、GLDH)。血漿中此等 受質與酵素之測定法可採用例如：HITACHI 917自動分析儀 ，使用洛氏藥廠（Roche Diagnostics (Mannheim))提供之試劑， 依洛氏藥廒建立之方法進行 ALT ： BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876805 AST ： BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876848 GLDH : 麩胺酸脫氫酶，No· 1929992 膽固醇： BM/HITACHI 917，百靈藥廒(Boehringer Mannheim) 系統 No. 1 491 458
三酸甘油酉旨：BM/HITACHI 917，百靈藥廒（Boehringer Mannheim) 系統 No. 1 730 71 1。 此外，取出肝，測量其中脂質含量（三酸甘油酯、游離 脂肪酸、膽固)，以測定肝脂肪變性。其作法為投藥2 毫升異丙醇至200毫克肝中後均質化，振盪萃取1〇分鐘。 萃液於4°C與4000 rpm下離心10分鐘，取一等份上澄液測定 脂質參數。採用自商品取得之試驗套組，依製造商之指示 測定肝中月旨質（三酸甘油酯：使用BIOMED Labordiagnostik GmbH Oberschleissheim製造之 Triglycerid-Duo S測定；膽固醇 :使用 BIOMED Labordiagnostik GmbH，Oberschleissheim製造之 -80- 200402292 (76) 發明說明續頁
Cholesterin-Du&lt;J S 測定；游離脂月方酸：使用 Wako Chemicals GmbH，Neuss製造之 NEFA C測定）。 圖示之簡單說明
圖la與圖lb以圖形表示第一項藥理實例之結果（實例A) 。圖la出示投與MTP抑制劑本身後（M)、投與氯見特本身 後（F)及投與MTP抑制劑與氯見特（M+F)之組合後血漿中膽 固醇含量及未處理對照組中相應含量。第lb圖出示投與 MTP抑制劑本身後（M)、投與氯見特本身後（F)及投與MTP 抑制劑與氯見特（M+F)之組合後血漿中三酸甘油酯含量及 未處理對照組中相應含量。圖示中長條圖上方之數字表示 相對於對照組之百分比變化。
圖2a與圖2b亦有關第一項藥理實例（實例A)且分別利用 血漿中丙胺酸-轉胺基酶（ALT，圖2a)與麩胺酸脫氫酶（GLDH ，圖2b)之活性作為對肝細胞傷害之特性指標，出示投與 MTP抑制劑本身（M)、投與氯見特本身（F)及投與MTP抑制劑 與氯見特（M+F)之組合後相對於對照組之副作用。圖示中 長條圖上方之數字表示相對於對照組之增加量變化。 圖3a與圖3b出_示根據藥理實例B投與MTP抑制劑本身後 (M)、投與氯見特本身後（F)及投與MTP抑制劑與氯見特 (M+F)之組合後，與對照組比較肝中三酸甘油酯或游離脂 防酸含量結果。
實例A 取33週大之雌性fa/fa大老鼠接受MTP抑制劑處理4次（於 早上7點時經口投藥，一天一次）或接受氯見特處理8次（於 早上7點及下午4點時經口投藥，一天二次）。第三組則同 -81 - 200402292 (77) 發明說明續頁 時接受MTP抑-制劑與氯見特投藥。Μτρ抑制劑為9_[4·[4_[2· (4_三氟甲苯基）苯甲醯胺基]喊啶小基]丁基]-Ν-(2,2,2_三氟_ 乙基）-9Η-苟-9-叛Si胺，劑量為1毫克/公斤。氯見特為苯氯 見特，劑量為100毫克/公斤。投與最後一劑MTP抑制劑後 24小時或投與最後一劑氯見特後15小時，抽取動物血樣， 測量血漿中膽固醇、三酸甘油酯及肝酵素含量。與每天接 受載劑處理2次之對照組比較，Μτρ抑制劑使血漿中三酸 甘油酯降低84%，氯見特使之降低56%，此二者之組合則 使之降低91%。MTP抑制劑使血漿中膽固醇降低29%，氯見 特使之降低47%，此二者之組合則使之降低76%。此顯示 MTP抑制劑與氯見特對血浆中脂質濃度具有互補效應（圖 la與圖lb)。圖示中長條圖上方之數字表示相對於對照组之 百分比變化。 MTP抑制劑對肝之副作用可由血漿中alT活性相對於對 照組提高5.2倍及GLDH活性提高7.7倍之現象清楚可見。當 與氯見特組合時，此等提高之活性可恢復至正常程度 (ALT)或顯著降低（GLDH)(圖2a與圖2b)。圖示中之水平線代 表對照組之3倍數值，作為顯著毒性副作用之閥值。圖示 中長條圖上方之數字表示相對於對照組之提高數值。
實例R 取38週大之雌性fa/fa大老鼠接受MTP抑制劑處理4次（於 早上7點時經口投藥，一天一次）或接受氯見特處理8次（於 早上7點及下午4點時經口投藥，一天二次）。第三組則同 時接受MTP抑制劑與氯見特投藥。MTP抑制劑為9-[4-[4-[2-(4-二氟甲表基）苯甲酿胺基]旅淀-1-基]丁基-(2 2 2-三氟- -82- (78)200402292 發明說明續頁 乙基）·9Η-芴冬羧醯胺，劑量Λ Λ 氯貝姓 里為〇.3笔克/公斤。氯見特為笨 虱見特，劑量為100亳克/公斤。 後9 奴舁取後—劑ΜΤΡ抑制劑 小時或投與取後一劑氣見特搞) ς丨沾 ，測、士 一…後5小時，取出動物肝臟 野雖月曰杯故含量（圖3a與圖3b)。 ?抑制劑提高肝中三酸甘油 〇ι X ^ 酉日人/抒離月曰肪酸（圖3a與圖 高與氯見特組合時，MTP扣7在丨|令丨丨％、土山 抑制劑所造成之脂質堆積降 (肝中三酸甘油§旨）或降低8G%(肝中游離脂肪酸）。 取32週大之雄性fa/fa大老鼠接受Μτρ抑制劑處理*次（於 上約7點至8點之間經口投藥’一天一次)或接受氯見特 二理8次（於早上約7點至8點之間及下午4點時經口投藥， 天一次）。另一組則同時接受Μτρ抑制劑與氯見特投藥。 抑制劑為Ν-[4-(3-氮雜-螺[5,5]_十一碳烷冬基）_苯曱基] 2(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）+甲基-峨咯|羧酸醯胺（化 二物（c))，劑量為10¾克/公斤。氯見特為芬氯見特，劑量 為1〇0亳克/公斤。投與最後一劑MTp抑制劑後24小時或投 Λ最後一劑芬氯見特後15小時，抽取動物血樣，測量血漿 中膽固醇、三酸甘油酯及肝酵素含量。 出示處理法對血漿中脂質含量之影響： r
血漿膽固醇 [mM]，MW ± SEM 10 mg/kg 100 mg/kg 人、. 化合物（C) 10 mg/kg 加 100 mg/kg 12.0 ± 1.9 5.0 ± 0.7 10.2 土 1.7 3.8 ± 0.2
血漿三酸甘油酯 [mM]，MW 土 SEM 15.3 ± 5.6 0.9 土 0·1 12.2 ± 2·7 2.0 土 0.6 -83- 200402292 (79) 發明說明續頁 與每天接f載劑處理2次之對照組比較時，MTP抑制劑 可使血漿中膽固醇降低58%，芬氯見特使之降低15%，此 二者之組合則使之降低68%。MTP抑制劑使血漿中三酸甘 油酯降低94%，氯見特使之降低20%，此二者之組合則使 之降低87%。如實例A所示，此等數據顯示MTP抑制劑與氯 見特對血漿中脂質濃度具有互補效應。 下表中出示處理法對血漿中肝酵素活性之影響： 處理法 AST ALT [U/l]，MW 土 SEM [UA]，MW 土 SEM 對照組 51.8 ± 5·1 64.0 ± 6.4 化合物（c) 1〇 mg/kg 232.7 ± 34·2 232.9 ± 40.6 ^ 100 mg/kg 30.3 士 2.7 47.0 ± 4·9 化合物（c) 10 mg/kg 40.5 ± 2.8 52.9 ± 5.7 加 loo mg/kg MTP抑制劑對肝之副作用可由血漿中此等轉移酶活性 提高4.5倍（AST)或3·6倍之現象清楚可見。當與氯見特組合 時’此等提高之活性可完全恢復正常。 實例 取33週大之雄性fa/fa大老鼠接受ΜΤΡ抑制劑處理4次（於 早上、7點至8點之間經口投藥，一天一次）或接受氯見特 處理8次（於早上約7點至8點之間及下午4點時經口投藥， 一天二次）。另一組則同時接受MTP抑制劑與氯見特投藥。 MTP抑制劑為Ν-[3·(聯苯-扣基）_丙-入炔基、三氟甲基聯 苯胺基）-1-甲基^比咯-2-複酸醯胺（化合物（a))，劑量為. -84- 200402292
發明說明續頁 毛克/A斤。氯見特為芬氯見特，劑量為100毫克/公斤。投 與最後—劑MTP抑制劑後24小時或投與最後一劑芬氯見 特後1 5小時，抽取動物血樣，測量血漿中膽固醇、三酸甘 油酿及肝酵素含量。 處理法 對照組 工出示處血漿中脂質含量之影響: 3 mg/kg 100 mg/kg 化石物（a) 3 mg/kg 加 —~100 mg/kg 血漿膽固醇 [mM], MW ± SEM 血漿三酸甘油酉旨 [mM]? MW ± SEM 9.4 ± 1.4 9.5 ± 1.4 7.0 土 0.9 2.3 ± 0.4 10.3 土 1.1 13.1 ± 2.8 4.2 ± 0.9 2.6 ± 1.1
與每天接受載劑處理2次之對照組比較時，MTP抑制劑 可使血漿中膽固醇降低26%，芬氯見特使之提高10%，此 一者之組合則使之降低55%。MTP抑制劑使血漿中三酸甘
油S旨降低76% ’氯見特使之提高38%，此二者之組合則使 之降低73%。如實例A與C所示，此等數據顯示MTP抑制劑 與氯見特對血漿中脂質濃度具有互補效應。 一·出示處理法i血漿中肝酵素活性之影響： 處理法 --—~~__ AST [U/l]，MW 土 SEM ALT [U/l]，MW 土 SEM 對照組 ——-~~~_______ 32.8 ± 8.5 45.7 ± 12.1 3 mg/kg 218.4 ± 57.1 232.8 ± 67.8 100 mg/kg 33.5 ± 3.7 44.7 ± 5.3 化合物（a) 3 mg/kg 加 100 mg/kg 31.8 ± 2.1 48.8 ± 2.9 -85 - 200402292 (81) 發明說明續頁 MTP抑制劑&gt;對肝之副作用可由血漿中此等轉移酶活性 提高6.7倍（AST)或5.1倍之現象清楚可見。當與芬氯見特組 合時，此等提高之活性可完全恢復正常。 下列四項錠劑與膠囊之明確實例包含一種或兩種根據 本發明物質。 1.含有5毫克活性物質之錠劑 每錠 每批（10,000錠） 活性物質（MTP抑制劑） 5.0毫克 50.0 克 乳糖單水合物（TLC品質） 70.8毫克 708.0 克 微晶纖維素 40.0毫克 400.0 克 羧甲基纖維素鈉， 3.0毫克 30.0 克 (不可溶之交聯型） 硬脂酸鎂 1.2毫克 12.0 克 於合適之擴散混合機中混合活性物質與乳糖單水合物 、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉15分鐘。添加硬脂酸鎂， 再與其他成份混合3分鐘。 所完成之谭合物於壓錠機中壓縮成圓形平底截面錠劑 。錠劑直徑：7-毫米；錠劑重：120毫克。 2.含有50毫克活性物質之膠囊 每粒 每批（10,000錠） 活性物質（MTP抑制劑） 50.0毫克 500.0 克 乳糖單水合物 130.0毫克 1300.0 克 玉米澱粉 65.0毫克 650.0 克 高分散性二氧化矽 2.5毫克 25.0 克 硬脂酸 2.5毫克 25.0 克 200402292 (82) 發明說明續頁 使部份玉米^殿粉經適量熱水混合膨脹形成澱粉糊。澱粉 糊再於周溫下冷卻。 於合適混合機中預先混合活性物質與乳糖單水合物及 玉米澱粉15分鐘。添加澱粉糊，添加足量水至混合物中， 形成均勻濕物質。擠壓濕物質通過篩目1.6毫米之篩網。 過篩之顆粒於網架上，於約55°C下乾燥12小時。 乾燥之顆粒再通過篩目1.2與0.8毫米之篩網。使高分散 性二氧化矽與該等顆粒於合適混合機中混合3分鐘。然後 添加硬脂酸鎂，再混合3分鐘。 所完成之混合物使用膠囊填充機填入1號空明膠囊中。 3.含有200毫克活性物質之錠劑 每錠 每批（10,000錠） 總活性物質例如： 200.0毫克 2000.0 克 a)MTP抑制劑或 200.0毫克 b)氯見特或 200.0毫克 c)MTP抑制劑加 50.0毫克 氯見特 ~ 150.0毫克 乳糖單水合物^ 167.0毫克 1670.0 克 微晶纖維素 80.0毫克 800.0 克 HPMC 2910型（5 mPa*s品質） 10.0毫克 100.0 克 聚-1-乙晞基-2-吡咯烷酮 20.0毫克 200.0克 (不可溶之交聯型） 硬脂酸鎂 3.0毫克 30.0 克 取HPMC (羥丙基甲基纖維素）勻散在熱水中。冷卻後， -87- 200402292 發明說明續頁 (83) 混合物形成澄~清溶液。 於合適混合機中預先混合活性物質與乳糖單水合物及 微晶纖維素5分鐘。添加HPMC溶液，繼續攪拌至形成均勻 濕物質為止。擠壓濕物質通過篩目1.6毫米之篩網。過篩 之顆粒於網架上，於約55°C下乾燥12小時。
乾燥之顆粒再通過篩目1.2與0.8毫米之篩網。使聚-1-乙 晞基-2-吡咯烷酮與該等顆粒於合適混合機中混合3分鐘。 然後添加硬脂酸鎂，再混合3分鐘。 所完成之混合物於壓錠機中壓縮成橢圓形錠劑（16.2 X 7.9 毫米）。 鍵劑重：480毫克。 4.含有500毫克活性物質之錠劑 每錠 每批（10,000錠） 總活性物質例如： 500.0毫克 5000.0 克 a)氯見特或 500.0毫克 b)MTP抑制劑加 100.0毫克 氯見特 ' 400.0毫克 微晶纖維素 _ 80.0毫克 800.0 克 HPMC 2910型（5 mPa*s品質） 10.0毫克 100.0 克 聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮 20.0毫克 200.0克 (不可溶之交聯型） 硬脂酸鎂 5.0毫克 50.0 克 取HPMC勻散在熱水中。冷卻後，混合物形成澄清溶液。 於合適混合機中預先混合活性物質與乳糖單水合物及 -88- 200402292 (84) 發明說明續頁 微晶纖維素5分鐘。添加HPMC溶液，繼續攪拌至形成均勻 濕物質為止。擠壓濕物質通過篩目1.6毫米之篩網。過篩 之顆粒於網架上，於約55°C下乾燥12小時。 乾燥之顆粒再通過篩目1.2與0.8毫米之篩網。使聚-1-乙 晞基-2-吡咯烷酮與該等顆粒於合適混合機中混合15分鐘 。然後添加硬脂酸鎂，再混合3分鐘。 所完成之混合物於壓錠機中壓縮成橢圓形錠劑（16.5 X 8.5毫米）。 鍵劑重：61 5毫克。 其他實例 實例1 N-[4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基]-2-(聯苯-2-羰胺基）- 嘧唑-4-羧酸醯胺_ a. 4-Π-甲基-5-笨基-吡唑-1-基笨基氰 取含20.0克（0.118莫耳）4-氰基苯基肼與19.1克（0.118莫耳） 苯甲醯基丙酮之600毫升甲醇溶液與16.7毫克三乙胺合併 ，攪拌2天。~蒸餾排除溶劑，殘質溶於二氯曱烷中，以水 洗滌，及經硫破鈉脫水。混合物經矽膠管柱層析，以二氯 甲烷溶離。 收量：22.2克（理論值之73 %)，
Rf值：0.9 (矽膠；二氯甲烷/甲醇=19:1) C17H13N3 (259.3 1) 質譜：（M+H)、260 4-Π-甲基-5-笨基4比唑-1-基V笨甲基胺 -89- 200402292 發明說明續頁 (85) 取22.2克（0.086莫耳）4-(3-甲基-5-苯基-峨唑-1-基）-苯基氰 溶於660毫升氨之甲醇溶液中，添加阮來鎳後，於周溫下 與氫進行氫化（3巴）。濾出觸媒，溶液經蒸發濃縮。殘質 經矽膠層析，以二氯甲烷/甲醇=4:1溶離。 收量：22克（理論值之97%)，
Rf值：0.2 (矽膠；二氯甲烷/甲醇=9:1) C17H17N3 (263.35)
質譜： （M+H)+ =264 M+ =263 c. 2-胺基-嘧唑-4-#酸乙酯 取7.2克（0.094莫耳）硫脲溶於100毫升乙醇中，於周溫下與 12.0克（0.086莫耳）溴丙酮酸乙酯合併，然後回流1.5小時。 混合物冷卻後，以50毫升水稀釋，使用濃氨水調成鹼性， 抽吸過濾沉澱。 收量：12.5克（理論值之84%)，
Rf值：0.5 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C6H8N202S (172.21) 質譜： =171 (M+H)+ =173 (M+Na)+ =195 d. 2-(聯笨-2-羰胺基唑-4-羧酸乙酉旨 取1.0克（5.0毫莫耳）2-聯苯羧酸置入15毫升二甲基甲醯胺 中，添加0.9克（5.45毫莫耳）2-胺基-嘧唑-4-羧酸乙酯、1.8 克（5.60毫莫耳）0-(苯並三唑-1·基）-N，N，N’，N’-四甲基糖醛鑌 -90- 200402292 (86) 發明說明續頁 四氟硼酸鹽（ΪΒΤυ)與2.9毫升（15.4毫莫耳）N-乙基-二異丙 胺後，混合物攪拌12小時。溶液經蒸發濃縮，經矽膠層析 ，以石油醚/乙酸乙酯（10-30%)溶離。 收量：0.5克（理論值之28 %)，
Rf值：0.3 (矽膠；石油醚/乙酸乙酉旨=7:3) C19H16N203S (352.41)
質譜： （M+HV =351 (M+Na)+ =375 e. 聯笨-2-羰胺基唑-4-羧酸 於周溫下取0.5克（1.4毫莫耳）2-(聯苯-2-羰胺基）-嘧唑-4-羧酸乙酯於30毫升乙醇與1.6毫升2 Μ氫氧化鈉溶液中攪拌 18小時。蒸餾排除溶劑，殘質與水合併，以2 Μ鹽酸酸化 。抽析過濾、沉殿產物。 收量：0.3克（理論值之72%)，
Rf值：0·4 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1)
C17H12N203S (324.36) 質譜： （Μ-ΉΧ =323 f· Ν-[4-(3-曱基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯曱基]-2-(聯苯-2-羰胺 基嘧唑-4-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由2-(聯苯-2-羰胺基）-嘧唑-4-羧酸、4-(3-甲 基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基胺、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之23%，
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) -91 - 200402292 (87) 發明說明續頁 C34H27N502S (5—69.69) 質譜： (M-Η)- =568 (M+Na)+ =592 實例2 N-(聯笨-4-基）甲基-2-(聯笨-2-羰胺基唑-4-#酸醯胺
類似實例Id，由2-(聯苯-2-羰胺基）-嘧唑-4-羧酸、4-苯基-苯甲基胺、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製 備0 收量：理論值之86%，
Rf值·· 0.40(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C30H23N3O2S (489.60) 質譜： （M-H)- =488 實例3 N-(苯甲醯基胺基-苯甲基）-2-(聯苯-2-羰胺基）-噻唑-4-羧酸 醯胺_
類似實例Id，由2-(聯苯-2-羰胺基）-噻唑-4-羧酸、4-苯甲 醯基-苯曱基'胺、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺 中製備。 _ 收量：理論值之25%，
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H24N403S (532.62) 質譜： =531 (M+H)+ =533 (M+Na)+ =555 -92- 200402292 (88) 發明說明續頁 實例4 - N-(聯苯-4-基）甲基-5-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-噻吩-2-叛 酸醯胺__ a. N-(聯笨-4-基）甲基-5-硝基-嘧吩-2-#酸醯胺 取含766毫克（4.0毫莫耳）5-硝基噻吩-2-羧酸氯化物、733 毫克（4.0毫莫耳）4-苯基苯甲基胺與1毫升三乙胺之混合物 於45毫升四氫呋喃中攪拌18小時蒸餾排除溶劑，經矽膠層 析，以二氯甲烷溶離。 收量：540毫克（理論值之40%)，
Rf值：0.30 (矽膠；二氯甲烷） C18H14N203S (338.39) 質譜： （M-H)· =337 b. N-(聯笨-4-基）甲基-5-胺基4吩-2-#酸醯胺 取500毫克（1.47毫莫耳）N-(聯苯-4-基）甲基-5-硝基噻吩-2-羧酸醯胺溶於35毫升甲醇與15毫升二氯甲烷中，添加阮來 鎳（300毫克）後，於周溫下使用氫進行氫化（3巴）。濾出觸 媒，溶液經蒸發濃縮。 收量：400毫克（理論值之88%)，
Rf值：0.30(矽膠；二氯甲烷/乙醇=50:1) N-(聯笨-4-基）甲基三氟甲基聯笨-2-羰胺基吩 -2-羧酸醯胺 類似實例4a，由N-(聯苯-4-基）甲基-5-胺基嘧吩-2-羧酸醯 胺、4、三氟甲基聯苯-2-羧酸氯化物與三乙胺於四氫呋喃 中製備。 -93- 200402292 (89) 發明說明續頁 收量：理論值之43 %
Rf值：0·50(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C32H23F3N2O2S (556.61) 質譜： （Μ-Η)_ =555 實例5 Ν-[4-(3,4-二氫-2Η-喹啉-1-基）-苯甲基]-6-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基嘧啶-4-#酸醯胺_ a. 4-(3,4-二氫-2Η-4 啉-1-基笨基氰 取5.3克（0.04莫耳）1，2,3,4-四氫喳啉溶於60毫升二甲亞颯 中，添加7.1克（0.064莫耳）第三丁醇鉀，混合物攪拌20分鐘 。然後滴加含7.7克（0.064莫耳）4-氟苯基氰之二甲亞颯，混 合物於90°C下攪掉3天。反應混合物倒至飽和氯化鈉溶液 上，以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃液經氧化鋁層析，以 石油醚/二氯甲燒1:1溶離。 收量：4.5克（理論值之48%)，
Rf值：0.30(矽膠；二氯甲烷/石油醚=1:1) C16H14N2 (234.30) 質譜： （Μ-Η)·_ =233 Κ 4-Π.4-二氫-2Η-4啉-1-基1-笨甲某胺 類似實例lb，由4-(3,4-二氫-2Η-喹啉-1-基）-苯基氰、阮來 鎳與氨之甲醇溶液，並添加氫製備。 收量：理論值之88%，
Rf值：0.20(矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C16H18N2 (238.34) -94- 200402292 (90) 發明說明續頁 質譜： （M+H)+ =239 c. N-[4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯基甲基]-6-氯-嘧啶-4-羧 酉I醯胺_ 類似實例4a，由4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯甲基胺、6-氯嘧啶-4-羧酸氯化物與三乙胺於四氫呋喃中製備。 收量：理論值之69%
Rf值：0.70(矽膠；二氯甲烷/乙醇=50:1) C12H19C1N40 (378.86) 質譜： （M-H)· =377/79 (氯同位素） d. N-[4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯甲基]-6-(2,3-二甲氧基-苯 甲基胺基V嘧啶-4-讀酸醯胺_ 取300毫克（0.79毫莫耳）Ν-[4·(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯 甲基]-6-氯-嘧啶-4-羧酸醯胺與500毫克（3.0毫莫耳）2,4-二甲 氧基苯甲基胺於160°C下攪拌2小時。混合物冷卻後，經矽 膠層析，以二氯甲烷溶離。 收量：380毫克（理論值之94%)，
Rf值：0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C30H31N5O3 (509.61) 質譜： （M-H)· =508 (M+Na)+ -532 e. N-[4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯甲基]-6-胺基-嘧啶-4-羧 酸醯胺_ 取350毫克（0.68毫莫耳）N-[4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯 甲基]-6-(2,3-二曱氧基-苯甲基胺基）-嘧啶-4-羧酸醯胺溶於 -95- 200402292 (91) 發明說明續頁 30毫升二氯甲—烷中，添加7毫升三氟乙酸後，攪拌2天。蒸 餾排除溶劑，以氨之甲醇溶液調成鹼性，經矽膠層析，以 二氯甲烷/乙醇=99:1溶離。 收量：130毫克（理論值之53%)，
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C2iH2iN5〇 (359.43) 質譜： （M-H)_ =358 f. Ν-[4·(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）_苯甲基]-6-(4f-三氟甲基聯 笨-2-羰胺基V嘧啶-4-羧酸醯胺_ 類似實例4a，由N-[4-(3,4-二氫-2H-喳啉-1-基）-苯甲基]-6- 胺基-嘧啶-4-羧酸醯胺、4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸氯化物與 三乙胺於四氫吱喃中製備。 收量：理論值之17%
Rf值：0.40 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=2:1) C35H28F3N502 (607.63) 質譜： M+ =607 (M+Na)+ =630 實例6 ' N-[4-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-苯甲基]-4_(4，-三氟甲基聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-苯甲基胺、TBTU 與三乙胺於四氫呋喃中製備。 收量：理論值之100% -96- 200402292 (92) 發明說明續頁
Rf值：0·60 (矽If ;二氯甲烷/乙醇=9 : 1) C36H31F3N402 (608.67) 質譜： （M-H)+ =609 (M-Η)- =607 (M-HCOO)'=653 實例7 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基三氟甲基聯苯-2-羰胺基）- 菸酸醯月安_ 類似實例Id，由5-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-菸酸、4’-甲基聯苯-4-甲基胺、TBTU與 N-乙基二異丙胺於二甲基甲 醯胺中製備。 收量：理論值之26%
Rf值：0.49 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H26F3N302 (565. 60) 質 譜 : (M-Η)- = 564 (M+Na) + = 588 實 例 8 ' N-(4-苯基胺羰基 -苯甲 基）-5-(4’-三 氟 甲 基 聯 苯-2-羰胺基）- 菸 酸 醯胺 類 似實例1 d，由4 -苯基胺談基-苯 甲 基 胺 Λ 5-(4f-三氟甲 基 聯 苯 -2 - k胺基）-於S父、 TBTU與 N- 乙 基 二 異 丙胺於二甲 基 甲 酉蠢 胺中製備。 收 量 :理論值之 21% Rf 值 :0.41 (矽膠； 二氯 甲烷/乙醇= 9: 1) -97- 200402292 (93) 發明說明續頁 C34H25F3N4O3 (594.59) 質譜： M+ =594 實例9 N-[4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基]-5-(4^三氟甲基聯 笨-2-羰胺基V菸酸醯胺_ 類似實例Id，由5-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-菸酸、 4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基胺、TBTU與N-乙基二異 丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之32%
Rf值·· 0.48 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C37H28F3N502 (63 1.66) 質譜： （M+Na)+ =654 實例10 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸、4’-甲基聯苯-4-甲基胺、TBTU與N-乙基二異 丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之10%
Rf值：0.95 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1) C33H27F3 N4〇2 (568.60) 質 譜： (M-Η)' = 567 (M+Na) + = 591 實 例11 -98- 200402292 (94) 發明說明續頁 N-(聯苯-4-基）—甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-談胺基）-1-甲基- 咪唑-2-羧酸醯胺_ 於-10°C下，取含100毫克（0.25毫莫耳）4-(4’-三氟甲基-聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸、48毫克（0.25毫莫耳）4-苯 基苯甲基胺與0.2毫升（1.5毫莫耳）N-甲基嗎啉之6毫升二氯 甲烷溶液與0.3毫升（0.5毫莫耳）丙烷膦酸環酸酐（50重量％ 之乙酸乙酯溶液），於冷卻下攪拌2小時。然後以2 Μ鹽酸 及2 Μ氫氧化鈉溶液洗滌，合併之有機萃液經脫水與蒸發 濃縮。 收量：0.12克（理論值之84%)，
Rf值：0.59 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N402 (554.57) 質譜： （M-H)- =553 (M+H)+ =555 (M+Na)+ =577 實例12 N-[4-(旅淀基〜）-苯甲基]-4-(4^三氟甲基-聯苯-2-談胺基）-1-甲 基-咪口坐一2-藉酸醯月安_ 類似實例11，由4-(哌啶基）-苯甲基胺與4-(4、三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中，添加丙烷 膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之88%
Rf值：0.53 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H30F3N5O2 (561.61) -99- 200402292 (95) 發明說明續頁 質譜： （M-HT =560 實例13 N-[4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基VI-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例11，由4-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）-苯甲基胺與 4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯 甲烷中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基-嗎啉製備。
收量：理論值之85%
Rf值：0.71 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H30F3N5O2 (609.65) 質譜： （M-H)_=608 實例14 N-(4、三氟甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_
類似實例11，由4’-三氟甲基聯苯-4-甲基胺與4-(4、三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中，添加 丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值乏83%
Rf值：0.52 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H24F6N402 (622.57) 質譜： （M-H)· =621 實例15 N-(4’-氯聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基-咪吐-2-藉酸·醯月安_ -100- 200402292 (96) 發明說明續頁 類似實例1卜由4、氯聯苯-4-甲基胺與4-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-曱基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中，添加丙烷膦 酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之88%
Rf值：0.54 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H24C1F3N402 (589.02) 質譜： （M-H)· =587/89 (氯同位素） 實例16 N-[4-(吡啶-4-基）-苯甲基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例11，由4-(吡啶-4-基）-苯甲基胺與4-(4、三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中，添加丙 烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之94%
Rf值·· 0.41 (矽膠；二氯曱烷/乙醇=9:1) C31H24F3N5〇2 (555.56) 質譜： （M--H)- =554 實例17 ' N-[4-([l，2,3]-嘧二唑-4-基）-苯甲基]三氟甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ 類似實例11，由4-([1,2,3]-嘍二唑-4-基）-苯甲基胺與4-(4、 三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷 中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之88% 200402292 (97) 發明說明續頁
Rf值：0·52 (矽〜膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H21F3N602S (562.57) 質譜： （M-H)· =561 實例18 N-[4-(6-曱基-嗒畊-3-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ a. 4-(6-甲基-嗒畊-3-基V笨基氰
取875毫克（6.8毫莫耳）3-氯-6-甲基嗒畊與237毫克（0.2毫 莫耳）肆-三苯基膦-鈀（0)置入40毫升甲苯中，添加含1.0克 (6.8毫莫耳）4-氰基-苯基硼酸之20毫升甲醇溶液與含1.4克 (13.6毫莫耳）碳酸鈉之20毫升水溶液，混合物回流7小時。 反應混合物於周溫下攪拌2天，蒸發濃縮。殘質經矽膠層 析，以二氯甲烷/乙醇=9:1溶離。 收量：340毫克（理論值之26%)，
Rf值：0.53 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1)
C12H9N3 (195.23) 質譜： （M+H)+ =196 b. 4-（6-甲基-嗒畊-3-基V笨甲基胺 類似實例lb，由4-(6-甲基-嗒畊-3-基）-苯基氰與阮來鎳於 氨之甲醇溶液中，添加氫（3 bar)製備。 收量：理論值之73%，
Rf值：0.13 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=75:25) C12H13N3 (199.26) 質譜： （M+H)+ =200 -102- 200402292 發明說明續頁 (98) c. N-[4-(6-甲基-嗒畊-3-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例11，由4-(6-甲基-嗒畊-3-基）-苯甲基胺與4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷 中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之96%
Rf值：0,51 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H25F3N6〇2 (570.57) 質譜： （M-H)_ -569 (M+H)+ =571 (M+Na)+ =593 實例19 N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ a. N-第三丁氣羰基-丙-2-炔基胺
取6.9克（0.12莫耳）炔丙基胺置入50毫升二氯甲烷中，於0 °C下，滴加含27.3克（0.12莫耳）二碳酸二第三丁酯之50毫升 二氯甲烷溶液；混合物於周溫下攪拌3小時。然後冷卻至 -20°C，抽析過濾沉澱產物。 收量：18.2克（理論值之94%)， b. N-第三丁氣羰基-3-(4-聯笨）丙-2-炔基胺 取含1.3克（5.3毫莫耳）4-溴聯苯、0.1克（0.53毫莫耳）銅-(I)-碘化物、0.6克（0.53毫莫耳）肆-三苯基膦-鈀（〇）與2.2毫升 (16.1毫莫耳）三乙胺之混合物於30毫升四氫呋喃中回流10 -103- 200402292 (99) 發明說明績頁 分鐘後，混合物與1.0克（6.4毫莫耳）N-第三丁氧羰基-丙-2-块基胺合併，再回流10小時。滤出沉殿，滤液蒸發濃縮。 殘質經矽膠層析，以石油醚/乙酸乙酯96:4溶離。 收量：370毫克（理論值之22%)，
Rf值：0.62 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=7:3) C20H21N〇2 (307.4) 質譜： （M+Na)+ =330
c. 3-(4-聯笨丙-2-炔基胺-三氟乙酸鹽 取365毫克（1.1毫莫耳）N-第三丁氧羰基-3-(4-聯苯）丙-2-炔基胺於20毫升二氯甲烷與2毫升三氟乙酸中攪拌2小時 。然後蒸發濃縮，殘質再直接用於反應。 收量：381毫克（全收量），
Rf值：0.22 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9: 1) d. N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基i -1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_
類似實例11，由3-聯苯-4-基-丙-2-炔基胺-三氟乙酸鹽與 4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯 甲烷中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之58%
Rf值：0.59 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H25F3N4O2 (578.59) 質譜： （M-H)· =577 (M+H)+ =579 (M+Na)+ =601 -104- 200402292 (100) 發明說明續頁 實例20 一 N-(4f-羥基聯苯-4-基）甲基-4-(4f-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例11，由4’-羥基聯苯-4-甲基胺與4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中，添加丙 烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之30%
Rf值：0.45 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N403 (570.57) 質譜： （M-H)· =569 實例21 N-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例11，由3-(4-三氟甲基苯基）-丙-2-炔基胺與4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷 中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基-嗎啉製備。 收量：理論值之71 %
Rf值·· 0.49 (矽膠-;二氯甲烷/乙醇=9:1) C29H2〇F6N4〇2 (570.49) 質譜： （M-H)· =569 (M+Na)+ =593 實例22 N-[4_(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-咪唑-2-#酸醯胺_ -105 - 200402292 (101) 發明說明續頁 類似實例11，由4-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基胺 與 4.-(4f-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於 二氯甲烷中添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之67%
Rf值：0.62 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H33F3N4O4 (618.66) 質譜： （M-H)_ =617
N-[3-(4-第三丁基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2- 羰胺基VI-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ 類似實例11，由3-(4-第三丁基苯基）-丙-2-炔基胺與4-(4，-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷 中，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之33%
Rf值·· 0.52 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1)
C32H29F3N402 (558.60) 質譜： （M-—H)-二 557 (M+Na-)+ =581 實例24 N-(4f-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4’-甲基聯苯-4-甲基-胺、4-(4、三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-批咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 -106- 200402292 __ (102) 發明說明續頁 收量：全收量
Rf值：0.40 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) c34h: Z8F 3N3〇2 (567.61) 質 譜 ; (M-Η)' =566 (M+Na)+ =590 實 例 25 N- (4- 苯 基羰胺基-苯甲基）-4-(4f-三氟 甲基 -聯苯 -2-羰胺基） -1. -甲 基 -叶匕哈-2-教酸酸胺 類 似 實例Id，由4-苯基羰胺基-苯甲 基胺 、4_(4丨 -三氟 甲 基 聯 苯 -2- •羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、 TBTU與N-乙基二 異 丙 胺 於 二 甲基甲醯胺中製備。
收量：理論值之62%
Rf值·· 0.20 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C34H27F3N403(596.61) 質譜： （M-H)_ =595
(M+Na)+ -619 實例26 ， N-[4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基]-4-(4^三氟甲基聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基）-苯甲基胺、 4-(4’-三氟甲基聯苯·2-羰胺基）-1-甲基·吡咯-2-羧酸、TBTU 與N-乙基-二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.25 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) -107- 200402292 發明說明續頁 (103) C37H30F3 N5〇2 (633.67) 質譜= (M-H)· = 632 (M+Na) + = 656 實例27 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯 -2-羧酸醯胺_:_
類似實例Id，由4’-甲基聯苯-4-甲基-胺、4-(聯苯-2-羰胺 基）_1_甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基 甲醯胺中製備。 收量：理論值之99%
Rf值：0.40 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C33H29N302 (499·61) 質譜： Μ+ = 499 實例28 Ν-苯甲基三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧 酸醯胺_ 類似實例Id，由苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲 酉盘胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C27H22 F3N3O2 (477.49) 質譜： （M-H)· =476 (M+Na)+ 二 490 -108- 200402292 (104) 發明說明續頁 實例29 , N-吡碇-2-基甲基-4-(4’-三氟甲基聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡 咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由2-(胺基甲基）-吡啶、4-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基-二異丙基 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值·· 0.50 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C26H21F3N402 (478.47) 質譜： （M-H)· =477 實例30 N-吡啶-3-基甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由3-(胺基甲基）-吡啶、4-(4’-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2·羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於 二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.40 (矽膠-;二氯甲烷/乙醇=9:1) C26H21F3N4〇2 (478.47) 質譜： =477 (M+Na)+ =501 實例3 1 N-吡啶-4-基曱基三氟曱基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 咯-2-#酸醯胺_ -109- 200402292 __ (105) 發明說明續頁 類似實例Id，由4-(胺基甲基）-吡啶、4-(4f-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於 二甲基甲醯胺中製備 收量：全收量
Rf值：0.35 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C26H21F3N4〇2 (478.47) 質譜： （M-H)· =477 (M+Na)+ =501 實例32 N-甲氣羰基甲基-4-(4、三氟甲基聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡 咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由甘胺酸甲酯鹽酸鹽、4-(4f-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1 -甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C23H2QF3N304，(459.42) 質譜： （M-H)' =458 (M + Na)+ =482 實例33 N-(2-甲氧羰基乙基）-4-(4，-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基- 吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例1D，由β-丙胺酸甲酯鹽酸鹽、4-(4f-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-峨咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 200402292 _ (106) 發明說明續頁 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠：二氯甲烷/乙醇=9:1) C24H22F3N304 (473.45) 質譜： （M-HV =472 (M+Na)+ =496 實例34
N-(4-[l,2,3]-嘧二唑-4-基·苯甲基）-4-(4’-三氟-甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-[1，2,3]-嘧二唑-4-基-苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基·吡咯-2-羧酸、TBTU與 N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C29H22F3N5〇2S (561.59)
質譜： （M-H)_ =560 實例35 , N-[2-(4-甲基苯基）吡啶-5-基甲基]-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由 （2-(4-甲基苯基”比啶-5-基）-甲基胺、 4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2·羧酸、TBTU 與N-乙基-二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.55 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) -111 - 200402292 (107) 發明說明績頁 C33H27F3N402 (568.60) 質譜： (M-H)· =561 (M+Na)+ -591 實例36 N-[4-(吡啶-4-基）-苯甲基]·4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(吡啶-4-基）-苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.45 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N402 (554.57) 質譜： （M-H)· =553 實例37 N-[4-(N-甲基-N-環己基胺羰基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基-聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(N-甲基-N-環己基胺羰基）-苯甲基胺、 4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-吡咯-2-羧酸、TBTU 與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之98%
Rf值：0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H35F3N4O3 (616.68) 質譜： （M-HV =615 實例38 -112- 200402292 (108) 發明說明續頁 N-(4-溴苯基咒基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 咯-2,羧酸醯胺 _________ 類似實例Id，由4-溴苯甲基胺-鹽酸鹽、4-(4’-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2·羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C27H21BrF3N302 (556.38) 質譜： （M-H)· =554/56 (溴同位素） 實例39 N-(4f-三氟甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4^三氟甲基-聯苯-2-羰胺 基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4’·三氟甲基聯苯-4-甲基胺、4-(4’-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異 丙胺於二甲基甲醯胺中製備。
收量：全收量
Rf值：0.7 (矽、膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H25F6N3〇2 (62-1.58) 質譜： （M-H)- =620 實例40 N-(4f-氯聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基-外I：咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4、氯聯苯-4-甲基-胺、4-(4、三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-峨咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 -113 - 200402292 _ (109) 發明說明續頁 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H25C1F3N302 (588.03) 質譜： （M-Η)· =586/88 (氯同位素） 實例41 N-[3-(4-甲基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺 基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由3-(4-甲基-苯基）-丙-2-炔基胺、4-(4、三氟 曱基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二 異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之57%
Rf值：0.6 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C30H24F3N3O2 (515.54) 質譜： （M-H)· =514 實例42 N-[3-(4-異丙羞苯基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基-聯苯-2-羰 胺基VI·甲基-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由3-(4-異丙基苯基）-丙-2-炔基胺、4-(4’-三 氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基 二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之82%
Rf值：0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H28F3N302 (543.59)
-114- 200402292 (110) 發明說明續頁 質譜： （M-H)· =542 實例43 N-羥基羰基甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例le，由N-甲氧羰基甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺與2M氫氧化鈉溶液於甲 醇中製備。
收量：理論值之77%
Rf值：0.3 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1) C22H18F3N304 (445.40) 質譜： （M-H)- =444 (M+Na)+ =468 實例44 N-(2-羥基羰基乙基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯月安_
類似實例le，由N-(2-甲氧基羰基乙基）-4-(4f-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基J-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺與2M氫氧化鈉溶液 於曱醇中製備。 收量：理論值之67%
Rf值：0.3 (矽膠；二氯曱烷/乙醇=4:1) C23H20F3N3〇4 (459.42) 質譜： （M-H)_ =458 實例45 N-(聯苯-3-甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）·1-甲基-吡 -115 - 200402292 (111) 發明說明續頁 咯-2-羧酸醯胺 類似實例Id，由3-苯基苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二 甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.8 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H26F3N3〇2 (553.58) 質譜： （M-H)· =552 實例46 N-(2、甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由2、甲基聯苯-4-甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基4比咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值·· 0.75 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H28F3N302，(567.61) 質譜： （Μ·Η)_- =566 實例47 Ν-(4’-甲氧基羰基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟曱基-聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺 類似實例Id，由4’-曱氧基羰基聯苯-4-甲基胺、4-(4’-三氟 甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二 異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。
-116- 200402292 (112) 發明說明續頁 收量：全收量
Rf值：0.75 (矽膠：二氯甲燒/乙醇=9:1) C35H28F3N3〇4 (611.62) 質譜： （M-H)· =610 實例48 N-[4-(哌啶基）-苯基甲基）-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(哌啶基）-苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二曱基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H31F3N4O2 (560.62) 質譜： （M-H)· =559 實例49 N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基]-4-(4，-三氟甲基聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-#酸醯胺
類似實例Id，-由 4-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基胺 、4-(4’-三氟甲基聯苯·2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU 與N-乙基二異丙胺於二甲基曱醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H34F3N3O4 (617.67) 質譜： （M+Na)+ =640 -117- 200402292 (113) 發明說明續頁 實例50 — N-(4-第三丁基苯甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）·1-甲 基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-第三丁基苯甲基胺、4-(4、三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基4比咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H30F3N3O2 (533.59) 實例51 N-(4-氯苯甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯 -2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-氯苯甲基胺、4-(4f-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二 曱基甲醯胺中製備。
收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C27H21C1F3N302 (5 1 1.93) 質譜： （M-H)· =510/12 (氯同位素） 實例52 N_(2-苯基噻唑-4-基甲基）-4-(4^三氟甲基聯苯-2·羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由（2-苯基嘧唑-4-基）-曱基胺、4-(4、三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異 -118- 200402292 (114) 發明說明續頁 丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C30H23F3N4O2S (560.60) 質譜： （M-H)· =559 實例53 N-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基-甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2- 羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基-二異丙基胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0·80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C27H19C1F6N4〇2 (580.92) 質譜： （M-H)_ =579/81 (氯同位素） 實例54 N-（5-苯基-[1,3,4]喝二嗖-2-基-甲基）_4-(4、三氟甲基-聯苯-2- 羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由（5-苯基-[1，3,4]呤二唑-2-基）-甲基胺、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之76%
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C29H22F3N5〇3 (545.52) 200402292 __ (115) 發明說明續頁 質譜： （M-H)· =544 實例55 N-[4-(嘧啶-4-基-羰胺基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰 胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(嘧啶-4-基-羰胺基）-苯甲基胺、4-(4f-三氟曱基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基-二異丙基胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之99%
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N6〇3 (598.58) 質譜： （M-H)· =597 實例56 N-(聯苯-4-基）甲基-N-甲基-4-(4f-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由N-甲基-4-苯基苯甲基胺、4-(4f-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之77%
Rf值：0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H28F3N302 (567.61) 質譜·· （M-Η)· =566 實例57 N-[4-(3,4-二氫-2H-喳啉-1-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟甲基聯 笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ -120- 200402292 _ (116) 發明說明續頁 類似實例lii，由4-(3,4-二氫·2Η·喹啉-1-基）-苯甲基胺、 4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU 與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值·· 0.65 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C36H31F3N402 (608.66) 質譜： （M-Η)· =607 實例58 N-[4-(吡啶-3-基）-苯甲基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯月安_ 類似實例Id，由4-(吡啶-3-基）-苯甲基胺、4-(4^三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之37%
Rf值：0.65 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N402 (554.57) 質譜： （M-JH)· =553 實例59 - N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-氟聯苯-2-羰胺基）-1-甲基- 吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4f-甲基聯苯-4-甲基-胺、4-(4f-氟聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二 甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之82% 200402292 (117) 發明說明續頁
Rf值：0·80 (矽Jf ;二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H28FN302 (517.60) 實例60 N-(4f-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4f-甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基 -吡咯-2-羧酸醯胺_
類似實例Id，由4、甲基聯苯-4-甲基-胺、4-(4、甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於 二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H31N3O2 (513.64) 質譜： （M-H)· =512 實例61 Ν-(4^羥基羰基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺 基VI-甲基-吡咯-2-藉酸醯胺_
類似實例le，由N-(4f•甲氧羰基-聯苯-4-基）甲基-4-(4、三 氟甲基-聯苳-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺與2M氫氧 化鈉溶液於乙醇中製備。 收量：全收量
Rf值：0.40 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H26F3N3〇4 (597.59) 質譜： （M-HV =596 實例62 N-(4f-羥基聯苯-4-基）甲基-4-(4，-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- -122- 200402292 (118) 發明說明續頁 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4-羥基苯基）-苯甲基胺、4-(4’-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異 丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之58%
Rf值：0.50 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1)
C33H26F3N3〇3 (569.58) 質譜： （M-H)· =568 實例63 N-(4-甲氧羰基-4-苯基-己基）-4-(4^三氟甲基-聯苯]-2-羰胺 基VI-甲基-吡咯-2-#酸醯胺 類似實例Id，由5-胺基-2-乙基-2-苯基-戊酸甲酯、4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與 N-乙基-二異丙基胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之21 %
Rf值：0.40 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=2:3) C34H34F3N304 (605.66) 質譜： （M-H)' =604 實例64 N-(4f-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基） _ 1Η - 口比口各-2 -巍酉I酉藍月安_____ 類似實例11，由4、甲基聯苯-4-甲基胺與4-(4’-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1Η-吡咯-2-羧酸於二氯甲烷中，添加丙烷膦 酸環酸酐與Ν-曱基嗎啉製備。 -123- 200402292 (119) 發明說明續頁 收量：理論俊之17%
Rf值；0.58 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H26F3N302 (553.58) 質譜： (M-H)' =552 實例65 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 乙基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4’-甲基聯苯-4-甲基胺、4-(4'-三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-乙基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之78%
Rf值·· 0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H30F3N3O2 (581.64) 質譜： （M-H)· =580 實例6 6 N-[4-(6-甲基嗒畊-3-基）-苯基甲基]-4-(4’·三氟甲基聯苯-2-羰 胺基M-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，-由4-(6-甲基嗒畊-3-基）·苯甲基胺、4-(4f-三 氟曱基聯苯-2-羰胺基）-卜甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基 二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之28%
Rf值：0.49 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H26F3N502 (569.59) 質譜： （M-H)· =568 200402292 __ (120) 發明說明續頁 (M+H)+ =570 (M + Na)+ =592 實例67 N-[4-(吡啶-2-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(吡啶-2-基）-苯甲基胺、4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0·55 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H25F3N402 (554.57) 質譜： （M-H)· =553 (M+Na)+ =577 實例68 N-[3-(4-甲基苯基）-丙基]-4-(4f-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 取50毫克（0.097毫莫耳）N-[3-(4-甲基-苯基）-丙-2-炔基] -4-(4’-三氟甲基一聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-吡咯-2-羧酸醯胺 溶於10毫升乙醇中，添加20毫克鈀/活性碳（10%)後，與氫 進行氫化。濾出觸媒，溶液蒸發濃縮。 收量：40毫克（理論值之79%)，
Rf值：0.3 5 (矽膠；石油醚/乙酸乙醋=1:1) C3〇H28F3N3〇2 (519.57) 質譜： （M-H)· -518 -125- 200402292 __ (121) 發明說明續頁 實例69 — N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-[2-(嗎啉-4-基）-苯基-羰胺基]-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺 _ a. 2-(嗎啉-4-基V笨甲酸乙酯
取含1.7毫升（10.6毫莫耳）2-溴苯甲酸乙酯、1.0毫升（11.0 毫莫耳）嗎啉、5.4克（16.5毫莫耳）碳酸铯、75毫克（0.33毫莫 耳）乙酸鈀-II與270毫克（0.43毫莫耳）2,2匕雙-(二苯基膦基） -1，1’-聯莕之混合物於30毫升二甲苯中，於100°C下攪拌12 小時。蒸餾排除溶劑，殘質經矽膠層析，以二氯甲烷/乙 醇9:1溶離。 收量：0.6克（理論值之25%)，
Rf值：0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1)
Ci3H17N〇3 (235.29) 質譜： （M+H)+ =236 (M+Na)+ =258
b. 2-(嗎啉-4-基V苯甲酸 類似實例le，由2-(嗎啉-4-基）-苯甲酸乙酯與2M氫氧化鈉 溶液於曱醇中製備。 收量：理論值之90%
Rf值：0·75 (矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨=8 ·· 4 : 0.2)
CnH13N〇3 (207.23) 質譜： （M-H)_ -206 (M+H)+ =208 c. 1-甲基-4-「2-(嗎啉-4-基苯基羰胺基V吡咯-2-羧酸甲酯 -126- 200402292 __ (122) 發明說明績頁 取0.2克（0·8&gt;9毫莫耳）2-(嗎啉-4-基）-苯甲酸於1.0毫升（13.7 毫莫耳）亞硫醯氯中，添加2滴二甲基甲醯胺，攪拌90分鐘 。溶液蒸發濃縮，添加0.2克（0.89毫莫耳）1-甲基-4-胺基-吡咯-2-羧酸甲酯、0.4毫升（2.7毫莫耳）三乙胺與20毫升四氫 呋喃，混合物攪拌17小時。蒸餾排除溶劑，殘質溶於二氯 甲烷中，以水洗滌。合併之有機萃液經脫水及蒸發濃縮。 收量：0.3克（理論值之100%)，
Rf值：0·35 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C18H21N304 (343.39) 質譜： =342 (M+Na)+ =366 d. 1-甲基-442-(嗎啉-4-基笨基羰胺基1-吡咯-2-#酸 類似實例le，由1-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基）-苯基羰胺基]-吡 咯-2-羧酸甲酯與2 Μ氫氧化鈉溶液於甲醇中製備。 收量：理論值之75%
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C17H19N304 (329.36) 質譜： （M-H)_- =328 (M + Na)+ =352 e.N-(4’-甲基聯苯-4-基）f基-4-[2-(嗎啉-4-基）-苯基-羰胺基] -1-甲基-外I:咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例le，由1-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基）-苯基羰胺基]-吡 咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製 備0 -127- 200402292 (123) 發明說明續頁 收量：理論使之94%
Rf值：0.55 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H32N4O3 (508.62) 質譜·· （Μ-Η)_ =507 實例70 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-Π-第三丁氣羰胺基丙基V吡咯-2-羧酸醯胺_
類似實例Id，由4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸與N-(4，-甲基聯 苯-4-基）甲基-4-胺基-1_(3-第三丁氧羰胺基丙基）-吡咯-2-羧 酸醯胺、TBTU與N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C41H41F3N4O4 (710.80) 質譜： （M-H)· =709 (M+Na)+ =733
實例71 N-(4-苯曱氧基-苯甲基）-N-甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）_1•甲基-吡p各酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、N-(4-苯甲氧基-苯甲基）-甲基胺、TBTU與 N-乙基二異丙胺於二甲基曱醯胺中製備。 收量：理論值之79%
Rf值：0.54 (矽膠；石油醚/乙酸乙醋=1:2) C35H30F3N3O3 (597.64) -128- 200402292 (124) 發明說明續頁 質譜： （M-IJ)- =596 (M+H)+ =598 實例72 N-[4-(2-甲氧基羰基-乙基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基VI-曱基-吡咯-2-羧酸醯胺_
類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(2-甲氧羰基-乙基）-苯甲基胺、TBTU與三乙 胺於四氫吱喃中製備。 收量：理論值之85%
Rf值：0.78 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) c31h28f3n 3〇4 (563.58) 質譜= (M-Η)' = 562 (M+H) + = 564 實例73 N-甲基-N-苯甲基-4-(4f-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 咯-2-羧酸醯月安_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）·1-甲基-吡咯-2-羧酸、Ν-甲基-苯甲基胺、TBTU與三乙胺於四氫呋 喃中製備。 收量：理論值之79%
Rf值：0.77 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H24F3N302 (491.52) 質譜： （M-H)· =490 (M+H)+ =492 -129- 200402292 (125) 發明說明續頁 實例74 , N-(2-.二氟甲氧基-苯甲基）-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、2-二氟甲氧基-苯甲基胺、TBTU與三乙胺於 四氫呋喃中製備。 收量：理論值之69%
Rf值：0·75 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H22F5N3〇3 (543.49) 質譜： （M-H)· =542 (M+H)+ =544 (M+Na)+ 二 566 實例75 N-(2-甲基-苯甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基- 吡咯-2-羧酸醯胺^_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基- 吡咯-2-羧酸、、2-曱基-苯甲基胺、TBTU與三乙胺於四氫呋 喃中製備。 -收量：理論值之66%
Rf值：0.76 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H24F3N302 (491.52) 質譜·· （M-H)- =490 (M+H). =492 實例76 -130- 200402292 __ (126) 發明說明續頁 N-[2-(聯苯-4-基）-乙基]-4-(V-三氟甲基聯苯-2-談胺基）-1-甲 基-此咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、2-(聯苯-4-基）-乙基胺、TBTU與三乙胺於四氫 呋喃中製備。 收量：理論值之88%
Rf值：0.76 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H28F3N302 (567.61) 質譜： （M-H)· =566 (M+H)+ =568 (M+Na)+ =590 實例77 N-[4-(4-甲基哌啶基）-苯甲基]-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2·羧酸、4-(4-甲基哌啶基）-苯甲基胺、TBTU與三乙胺 於四氫吱喃中製備。 收量：理論值之48%
Rf值·· 0.25 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=3:2) C33H33F3N4O2 (574.65) 質譜： （M-HV =573 (M+H)+ =575 實例78 N-[4-(l，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基]-4-(4’-三氟 200402292 __ (127) 發明說明續頁 甲基聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4^三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯甲基 胺、TBTU與三乙胺於四氫呋喃中製備。 收量：理論值之90%
Rf值：0·65 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=3:2) C34H33F3 N4〇4 (618.66) 質譜Z (M-Η)&quot; = 617 (M+H) + =619 實例79 Ν-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯甲基]-4-(4’·三氟甲基 聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2_羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯甲基胺、 TBTU與三乙胺於四氫吱喃中製備。 收量：理論值之65%
Rf值·· 0.21 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=3:2) C37H39F3N4O2 (628.74) 質譜： （M+H)+ =629 實例80 N-[l-(4-氯苯基）-乙基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基&gt; -p比洛 2 _梭酉蠢月安_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、1-(4-氯苯基）-乙基胺、TBTU與三乙胺於四 200402292 _ (128) 發明說明續頁 氫呋喃中製傻。 收量.：理論值之100%
Rf值：0.82 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H23C1F3N302 (525.96) 質譜： =524/26 (氯同位素） (M+H)+ =526/28 (氯同位素） 實例81
N-[4-(3-甲基-[1，2,4]噚二唑-5-基）甲基-苯甲基]-4-(4’-三氟甲 基聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(3-甲基-[1，2,4]呤二唑-5-基）甲基-苯甲基胺 、TBTU與三乙胺於四氫呋喃中製備。 收量：理論值之84%
Rf值：0.70 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H26F3N503 (573.58)
質譜： （M-H)· =572 (MfH)+ =574 (M + Na-)+ =596 實例82 N-(4-甲氧羰基-環己基甲基）-4·(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基） _1_甲基-叶匕口各酸酉盛胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-胺基甲基-環己烷羧酸甲酯、TBTU與三乙 胺於四氫吱喃中製備。 -133 - 200402292 (129) 發明說明續頁 收量：理論值之62%
Rf值；0.72 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C29H30F3N3O4 (541.57) 質譜： （M-H)- =540 (M+H)+ -542 實例83 N-(4-苯甲氧基-苯甲基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-苯甲氧基-苯甲基胺、TBTU與三乙胺於四 氫呋喃中製備。 收量：理論值之83%
Rf值：0.73 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H28F3N303 (583.61) 質譜： （M+H)+ =584
(M+Na)+ =606 (M-Η)' =582 (M+HGOO)' =628 實例84 N-[4-(3-甲基哌啶基）-苯基甲基）-4-(4'-三氟-甲基聯苯-2-羰 胺基M-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(3-甲基哌啶基）-苯甲基胺、TBTU與三乙胺 於四氫呋喃中製備。 -134- 200402292 _ (130) 發明說明績頁 收量··理論後之16%
Rf值：0.81 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C33H33F3N4O2 (574.65) 質譜： （M+H)+ =575 (M+HCOO)' =619 實例85 N-[環丙基-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸-醯胺與 N-[l-(4-甲氧基-苯基）-丁基]-4-(4，-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺，比例為1:1_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基·聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、1-(4-甲氧基-苯基）-丁基胺與C-環丙基-C-(4-甲氧基-苯基）-曱基胺之1 : 1混合物、TBTU與三乙胺於四氫 咬喃中製備。 收量：理論值之100%
Rf值：0·74 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) Ν-[環丙基-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-4-(4’-三氟-甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基，吡咯-2-羧酸-醯胺 C31H28F3N303 (547.58) 質譜： （M)+ =547 (M+H)+ =548 (M+Na)+ =570 (M-H)' =546 N-[l-(4-甲氧基-苯基）-丁基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） 200402292 __ (131) 發明說明續頁 -1-甲基-吡咯·_2-羧酸-醯胺 C31H30F3N3O3 (549.59) 質譜： （M)+ =549 (M+H)+ =550 (M+Na)+ =572 (M-H)- =548 實例86 N-[5-(4-氰基-4-苯基-哌啶基-羰基）-1-甲基-吡咯-3-基]-4’·三 氟-甲基-聯笨-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4匕三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-氰基-4-苯基-哌啶、TBTU與三乙胺於四氫 咬喃中製備。 收量：理論值之67%
Rf值·· 0.83 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C32H27F3N402 (556.59) 質 譜： (M-Η)- =555 (M 十 H)+ =557 實 例87 - N-[4-(9-乙基胺羰基-芴-9-基）-丁基]-4-(4、三氟甲基聯苯-2- 羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟曱基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(9-乙基胺羰基·芴-9-基）-丁基胺、TBTU與 N-乙基二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量 200402292 (132) 發明說明續頁
Rf值：0.60 (矽—膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C40H37F3N4O3 (678.76) 質譜： （M-H)· =677 (M + Na)+ 二 701 實例88 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4'-三氟曱基聯苯-2-羰胺基） -1-Π-胺基丙基）-吡咯-2-#酸醯胺_ 類似實例19c，由N-(4L甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4^三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-(3-第三丁氧羰胺基丙基）-吡咯-2_羧酸 醯胺與三氟乙酸於二氯曱烷中製備。 收量：全收量
Rf值·· 0.35 (矽膠；二氯甲烷/乙醇/氨=50:45:5) C36H33F3N402 (610.68) 質 譜 ·· (M-H)' = 609 (M+H) + = 611 實 例 89 N-[4-(5- 一一 甲基胺 基吡啶 -2-基 )·苯基甲基]-4-(4f -三氟 甲基聯 苯 -2· .妖 胺 基〜甲基-吡， 洛-2- #酸醯胺 類 似 實 例Id， 由 4-(4’- •三氟 甲基-聯苯-2-羰胺基）- 1-甲基- p比 咯 -2-羧 酸、4- (5-二甲 胺基 -p比淀-2-基）-苯甲 基胺 、TBTU 與 N- 乙 基 二異丙 胺於二 甲基 甲醯胺中製備。 收 量 : 理 論值之 57%
Rf值：0.55 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C34H30F3N5O2 (597.64) 200402292 (133) 發明說明績頁 質譜： （M-IJV =596 (M+H)+ =598 (M+Na)+ =620 實例90 N-[3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由 4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基胺-三氟乙酸鹽、TBTU 與N-乙基-二異丙基胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之22%
Rf值·· 0.70 (矽膠；二氯曱烷/乙醇=9:1) C35H26F3N302 (577.60) 質譜： =576 (M+H)+ =578 實例91 N-[3-(4-異丙基苯基）-丙-2-炔基]-4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰 胺基甲基-咪唑-2-羧酸醯胺_ 類似實例11，-由3-(4-異丙基苯基）-丙-2-炔基胺與4-(4’-三 氟曱基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸於二氯甲烷中 ，添加丙烷膦酸環酸酐與N-甲基嗎啉製備。 收量：理論值之24%
Rf值：0.49 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H27F3N402 (544.58) 質譜.： (M-H)· =543 200402292 __ (134) 發明說明續頁 (M + Na)+ -567 實例92 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-[2-(吡咯啶-1-基）苯基-羰胺基] -1-甲基-吡咯-2-教酸醯胺_ 類似實例Id，由4-[2-(峨咯啶-1-基）-苯基羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4’-甲基-聯苯-4-甲基胺、TBTU與N-乙基二異 丙胺於二曱基曱醯胺中製備。 收量：理論值之82%
Rf值：0.60 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C31H32N4O2 (492.62) 質譜： (M-HV =491 (M+Na)+ =515 實例93 &gt;^[5-(1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基-羰基）-1-甲基-吡咯-3-基]-4’- 三氟甲基聯笨-2-#酸醯月安_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、1,2,3,4-四氫異喹啉、TBTU與N-乙基二異丙胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之70%
Rf值·· 0.72 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C29H24F3N3O2 (503.52) 質譜： （M-H)· =502 (M+H)+ =504 實例94 -139- 200402292 (135) 發明說明續頁 N-[5-(l，3-二氫^異啕哚-2-基-羰基）-1-甲基-吡咯-3-基]-4、三 氟甲基-聯笨-2-#酸醯胺_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、2,3-二氫-1H-異4丨哚、TBTU與N-乙基二異丙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之79%
Rf值·· 0.64 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H22F3N3〇2 (489.50) 質譜： （M-H)· =488 (M+H)+ =490 (M+Na)+ =512 實例95 N-(4'-甲基聯苯-4-基）甲基-4-[l-氧代-7-(4-三氟甲基苯基） -1,3-二氳-異㈣哚-2-基M-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ a. 3-甲基-4’-三氟甲基聯笨-2_#酸甲酯 取含1.1克（4.58毫莫耳）2-溴-6-甲基苯甲酸甲酯、0.9克（4.7 毫莫耳）4-(马氟甲基）-苯硼酸、0.3克（0.26毫莫耳）肆-三苯基 膦-鈀（0)與0.2克（0.24毫莫耳）2,2’-雙-(二苯基膦基）-1，Γ-聯 萘置入150毫升二甲氧乙烷中，10分鐘後與7毫升（7毫莫耳） 1 Μ碳酸鈉溶液合併，回流5小時。蒸餾排除溶劑，殘質分 佈在水/二氯甲烷中，合併有機萃液，脫水，及經矽膠層 析，以乙酸乙酯/石油醚95:5溶離。 收量：1·1克（理論值之83%)，
Rf值：0.8 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=99:1) -140- 200402292 _ (136) I發明說明續頁
Ci6H13F3〇2 (294.28) 質譜.： （M+Na)+ =317 b. 3-溴甲基-4’-三氟甲基聯笨-2-羧酸甲酯
取0.5克（1.7毫莫耳）3-甲基-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸甲酯 溶於10毫升四氯化碳中，添加0.45克（2.57毫莫耳）N-溴琥珀 醯亞胺與10毫克（0.06毫莫耳）2,2-偶氮異丁腈後回流7小時 。抽析過濾沉澱之琥珀醯亞胺，濾液蒸發濃縮。殘質經矽 膠層析，以石油醚/二氯甲烷8:2溶離。 收量：0.4克（理論值之62 %)，
Rf值：0.45 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=9:1) C16H12BrF302 (373.17) 質譜： M+ = 372/74 (溴同位素） c. 4-[1-氧代-7-(4-三氟甲基苯基）-1，3-二氫-異蚓哚-2-基]-1- 甲基-吡咯-2-羧酸甲酉旨_ 取0.4克（1.0毫莫耳）3-溴甲基-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸甲 酯溶於15毫升乙腈中，添加0.2克（1.0毫莫耳）4-胺基-1-甲基 -峨咯-2-羧酸甲酯後，於80°C下攪拌3.5小時。蒸餾排除溶 劑，殘質經矽膠層析，以石油醚/乙酸乙酯85:1 5與75:25溶 離。 收量：0.2克（理論值之43 %)，
Rf值：0.25 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=99:1) C22H17F3N203 (414.39) 質譜： （M-H)· =413 (M+H)+ -415 -141 - 200402292 (137) 發明說明續頁 (M+Na)+ -437 d. 4-.[l-氧代-7-(4-三氟甲基苯基）-l，3-二氫-異啕哚-2-基]-1-甲基-吡咯-2-讀酸 類似實例le，由4-[1-氧代-7-(4-三氟甲基苯基）-1，3-二氫-兴丨。木-2 -基]-1 -甲基-峨洛-2 -致甲酉旨與氣氧化麵溶液’於 甲醇中製備。 收量：理論值之85%
Rf值：0.35 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C21H15F3N203 (400.36) 質譜： （M-H)· =399 (M+H)+ =401 (M+Na)+ 二 423 e· N_(4’_甲基聯苯-4-基）甲基-4-[l -氧代-7-(4-三氟甲基苯基） -1,3-二氫-異p弓1 口朵-2·基1-1-甲基-ρ比口各-2-複酸酉盈月安_
類似實例Id，由4-0氧代-7-(4-三氟甲基苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸、C-(4’-甲基·聯苯-4-基） 曱基胺、TBTU與N-乙基-二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之96%
Rf值：0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H28F3N3〇2 (579.62) 質譜： （M+H)+ =580 (M+Na)+ =602 實例96 N-(4-二甲基胺基丁基）-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲 -142- 200402292 __ (138) 發明說明續頁 基-吡咯-2-讀酸醯胺_ 類似實例Id，由1-胺基-4-(二甲胺基）-丁烷、4-(4’-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與三乙胺於二 甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之99%
Rf值：0.17 (矽膠；乙酸乙酯/乙醇/氨=50:45:5) C26H29F3N402 (486,54)
質譜： （M-H)· =485 (M+H)+ =487 實例97 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基） _1_(2_甲乳叛基-乙基口比洛·2 -棱酉父酉篮月安_ 類似實例4a，由4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸氯化物、N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-胺基-1-(2-甲氧羰基-乙基）-吡咯-2-羧酸與三乙胺於四氫呋喃中製備。
收量：理論值之80%
Rf值·· 0.60 (笮膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C37H32F3N3O4 (63-9.68) 質譜： （M+H)+ =640 實例98 N-(4-羥基羰基環己基甲基）-4-(4、三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-#酸醯胺 _ 類似實例la，由N-(4-甲氧羰基環己基甲基）-4-(4^三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺與氫氧化鈉溶 -143 - 200402292 發明說明續頁 (139) 液於甲醇中製備。 收量.：理論值之88%
Rf值：0.91 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H28F3N304 (527.54) 質譜： （M-H)_ =526 (M+H)+ =528 實例99 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） 羥基羰乙基V吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例le，由N-(4L甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-(2-甲氧羰基乙基）-吡咯-2-羧酸醯胺與氫 氧化鈉溶液於甲醇中製備。 收量：理論值之62%
Rf值：0.30 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C36H30F3N3O4 (625.65)
質譜： （M-H)- =624 (M+H)+ =626 (M + Na-)+ =648 實例100 1-甲基-2-[4-(哌啶-1-基）甲基-哌啶基羰基]-4-(4’-三氟甲基 聯笨-2-羰胺基吡洛_ 類似實例Id，由4-(哌啶-1-基）甲基-哌啶、4-(4f-三氟甲基 聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-说咯-2-羧酸、TBTU與三乙胺於二甲 基甲醯胺中製備。 -144- 200402292 (140) 發明說明續頁 收量：理論值之96%
Rf值.：0.29 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1) C31H35F3N4O2 (552.64) 質譜： （M-H)_ =551 (M+H)+ =553 實例101 2-[4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基甲基）哌啶基羰基]-1-甲基
三氟曱基聯笨-2-羰胺基吡哈_ 類似實例Id，由N-甲基-N_(哌啶-4-基）甲基-乙醯胺、4-(4、 三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與三乙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量 C29H31F3N4O3 (540.59) 質譜： （M-H)_ =539 (M+H)+ -541 實例102 2-[7-(4-氰基：苯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基羰基]-1-甲基 -4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-吡咯 類似貫例Id ’由7-(4-來基苯乳基）-1，2,3,4-四氯異峻琳、 4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-峨咯-2-羧酸、TBTU 與三乙胺於二甲基f醯胺中製備。 收量：理論值之96%
Rf值·· 0.85 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C36H27F3N403 (620.63) -145- 200402292 __ (141) 發明說明續頁 質譜： （Μ-ΗΓ =619 (Μ+Η)+ =621 實例103 Ν-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）小 異丙基比洛-2-竣酸酿胺 a. 1-異丙基-4-硝基-吡咯-2-羧酸乙酯
取0.5克（2.7毫莫耳）4-硝基吡咯-2-羧酸乙酯溶於8毫升二 甲基甲醯胺中，分批添加73毫克（3毫莫耳）氫化鈉後，再攪 掉45分鐘。然後添加0.29毫升（2.9毫莫耳）異丙基碘，混合 物攪拌12小時。反應混合物加水稀釋，以二氯甲烷萃取。 合併之有機萃液脫水及蒸發濃縮。殘質經矽膠層析，以二 氯甲烷溶離。 收量：0.32克（理論值之49%) 於周溫下使用氫進行氫化。濾出觸媒，溶液蒸發濃縮。 收量：0.26克（理論值之94%)
Rf值：0.15 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=99:1) c, 4-(4’-三氟甲基聯笨-2-羰胺基VI-異丙基-吡咯-2-羧酸乙酯 類似實例4a，-由4，-三氟甲基聯苯-2-羧酸氯化物、4-胺基 -1-異丙基-吡咯-2-羧酸乙酯與三乙胺於四氫呋喃中製備。 收量：理論值之65%
Rf值：0.75 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) d. 4-(4^三氟甲基聯笨-2-羰胺基VI-異丙基-吡咯-2-羧酸 類似實例le，由4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-異丙基-吡咯-2-羧酸乙酯與氫氧化鈉溶液於甲醇中製備。 •146- 200402292 (142) 發明說明續頁 收量：理論值之80%
Rf值：0.4 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) e. N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） _ 1 _異丙基_ 口比？各_ 2 _幾酉I酿月安_ 類似實例Id，由（4’-甲基聯苯-4-基）-甲基胺、4-(4、三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-異丙基-吡咯-2-羧酸、TBTU與N-乙基-二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之94%
Rf值：0.75 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C36H32F3N302 (595.67) 質譜： （M-H)- =594 (M+H)+ =596 實例104 N-[3-(聯苯-4-基）-丙基]-4-(4·-三氟甲基聯苯-2-談胺基）-1-甲 基-咪唑-2-#酸醯胺_ 類似實例103b，由N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺與10%鈀/活性 碳。於乙醇中製備。 收量：理論值之99%
Rf值：0.5 (矽膠；石油醚/乙酸乙酯=1:1) C34H29 F3N4O2 (582.63) 質譜： （M-H)· =581 (M+H)+ =583 實例105 -147- 200402292 (143) 發明說明續頁 N-(環己基甲基）-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡 類 似實例Id，由（胺基甲基）-環己烷、 4-(4’-三氟甲基聯 ;苯 -2- _奴 胺基：)-1-曱基-吡咯-2-羧酸、TBTU與三乙胺於二 :甲基 :甲 胺 中製備。 收 量 :理論值之99% Rr 值 :0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇= 9:1) c27h： i8F3N3〇2 (483.53) 質 譜 : (M-H)' =482 (M+H)+ =484 實 例 106 N-(4f -甲基聯苯-4-基）甲基-4-(2-苯 氧苯 基-羰胺基）-1-曱 基- p比 咯 -2-羧酸醯胺 類 似實例Id，由2-苯氧苯甲酸 、N-(4’-甲基聯苯 -4-基 )甲 基 -4-胺基-1 -甲基-吡咯-2-羧酸醯 胺、 TBTU與N-乙 基-二 -異 丙 胺 於二甲基甲醯胺中製備。 收 量 :全收量 Rf值 :0.4 (矽膠；二氯甲烷/乙醇= 19:1) C33H29N3〇3 (515.61) 質 譜 ·· (M+H)+ =516 (M+HCOO)' =560 實 例 107 N- _(4’ -甲基聯苯-4-基）甲基-4-[2-(2 -苯基 乙基）苯基- 羰胺 基] 1 -甲 基-吡咯-2-羧酸醯胺 類似實例Id，由2-(2-苯基乙基）苯甲酸、N-(4’-甲基聯苯-4· -148- 200402292 (144) 發明說明續頁 基）甲基·4-胺羞-1·甲基d比咯-2-羧酸醯胺、TBTU與N-乙基-二異丙胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：全收量
Rf值：0.5 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=19:1) C35H33N3〇2(527.67) 質譜： （M-H)· =526 (M+H)+ =528
實例108 N-[4-(第三丁氧羰胺基甲基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基-聯苯 -2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由4·第三丁氧羰胺基甲基-苯甲基胺、4-(4^ 三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、TBTU與三乙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之96%
Rf值·· 0.67 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1)
C33H33F3N4O4 (606.65) 質譜： （M-H)- =605 (M + Na-)+ =629 實例109 N-(4-胺基甲基）苯基甲基-4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1- 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例19c，由N-[4-(第三丁氧羰胺基甲基）-苯基甲基] -4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺 與三氟乙酸，於二氯甲烷中製備。 -149- 200402292 _ (145) 發明說明續頁 收量：全收量
Rf值：0.7 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1 ) C28H25F3N402 (506.53) 質譜： （M-H)_ =505 (M+H)+ -507 實例110 N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-[3-甲基-2-(哌啶-1-基）-苯基-羰
胺基1-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由3-甲基-2-(哌啶-1-基）-苯甲酸、N-(4’-甲基 聯苯-4-基）-甲基-4-胺基-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺、TBTU與 三乙胺，於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之66%
Rf值：0.4 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=4:1) C33H36N402 (520.68) 質譜： （M+H)+ =521
N-(4’·甲基聯苯-4-基）甲基-4-[2-(苯甲基胺基）-苯基-羰胺基] -1-甲基-吡咯-2-藉酸醯胺__ 類似實例Id，由N-苯甲基鄰胺基苯甲酸、N-(4f-甲基聯苯 -4-基）甲基-4-胺基-1-甲基-峨咯-2-羧酸醯胺、TBTU與三乙 胺於二甲基甲醯胺中製備。 收量：理論值之74%
Rf值：0.44 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H32N4O2 (528.65) -150- 200402292 __ (146) 發明說明續頁 質譜： （M-H)_ -527 (M+H)+ =529 實例112 N-(4'-甲基聯苯-4-基）甲基-4-[2-(4-甲基-苯基磺醯胺基）-苯 基羰胺基1-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類似實例Id，由2-(4-甲基-苯基磺醯胺基）-苯甲酸、N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-胺基-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺、 TBTU與三乙胺於二甲基甲驢胺中製備。 收量：理論值之5%
Rf值：0·65 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C34H32N4O4S (592.72) 質譜： （Μ-Η)_ =591 實例113 Ν-[4-(4-丙基哌啶基）·苯甲基]三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-#酸-醯胺_ 類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、4-(4-丙基哌啶基）-苯甲基胺、TBTU與三乙胺 於四氫咬喃中製備。 收量：理論值之100%
Rf值：0.80 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C35H37F3N4O2 (602.71) 質譜·· （M+H)+ =603 200402292 __ (147) 發明說明續頁 實例114
N-{4-[4-(吡咯啶-1-基）-哌啶基]-苯甲基}-4-(4^三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸-醯胺_
類似實例Id，由4-(4、三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-吡咯-2-羧酸、4-[4-(吡咯啶-1-基）-哌啶基]-苯甲基胺、TBTU 與三乙胺於四氫呋喃中製備。 實例115 N-[4-(4-苯基哌啶基）-苯甲基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺基） -1-甲基-吡咯-2-籍酸-醯胺_ 類似實例Id，由4-(4’-三氟曱基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基· 吡咯-2-羧酸、4-(4-苯基哌啶基）-苯甲基胺、TBTU與三乙胺 於四氫唉喃中製備。 實例116
H3C、N々^N
-152- 200402292 _ (148) 發明說明續頁 N-{4-[4-(4-甲基-4-Η-[1，2,4]三唑-3-基）-哌啶基]-苯甲基} 三氟甲基聯笨-2-羰胺基VI-甲基-吡咯-2-羧酸-醯胺 類 似實例 Id，由 4-(4’ -三氟甲基-聯 苯-2-羰胺基）- 1-甲基- 叶匕 咯 -2-羧酸 、4-[4-(4-甲 基-4-Η-[1，2,4]_ 三峻-3-基）-17瓜淀基]-苯 甲 基 胺、TBTU與三乙胺於四氫呋喃 中製備。 實 例 117 N- [4-(4,4-二甲基哌啶基 )-苯甲基]-4·(4’-三氟甲基聯 冬-2-致 胺 基 VI-甲基 .-口比- 2 -岁堯 酸-醯胺 類 似實例 Id，由 4-(4’ -三氟甲基-聯 冬-2 -致胺基）_ 1-甲基- p比 咯 -2-羧酸 、4-(4,4-二甲基哌啶基）-苯甲基胺、TBTU與三 乙 胺 於四氫 呋喃中製備 〇 實 例 118 N-{4-[4-(4-甲 基苯基）哌 啶基]-苯甲基 }-4-(4f-三氟甲 基聯苯 -2- 'AU - 胺基VI-甲基-吡咯 -2-羧酸-醯胺 類 似實例 1(1，由4-(4’-三氟甲基-聯 冬-2-数胺基）_ 1-甲基- 口比 咯 -2-羧酸 、4-[4-(4-甲 基苯基）哌啶 基]-苯甲基胺 、TBTU 與 L乙胺於四氫咬喃’ 中製備。 實 例 119 - (S)-N-[l-(莕- .2-基）-乙基 ]-4-(4f-三氟甲 基聯苯-2-羰胺基）-1- 甲 基 -吡咯-2-羧酸醯胺 類 似貫例 Id，由 4-(4, -三氟甲基-聯 冬-2-氣胺基）-1-甲基- 叶匕 咯 -2-羧酸 、（S)-l-(莕 _ 2-基）-乙基胺 、TBTU與三乙 胺於四 氫 呋 喃中製 備。 實 例 120
-153- 200402292 _ (149) 發明說明續頁 (RVN-n-(^ -2-基乙基1-4-(4、三氟甲基聯笨-2-羰胺基）-1- 甲 基 -吡咯-2-#酸醯胺 類 似實例Id，由4-(4f-J 二氟甲基 -聯苯-2- 羰胺基）-1-甲基- P比 咯 -2-羧酸、（R)-l-(莕-2-基）-乙基 .胺、TBTU與三乙胺於四 氫 呋 喃中製備。 收 量 :理論值之98% Rf值 :0.79 (矽膠；二氯甲 烷/乙醇 = 9:1) C32H26C1F3N302 (541.58) 質 譜 : (M-Η)' =540 (M+H)+ -542 (M+HCOO) =586 實 例 121 (相當於純對映異 構性之 實例80) (S)-N-[1-(4-氯苯基）-乙基]-4-(4’-三 氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1- 甲 基 -吡咯-2-羧酸醯胺
類似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、（R)-l-(4-氯苯基）-乙基胺、TBTU與三乙胺於 四氫呋喃中製備。 收量：理論值之77%
Rf值：0.83 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9:1) C28H23C1F3N302 (525.96) 質譜： （M-H)· =524/26 (氯同位素） (M+H)+ =526/28 (氯同位素） 實例122 (相當於純對映異構性之實例80) (R)-N-[l_(4-氯苯基）-乙基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1- -154- 200402292 ___ (150) I發明說明續頁 甲基-吡咯-2-羧酸醯胺_ 類.似實例Id，由4-(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸、（S)-l-(4-氯苯基）-乙基胺、TBTU與三乙胺於 四氫呋喃中製備。 收量：理論值之56%
Rf值：0.82 (矽膠；二氯甲烷/乙醇=9··1) C28H23C1F3N302 (525.96) 質譜： （M-Η)· =524/26 (氯同位素） (M+H)+ =526/28 (氯同位素） 實例123 每錠含有5臺克活性物質之錠劑 組成份： 5.0毫克 70.8毫克 40.0毫克 3.0毫克 1.2毫克 活性物質 乳糖單水合物 微晶纖維素 羧甲基纖維素鈉（不可溶之交聯型） 硬脂酸鎂 製法： - 於合適之擴散混合機中混合活性物質與乳糖單水合物 、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉15分鐘。添加硬脂酸鎂， 再與其他成份混合3分鐘。 所完成之混合物於壓錠機中壓縮成圓形平底截面錠劑。 錠劑直徑：7毫米 錠劑重：120毫克 -155- 200402292 (151) 發明說明續頁 實例124 — 每粒.含有50亳克活性物質之膠囊 組成份： 活性物質 50.0毫克 乳糖單水合物 130.0毫克 玉米澱粉 65.0毫克 高分散性二氧化矽 2.5毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 製法： 使部份玉米澱粉經適量熱水混合膨脹形成澱粉糊。澱粉 糊再冷卻至周溫。 於合適混合機中預先混合活性物質與乳糖單水合物及 玉米澱粉15分鐘。添加澱粉糊，添加足量水至混合物中， 形成均勻濕物質。擠壓濕物質通過篩目1.6毫米之篩網。 過篩之顆粒於網架上，於約55°C下乾燥12小時。 乾燥之顆粒再通過篩目1.2與0.8毫米之篩網。使高分散 性二氧化矽與該等顆粒於合適混合機中混合3分鐘。然後 添加硬脂酸鎂，·再混合3分鐘。 所完成之混合物使用膠囊填充機填入1號空明膠囊中。 實例125 每鍵含有2 0 0毫克活十生物質之键劍 組成份： 活性物質 乳糖單水合物
200.0毫克 167。0毫克 -156- 200402292 (152) 發明說明續頁 微晶纖維素_ 80.0毫克 羥丙基甲基纖維素2910型 10.0毫克 聚-1-乙烯基-2_吡咯烷酮（不可溶之交聯型） 20.0毫克 硬脂酸鎂 3.0毫克 製法：
取HPMC勻散在熱水中。冷卻後，混合物形成澄清溶液。 於合適混合機中預先混合活性物質與乳糖單水合物及 微晶纖維素5分鐘。添加HPMC溶液，繼續攪拌至形成均勻 濕物質為止。擠壓濕物質通過篩目1.6毫米之篩網。過篩 之顆粒於網架上，於約55°C下乾燥12小時。 乾燥之顆粒再通過篩目1.2與0.8毫米之篩網。使聚-1-乙 烯基-2-吡咯烷酮與該等顆粒於合適混合機中混合3分鐘。 然後添加硬脂酸鎂，再混合3分鐘。 所完成之混合物於壓錠機中壓縮成橢圓形錠劑（16.2 X 7.9 毫米）。
鍵劑重：480毫克 圖示之標題」
Kontrolle =對照組 Fibrat =氯見特 Triglyzeride =三酸甘油酉旨
Triglyzeride in der Leber =肝中之三酸甘油酉旨 Freie Fettsauren in der Leber=肝中之游離脂脉酸
Leber=肝 -157-

Claims (1)

  1. 200402292 拾、申請專利範圍 1. 一種以氯見特（fibrate)降低MTP抑制劑之肝毒性上之應 用。 2. 根據申請專利範圍第1項之應用，其中該氯見特係選自 下列： 苯氯見特（bezafibrate)， 希普氯見特（ciprofibrate)， 克氯見特（cloHbrate)， 芬氯見特（fenofibrate)，與 正氯見特（gemfibrozil)。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之應用，其中MTP抑制劑 為通式I化合物
    其中 Xi代表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或 XiS X4中一個或兩個基團分別代表氮原子，XiS χ4中其 餘基團則代表CR1至CR4中三個或兩個基團， 200402292 _ 申請專利範圍續頁 其中R1、-R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原 子、Ci_3-基、三氟甲基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲 氧基、胺基、Cufe胺基或二基）_胺基’ R1至 R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表 數字1、2或3，及 Aa代表一個鍵結、氧或硫原子、-ΝΗ、-Ν((^·3-烷基）、亞 續基、橫醯基或羰基， 下列基團之一：-0：112-、-(€：112)2-、-(：^1=〇11-、-(3三(：-、-〇&lt;3112-、-CH20-、-NH-CH2-、CH2-NH-、-NH-C0-、-C0-NH-、-NH-S02-或-s〇2-nh-， 其中鍵結碳原子之氫原子與/或鍵結氮原子之氫原 子可分別被Cw烷基置換，其中基團Aa之雜原子不 與基團Ra之5-員雜芳基之氮原子連接， Ra代表苯基、1-莕基或2-萘基， 經由竣或氮原子鍵結之5 -員雜芳基，其中包含 亞胺基，其可視需要經Cb4-烷基或（^_4-烷羰基、氧或 硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Cii烷基或氧或硫原子及再經 一個氮原子取代’或 亞胺基，其可視需要經Cil烷基及兩個氮原子取代，或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6員雜芳基， 200402292 _ 申請專利範圍續頁 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5-或6-員雜芳 基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系或碳 環系部份基團鍵結，及 其中上述苯基與莕基及單環與雙環雜芳基之碳主幹 中，可經下列基團單取代：氟、氯或溴原子、Cbf烷 基、C3_7-環烷基、三氟甲基、苯基、羥基、Cw烷氧 基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基） 胺基、乙醯胺基、烷基）-乙醯胺基、丙醯胺基 、烷基）-丙醯胺基、乙醯基、丙醯基、Cu•烷 氧談基、胺談基、Ci_3-fe胺基-談基、二_(Ci_3'燒基）胺 基-羰基或氰基，或除了含有兩個以上雜原子之5-員雜 芳基除外，其他亦可經上述取代基二取代，其中取代 基可相同或相異， C3_7-環烷基，其中 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基，可分別經下列基 團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基或亞胺基（其 可視需要經Cw烷基、苯基、Cy烷基-羰基、Ci_4-烷 氧基-羰基、（^_3-烷基-胺羰基或二-烷基）-胺羰基 取代）， 4-至7-伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個或兩個氫原子可分別被Cid-烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基，可分別 經下列基團取代：羥羰基、烷氧羰基、胺基、Cn 200402292 _ 申請專利範圍績頁 烷胺基、-二-(Cbs-烷基）胺基、胺羰基、Ci-3-烷胺基-羰 基、二-(Ci_3-燒基胺談基或苯基-Ci_3-坑胺基或 可經下列基團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基 或亞胺基（其可視需要經烷基、苯基、Cb4-烷基-致基、C 1 _4-燒乳基-叛基、C 1 _3 燒基-胺致基或'一 ~(C 1 _3 ~ 烷基）-胺羰基取代），或 5-、6-或7員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子之 -CH2-基團可被羰基置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基 團置換， 其中R8代表氫原子或Ckr烷基， R5代表氫原子或烷基， Het代表利用兩個碳原子鍵結之5-員伸雜芳基，或若Het 代表雙鍵吡咯基時，其亦可利用碳原子及亞胺基氮原子 鍵結，後者可連接式（I)中相鄰羰基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基，或 經基團R9或氧或硫原子取代及再經一氮原子取代之 亞胺基， 其中R9代表氫原子、烷基、C2_3-烷基（其末端經 胺基、6_3_烷胺基、二-(Ch-烷基）-胺基或烷氧 基-羰胺基取代）、羧基-Cur烷基、C^-烷氧基-羰基 -C^-烷基、苯基、苯基烷基、Cm-烷羰基或苯 200402292 _ 申請專利範圍續頁 羰基，-或R9與R6共同代表-(CH2)P-橋連基，其中p代 表數字2或3， 或亞胺基，其可視需要經一個烷基及兩個氮原子 取代，或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或含有一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中，可經下列基團單取代 :氟、氯或溴原子、Cw烷基、C3_7-環烷基、三氟甲 基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷 胺基、二-(Ci_3 -乾基）胺基、乙酿胺基、N-(Ci_3_燒基）_ 乙酿胺基、丙酿胺基、N-(Cn燒基）-丙驢胺基、乙驗 基、丙醯基、苯甲醯基、6_3_烷氧羰基、胺羰基、CN3-烷胺基-羰基、二-(Cw烷基）胺基-羰基或氰基，或除 了含有兩個以上雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可 經上述取代基二取代，其中取代基可相同或相異， R6代表氫原子或CN6-烷基， R7代表烷基， 直鏈或分支鏈之單-、二-或三不飽和C3_9-晞基或C3_9-炔 基，其中多重鍵結係來自氮-碳鍵， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、C^-烷胺基或二（Ci_3-烷 基）-胺基取代， 經C3_7環烷基取代之Cw烷基，其中 環戊基之3位置及6-或7-員環烷基之4位置上之氫原子 可分別被下列基團置換：羥基、羥基烷基、（^_5- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 烷氧基、-Cw烷氧基-Cw烷基、苯基-Cu-烷氧基-Cw 烷基、胺基、Cu-烷胺基、二-(CN5-烷基）胺基、苯基 -Cn燒胺基、Cw燒基-談胺基、苯甲si基胺基、胺 基-Cu-烷基、Ci-3-烷胺基-Ci-3-烷基、二-(Ci.3-烷基）-胺基-Cm-烷基、苯基-C^-烷胺基-C^-烷基、C^-烷基 -羰胺基-Cio-烷基、苯甲醯基胺基-CV3-烷基、苯胺基-羰基、苯基-CU3-烷胺基-羰基、羧基或（^_3-烷氧基-羰 基’或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別被下列基 團置換：氧或硫原子或亞胺基（其可視需要經下列基 團取代：烷基、苯基、-烷基-羰基、苯甲醯基 、冬基-(C 1 _ 3 -挺*基）-故基、C 1 _ 6 -坑基-胺談基、二-(Ci_5-烷基）-胺羰基、苯胺羰基、N^C^-烷基）-苯胺羰基、 苯基-Cw烷胺基-羰基或N^Cw-烷基）-苯基-Cw烷胺 基-羰基或 5-或6-員環烷基中，被至少一個鍵分隔且與1位置分離 之一個或兩個單键可分別與苯基稠.合，而所形成之雙 環或三環系中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可 被C 1 _ 5 - fe胺基-談基、二-(Ci_5-燒基）胺基-談基、苯基 -C^-烷胺基-羰基或CN5-烷氧基-羰基置換，其中各末 端甲基可分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_7-環烷基取代之CN6-烷基，其係經下列基 團取代 羧基或Ci_3-烷氧羰基， 200402292 申請專利範圍續頁 苯基、1--莕基或2-萘基， 經由碳或氮原子鍵結之5員雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經下列基團取代：Cy-烷基、 三氟甲基、苯基、苯基-Cw烷基、Cw烷羰基、苯 羰基或苯基-Cbr烷羰基、氧或硫原子， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基及兩個氮原子取代，或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5或6員雜 芳基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系 或碳環系部份基團键結， 其中上述苯基與莕基及單環與雙環雜芳基之碳主 幹中，可經下列基團單取代：氟、氯或溴原子、Cl 5_ 烷基、三氟甲基、羥基、CL3-烷氧基、氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、烷胺基、二 _(Ci_3 -燒*基）胺基、胺基_Ci_3_燒基、Ci_3-奴胺基 烷基、二-(Cw-烷基）胺基-Cu-烷基、C^-烷氧基-羰 胺基-Ci_3&quot;坑基、乙酿胺基、丙酿胺基、N-(Ci_3-燒*基 )-苯甲醯基胺基、乙醯基、丙醯基、羧基、C^-烷 氧基-羰基、C^-烷氧基-羰基-Ci_3-烷基、胺羰基、 CL3-烷胺基-羰基、二-(Ci-3-烷基）胺基-羰基，或氰基 或除了含有兩個以上雜原子之5-員雜芳基除外，其 200402292 _ 申請專利範圍績頁 他亦可'經上述取代基二取代，其中取代基可相同或 相異， 或代表經苯基與瘦基取代之Ci_6烷基， 烷氧基-羰基、胺羰基、Ci.3-烷基-胺羰基或 -一 -(C 1 _ 3 -燒基）-胺無基， 苯基-C2_5-伸晞基-CH2、苯基-C2_5-伸炔基-CH2、雜芳基 -c2_5·伸晞基-CH2-或雜芳基-C2_5-伸炔基-CH2-，其中1位置 上亞甲基之氫原子可被（^_3-烷基置換，且其苯基部份基 團及雜芳基部份基團可分別經下列基團單或二取代：氟 、氯或溴原子、Ci-6-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、Cw 烷氧基、苯基、雜芳基或氰基，其中取代基可相同或相 異且不包括經兩個芳香基進行之二取代， 其中雜芳基代表利用碳或氮原子键結之5-員雜芳基，其 包含 亞胺基，其可視需要經c^-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CL3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5-或6-員雜 芳基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系 或碳環系部份基團键結， Rb-Ab-Eb-C^^烷基，其可視需要於烷基部份基團上經 200402292 申請專利範圍績頁 CN4-烷基或弋3_5-環烷基取代，其中 Rb代表苯基，其可視需要經下列基團單或二取代：氟 、氯、溴或破原子、Ci_4-燒基、C2-4-婦基、C2-4-決基 、C3_7-環烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3-烷氧基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、Cil烷胺基 、二-(Cu-烷基）胺基、胺基-Cu-烷基、Cw烷胺基-Cw 烷基、二-(Ci-3-烷基）胺基-Ci-3-烷基、乙醯胺基、丙醯 胺基、乙醯基、丙醯基、羧基、Cbs-烷氧基-羰基、 Cw-烷氧基-羰基-Cw-烷基、胺羰基、Cb3-烷胺基-羰 基、二-(6-3-烷基）胺基-羰基或氰基，其中取代基可相 同或相異， 5員雜芳基，其 可利用碳原子键結，或若Ab代表一個鍵結、-CH2、 -(-CH2)2、績醯基或談基時，亦可利用氮原子鍵結， 且其包含 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CN3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述5-或6-員雜 芳基稠合，所形成之雙環系雜芳基可利用雜芳香系 或碳環系部份基團鍵結， 200402292 申請專利範圍續頁 其中上述單環與雙環系雜芳基可於竣主幹上經下 列基團單取代：氟、氯、或溴原子、C^-烷基、C2_4-晞基、C2_4-炔基、C3_7-環烷基、三氟甲基、苯基、 羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Cu-烷胺 基、二-(Ci-3-烷基）胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、乙 醯基、丙醯基、Cu-烷氧基-羰基、胺羰基、Cn 烷胺基-羰基、二-(Cbs-烷基）胺基-羰基或氰基，或 除了含有兩個以上雜原子之5-員雜芳基除外，其他 亦可經上述取代基二取代，其中取代基可相同或相 異， C3_7-環烷基，其中 一個或兩個氫原子可分別經烷基置換，及/或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基，可分別被下列 基團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯基或亞胺 基（其可視需要經下列基團取代：Ci_3-烷基、Cn 烷基-羰基、CU3-烷氧基-羰基、（^_3-烷基-胺羰基或 二-(Chr烷基）-胺羰基）或 環戊基之3-位置上或環己基或環庚基之3-或4-位置 上之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基 、伸正己基、1，2-伸乙二氧基或1，3-伸丙二氧基置換 ，所形成之環中一個或兩個氫原子可被CU3-烷基置 換， 4-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 200402292 __ 申請專利範圍續頁 一個淹兩個氫原子可分別經&lt;^_3-烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子，可分 別被下列基團取代：羥基-CV3-烷基、Ci_6-烷氧基 -Cw-烷基、羥羰基、-烷氧羰基、胺羰基、Cw 烷胺基-羰基、二-(Cbr烷基）-胺羰基-、4-至7-員伸環 烷基亞胺基、苯基、4-(Ci_3-烷基）-1,2,4-三唑-3-基、苯 基-Cw-烷胺基或Ν_((^_3-烷基）-苯基-Cw烷胺基或 可經下列基團置換：氧或硫原子、亞磺醯基或磺醯 基或亞胺基（其可視需要經下列基團取代：Cii烷基 、苯基、（^_3-烷基-羰基、苯甲醯基、苯基-C^-烷基
    -致基、Ci-3 -坑基-胺談基、二-(Ci-3 -燒基）-胺談基、 苯胺羰基或N^C^-烷基）-苯胺羰基）或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷 基亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可 被伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、1，2-伸乙二氧 基或1，3-伸丙二氧基置換，所形成之環中一個或兩 個氫原子可被Ci_3-烷基置換，或 5 -、6 -或7 -員伸環燒基亞胺基中，連接亞胺基氮原 子之-CH2-基團可被羰基置換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團 置換，或 連接亞胺基氮原子之-(ch2)3-基團可被-CO-NR8CO-基團置換， 其中R8代表氫原子或CU3-烷基， -11 - 200402292 申請專利範圍績頁 Ab代表一，個鍵結、氧或硫原子、-NH、-Nfw烷基）、 亞績酿基、續酿基或談基， 下歹1J 基團之一 · -CH2-、-(CH2)2-、-0-CH2-、_CH2-〇-、 NH-CH2-、-CH2-NH-、 -NH-CO-、-CO-NH-、-NH-S02-、 -S02-NH-、-CH=CH-或-C三C- 其中鍵結碳原子之氫原子與/或键結氮原子之氫原 子可分別被Cil烷基置換，其中基團Ab之雜原子不 與基團Rb之5-員雜芳基之氮原子連接， Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯 或溴原子、CN4-烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基 、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、C10-烷胺基、二-(Ch-烷基）胺基、胺基-Ch-烷基、Cw烷 胺基-CU3-烷基、二-(Cw烷基）胺基-CN3-烷基、乙醯胺 基、丙酿胺基、乙酸基、丙酿基、幾基、Cn燒氧基 -羰基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、胺羰基、Cw烷 胺基-羰基、二-(Cw烷基）胺基-羰基或氰基， RC-Ae-Ee-Cfj-烷基中，CU3-烷基部份基團可視需要經Cn 烷基或C3_5-環3充基取代，其中 Re如上述Rb之定義，其中任何有關Ab之說明均必需改 為Ae之說明， Ae如上述Ab之定義，其中任何有關Rb之說明均必需改 為11°之說明， Ee代表利用兩個碳原子或利用一個竣原子與一個亞 胺基氮原子鍵結之5-員伸雜芳基，其中伸雜芳基之亞 200402292 申請專利範圍續頁 胺基氮原〜子不連接Ae基團之雜原子，且該伸雜芳基包含 亞胺基，其可視需要經Cii烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CL3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中苯環可利用兩個相鄰碳原子與上述含一個或 兩個雜原子之5-員雜芳基及與上述6-員伸雜芳基稠 合，所形成之雙環系伸雜芳基可利用雜芳香系或碳 環系部份基團鍵結， 其中上述單環或雙環系伸雜芳基可於碳主幹上經 下列基團取代：氟、氯或溴原子、C^-烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、羥基、烷氧基、三氟甲氧 基、胺基、Cu-垸胺基、乙酿胺基、丙酿胺基、乙 酿基、丙酿基、Ci_3垸氧基-談基、胺黢基、燒 胺基。羰基或氰基， 或R6與R7共同代表含3至6個碳原子之伸正烷基橋連， 其中 一個或兩個氫原子分別可被烷基置換，及/或 -CH2-CH2-基團可被1，2-連接之伸苯基置換，後者可經 下列基團單或二取代：氟、氯或溴原子、Cii烷基、 三氟甲基、經基、Cl 氧基、三氟甲氧基、胺基、 Cw烷胺基、二-(C10-烷基）胺基、乙醯胺基、丙醯胺 200402292 _ 申請專利範圍續頁 基、乙驗基、丙驢基、Ci_3_燒氧基-羰基、胺羰基、 Ci_3-燒胺基-談基、'll基、苯氧基或苯基-Ci_3-坑基， 其中不包括最後所述及之基團所進行之二取代， 其中上述苯氧基-與苯基烷基中之苯基部份基 團可再經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cb3-烷 基、三氟甲基、Cn燒氧基、三氟甲氧基、胺基、 Cbr烷胺基、二烷基）胺基、乙醯胺基或氰基， 或伸正戊基或伸正己基之3位置中碳原子可分別經 烷基（其末端可經下列基團取代：苯基、氰基、羥 基、Cw烷氧基、胺基、Cu-烷胺基、二-(Cw燒基）-胺基或5-至7-員伸環烷基亞胺基）、羧基、CL3-烷氧羰 基、胺基-Cw烷基、Cu-烷胺基-Cu-烷基、N-Cw-烷 基-N^Cw烷基-羰基）-胺基-Cw烷基、二-(Cw烷基-胺基-Cw-烷基、胺羰基、Ci_3-烷胺基-羰基或二-(Cn 烷基）-胺羰基單取代或可經苯基與氰基、羥基或C^-烷氧基二取代，或 或伸正戍基或伸正己基之3位置上亞甲基可經下列基 團置換：氧或硫原子、亞續酿基或續St基或亞胺基（ 其可視需要經下列基團取代：CU3-烷基、苯基-Cn 烷基、Ci_3-烷基-羰基、苯甲醯基、CiG-烷基-胺羰基 、二-(Cw-烷基）-胺基-羰基、苯胺羰基或烷基）-苯胺羰基）或 伸正丁基、伸正戊基或伸正己基之1位置中亞曱基可 被羰基置換， -14- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 其中上述苯基可未經取代或依上述基團之定義單取代 ，且分子之芳香系或雜芳香系部份除非另有說明，否則 可視需要於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子 、Ci_3-烷基、三氟甲基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧 基、胺基、Ci_3-燒胺基、乙酸胺基、乙酿基、Ci_3 -燒氧 基-羰基、胺羰基、烷胺基-羰基或氰基，其中取代 基可相同或相異，且所形成之芳香基及分子部份最多可 經二取代， 上述基團定義中所述及之Ci_3-烷基及烷氧基中之氫原 子可被氟原子完全或部份置換，及 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之 式I基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時， 可為直鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成 羧基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團 置換，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 4.根據申請專利範圍第3項之應用，其中MTP抑制劑為通 式I化合物，其中 乂1至X4如申請專利範圍第3項之定義， Aa代表一個键結、氧原子、-NH、-Nfw烷基）、磺醯基 200402292 _ 申請專利範圍續頁 或談基，〜 下列基團之一 ·· -CH2-、-(CH2)2-、-NH-CH2-、ch2-nh- &gt; -NH-CO-、-C〇-NH-、-NH-S〇2-或-S02_NH-， 其中键結碳原子之氫原子與/或键結氮原子之氫原 子可分別被C^-烷基置換，其中基團Aa之雜原子不 與基團1^之5-員雜芳基之氮原子連接， Ra代表苯基， 經由碳或氮原子键結之5-員雜芳基，其中包含 亞胺基，其可視需要經Cii烷基或CU4-烷羰基、氧或 硫原子取代，或 亞胺基，其可視需要經Ci_4-烷基或氧或硫原子及再經 一個氮原子取代’ 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述苯基與雜芳基可於碳主幹上經下列基團取 代：氟、氯或溴原子、Ci_4_燒基、C3-7-環燒基、三氟 甲基、苯基、羥基、烷氧基、三氟甲氧基、胺基 、Ci_3_fe 胺基、二-(Ci_3-fe 基）胺基、乙醒胺基、N-(Ci_3-垸基）-乙醯-胺基、乙Si基或氰基， C3_7-環烷基，其中 6-員環烷基之4位置上之亞甲基可被下列基團置換： 氧或硫原子、磺醯基或亞胺基（其可視需要經Ci_3-烷基 、苯基、6_4-烷基-羰基或Ci-4-烷氧基-羰基取代）， 4-至7-伸環烷基亞胺基，其中 一個或兩個氫原子可分別被（^_3-烷基置換，及/或 -16- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 6-或7-員神環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可分別 被下列基團置換：氧或硫原子、磺醯基或亞胺基（其 可視需要經Cy烷基、苯基、Cw-烷基-羰基、Cy烷 氧基-羰基、CN3-烷基-胺羰基或二-烷基）-胺羰基 取代），或 5-、6-或7員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原子之
    -CH2-基團可被羰基置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3·基團可被-CO-NR8-CO-基 團置換， 其中R8代表氫原子或（^_3-烷基， R5代表氫原子或0^3-烷基， Het代表利用兩個碳原子鍵結之5員伸雜芳基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基或 經基團R9或氧或硫原子取代及再經一氮原子取代之 亞胺基」&gt; 其中R9代表氫原子、C^-烷基、C2_3-烷基（其末端經 胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基）-胺基或Cu-烷氧 基-羰胺基取代）、羧基-C^-烷基、（^_3-烷氧基-羰基 -C^-烷基、苯基、苯基-Cu-烷基、烷羰基或苯 羰基，或R9與R6共同代表-(CH2)P-橋連基，其中p代 表數字2或3， 或亞胺基，其可視需要經一個（^_3-烷基及兩個氮原子 -17- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 取代，或· 氧或硫原子及兩個氮原子， 或含有一個或兩個氮原子之6員伸雜芳基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中可經下列基團取代：氟 、氯或溴原子、Cw烷基、環丙基、三氟甲基、Cw 烷氧基、三氟甲氧基、Ci-3-烷胺基、二烷基）胺 基、乙驢胺基、N-(Ci_3_fe基）-乙酿胺基、乙酿基、 烷胺基-羰基或二-(Chr烷基）胺基-羰基， R6代表氫原子或¢:^4-烷基， R7代表（^_6-烷基， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、（^_3-烷胺基或二（C^-烷 基）-胺基取代， 經C3_7-環烷基取代之Cbt烷基，其中 環戊基之3位置及6-或7-員環烷基之4-位置上之氬原 子可分別被下列基團置換：匕」-烷氧基、苯基-Cn 烷氧基-C^-烷基、苯基-C^-烷胺基、Cy-烷基-羰胺 基、苯甲醯基胺基、苯基-Cw烷胺基烷基、苯 甲醯基胺基烷基、苯胺基-羰基、苯基烷胺 基-羰基、羧基或Cb3-烷氧基-羰基或 6-或7-員環烷基之4位置上之亞甲基可分別被亞胺基 置換（其可視需要經下列基團取代：苯基、。^-烷基-羰基、苯甲醯基、苯基-(C^-烷基）-羰基、苯胺羰基、 Ν-((^_3-烷基）-苯胺羰基、苯基-Cy烷胺基-羰基或 N^C^-烷基）-苯基-CN3-烷胺基-羰基）或
    -18- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 5-或6-員環烷基中，被至少一個鍵分隔且與1位置分離 之一個或兩個單键可分別與苯基稠合，而所形成之雙 環或三環系中與1-位置上飽和碳原子鍵結之氫原子 可被Cbr烷胺基-羰基、二烷基）胺基-羰基或CV5-烷氧基-羰基置換，其中各末端甲基可分別為完全或 部份氟化， 可視需要經C3_7-環烷基取代之CN6-烷基，其係經下列基 團取代： 幾基或CU3-烷氧羰基， 苯基、1-莕基或2-莕基， 經由碳或氮原子鍵結之5員雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經下列基團取代：C^-烷基、 三氟甲基、氧或硫原子，或 亞胺基，其可視需要經CV3-烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上_述苯基及雜芳基之碳主幹中，可經下列基團 單取代：-氟、氯或溴原子、Ci_3-燒基、三氟甲基、 烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、Ci-3-烷胺基、二-(Cw-烷基）胺基、胺基-Cw烷基 、乙醯胺基、乙醯基、CU3-烷氧基-羰基-Cw烷基、 烷氧基-羰胺基烷基、Cw烷胺基-羰基或 二-(Ci-3-烷基）胺基-羰基，或亦可經上述取代基二取 代，其中取代基可相同或相異， 200402292 _ 申請專利範圍續頁 或代表經苯基與羧基取代之Ci_6-烷基， Chr烷氧基-羰基、胺羰基、烷基-胺羰基或 二-(Ci-3-烷基）-胺羰基， 苯基-C2_3-伸烯基-CH2或苯基-C2_3-伸炔基-CH2基團，其中 1位置上亞甲基之氫原子可被甲基置換，且其苯基部份 基團可分別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cn 烷基、C3_7-環烷基、三氟甲基、Ci_3-烷氧基、苯基、吡 淀基、喊淀基、咕0井基、魂吩基、P比洛基、P比峻基或P塞 吐基， Rb-Ab-Eb-Cu^烷基，其可視需要於Cw烷基部份基團上經 甲基取代，其中 Rb代表苯基，其可視需要經下列基團單或二取代：氟 、氯或溴原子、C10-烷基、環丙基、三氟甲基、羥基 、Cii烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基）胺基、乙醯胺基 、乙醯基、羧基、Cw烷氧基-羰基、胺羰基、C^ 烷胺基-羰基、二-(Cw-烷基）胺基-羰基或氰基，其中 取代基可相同或相異， 5-員雜芳基，其 可利用碳原子鍵結，或若Ab代表一個鍵結、-CH2、 -(-CH2)2、續醯基或談基時，亦可利用氮原子鍵結， 且其包含 亞胺基，其可視需要經&lt;^_3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基或氧或硫原子及再 -20- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 經一 ϋτ原子取代或 亞胺基，其可視需要經cN3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代 :氟、氯或溴原子、Cw烷基、C3_7-環烷基、三氟 甲基、苯基、喪基、Ci_3~坑氧基、三氣甲氧基、胺 基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基）胺基、乙醯胺基、 乙醯基、Cw烷氧基-羰基、胺羰基、Ci_3-烷胺基-羰基或二烷基）胺基-羰基，或除了含有兩個以 上雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經上述取代 基二取代，其中取代基可相同或相異， C3_7-環烷基，其中 一個或兩個氫原子可分別經Cy-烷基置換，及/或 環己基之4-位置上之亞甲基，可被下列基團置換： 氧原子、磺醯基或亞胺基（其可視需要經下列基團 取代'CN3-烷基、Ci_3-烷基-羰基、CU3-烷氧基-羰基 、Cw燒·基-胺羰基或二-(Cw烷基）-胺羰基）或 環戊基之3位置上或環己基或環庚基之3-或4-位置 上之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基 、伸正己基、1，2-伸乙二氧基或1，3-伸丙二氧基置換， 4-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個或兩個氫原子可分別經C^-烷基置換，及/或 200402292 _ 申請專利範圍續頁 6-或7-渴伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分 別被下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基、苯 基或‘（Cw烷基）-1，2,4-三唑-3-基或 可經下列基團置換：氧原子、磺醯基或亞胺基（其 可視需要經下列基團取代：烷基、Cii烷基-羰基、CL3-烷基-胺羰基或二-(Cbr烷基）-胺羰基）或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷 基亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可 被伸正丁基、伸正戊基、伸正己基、1,2-伸乙二氧 基或1，3-伸丙二氧基置換，或 5-、6-或7-員伸環烷基亞胺基中，連接亞胺基氮原 子之-CH2-基團可被羰基置換或 Ab代表一個鍵結、氧原子、-NH、·Ν((^_3-烷基）、磺醯 基或羰基， 下列基團之一：-(：112-、-((：112)2-、-(3三〇-、-0-€：112-、-€^12-0-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-S02-、-S02-NH-， 其中鍵結碳原子之氫原子與/或键結氮原子之氫原 子可分別被（^_3-烷基置換，其中基團Ab之雜原子不 與基團Rb之5-員雜芳基之氮原子連接， Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯 或溴原子、Cy-烷基、三氟甲基、羥基、Cy-烷氧基 、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基、CN3-坑胺基、二·（ C 1 _ 3 -虎基）胺基、乙廳胺基、乙睡基、幾 -22- 200402292 申請專利範圍續頁 基、完氧基-羰基、CN3-烷氧基-羰基-C^-烷基、 胺羰基、CN3-烷胺基-羰基、二-(CN3-烷基）胺基-羰基或 氰基，或 Re-Ae-E'Cw烷基中， Re如上述Rb之定義，其中任何有關Ab之說明均必需改 為八°之說明， Ae代表一個鍵結、氧原子、-CH2、-NH、-Nfw烷基） 、-NH-CO、-CO-NH或羰基， 其中Ae基團之雜原子不連接Re基團之5員雜芳基之 氮原子，且 Ee代表利用兩個碳原子或利用一個碳原子與一個亞 胺基氮原子鍵結之5員伸雜芳基，其中伸雜芳基之亞 胺基氮原子不連接Ae基團之雜原子，且該伸雜芳基包含 亞胺基，其可視需要經C^-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經C^-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表包含一個或兩個氮原子之6-員伸雜芳基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、Cw-烷基、C3_7-環烷基 、三氟甲基、輕基、Ci_3-燒氧基、三氟甲氧基、胺 基、CU3-烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、Cy烷氧基-羰基、胺羰基、烷胺基-羰基或氰基， -23- 844 / 200402292 _ 申請專利範圍續頁 或R6與R7共-同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原子可被Cu-烷基置換，及/或 -CH2-CH2-基團可被1，2·連接之伸苯基置換，後者可經 下列基團取代：氟、氯或溴原子、α_3-烷基、三氟甲 基、羥基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw烷 胺基、二-(Cufe基）胺基、乙酿胺基、乙驢基、Ci-3-烷氧基-羰基、胺羰基、Ci_3-烷胺基-羰基或氰基或苯 氧基或苯基烷基（其中苯基部份基團可視需要經 下列基團取代：氟、氯或溴原子、Ci-3-烷基、三氟甲 基、Ci_3-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Cy烷胺基、 二-(C^-烷基）胺基、乙醯胺基或氰基）， 或伸正戊基之3位置中碳原子可經Cm-烷基（其末端可 經下列基團取代：胺基、C^-烷胺基、二-(C^-烷基）-胺基或5-至7-員伸環烷基亞胺基）、苯基、α_3-烷氧羰 基、胺羰基、烷胺基-羰基或二-(Ci_3-烷基）-胺羰基 單取代或可經苯基與氰基二取代，或 伸正戊基之3位置中亞甲基可被下列基團置換··氧原 子、磺醯基或亞胺基（其可視需要經下列基團取代： C^-烷基或烷基-羰基）， 其中上述苯基可未經取代或經上述所定義之基團單取 代，且分子之芳香系或雜芳香系部份除非另有說明，否 則可視需要於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原 子、Cw烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3-烷氧基、三氟甲 氧基、胺基、Cu-烷胺基、乙醯胺基、乙醯基、Cy烷 -24- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 氧基-羰基、胺羰基、CV3-烷胺基-羰基或氰基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之 式I基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時， 可為直鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成 羧基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團 置換，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 5·根據申請專利範圍第4項之應用，其中MTP抑制劑為通 式I化合物，其中 表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團-CR4或 XiS X4中一個-基團代表氮原子，XiS X4中其餘基團則代 表CR1至CR4中三個基團， 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原 子、Cufe基、二氟甲基、胺基、Ci_3-fe胺基或二-(Ci_3_ 烷基）胺基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表 -25- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 數字1、2或3，及 Aa代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH-、-Nfw 烷基）-、磺醯基或羰基，或利用碳或硫原子連接式（I)中 Ra基團之-NH-CHr、-NH-CO-、-NH_S02-， 其中基團Aa之雜原子不與基團Ra之5-員雜芳基之氮 原子連接， Ra代表苯基或吡啶基， 經由破或氮原子键結之ρ比洛基、吱喃基、p塞吩基、p比峻 基、咪吐基、崎峻基、異崎峻基或P塞唆基， 其中说p各基、p比哇基與咪嗤基之氮原子，可經Ci_3-燒 基取代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹上經下列 基團取代：氟、氯或溴原子、垸基、三氟甲基、 Ci_3 -坑氧基、二氣甲氧基、胺基、Ci_3-燒胺基、二-(Ci_3_ 烷基）胺基或氰基， 5-至7-員環烷基亞胺基，其中 6-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基，可經甲基 取代或可被下列基團置換：氧或硫原子或亞胺基（其 可視需要經C10烷基取代），或 哌啶基中，連接亞胺基氮原子之-CH2-基團可被羰基 置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-C〇-基 團置換， -26- 200402292 __ 申請專利範圍續頁 其中Μ代表氫原子或Cw烷基， R5代表氫原子或Cii烷基， Het代表利用兩個碳原子键結之5員伸雜芳基，其包含 經基團R9或氧或硫原子取代之亞胺基或 經基團R9或氧或硫原子取代且再含有一氮原子之亞 胺基’ 其中R9代表氫原子、Ci_3-烷基、C2_3-烷基（其末端經 胺基、烷胺基、二-(Cu-烷基）-胺基或Cm-烷氧 基-羰胺基取代）、羧基-C^-烷基、（^_3-烷氧基-羰基 -C^-烷基或Cw烷羰基，或R9與R6共同代表-(CH2)p-橋連基，其中p代表數字2或3， 或伸p比淀基或伸喊淀基， 其中上述伸雜芳基之碳主幹中，可經下列基團取代： 氣、氣或溪原子、Ci_3-燒基、二氣甲基、Ci_3 -坑氧基 、三氟甲氧基、胺基、Cw烷胺基、二-(Cw烷基）胺 基、乙酿胺基或氛基， R6代表氫原-子或Cio-烷基， R7代表（^_6-烷_基， 直鏈C2_6-烷基，其末端經胺基、烷胺基或二（CN3-烷 基）-胺基取代， 其末端經C3_7-環烷基取代之烷基，其中 環己基之4位置上之氫原子可被下列基團置換：（^_5-烷氧基、Cw烷氧基-CU3-烷基、苯基-Cw烷氧基-甲 基、苯基-C^-烷胺基、苯基-Cpr烷基-羰胺基、苯甲 -27- 200402292 厂_ 申請專利範圍績頁 酉盔胺基、-苯胺基-羰基、苯基-Cw院胺基-羰基、幾基 •或烷氧基-羰基或 環戊基中，不相鄰且與1位置至少分隔一個鍵之一個 或兩個單键可分別與苯基稠合，而所形成之雙環或三 環系中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可被Cy 燒胺基-談基或二垸基）胺基-談基置換，其中各 末端甲基可分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_5-環烷基取代之Ci_6-烷基，其係經下列基 團取代 羧基或CP3-烷氧羰基，或 苯基、1 -莕基、2 -莕基、咕淀基、喊淀基、峨p各基、 吱喃基、違吩基、吡咬基、咪峻基、吟唆基、異p号峻 基、嘧唑基或異嘧唑基， 其中吡咯基、吡唑基與咪唑基之氮原子可經CL3-烷 基或三氟甲基取代且苯基與上述雜芳香基可於碳 主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、烷 基、三氟甲基、Cw-烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、烷氧基-羰胺基-Cid-烷基、胺 基、C^-烷胺基、二-(Ch-烷基）胺基或氰基， 經苯基與羧基取代之Ci_6-烷基，或 CL3-烷氧基-羰基， 苯基-C2_3-伸炔基-CH2基團，其中1位置上亞甲基之氫原 子可被甲基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、c^-烷基、三氟甲基、烷 -28- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 氧基、苯基或氰基， Rb-Ab-Eb-Ci^-烷基，其可視需要於C^-烷基部份基團上經 甲基取代，其中 …代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Ci_3-烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3-烷氧基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或CN3-烷 氧基-羰基， 5-員雜芳基，其 可利用碳原子键結，或若Ahi表一個鍵結時，亦可 利用氮原子鍵結，且其包含 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基或氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經Cid-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代 :氟、氯或溴原子、Ci _3-垸基、三氟甲基、苯基、 Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二 -(Cu-烷基）-胺基或乙醯胺基，或除了含有兩個以上 雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經C14-烷基與 另一個選自氟、氯、溴、Cu-燒基、三氟甲基、苯 基、Ci_3-烷氧基與三氟甲氧基之取代基二取代， C3_6-環烷基，其中 -29- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 環戊基之3位置上或環己基之3-或4-位置上之亞甲 •基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸 乙二氧基置換， 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分 別經下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基、苯 基或‘（Cw烷基）-1,2,4-三唑-3-基或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷 基亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可 被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換， Ab代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-NH-、-〇-CH2-、羰 基、-NH-CO-或-CO-NH-基團， 其中鍵結氮原子之氫原子可分別被烷基置換， Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯 或溴原子-、Cw烷基、三氟甲基、Ci_3-烷氧基、三氟 甲氧基、胺基、Ci-3-烷胺基、二-(Ci — 3-烷基）胺基、乙 醯胺基或Cb3-烷氧基-羰基或 Re-A^Ee-Cw烷基中， ReR表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Cy烷基、三氟甲基、Ci_3-烷氧基、三氟甲 氧基、羧基或Ci_3-烷氧基-羰基，或 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 • 30 - 200402292 _ 申請專利範圍續頁 伸環燒Γ基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被烷基置換，及/或 5員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷基 亞胺基之3或4位置上亞甲基中兩個氫原子可被伸 正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換， 八°代表一個鍵結， Ee代表利用兩個碳原子鍵結之5員伸雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經（^_3-烷基及兩個氮原子取代 或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表伸p比淀基、伸塔_基或伸p密淀基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、CV3-烷基、三氟甲基、 Ci_3_燒氧基、三氟甲氧基、胺基、Cn燒*胺基、乙 醯胺基、· c^-烷氧基-羰基或氰基， 或R6與R7共同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原子可被（^_3-烷基置換，及/或 -CH2-CH2-基團可被1,2-連接之伸苯基置換，後者可視 需要經苯氧基或苯曱基取代，其中 芳香系部份基團中之苯氧基或苯甲基及伸苯基可 分別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、C13-烷基
    -31 - 200402292 _ 申請專利範圍續頁 、三氟-甲基、Ci_3-fe氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二-(Cw烷基）胺基、乙醯胺基、Cw烷氧 基-談基或散基5 或伸正戊基之3位置中座原子可經（^_3-烷基（其末端可 經下列基團取代：胺基、烷胺基、二-(Ch-烷基）-胺基、乙醯胺基或N-(甲基）-乙醯胺基）或5-至7-員伸環 烷基亞胺基單取代，或可經苯基與氰基二取代， 其中上述基團之定義中所述及之苯基除非另有說明，否 則可於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、 CN3-烷基、三氟甲基、C^-烷氧基、三氟甲氧基、苯基 、胺基、Ci_3_烷胺基、乙醯胺基、CU3-烷氧基-羰基或氰 基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之 式I基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時， 可為直鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之竣基可被可於活體内轉化成 羧基之基團-置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團 置換，及/或- 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 6.根據申請專利範圍第5項之應用，其中MTP抑制劑為通 式I化合物，其中 -32- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 Xi代表基團-CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或 乂1至X4中一個基團代表氮原子，XiS X4中其餘基團則代 表CR1至CR4中三個基團， 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 R1至R4中一個或兩個基團分別獨立代表氟、氯或溴原 子、Cw烷基、三氟甲基、胺基、Ci_3·烷胺基或二-(Cw 烷基）胺基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， 其中R4可另與R5形成-(CH2)n-橋連之定義，其中η代表 數字1、2或3，及 Aa代表一個键結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-ΝΗ-、-Nfw 烷基）、磺醯基或羰基，或利用碳或硫原子連接式（I)中 Ra基團之-NH-CH2-、-NH-CO-、-NH-S02-， 其中基團Aa之雜原子不與基團Ra之5-員雜芳基之氮原 子連接〃 Ra代表苯基或吡啶基， 經由碳或氮原子鍵結之吡咯基、吱喃基、嘧吩基、吡唑 基、咪唆基、号峡基、異崎峻基或魂吐基， 其中吡咯基、吡唑基與咪唑基之氮原子可經CN3-烷基 取代且苯基與上述雜芳香基可於碳主幹上經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、Cy燒基、三氟甲基、-烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二-(C卜3- 200402292 _ 申請專利範圍績頁 坑基）胺基或氰基， 5-至7-伸環烷基亞胺基，其中 6-員伸環烷基亞胺基之4位置上之亞甲基可經甲基取 代或可被下列基團置換：氧或硫原子或亞胺基（其可 視需要經（^_3-烷基取代），或 哌啶基中，連接亞胺基氮原子之-CH2-基團可被羰基 置換或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)2-基團可被-CO-NR8-基團置 換，或 連接亞胺基氮原子之-(CH2)3-基團可被-CO-NR8-CO-基 團置換， 其中R8代表氫原子或Cbr烷基， R5代表氫原子或Cii烷基， Het代表2,4-連接之伸吡咯基或伸咪唑基，其分別利用2-位置與式I之相鄰羰基鍵結，及 於氮原子上經CN3-烷基取代並於緩主幹上，可經CN3-烷基或三氟甲基取代， R6代表氫原子或（^_3-烷基， R7代表其末端經C3_7-環烷基取代之（^_4-烷基，其中 環己基之4位置上之氫原子可被下列基團置換：Cn 烷氧基、Cw烷氧基-CU3-烷基、苯基-C^-烷氧基-甲 基、苯基-C^-烷胺基、苯基烷基-羰胺基、苯甲 醯胺基、苯胺基-羰基、苯基-Cw-烷胺基-羰基、羧基 或Cpf烷氧基-羰基或 -34- 200402292 _ 申請專利範圍績頁 環戊基中·，不相鄰且與1位置至少分隔一個键之一個 或兩個單鍵可分別與苯基稠合，而所形成之雙環或三 環系中與1位置上飽和碳原子鍵結之氫原子可被Cn 烷胺基-羰基或二-(Cw烷基）胺基-羰基置換，其中各末 端甲基可分別為完全或部份氟化， 可視需要經C3_5-環烷基取代之Ci_6-烷基，其係經下列基 團取代：
    苯基、1-莕基、2-莕基、p比淀基、哺淀基、？比p各基、 吱喃基、遠吩基、p比也基、咪0坐基、崎唆基、異0号吐 基、嘍唑基或異噻唑基，
    其中4 ρ各基、吡唑基與咪唑基之氮原子可經Ci_3-烷 基或三氟甲基取代且苯基與上述雜芳香基可於碳 主幹上經下列基團取代：氟、氯或溴原子、CU4-烷 基、三氟甲基、CL3-烷氧基、氟甲氧基、二氟甲氧 基、二氟甲氧基、Ci_4-fe氧基-談胺基-Ci_3_fe基、胺 基、Ci-3-烷胺基、二-(Cw烷基）胺基或氰基， 經苯基與羧基取代之Cu-烷基，或 CiG-烷氧基-羰基， 苯基-C2_3-伸炔基-CH2基團，其中1位置上亞甲基之氫原 子可被甲基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團 取代：氟、氯或溴原子、Ci_4-烷基、三氟甲基、烷 氧基、苯基或氰基， Rb-Ab-Eb-Cu^烷基，其可視需要於Cu-烷基部份基團上經 甲基取代，其中 -35 - 200402292 _ 申請專利範圍續頁 Rb代表苯-基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Cw烷基、三氟甲基、羥基、Ci_3-烷氧基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基或（^_3-烷 氧基-羰基， 5-員雜芳基，其 可利用碳原子键結，或若Ab代表一個鍵結時，亦可 利用氮原子鍵結，且其包含 亞胺基，其可視需要經CU3-烷基或氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經Cw烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或 亞胺基，其可視需要經CU3烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 包含一個或兩個氮原子之6 -員雜芳基， 其中上述雜芳基可於碳主幹上經下列基團單取代 :氟、氯或溴原子、Cw烷基、三氟甲基、苯基、 Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Ci_3-烷胺基、二 -(CU3-烷基）-胺基或乙醯胺基，或除了含有兩個以上 雜原子之5-員雜芳基除外，其他亦可經Ck烷基與 另一個選自氟、氯、溴、Cn燒基、三氟甲基、苯 基、（：^3-烷氧基與三氟甲氧基之取代基二取代， c3_6-環烷基，其中 環戊基之3位置上或環己基之3-或4-位置上之亞甲 基中兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸 乙二氧基置換， -36- 200402292 _ 申請專利範圍績頁 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被C^-烷基置換，及/或 6-或7-員伸環烷基亞胺基之4位置上之碳原子可分 別經下列基團取代：4-至7-員伸環烷基亞胺基‘、苯 基或‘（Cw烷基）-1，2,4-三唑-3-基，或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷 基亞胺基之3或4位置上之亞甲基中兩個氫原子可 被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換， Ab代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-NH-、-0-CH2-、羰 基、-NH-CO-或-CO-NH-基團， 其中键結氮原子之氫原子可分別被烷基置換， Eb代表伸苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯 或溴原子、Cn燒基、三氟甲基、Cn燒氧基、三氟 甲氧基、胺基、Cy烷胺基、二-(Cw烷基）胺基、乙 醯胺基或Cb3-烷氧基-羰基或 Rc-Ae-Ee-Crj烷基中， ReR表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Ci_3-烷基、三氟甲基、Ci_3-烷氧基、三氟甲 氧基、羧基或C^-烷氧基-羰基，或 5-至7-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，或 一個氫原子可被CU3-烷基置換，及/或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-或7-員伸環烷 -37- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 基亞胺基之3或4位置上亞甲基中兩個氫原子可被 伸正丁基、伸正戊基或1,2-伸乙二氧基置換， 八°代表一個键結， Ee代表利用兩個碳原子鍵結之5-員伸雜芳基，其包含 亞胺基，其可視需要經Ci_3-烷基、氧或硫原子取代， 亞胺基，其可視需要經烷基或氧或硫原子及再 經一氮原子取代或
    亞胺基，其可視需要經CL3-烷基及兩個氮原子取代或 氧或硫原子及兩個氮原子， 或代表伸p比淀基、伸塔呼基或伸喊淀基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基可於碳主幹上經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、烷基、三氟甲基、 Cyfe氧基、二氟甲氧基、胺基、Ci_3-燒胺基、乙 醯胺基、CU3-烷氧基-羰基或氰基，
    或R6與R7共同代表含4或5個碳原子之伸正烷基橋連，其中 一個氫原子可被Ci_3-烷基置換，及/或 -CH2-CH^基團可被1，2-連接之伸苯基置換，後者可視 需要經苯氧基或苯甲基取代，其中 芳香系部份基團中之苯氧基或苯甲基及伸苯基，可 分別經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cry烷基 、三氟甲基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、胺基、Cw 烷胺基、二-(Ci-3-烷基）胺基、乙醯胺基、Cu-烷氧 基-羰基或氰基， 或伸正戊基之3位置中碳原子可經Cii烷基（其末端可 -38- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 經下列基團取代：胺基、Cw烷胺基、二-(c^-烷基）-胺基、乙醯胺基或N-(甲基）-乙醯胺基）或5至7員伸環烷 基亞胺基單取代，或可經苯基與氰基二取代， 其中上述基團之定義中所述及之苯基除非另有說明，否 則可經下列基團取代：氟、氯或溴原子、Cii烷基、三 氟甲基、Cm-烷氧基、三氟甲氧基、苯基、胺基、Cn 烷胺基、乙醯胺基、C10-烷氧基-羰基或氰基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之 式I基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時， 可為直鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成 羧基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團 置換，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類-。― 7.根據申請專利範圍第6項之應用，其中MTP抑制劑為通 式I化合物，其中 乂!代表基團CR1， X2代表基團CR2， X3代表基團CR3及 X4代表基團CR4或 其中R1、R2、R3與R4分別代表氫原子，或 -39- 200402292 _ 申請專利範圍績頁 R1至R4中一個基團代表氟、氯或溴原子、C^-烷基或 三氟甲基，R1至R4中其餘基團分別獨立代表氫原子， Aa代表一個鍵結、氧原子、-CH2-、-(CH2)2-、-NH或 烷基）-， 其中基團Aa之氮原子不與基團Rai 5-員雜芳基之氮原 子連接， R/代表苯基、2-p比淀基、3-p比淀基或4-p比淀基， l4b p各基、2-峨p各基、3-峨p各基、2-ρ塞吩基或3-ρ塞吩基， 其中吡咯基之氮原子可經Cid-烷基取代且苯基與上 述雜芳香基可於碳主幹上經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、Ci_3-烷基或三氟甲基， 叶匕p各淀基、喊啶基或嗎琳基， R5代表氫原子， Het代表2,4-連接之伸吡咯基或伸咪唑基，其係利用2-位 置與式I之相鄰羰基键結，及 於氮原子上經烷基取代並於碳主幹上經Ci_3-烷基 或三氟甲_基取代， R6代表氫原子或（^_3-烷基， R7代表基團Rd-CH2-或Rd-CH2-CH2-，其中1-位置上亞甲基 之氫原子可被（^_3-烷基或環丙基置換，且其中 Rd代表苯基、1-莕基、2-莕基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-p比淀基、2-喊淀基或5-哺淀基， 其中苯基與上述雜芳香基之碳主幹上可經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、Cii烷基、三氟甲基、 -40- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 c^-烷|基或氟甲氧基， 苯基-c=c-ch2-基團，其中1-位置上亞曱基之氫原子可被 甲基置換，且其苯基部份基團可分別經下列基團取代： 氟、氯或溴原子、Ci_4-烷基、三氟甲基或苯基， Rb-Ab-Eb-CH2_團，其中1位置上亞甲基之氫原子可被甲基 置換，且其中
    …代表苯基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、羧基 或甲氧羰基， 經由竣原子鍵結之峨嘻基、P比嗤基、咪峻基、吟也基 、異4 η坐基、P塞吐基、異。塞峻基、ττ号二嗤基或p塞二峻 基，或若Ab代表一個键結時，亦可利用氮原子键結， 其中與氮原子鍵結之氫原子可被Cbr烷基置換， 比淀基、3-p比淀基、4-p比咬基、塔p井基、2-喊淀基、 4-喃淀基、5-喊淀基、3-塔p井基或4-塔ρ井基，
    其中上述5-與6-員雜芳基可於碳主幹上經下列基團 單取代-_·氟、氯或溴原子、Ci_3_燒基、三氟甲基、 苯基、胺基、Cu-烷胺基、二-(Ci-3-烷基）胺基或乙 醯胺基，或除了含有兩個以上雜原子之5-員雜芳基 除外，其他亦可經Ci_3-烷基與另一個選自氟、氯、 溴、烷基、三氟甲基、苯基之取代基二取代， C5_6-環烷基，其中 環戊基之3-位置上或環己基之4-位置上之亞甲基中 兩個氫原子可被伸正丁基、伸正戊基或1，2-伸乙二 -41 - 200402292 _ 申請專利範圍績頁 氧基置_換， 或5-至6-員伸環烷基亞胺基，其中 伸環烷基部份基團可與苯環稠合，該苯環可視需要 經下列基團取代：氟、氯或溴原子、烷基、三 氟甲基或&lt;^_3-烷氧基或 一個氫原子可被（^_3-烷基置換，及/或 5-員伸環烷基亞胺基之3位置上或6-員伸環烷基亞 胺基之4位置上之亞甲基中兩個氫原子可被伸正丁 基、伸正戊基或1，2-伸乙二氧基置換， Ab代表一個键結、-CH2-、-NH-、-0-CH2-、-NH-CO-或 -CO-NH-基團， 其中與氮原子键結之氫原子可分別被曱基置換， Eb代表1，4-連接之伸苯基，其可視需要經下列基團取 代：氟、氯或溴原子、Ci_3-烷基、三氟甲基、Cw烷 氧基或三氟甲氧基或 Re-Ae-Ee-Cw烷基中， Re代表苯_基，其可視需要經下列基團取代：氟、氯或 溴原子、烷基、三氟甲基、甲氧基、羧基或甲氧 羰基， Ae代表一個鍵結， Ee代表利用兩個碳原子，在1，3-相對位置上键結之伸 叶匕p各基、伸峨唆基、伸咪嗤基、伸崎峻基、伸異p号峻 基、伸噻唑基、伸異嘧唑基、[1，3,4]-伸噚二唑基或 [1，3,4]-伸嘧二唑基，其中與氮原子键結之氫原子可被 -42- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 Cw烷基-置換， 或代表1，4-連接之伸p比淀基、伸塔畊基或伸嘧淀基， 其中上述5-與6-員伸雜芳基之碳主幹上可經下列基 團取代：氟、氯或溴原子、Ci_3燒基、三氟甲基或 甲氧基， 上述基團定義中所述及之烷基及烷氧基或上述定義之 式I基團中所含烷基部份基團含有兩個以上碳原子時， 可為直鏈或分支鏈，除非另有說明， 上述基團定義中所述及之羧基可被可於活體内轉化成 羧基之基團置換，或可被於生理條件下帶負電價之基團 置換，及/或 上述基團定義中所述及之胺基與亞胺基可被可於活體 内裂解之基團取代， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 8.根據申請專利範圍第7項之應用，其中MTP抑制劑為下 列通式I化-合物之一： (a) N-[3-(聯苯· -4-基）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰 胺基）-1 -甲基-说11各-2 -瘦酸酿胺， (b) N-[4-(1,4- •氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8 -基）-琴基甲基] -4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (c) N-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯基甲基]-4-(4*-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (d) N-[4-(6-甲基嗒啡-3-基）-苯基甲基]三氟甲基聯 -43 - 200402292 _ 申請專利範圍續頁 苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (e) · N-(4、羥基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (f) N-[4_(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟 甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (g) N-(4’-甲基聯苯-4-基）甲基-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）_；[-甲基-吡咯-2_羧酸醯胺， (h) N-[3-(4-異丙基苯基）-丙-2-炔基]三氟甲基-聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (i) N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4’-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺， (j) N-[3-(4-三氟甲基苯基）-丙-2-炔基]三氟甲基聯 苯-2-羰胺基）-1-甲基-咪唑-2-羧酸醯胺，與 (k) N-[4-(4-丙基哌啶基）-苯基甲基]-4-(4f-三氟甲基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， 及其鹽類。 9.根據申請專—利範圍第8項之應用，其中MTP抑制劑為下 列通式I化合物之一： (a) N-[3-(聯苯-4-基）-丙-2-炔基]-4-(4^三氟甲基聯苯-2-羰 胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺， (〇&gt;^-[4-(3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷-3-基）-苯基甲基]-4-(4*-三氟甲基聯苯-2-羰胺基）-1-甲基-外1：咯-2-羧酸醯胺， (f)N-[4-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）_苯基甲基]-4_(4’-三氟 甲基聯苯-2-羰胺基）-1-曱基-吡咯-2-羧酸醯胺， -44- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 (i) N-[3-(4-聯苯）-丙-2-炔基]-4-(4'f-三氟甲基聯苯-2-羰胺 基）-1_甲基-咪唑-2-羧酸醯胺，與 、 (k) N-[4-(4-丙基哌啶基）-苯基甲基]-4-(4’-三氟曱基聯苯 -2-羰胺基）-1-甲基-吡咯-2-羧酸醯胺，. 及其鹽類。 10.根據申請專利範圍第1或2項之應用，其中MTP抑制劑 係選自下列： 9-{4-[4-(4-三氟甲基-苯乙醯基）-哌畊基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-[4-(4-苯乙醯基-哌畊基）-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三 氟乙基）_醯胺，9-(4-{4-[2-苯丁醯基]-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-(4-{4-(3-苯丙醯基）-哌畊基}-丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-{4-[4-(4-苯 丁醯基）-哌畊基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-(4-{4-(4-(吡啶-2-基-乙醯基）-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧 酸-(2,2,2-三氟-_乙基）-醯胺， 9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基-乙醯基]-哌畊基}-丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-(4-{4-[(2,4-二氯苯基）-乙醯基]-哌畊基卜丁基）-9H-芴-9-羧酸-(2,2,2-三氟-乙基）-醯胺， 9-[4-[4-[2-(4_三氟甲基苯基）苯甲醯基胺基]哌啶-1-基]丁 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺， -45 - 200402292 _ 申請專利範圍續頁 9-[4-[2,5-二呷基-4-[[[4，_(三氟甲基）[1，1，-聯苯]-2·基]羰基] 胺基]-1H-苯並咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺， 2(S)-環戊基-2-[4-(2,4-二甲基-9H-说啶並[2,3-b]W 哚-9-基 甲基）苯基]-N-(2-羥基-1(R)-苯乙基）乙醯胺， 2-環戊基-2-{4-[(2,4-二甲基-9H-吡啶並[2,3-b]叫丨哚-9-基） 甲基]苯基}-2’-苯乙醯胼， 2-{4-[(2,4-二甲基嘧啶並[l，2-a]蜊哚-10-基）甲基]苯基卜3-甲基-2f-苯基-丁烷醯肼， (+ [23-[2〇1，4〇1(3*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基）-2-[[(4-甲基-4仏 1，2,4-三唑-3-基）硫]甲基]-1，3-二嘮茂烷-4-基]甲氧基]苯 基]-1-哌畊基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基）-3Η-1，2,4-三 口坐-3屬， ( + [2S-[2a,4a(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基）·2·[[(4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基）磺醯基]甲基]-1，3-二崎茂烷-4-基]甲 氧基]苯基]-1-哌畊基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲基丙基） -3H-1，2,4-三-唑-3-酮， (S)-6_甲基-4’-_三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿 -5-基）-醯胺，（R)-6-甲基-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲氧 羰胺基-茚滿-5-基）-醯胺，（S)-6-甲基-4’-三氟甲基聯苯-2- 羧酸-(2-甲氧羰胺基-莽滿-5-基）-醯胺 (r)_4-氟-4f-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿-5-基酿胺， (S)-4-氟-4、三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2-甲磺醯胺基-茚滿-5- -46- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 基）-醯胺，&gt; 6-甲基-4’-三氟甲基聯苯-2-羧酸-(2_二甲胺羰胺基-茚滿 -5 -基）-酿胺’ 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸-[2-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基甲基） -1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺與 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸-[2-(2-乙醯胺基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 11.根據申請專利範圍第10項之應用，其中MTP抑制劑係 選自下列= 9-[4-[4-[2-(4-三氟甲基苯基）苯甲醯基胺基]哌啶-1-基]丁 基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺， 9-[4-[2,5-二甲基-4-[[[4’-(三氟甲基）[1，1，-聯苯]-2-基]羰基] 胺基]-1H-苯並咪唑-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺， 4’-三氟甲~基-聯苯-2-羧酸-[2-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基甲基） -1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-醯胺與 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸-[2-(2-乙醯胺基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺， 及其互變異構物、非對映異構物、對映異構物、其混合 物與鹽類。 12·—種以苯氯見特於降低9-[4-[4-[2-(4-三氟甲基苯基）苯甲 醯基胺基]哌啶-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9- -47- 200402292 _ 申請專利範圍續頁 羧醯胺之旰毒性上之應用。 13. —種醫藥組合物，其包含MTP抑制劑與氯見特之組合。 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其包含至少一 種MTP抑制劑與 a) 苯氯見特（bezafibrate) b) 希普氯見特（ciprofibrate) c) 克氯見特（clofibrate) d) 芬氯見特（fenofibrate)或 e) 正氯見特（gemfibrozil) 之組合 ° 15. 根據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物，其中使用 根據申請專利範圍第3至7項中一項所述之一種MTP抑 制劑。 16. 根據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物，其中使用 根據申請專利範圍第8或9項中一項所述之一種MTP抑 制劑。 17. 根據申請冬利範圍第13或14項之醫藥組合物，其中使用 根據申請專利範圍第10或11項中一項所述之一種MTP抑 制劑。 18·—種醫藥組合物，其包含9-[4-[4-[2-(4-三氟甲基苯基）苯 甲醯基胺基]哌啶-1·基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴 -9-羧醯胺與苯氯見特之組合。 19.根據申請專利範圍第13或14項之醫藥組合物，其係供經 口投藥。 -48- 200402292 申請專利範圍續頁 2〇·根據申請爹利範圍第15項之醫藥組合物，其係供經口投 21·根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其係供經口投 22·根據申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其係供經口投 藥。 23.根據申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係供經口投
    24·—種降低脂質之產品，其包含MTP抑制劑與氯見特形成 組合製劑，供同時、分開或在不同時間點投藥。 25·根據申請專利範圍第24項之產品，其中氯見特係選自 a) 本氟見特（bezafibrate)， b) 希晋氯見特（ciprofibrate)， c) 克氟見特（cloHbrate)， d) &amp; 氟見特（fenofibrate)與
    e) 正氟見特（gemfibrozil)。 26·根據申請專-利範圍第24或25項之產品，其中使用根據申 叫專利範圍第3至7項中一項所述之一種MTP抑制劑。 27.根據申請專利範圍第24或25項之產品，其中使用根據申 請專利範圍第8或9項中一項所述之一種MTP抑制劑。 28·根據申請專利範圍第24或25項之產品，其中使用根據申 叫專利範圍第1〇或U項中一項所述之一種MTP抑制劑。 據申请專利範圍第24項之產品’其包含9-[4-[4-[2-(4_ 一氣甲基苯基）苯甲醯基胺基]哌啶小基]丁基]·Ν-(2,2,2_ -49- 200402292 _ 申請專利範圍績頁 三氟-乙基）--9H-芴-9-羧醯胺與苯氯見特之組合。 30. 根據申請專利範圍第24或25項之產品，其係供經口投藥。 31. —種以氯見特於製備含有一種或多種MTP抑制劑之醫 藥組合物上之應用，其中係藉由添加氯見特以降低MTP 抑制劑之肝毒性。 32. 根據申請專利範圍第3 1項之應用，其中氯見特係選自 a) 苯氯見特（bezafibrate)，
    b) 希普氯見特（cipronbrate)， c) 克氯見特（clofibrate)， d) 芬氯見特（fenoflbrate)與 e) 正氯見特（gemfibrozil)。 33. 根據申請專利範圍第31或32項之應用，其中使用根據申 請專利範圍第3至7項中一項所述之一種MTP抑制劑。 34. 根據申請專利範圍第31或32項之應用，其中使用根據申 請專利範圍第8或9項中一項所述之一種MTP抑制劑。 蠡 35. 根據申請專利範圍第31或32項之應用，其中使用根據申 請專利範凰第10或11項中一項所述之一種MTP抑制劑。 36·—種以苯氯見特於製備含有9-[4-[4-[2-(4-三氟曱基苯基） 苯甲醯基胺基]哌啶-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺之醫藥組合物上之應用，其中係藉由添加 苯氯見特以降低9-[4-[4-[2-(4-三氟曱基苯基）苯f醯基胺 基]哌啶-1-基]丁基]-N-(2,2,2-三氟-乙基）-9H-芴-9-羧醯胺 之肝毒性。 37.根據申請專利範圍第31或32項之應用，其中該醫藥組合 -50- 200402292 申請專利範圍續頁 物係供經投藥。 38. —種以至少一種根據申請專利範圍第3項之通式I MTP 抑制劑與氯見特之組合於治療疾病上之應用，其中基團 Xi、X2、X3、X4、Ra、Aa、R5、Het、R6與 R7如申請專利 範圍第3至7項中一項之定義。 39. —種以至少一種根據申請專利範圍第8或9項之MTP抑 制劑與氯見特之組合於治療疾病上之應用。 40. 根據申請專利範圍第38或39項之應用，其係與根據申請 專利範圍第2項之氯見特組合，用於治療高血脂症、血 脂異常症、動脈粥樣硬化症、糖尿病、肥胖症或胰炎。 41. 根據申請專利範圍第38或39項之應用，其係與根據申請 專利範圍第2項之氯見特組合，用於製備醫藥組合物， 供治療高血脂症、血脂異常症、動脈粥樣硬化症、糖尿 病、肥胖症或胰炎。 42. —種製備根據申請專利範圍第13至19項中任一項之醫 藥組合物之方法，其特徵在於使用賦形劑與載劑轉化 MTP抑制劑與氯見特形成合適之調配物。 51 -
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