KR20110025223A - 유기 화합물 - Google Patents

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치-잉 후
레슬리 와이턴 맥콰이어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 유기 화합물, 그의 사용 방법 및 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
미네랄로코르티코이드 호르몬 알도스테론은 부신에 의해 생성되고, 신장의 원위 세뇨관 및 집합관에 작용하여 신장에서의 이온 및 물의 재흡수를 증가시킨다. 알도스테론은 나트륨 보존, 칼륨 분비, 수분 저류 증가 및 혈압 상승의 원인이 된다.
알도스테론은 심혈관 질환, 예컨대 고혈압 및 심부전의 발병기전과 관련이 있다. 임상 시험에서, 비선택적 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (MRA)인 스피로놀락톤 또는 선택적 MRA인 에플레레논을 사용한 치료는, 안지오텐신-전환 효소 억제제 또는 β-차단제를 이미 복용한 심부전 또는 심근경색을 앓는 환자 중에서 이환율 및 사망률을 현저하게 감소시킨다. 그러나, 유의한 부작용, 예컨대 여성형유방 및 발기부전은 스피로놀락톤을 복용한 남성 환자에서 관찰되었고, 고칼륨혈증은 상기 약물 중 어느 하나를 복용한 환자에서 나타났다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 그의 사용 방법 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 예는 화학식 I-IV의 화합물 및 실시예의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-IV의 화합물을 투여하여 상기 대상체에서의 알도스테론 신타제-매개 장애 또는 질환을 치료함으로써 상기 대상체에서 알도스테론 신타제-매개 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I-IV의 화합물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 저칼륨혈증, 고혈압, 콘(Conn) 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료에 효과적인 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
알도스테론의 유해 효과를 개선하기 위한 대안적 접근법은 알도스테론 신타제 (코르티코스테론의 전환을 통해, 18-OH-코르티코스테론을 형성하고, 이것을 이후에 알도스테론으로 변환시키는, 데옥시코르티코스테론으로부터의 알도스테론 생합성의 최종 단계에 대한 책임이 있는 효소)의 억제제에 의해 그의 생성을 억제하는 것이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 예를 들어 알도스테론 신타제의 조절제 또는 알도스테론 합성의 억제제로서 사용될 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 다양한 알도스테론 신타제 관련 상태, 예컨대 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사의 치료에 사용될 수 있다.
<본 발명의 화합물>
본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 저급 알킬 또는 할로겐인 경우, R1a, R2a 및 R4a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 저급 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 헤테로아릴로 치환된 저급 알케닐이고, R8a가 저급 알킬인 경우, R1a-R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 -O-벤질이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R1a 및 R3a가 각각 할로겐이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a가 알콕시카르보닐이고, R4a가 할로겐인 경우, R1a, R3a, R5a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 알킬이고, R7a가 -OCH2-(N-메틸 피롤리딘)인 경우, R1a-R4a, R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 시클로알킬이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
R1a의 예는 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소), 히드록시 및 알콕시 (예를 들어, 메톡시)를 포함한다.
추가 실시양태에서, R1a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 프로필)이고, 이것은 카르복실레이트, 히드록시, 알킬아미노 (예를 들어, 에틸아미노) (이것은 히드록시로 더 치환될 수 있음) 및 아릴 (예를 들어, 페닐) (이것은 카르복실레이트로 더 치환될 수 있음)과 같은 기로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, R1a는 임의로 치환된 알케닐 (예를 들어, 알케닐은 에테닐 또는 프로페닐임)이고, 이것은 히드록시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 부톡시카르보닐) 및 아릴 (예를 들어, 페닐) (이것은 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐)로 더 치환될 수 있음)과 같은 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R2a는 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소), 히드록시, 알킬 (예를 들어, 메틸) 및 알콕시 (예를 들어, 메톡시)를 포함한다.
R3a의 예는 수소, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소), 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 시아노 및 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐)을 포함한다.
추가 실시양태에서, R3a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고, 이것은 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐), 히드록시 및 할로겐과 같은 기로 치환될 수 있다. 상기 임의로 치환된 알킬은 예를 들어 트리플루오로메틸일 수 있다.
R4a의 예는 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소) 및 시아노를 포함한다.
한 실시양태에서, R5a는 수소, 할로겐 (예를 들어, 브롬), 알케닐 (예를 들어, 프로페닐), 시아노, -C(O)NH2, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐), 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 이미다졸릴메틸), 헤테로시클릴카르보닐 (예를 들어, 피롤리디닐카르보닐), 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 에틸아미노카르보닐) 및 아릴 (예를 들어, 페닐)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R5a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)을 포함하고, 이것은 히드록시, 알콕시 (예를 들어, 에톡시) 및 카르복실레이트와 같은 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R5a는 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴)을 포함하고, 이것은 알킬 (예를 들어, 메틸)과 같은 기로 치환될 수 있다.
R6a 및 R7a의 예는 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시)를 포함하고, 이것은 히드록시 또는 아릴 (예를 들어, 페닐); 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 히드록시; 아릴 (예를 들어, 페닐술포닐) 또는 알킬 (예를 들어, 부틸술포닐)로 치환될 수 있는 술포닐; 알킬아미노 (예를 들어, 에틸아미노); 카르복실레이트; 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐); 아미노카르보닐; 및 아미노 (예를 들어, -NH(S(O)2(CH3)2, -NR'-S(O)2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬 및 -NR'-C(O)-O-알킬, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬임)로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R6a는 -NH-S(O)2-CH3이다.
한 실시양태에서, R6a 및 R7a는 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 피페라지닐)을 포함하고, 이것은 알킬 (예를 들어, 메틸)과 같은 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R6a 및 R7a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 포함하고, 이것은 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 티오모르폴리닐 디옥시드) (이들은 그 자체가 알킬 (예를 들어, 메틸) 또는 -NH2로 치환될 수 있음); 히드록시; 알콕시 (예를 들어, 메톡시); 또는 할로겐과 같은 기로 치환될 수 있다. 상기 임의로 치환된 알킬은, 예를 들어, 트리플루오로메틸일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R6a 및 R7a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)을 포함하고, 이것은 아미노 (예를 들어, -NR30bR31b)로 치환될 수 있다. R30b의 예는 수소 및 메틸을 포함한다. R31b의 예는 알콕시카르보닐 (예를 들어, 에톡시카르보닐); 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 에틸아미노카르보닐); 헤테로시클릴카르보닐 (예를 들어, 모르폴리닐); 아실 (예를 들어, -C(O)(CH2)2CH3); 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 알킬 (예를 들어, 에틸); 벤질로 치환될 수 있는 술포닐; 디알킬아미노 (예를 들어, 디에틸아미노술포닐); 알킬 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐); 또는 아릴 (예를 들어, 페닐술포닐)을 포함한다. 상기 페닐술포닐은 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소)으로 더 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R6a 및 R7a는 임의로 치환된 -O-술포닐을 포함하고, 이것은 알킬 (예를 들어, 메틸); 아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 -N(Et)(벤질)); 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐 또는 피롤리디닐)과 같은 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R8a는 수소, 헤테로아릴 (예를 들어, 3-피리디닐) 및 알콕시카르보닐 (예를 들어, 이소프로폭시카르보닐 또는 부톡시카르보닐)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함하고, 이것은 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 기로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예는 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐); 카르복실레이트; 알킬 (예를 들어, 메틸); 시아노; 알콕시 (예를 들어, 메톡시); 할로겐 (예를 들어, 불소); 알킬로 임의로 치환된 술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐); 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴); 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 벤질옥시); 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 벤조이미다졸릴 메틸, 1,2,3-트리아졸릴메틸 또는 이속사졸릴 메틸)을 포함하고, 이것은 아릴 (예를 들어, 페닐)로 임의로 더 치환될 수 있는 알킬 (예를 들어, 메틸)로 치환될 수 있어서, R8a가 벤질로 치환된 헤테로아릴알킬이 되도록 한다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 아로일 (예를 들어, 벤조일)을 포함하고, 이것은 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 기로 치환될 수 있다. 이러한 기의 예는 시아노, 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시 또는 디메톡시), 알콕시카르보닐 (예를 들어, 부톡시카르보닐), 카르복실레이트 또는 그의 조합을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)을 포함하고, 이것은 -NHC(O)R20a 및 -OC(O)R20a (여기서, R20a는 알킬 (예를 들어, 부틸)임)와 같은 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)을 포함하고, 이것은 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실); 카르복실레이트; 히드록시; 알콕시카르보닐 (예를 들어, 부톡시카르보닐); 및 아릴로 임의로 치환된 술포닐 (예를 들어, 페닐술포닐)과 같은 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)을 포함하고, 이것은 그 자체가 알킬, 디알킬 (예를 들어, 디메틸) 및 =O와 같은 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴 (예를 들어, 피페라지닐 또는 아제티딜)와 같은 기로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R8a는 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)을 포함하고, 이것은 그 자체가 알킬 또는 디알킬 (예를 들어, 디메틸)로 치환될 수 있는 헤테로시클릴카르보닐 (예를 들어, 피페라지닐카르보닐); 그 자체가 카르복실레이트와 같은 기로 치환될 수 있는 아릴 (예를 들어, 페닐); 및 그 자체가 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 카르복실레이트 및 히드록시와 같은 기로 치환될 수 있는 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 페녹시)와 같은 기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R8a는 페녹시 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸)이고, 이 페녹시는 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐), 카르복실레이트 및 히드록시와 같은 기로 임의로 치환된다.
R8a의 또 다른 예는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐)을 포함하고, 이것은 파라 위치 및/또는 메타 위치에서 시아노, 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 그의 조합과 같은 기로 치환될 수 있다.
R8a의 또 다른 예는 임의로 치환된 술포닐을 포함하고, 이것은 그 자체가 알킬 (예를 들어, 메틸), 카르복실레이트, 또는 그의 조합과 같은 기로 치환될 수 있는 아릴 (예를 들어, 페닐)과 같은 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서 R5a는 수소, 메틸, 에틸, 시아노, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 R8a는 수소, 메틸, 에틸, 벤질-CO2H 또는 벤질-CO2Me이다.
또 다른 실시양태에서, R8a는
Figure pct00002
이고,
L은 알킬, 카르보닐, 술포닐 또는 -(CH2)2-O-이고;
R11a, R12a, R13a, R14a 및 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복실레이트, 헤테로아릴 또는 술포닐이다.
각각의 상술된 기 R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a 및 R8a는 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
R1a는 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 알케닐이고;
R2a는 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시 또는 알콕시이고;
R3a는 수소, 할로겐, 시아노, 알콕시, 알킬 또는 알콕시카르보닐이고;
R4a는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
R5a는 수소, 시아노, 메틸, 에틸, 카르복실레이트 또는 메톡시카르보닐이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
R8a는 수소, 메틸, 에틸, 벤질-CO2H 또는 벤질-CO2Me이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
R1a는 수소이고;
R2a는 수소, 할로겐 또는 히드록시이고;
R3a는 수소, 할로겐, 시아노 또는 알콕시이고;
R4a는 수소 또는 할로겐이고;
R5a는 수소 또는 알킬이고;
R6a 및 R7a는 수소이고;
R8a는
Figure pct00003
이고,
L은 알킬, 카르보닐, 술포닐 또는 -(CH2)2-O-이고;
R11a, R12a, R13a, R14a 및 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복실레이트, 헤테로아릴 또는 술포닐이다.
화학식 I의 또 다른 실시양태에서,
R11a 및 R15a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 할로겐 또는 알콕시이고;
R12a 및 R14a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복실레이트, 헤테로아릴 또는 술포닐이고;
R13a는 수소, 알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복실레이트, 헤테로아릴 또는 술포닐이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이되;
단, R2q, R3q, R5q, R7q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8q가 저급 알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R2q, R3q, R5q 및 R7q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5q가 시아노인 경우, R2q, R3q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, R7q는 알콕시, 또는 헤테로시클릴로 치환된 알킬이고, R8q는 알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R7q는 알콕시, 또는 헤테로시클릴로 치환된 알킬이고, R8q는 알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소 또는 할로겐이고;
R5q는 수소 또는 시아노이고;
R7q는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
R8q는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소 또는 할로겐이고;
R5q는 수소 또는 시아노이고;
R7q는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R'은 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R8q는 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서,
R7q는 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬 또는 NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R'은 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R8q는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식 중,
R2b는 수소 또는 할로겐이고;
R3b는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5b는 알킬이고;
R7b는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
화학식 III 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물의 또 다른 실시양태에서,
R2b는 수소 또는 할로겐이고;
R3b는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5b는 C1 - 4알킬이고;
R7b는 수소, 할로겐, C1 - 4알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-C1-4알킬, -NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R8b는 수소, C1 - 4알킬, 히드록시알킬, -C1 - 4알킬-OC(O)-C1 - 4알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 C1 - 4알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 C1 - 4알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -C1 - 4알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
화학식 III의 또 다른 실시양태에서,
R2b는 수소 또는 할로겐이고;
R3b는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5b는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R7b는 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-NR'-C1-4알킬로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R8b는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 IV>
Figure pct00006
상기 식 중,
R2c는 수소 또는 할로겐이고;
R3c는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5c는 시아노이고;
R7c는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8c는 알킬이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
화학식 IV 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물의 또 다른 실시양태에서,
R2c는 수소 또는 할로겐이고;
R3c는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5c는 시아노이고;
R7c는 수소, 할로겐, C1 - 4알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-C1-4알킬, -NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R8c는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
화학식 IV의 또 다른 실시양태에서,
R2c는 수소 또는 할로겐이고;
R3c는 수소 또는 할로겐이고;
R5c는 시아노이고;
R7c는 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R8c는 C1 - 4알킬이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이다.
화학식 IV의 또 다른 실시양태에서,
R7c는 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
<정의>
용어 "알킬"은 포화 지방족기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 용어 알킬은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C1-C6은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
더욱이, 용어 알킬은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘다를 포함하며, 이 중 치환된 알킬은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다. 시클로알킬은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아릴알킬" 잔기는 아릴기로 치환된 알킬이다 (예를 들어, 페닐메틸 (벤질)). 용어 "알킬"은 또한 천연 및 비천연의 아미노산 측쇄를 포함한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원의 단일-고리 방향족기를 비롯한 기, 예를 들어 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 게다가, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭 아릴기, 예컨대 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 그러한 아릴기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수 있다.
통상적인 헤테로아릴기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노 -, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 존재하는 기를 지칭한다. 비제한적인 예는, 이에 제한되지는 않지만, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적으로 융합된 헤테로아릴기는, 이에 제한되지는 않지만, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴을 포함한다.
"아릴" 또는 "헤테로아릴"기의 방향족 고리는 또한 상기 기재된 바와 같은 그러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬 아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 그러한 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 가교될 수 있다.
용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에틸레닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
더욱이, 용어 알케닐은 "비치환된 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘다를 포함하며, 이 중 치환된 알케닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 C2-C6은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
더욱이, 용어 알키닐은 "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘다를 포함하며, 이 중 치환된 알키닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는, 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
탄소의 갯수가 달리 명시되지 않는 한, 용어 "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 그러나 그의 골격 구조 내에 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은, 예를 들어, 2개 내지 5개 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유적으로 연결된, 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함한다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 이는 치환된 아실 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.
용어 "아로일"은 카르보닐기에 결합된 아릴 또는 헤테로방향족 잔기를 갖는 화합물 및 잔기를 포함한다. 아로일기의 예는 페닐카르복시, 나프틸카르복시 등을 포함한다. 이것은 치환된 아로일 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아로일"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아로일기를 포함한다.
용어 "알콕시알킬", "알킬아미노알킬" 및 "티오알콕시알킬"은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소 또는 황 원자를 추가로 포함하는, 예를 들어 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 포함한다.
용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 포함한다. 상기 용어는 치환된 카르바모일 잔기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 R-SO2- (여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임)을 포함한다.
용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 포함한다. 상기 용어는 치환된 카르바모일 잔기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 포함하며, 예를 들어, 이것은 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원 비시클릭, 또는 10-, 11-, 12-, 13-, 14- 또는 15-원 트리시클릭 고리계이고, O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 N 및 S는 또한 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴은 융합 또는 가교된 고리 및 스피로시클릭 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3개의 치환기, 예컨대 알킬, 히드록시 (또는 보호된 히드록시), 할로, 옥소 (예를 들어, =O), 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알콕시, 시클로알킬, 카르복실, 헤테로시클로옥시 (여기서, 상기 헤테로시클로옥시는 산소 브릿지를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 나타냄), 알킬-O-C(O)-, 머캅토, 니트로, 시아노, 술파모일 또는 술폰아미드, 아릴, 알킬-C(O)-O-, 아릴-C(O)-O-, 아릴-S-, 아릴옥시, 알킬-S-, 포르밀 (예를 들어, HC(O)-), 카르바모일, 아릴-알킬-, 및 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 할로겐으로 치환된 아릴로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기를 포함한다.
용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, (아릴-알킬)-NHS(O)2-, (헤테로아릴-알킬)-NHS(O)2- 등을 포함한다. 상기 용어는 치환된 술파모일 잔기를 포함한다.
용어 "아릴옥시"은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 (여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있음) 둘다를 포함한다. 용어는 치환된 아릴옥시 잔기를 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함하는 "알킬아미노"를 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 또한 알킬기에 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다. 용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 카르보닐은 본 발명의 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 잔기로 추가로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시, 아미노 등으로 치환될 수 있다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는, 다른 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "에스테르"는, 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는, 이에 제한되지는 않지만, 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함한다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다. 상기 용어는 또한 치환된 잔기를 포함한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자으로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리 (예를 들어, 상기 고리는 "융합된 고리"임)에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 지칭한다. 비-인접 원자를 통해 연결된 고리는 "가교된" 고리로 명명된다. 폴리사이클의 각각의 고리는 상기 기재된 바와 같은 그러한 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미도, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외에 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 발생하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술에 의해 및 입체화학적 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 본원에서 논의되는 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 이의 모든 호변이성질체를 포함한다.
용어 "이성질체"는, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배치 및 배열이 상이한, 상이한 화합물들을 지칭한다. 더욱이, 용어 "광학이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 제공된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 임의의 것을 의미하고, 기하이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 상기 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명기된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 명기될 수 있다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 것의 간략화 방법을 제공하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능하다면 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 중 하나 또는 이들의 혼합물로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
이성질체들의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분들의 물리화학적 차이를 기초로 하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 얻어진 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할하고, 광학 활성의 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이미다졸릴 잔기를 사용하여, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미체 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용허눈 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로 수득된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기의 존재에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염을 유도할 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (천연 발생의 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 2가지의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염에 대한 목록은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾을 수 있다.
염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 특히 구조의 피리디닐 잔기와의 산 부가염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된다. 적합한 무기 산은 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산은 카르복실산, 예컨대 (C1-C4)알칸카르복실산 (예를 들어, 비치환, 또는 예를 들어 할로겐으로 치환됨), 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들어 메탄술폰산; 또는 아릴술폰산 (비치환, 또는 예를 들어 할로겐으로 치환됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아르기닌 또는 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 통상적인 방법을 이용하여, 유리하게는 에테르성 또는 알콜성 용매, 예컨대 저급 알칸올의 존재하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 또는 다른 염도 또한 수득된 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기 둘다가 동일 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 초과하는 양의 염-형성제를 사용한다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득한다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 모든 화합물, 즉, 본 발명의 작용제를 포함하며, 여기서 (1) 하나 이상의 원자는, 원자 번호는 동일하지만 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되고/거나, (2) 하나 이상의 원자의 동위원소 비율이 자연 발생 비율과 상이하다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 작용제, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입시킨 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입 용이성 및 바로 이용가능한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인해 특정한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 작용제는 일반적으로, 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물 잔기를 제공한다. 전구약물 잔기는 대상체에게 전구약물을 투여한 후에, 생체내 생리 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등을 통하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 용어 "전구약물 잔기"는 히드록시기로 생체내 대사될 수 있는 잔기, 및 유리하게는 생체내 에스테르화된 채로 잔류할 수 있는 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 전구약물 잔기는 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 히드록시기 또는 다른 유리한 기로 생체내 대사된다. 전구약물의 예 및 그의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조). 전구약물은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 그의 유리 산 형태의 정제된 화합물 또는 히드록시를 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시킴으로써 계내 제조될 수 있다. 히드록시기는 카르복실산으로 처리하여 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 잔기의 예는 치환 및 비치환된, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 잔기 (예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어, 벤질 에스테르), (예를 들어, 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 치환된 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 잔기는 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다.
전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 운반체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)을 참조한다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 비활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물 모두는 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화적 N-탈알킬화, 산화적 O- 및 S-탈알킬화, 산화적 탈아미노화, 및 기타 산화 반응.
2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 기타 환원 반응.
3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 생성된 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 기타 이러한 반응.
운반체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 바람직하게는, 이러한 운반체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 비-독성이다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 전형적으로 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 서방성 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 기타 잔기, 예를 들어 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 쳉(Cheng) 등의 US20040077595 (본원에 참고로 포함됨)를 참조한다. 이러한 운반체 전구약물은 경구 투여용 약물의 경우 종종 유리하다. 예를 들어, 운반체 전구약물은 하기 특성들 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 이용한 히드록시기의 에스테르화, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용한 카르복실산기의 에스테르화에 의해 증가시킬 수 있다. [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001].
예시적인 전구약물은 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다. 또한, 아민은 에스테라제에 의해 생체내 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되어 있다 (문헌 [Bundgaard, J. Med . Chem. 2503 (1989)]). 더욱이, 산성 NH기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 차폐되어 있다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로 차폐되어 있다. EP 039,051 (슬로안(Sloan) 및 리틀(Little))에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
화합물, 그의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편의한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비제한적으로 다음 조건 중 임의의 하나 이상을 비롯한 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 시판되는 화합물로부터 제조된다:
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 본원의 범주 내에서, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정한 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기를 "보호기"로 명시한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]에 기술되어 있다.
본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상 용매 혼합물 사이로의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기 기재는 일반적으로 본원에서 이전 및 이후에 언급된 모든 공정에 대해 적용한다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재하에 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 본질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재하에, 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기압하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 압력하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정 반응에 적합한 용매로부터 선택될 수 있는 용매는, 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 언급된 용매, 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 얻어질 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물을 출발 물질로 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되고 계내 추가 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 라세미 혼합물의 분할 방법에 의해, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 키랄 정지상을 이용한 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 방식에서 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기는 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호기로 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기는, 온화한 조건하에서 분자 프레임워크의 파괴 또는 다른 원치않는 부반응의 발생 없이 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시 기로 전환될 수 있는 기이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변환을 수행하기 위해 사용되는 조건 하에 반응 성분들과의 원하지 않는 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요성 및 선택은 당업자에게 공지되어 있으며, 보호하려는 관능기 (히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환기가 일부로 있는 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 달라진다.
상기 조건을 충족시키는 공지된 보호기, 이들의 도입 및 제거는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응들은 각각 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 기타 작용제, 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용된 용매의 비점 또는 그와 가까운 온도에서, 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적인 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물을 출발 물질로 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용된다.
Figure pct00007
<본 발명의 화합물의 합성 방법>
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 기재된 방법, 실시예 및 당업계에 인지된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 모든 화합물이 화합물로서 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1-7에서 기재된 방법 중 적어도 하나에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00008
단계 1에서, 적절한 히드라진 유도체 2를 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 3-아세틸피리딘 유도체 3과 함께 가열하여 상응하는 히드라존을 형성하고, 이것은 산, 예를 들어 염화수소의 첨가시에 피셔(Fisher) 반응을 경험하여 인돌 4를 제공한다. 편리하게는, 웨인렙(Weinreb) 아미드를 형성하고, 적절한 그리냐르(Grignard) 시약, 예를 들어 n-프로필 마그네슘 브로마이드를 추후에 첨가하여, 니코틴산으로부터 피리딘 3을 제조할 수 있다. 단계 2에서, 인돌 4를 강염기, 예컨대 칼륨 헥사메틸디실라미드로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드 또는 알킬 요오다이드로 트랩핑하여 인돌 5를 제공한다. 화합물 5에서 R8의 적절한 변형은 추가의 유사체를 유도한다. 예를 들어, R8이 에스테르를 함유하는 경우, 상기 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 또 다른 예에서, R8이 니트릴을 함유하는 경우, 상기 니트릴을 아지드와 반응시켜 상응하는 테트라졸을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00009
단계 1에서, 적절한 히드라진 유도체 2를 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 3-아세틸피리딘 6과 함께 가열하여 상응하는 히드라존 7을 형성한다. 단계 2에서, 화합물 7을, 바람직하게는 160℃ 내지 220℃에서 순수하게 폴리인산과 가열하여 인돌 8을 제공한다. 단계 3에서, 인돌 4를 강염기, 예를 들어 칼륨 헥사메틸디실라미드로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 알파,베타-불포화 케톤 또는 에스테르, 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드 또는 알킬 요오다이드로 트랩핑하여 인돌 9를 제공한다. 화합물 9에서 R8의 적절한 변형은 추가의 유사체를 유도한다. 예를 들어, R8이 에스테르를 함유하는 경우, 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 또 다른 예에서, R8이 니트릴을 함유하는 경우, 상기 니트릴을 아지드와 반응시켜 상응하는 테트라졸을 제공할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00010
단계 1에서, 적절한 아닐린 유도체 10을 아민 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 니코티닐 클로라이드와 커플링시켜 아미드 12를 제공한다. 단계 2에서, 강염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 화합물 12를 가열하여 인돌 13을 제공한다. 단계 3에서, 인돌 13을 강염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 메틸 요오다이드로 트랩핑하여 인돌 14를 제공한다.
<반응식 4>
Figure pct00011
단계 1은 팔라듐 염, 예를 들어 PdCl2(PPh3)2, 구리 염, 바람직하게는 요오드화구리의 존재하에, 아민 용매, 바람직하게는 트리에틸아민 중에서 요오도아닐린 유도체 15 및 아세틸렌 유도체 16을 반응시켜 알킨 17을 제공하는 것을 포함한다. 단계 2에서, 극성 용매, 바람직하게는 N-메틸피롤리디논 중에서 아닐린 17을 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 인돌 18을 제공한다. 단계 3에서, 인돌 18을 강염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 알킬 클로라이드 또는 알파,베타-불포화 케톤으로 트랩핑하여 인돌 19를 제공한다. 임의로, 단계 4에서와 같이, 인돌 19를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시킨 다음 디메틸포름아미드와 반응시켜 인돌 20을 제공한다. 화합물 19에서 R8의 적절한 변형은 추가의 유사체를 유도한다. 예를 들어, R8이 에스테르를 함유하는 경우, 상기 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 가수분해시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00012
단계 1은 팔라듐 염, 예를 들어 PdCl2(PPh3)2, 구리 염, 예를 들어 요오드화구리의 존재하에, 아민 용매, 예를 들어 트리에틸아민 중에서 요오도아닐린 유도체 15 및 아세틸렌 유도체 16을 반응시켜 알킨 17을 제공하는 것을 포함한다. 단계 2에서, 극성 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리디논 중에서 아닐린 17을 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 인돌 18을 제공한다. 단계 3에서, 인돌 18을 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시킨 다음 디메틸포름아미드와 반응시켜 인돌 21을 제공할 수 있다. 단계 4에서, 인돌 21을 강염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 메틸 요오다이드로 트랩핑하여 인돌 22를 제공한다.
<반응식 6>
Figure pct00013
단계 1에서, 팔라듐 염, 예를 들어 Pd2dba3, 리간드, 예를 들어 s-Phos, 및 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 적절한 N-Boc-2-인돌 보론산 23을 적절한 3-브로모피리딘 24와 반응시켜 인돌 25를 제공한다. 단계 2에서, 카르바메이트를, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 실리카겔을 사용하여 절단한다. 단계 3에서, 인돌 18을 강염기, 예를 들어 수소화나트륨으로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 적절한 친전자성 시약, 예를 들어 메틸 요오다이드로 트랩핑하여 인돌 19를 제공한다. 별법으로, 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 인돌 18을 디메틸카르보네이트와 함께 가열하여 인돌 19 (여기서 R8은 메틸임)를 제공한다. 임의로, 단계 4에서와 같이, 인돌 19를 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시킨 다음 디메틸포름아미드와 반응시켜 인돌 20을 제공할 수 있다. 화합물 19 또는 20에서 R6 및 R7의 적절한 변형은 추가의 유사체를 유도한다.
<반응식 7>
Figure pct00014
단계 1에서, 팔라듐 염, 예를 들어 Pd2dba3, 리간드, 예를 들어 s-Phos, 및 염기, 예를 들어 인산칼륨의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 적절한 N-메틸-2-인돌 보론산 26을 적절한 헤테로사이클 24와 반응시켜 인돌 27을 제공한다. 임의로, 단계 2에서와 같이, 인돌 27을 클로로술포닐 이소시아네이트에 이어 디메틸포름아미드와 반응시켜 인돌 28을 제공할 수 있다. 화합물 27 또는 28에서 R6 및 R7의 적절한 변형은 추가의 유사체를 제공한다.
<본 발명의 방법>
본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 것을 포함하는, 장애 또는 질환에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00015
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 것을 포함하는, 장애 또는 질환에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00016
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이되;
단, R2q, R3q, R5q, R7q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 III 또는 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 치료하는 것을 포함하는, 장애 또는 질환에 대해 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "장애" 또는 "질환"은 다양한 원인, 예컨대 감염, 유전자 결합 또는 환경적 스트레스로부터 발생하는, 유기체의 일부, 기관 또는 시스템의 임의의 병리 상태, 변위 또는 기능이상을 포함하고, 징후 또는 증상의 확인가능한 군; 및 임의의 병적인 신체 또는 정신 상태를 특징으로 한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary , (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 장애 또는 질환은 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택된 질환이다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00017
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00018
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 치료 유효량의 화학식 III 또는 IV의 화합물을 투여하여 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00019
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00020
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 III 또는 IV의 화합물을 투여하여 상기 대상체에서 상기 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
용어 "알도스테론 신타제 관련 상태"는 알도스테론 신타제의 조절 (예를 들어, 억제)에 의해 치료될 수 있는 상태, 질환 또는 장애를 지칭한다. 알도스테론 신타제는 부신 피질에서 알도스테론 생성의 최종 단계, 즉 11-데옥시코르티코스테론을 알도스테론으로 전환시키는 단계를 촉매화하는 미토콘드리아 시토크롬 P450 효소이다. 알도스테론 신타제는 심장, 제대, 장간막 및 폐 동맥, 대동맥, 내피 및 혈관 세포와 같은 모든 심혈관 조직에서 발현되는 것으로 입증되었다. 더욱이, 알도스테론 신타제의 발현은 세포에서 알도스테론 생성과 밀접하게 상호 연관되어 있다. 알도스테론 활성이 증가하면 상이한 질환, 예컨대 울혈성 심부전, 심근 섬유증, 심실성 부정맥 및 기타 역효과 등이 유발되는 것으로 관찰되었다.
알도스테론 신타제 관련 상태의 예는 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사를 포함한다.
한 실시양태에서, 알도스테론 신타제 관련 상태는 알도스테론 신타제 비정상적 활성 및/또는 알도스테론 신타제의 이상 발현을 특징으로 한다.
용어 "비정상적"은 정상 활성 또는 특성과는 상이한 활성 또는 특징을 포함한다.
용어 "비정상적 활성"은 야생형 또는 본래 유전자 또는 단백질의 활성과 상이하거나 또는 건강한 대상체에서의 유전자 또는 단백질의 활성과 상이한 활성을 포함한다. 비정상적 활성은 정상 활성보다 더 강하거나 더 약할 수 있다.
한 실시양태에서, "비정상적 활성"은 유전자로부터 전사된 mRNA의 비정상적 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "비정상적 활성"은 유전자로부터의 폴리펩티드의 비정상적 생성 (과생성 또는 저생성)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 비정상적 활성은 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상적인 수준과는 약 15％, 약 25％, 약 35％, 약 50％, 약 65％, 약 85％, 약 100％ 또는 그 이상 상이한 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 수준을 의미한다. 바람직하게는, mRNA 또는 폴리펩티드의 비정상적 수준은 상기 mRNA 또는 폴리펩티드의 정상 수준보다 더 높거나 더 낮을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 비정상적 활성은 야생형 단백질의 정상 활성과는 상이한 단백질의 기능적 활성을 지칭한다. 바람직하게는, 비정상적 활성은 정상 활성보다 더 강하거나 더 약할 수 있다. 바람직하게는, 비정상적 활성은 상응하는 유전자에서의 돌연변이로 인한 것이며, 상기 돌연변이는 유전자의 코딩 영역, 또는 전사 프로모터 영역과 같은 비-코딩 영역에 존재할 수 있다. 돌연변이는 치환, 결실, 삽입일 수 있다.
알도스테론 신타제 억제 화합물로서의 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 유용하거나 또는 알도스테론 신타제의 억제에 반응성이다. 특히, 본 발명의 화합물은 알도스테론 신타제 관련 상태, 예컨대 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사의 치료에 유용하다.
용어 "알도스테론 신타제 억제 화합물"은 알도스테론 신타제의 활성, 예를 들어, 생체내 또는 시험관내 알도스테론을 합성하는 알도스테론 신타제의 능력을 감소시키는 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 알도스테론 신타제 억제 화합물은 알도스테론 합성 억제 화합물이다.
용어 "억제" 또는 "억제하는"은 해당되는 상태, 증상, 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 상당한 감소를 포함한다. 한 실시양태에서, 상태 또는 증상, 또는 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제 활성에 의해 매개된다. 또 다른 실시양태에서, 상태 또는 증상, 또는 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제의 비정상적 활성과 관련되거나, 또는 상태 또는 증상, 또는 장애 또는 질환은 알도스테론 신타제의 비정상적 발현과 관련되어 있다.
용어 "대상체"는 동물 (예를 들어, 포유동물)을 포함한다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 남성 및 여성을 비롯한 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 저속화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) 알도스테론 신타제에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 알도스테론 신타제 활성과 관련되거나, 또는 (iii) 알도스테론 신타제의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화시키는 데 효과적이거나; 또는 (2) 알도스테론 신타제의 활성을 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나; 또는 (3) 알도스테론 신타제의 발현을 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 알도스테론 신타제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적이거나, 또는 알도스테론 신타제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 특정 유기 화합물과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 유기 화합물의 선택은 무엇이 "유효량"을 구성하는지에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 상술된 요인들을 연구하여 과도한 실험없이 유기 화합물의 관련 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
용어 "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"는 상태, 질환 또는 장애 (예를 들어, 알도스테론 신타제 관련 상태)의 적어도 하나의 증상을 치유하고 완화시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 또한 환자에 의해 인식되지 않을 수 있는 것을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선 또는 완화시키는 것; 또는 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 잔행의 예방 또는 지연을 포함할 수 있다.
추가 실시양태는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV의 화합물 또는 본원에 다르게 기재된 화합물)을 제2 작용제와 조합으로 투여하여 대상체를 알도스테론 신타제 관련 장애에 대해 치료함으로써, 대상체에서 알도스테론 신타제 관련 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
장애 또는 질환은 알도스테론 신타제의 비정상적 활성 또는 알도스테론 신타제의 비정상적 발현을 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서 장애 또는 질환은 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통 또는 고혈압에 대해 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00021
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통 또는 고혈압에 대해 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00022
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에게 유효량의 화학식 III 또는 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통 또는 고혈압에 대해 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV의 화합물 또는 본원에 다르게 기재된 화합물)을 제2 작용제와 조합으로 투여하는 방법에 관한 것이다.
용어 제2 작용제 또는 치료제"와 조합으로"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV의 화합물 또는 본원에 다르게 기재된 화합물)과 제2 작용제 또는 치료제와의 병용 투여, 본 발명의 화합물의 1차 투여에 이은 제2 작용제 또는 치료제의 투여, 또는 제2 작용제 또는 치료제의 1차 투여에 이은 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
용어 "제2 작용제"는 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예를 들어, 알도스테론 신타제 관련 장애, 예컨대 저칼륨혈증, 고혈압, 콘 질환, 신부전증, 특히, 만성 신부전증, 재협착, 아테롬성동맥경화증, 증후군 X, 비만, 신장병증, 심근경색 후, 관상동맥 심장 질환, 콜라겐의 증가된 형성, 고혈압 및 내피세포 기능장애 후 섬유증 및 재형성, 심혈관 질환, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통, 심부전, 예컨대 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 및 관상 동맥의 섬유소양 괴사의 치료, 예방 또는 감소를 위해 업계에 공지된 임의의 작용제를 포함한다. 게다가, 제2 작용제는 본 발명의 화합물의 투여와 조합으로 투여되는 경우에 환자에게 유익한 임의의 작용제일 수 있다.
제2 작용제의 예는 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 및 CETP 억제제를 포함한다.
용어 "HMG-Co-A 리덕타제 억제제" (또한 베타-히드록시-베타-메틸글루타릴-co-효소-A 리덕타제 억제제로 지칭됨)는 혈 중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제를 포함한다. 그 예는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 콤팩틴, 달바스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴 및 벨로스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "ACE-억제제" (또한 안지오텐신 전환 효소 억제제로 지칭됨)는 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 효소적 분해를 방해하는 분자를 포함한다. 상기 화합물은 혈압 조절 및 울혈성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 그 예는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "칼슘 채널 차단제 (CCB)"는 디히드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP (예를 들어, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB)를 포함한다. 그 예는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀을 포함하고, 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-DHP 표본이 바람직하다. CCB는 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 사용될 수 있다.
용어 "이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제"는 오마파트릴라트 (EP 629627 참조), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "엔도텔린 길항제"는 보센탄 (EP 526708 A 참조), 테조센탄 (WO 96/19459 참조), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "레닌 억제제"은 디테키렌 (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드) 또는 그의 히드로클로라이드 염, 또는 스피델(Speedel)에 의해 개발된 SPP630, SPP635 및 SPP800, 또는 하기 화학식 A 및 B의 RO 66-1132 및 RO 66-1168, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 A>
Figure pct00023
<화학식 B>
Figure pct00024
용어 "이뇨제"은 티아지드 유도체 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈)를 포함한다.
용어 "ApoA-I 모방체"는 D4F 펩티드 (예를 들어, 화학식 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)를 포함한다.
용어 "항당뇨병제"는 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 인슐린 분비 증진제를 포함한다. 그 예는 비구아니드 유도체 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (SU) (예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 4-클로로-N-[(1-피롤리디닐아미노)카르보닐]-벤젠술폰아미드 (글리코피라미드), 글리벤클라미드 (글리부리드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐릴우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드 및 톨릴시클라미드), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 추가적 예는 페닐알라닌 유도체 (예를 들어, 화학식
Figure pct00025
의 나테글리니드 [N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌] (EP 196222 및 EP 526171 참조); 레파글리니드 [(S)-2-에톡시-4-{2-[[3-메틸-1-[2-(1-피페리디닐)페닐]부틸]아미노]-2-옥소에틸}벤조산] (EP 589874, EP 147850 A2, 특히 61면 실시예 11, 및 EP 207331 A1 참조); 칼슘 (2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)-프로피오네이트 이수화물 (예를 들어, 미티글리니드 (EP 507534 참조)); 및 글리메피리드 (EP 31058 참조)를 포함한다. 추가적 예는 DPP-IV 억제제, GLP-1 및 GLP-1 효능제를 포함한다.
DPP-IV는 GLP-1의 불활성화를 담당한다. 보다 구체적으로, DPP-IV는 GLP-1 수용체 길항제를 생성하고, 이에 따라 GLP-1에 대한 생리학적 반응을 단축시킨다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자이며, 글루코스 처리에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
DPP-IV 억제제는 펩티드성 또는 바람직하게는 비-펩티드성일 수 있다. DPP-IV 억제제는 각 경우에서, 예를 들어 WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 및 WO 95/15309 (각 경우에서, 특히 화합물 청구항)에 일반적으로 및 구체적으로 개시되어 있고, 실행 실시예의 최종 생성물, 최종 생성물의 대상 물질, 제약 제제 및 청구범위는 이들 문헌에 대한 언급에 의해 본원에 포함된다. 각각 WO 98/19998의 실시예 3 및 WO 00/34241의 실시예 1에 구체적으로 개시된 화합물이 바람직하다.
GLP-1은, 예를 들어 문헌 [W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707] 및 US 5,705,483에 기재되어 있는 인슐린분비 자극성 단백질이다.
용어 "GLP-1 효능제"는 특히 US 5,120,712, US 5,118666, US 5,512,549, WO 91/11457 및 문헌 [C. Orskov et al. in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826]에 기술된 GLP-1(7-36)NH2의 변이체 및 유사체를 포함한다. 추가적 예는 GLP-1(7-37) (이때, 상기 화합물에서 Arg36의 카르복시-말단 아미드 관능기는 GLP-1(7-36)NH2 분자의 37번째 위치에서 Gly로 대체됨) 및 그의 변이체 및 유사체, 예를 들어 GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), 아세틸 LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(7-37) 및, 특히 GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8-GLP-1(7-37) 및 4-이미다조프로피오닐-GLP-1을 포함한다. 또한, 문헌 [Greig et al. in Diabetologia 1999, 42, 45-50]에 기술된 GLP 효능제 유사체인 엑센딘-4가 특히 바람직하다.
또한, 정의 "항당뇨병제"에는 인슐린 저항성을 감소시키는 손상된 인슐린 수용체 기능을 복구하여 결론적으로 인슐린 감수성을 개선하는 인슐린 감수성 증진제가 포함된다. 그 예는 저혈당 티아졸리딘디온 유도체 (예를 들어, 글리타존, (S)-((3,4-디히드로-2-(페닐-메틸)-2H-1-벤조피란-6-일)메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (엔글리타존), 5-{[4-(3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (다르글리타존), 5-{[4-(1-메틸-시클로헥실)메톡시)-페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (시글리타존), 5-{[4-(2-(1-인돌릴)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (DRF2189), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시)]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (BM-13.1246), 5-(2-나프틸술포닐)-티아졸리딘-2,4-디온 (AY-31637), 비스{4-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]페닐}메탄 (YM268), 5-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-2-히드록시에톡시]벤질}-티아졸리딘-2,4-디온 (AD-5075), 5-[4-(1-페닐-1-시클로프로판카르보닐아미노)-벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 (DN-108), 5-{[4-(2-(2,3-디히드로인돌-1-일)에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로-페닐])-2-프로피닐]-5-페닐술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(4-클로로페닐])-2-프로피닐]-5-(4-플루오로페닐-술포닐)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{[4-(2-(메틸-2-피리디닐-아미노)-에톡시)페닐]메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (로시글리타존), 5-{[4-(2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시)페닐]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (피오글리타존), 5-{[4-((3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시)-페닐]-메틸}-티아졸리딘-2,4-디온 (트로글리타존), 5-[6-(2-플루오로-벤질옥시)나프탈렌-2-일메틸]-티아졸리딘-2,4-디온 (MCC555), 5-{[2-(2-나프틸)-벤족사졸-5-일]-메틸}티아졸리딘-2,4-디온 (T-174) 및 5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일메틸)-2-메톡시-N-(4-트리플루오로메틸-벤질)벤즈아미드 (KRP297))를 포함한다.
추가로 항당뇨병제는 인슐린 신호전달 경로 조절자, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)의 억제제, 항당뇨 비-소분자 모방체 화합물 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (GFAT)의 억제제; 이상조절된 간 글루코스 생산에 영향을 미치는 화합물, 예컨대 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제 (F-1,6-Bpase)의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 (GP)의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 및 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 (PEPCK)의 억제제; 피루베이트 데히드로게나제 키나제 (PDHK) 억제제; 위 배출 억제제; 인슐린; GSK-3의 억제제; 레티노이드 X 수용체 (RXR) 효능제; 베타-3 AR의 효능제; 커플링되지 않은 단백질 (UCP)의 효능제; 비-글리타존 유형 PPAR 효능제; 이중 PPARα/ PPARγ 효능제; 항당뇨성 바나듐 함유 화합물; 인크레틴 호르몬, 예컨대 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제; 베타-세포 이미다졸린 수용체 길항제; 미글리톨; α2-아드레날린성 길항제; 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
용어 "비만-감소제"는 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트) 및 식욕 억제제 (예를 들어, 시부트라민 및 펜테르민)를 포함한다.
용어 "알도스테론 수용체 차단제"는 스피로놀락톤 및 에플레레논을 포함한다.
용어 "엔도텔린 수용체 차단제"는 보센탄을 포함한다.
용어 "CETP 억제제"는, HDL에서 LDL 및 VLDL으로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 매개 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 검정 (예를 들어, 미국 특허 6,140,343)에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다. 그 예는 미국 특허 6,140,343 및 미국 특허 6,197,786에 개시된 화합물 (예를 들어, [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라핍); 미국 특허 6,723,752에 개시된 화합물 (예를 들어, (2R)-3-{[3-(4-클로로-3-에틸-페녹시)-페닐]-[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메틸]-아미노}-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올); 미국 특허 출원 일련번호 10/807,838에 개시된 화합물; 미국 특허 5,512,548에 개시된 폴리펩티드 유도체; 각각 문헌 [J. Antibiot ., 49(8): 815-816 (1996)] 및 [Bioorg . Med . Chem . Lett .; 6:1951-1954 (1996)]에 개시된 로세노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체를 포함한다. 또한, CETP 억제제는 WO2000/017165, WO2005/095409 및 WO2005/097806에 개시된 것들을 포함한다.
<본 발명의 제약 조성물>
본 발명은 또한 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료에 효과적인 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00026
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료에 효과적인 유효량의 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00027
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이되;
단, R2q, R3q, R5q, R7q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료에 효과적인 유효량의 화학식 III 또는 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 이의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 좌우된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액제로서 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 농도 내지 약 10-9 몰 농도, 또는 약 10-6 몰 농도 내지 약 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 시험관내 및 생체내 방법 둘다에 의해 평가될 수 있다
용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 습윤제, 유화제, 완충제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 향미제, 염료, 그와 같은 유사 물질 및 그의 조합을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있는 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조; 이 문헌은 본원에 참조로 포함됨). 임의의 통상의 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐제, 정제, 환제, 과립제, 분말제 또는 좌제를 비롯한 고형 형태, 또는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제를 비롯한 액상 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제 및 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제를 위해
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 바람직한 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액제, 분산가능한 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합으로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 서방성 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
주사가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제이고, 좌제는 지방 에멀젼제 또는 현탁액제로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료상 유익한 기타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 장기간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액제, 현탁액제, 연고제, 크림제, 겔제 또는 분무가능한 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히, 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용에 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5％)가 저장수명 또는 시간 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 측정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 제약 업계에서 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability : Principles & Practice , 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 수송 및 사용 중에 수분 및/또는 습도를 일반적으로 접하게 되므로 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 제조, 포장 및/또는 저장 중 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에는 무수성이다.
무수 제약 조성물은, 그의 무수 특성이 유지되도록, 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장하여, 이들이 적절한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)는 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 실시양태는 제2 작용제 및 제약 담체와 조합되는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00028
상기 식 중,
R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 요법에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00029
상기 식 중,
R2q는 수소 또는 할로겐이고;
R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이되;
단, R2q, R3q, R5q, R7q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 적어도 부분적으로 요법에 사용하기 위한 화학식 III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 적어도 부분적으로 대상체에서 알도스테론 신타제의 억제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 실시예의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 실시예의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 적어도 부분적으로 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 부분적으로 대상체에서 알도스테론 신타제의 억제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 적어도 부분적으로 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본원 및 실시예에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투여함으로써, 포유동물에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 알도스테론 신타제 관련 상태의 치료에서 제약 조성물의 사용을 위한 지침서와 함께 포장된 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
<본 발명의 예시>
하기 실시예는 본 발명을 예시하려고 하며, 그를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (= 20 내지 133 mbar)에서 수행되었다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어 MS, IR, NMR로 확인하였다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
실시예 1
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00030
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 특허 US3468894에 기재된 방법에 기초하여 합성하였다. 플라스크를 3-프로피오닐피리딘 (1.004 g, 7.279 mmol), 페닐히드라진 히드로클로라이드 (1.010 g, 6.915 mmol) 및 에탄올 (15 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 한 부분의 반응 혼합물 (2.5 mL)에 HCl (디옥산 중 4M, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 고체를 최소량의 끓는 메탄올 (17 mL) 중에 용해시키고, 서서히 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 침전시키고, 30분 동안 0℃로 냉각시킨 후, 황색 고체를 여과하고, 일부의 저온 메탄올로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 황색 침상체로서 수득하였다.
Figure pct00031
실시예 2
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00032
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 특허 US3468894에 기재된 방법에 기초하여 합성하였다. 에탄올 (45 mL) 중 (4-클로로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드 (3.0 g, 16.8 mmol) 및 3-프로피오닐피리딘 (2.4 g, 17.6 mmol)을 6시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl (1,4-디옥산 중 4M, 17.6 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 침전물을 여과하고, 메탄올 (10 mL)로 3회 세척하여 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
실시예 3
5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00034
(4-플루오로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 실시예 2에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 4
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00036
(3-플루오로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 실시예 2에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 5
4- 및 6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00038
(3-클로로-페닐)-히드라진 히드로클로라이드를 실시예 2에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 4-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 및 6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드의 혼합물을 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 6
(a) 5-브로모-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00040
무수 에탄올 (200 mL) 중 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 (10.00 g, 42.95 mmol)의 현탁액에 3-프로피오닐피리딘 (7.51 g, 42.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중 4M HCl (42.9 mL)을 황색 용액에 첨가하고, 밤새 환류에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 황색 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하여 5-브로모-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 메톡시드로 처리하여 유리 염기를 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00041
5-브로모-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (5.0 g, 16.7 mmol) 및 구리 (I) 시아나이드 (1.9 g, 20.1 mmol)를 N2로 플러슁시킨 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. N-메틸피롤리디논 (40 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하면서 N2 하에 200℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 포화 수성 염화암모늄 중 10％ 수성 암모니아로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:0)로 정제하여 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 7
(a) N-(4-플루오로-페닐)-N'-[1-피리딘-3-일-에트-(Z)-일리덴]-히드라진
Figure pct00043
3-아세틸피리딘 (5.00 g, 40.45 mmol) 및 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (6.44 g, 38.43 mmol)를 에탄올 (70 mL) 중에 현탁시키고, 환류로 가열하였다. 1시간 후, HCl (디옥산 중 4M, 150 mL, 600 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 약간의 에탄올 중에 녹였다. 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하여 황색 고체를 얻었다. 여과물을 건고상태로 농축시켰다. 생성된 고체를 소량의 빙냉 에탄올로 세척하고 여과하였다. 2개의 분획을 합하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌
Figure pct00044
플라스크를 폴리인산 (1.2 g)으로 충전시키고, N-(4-플루오로-페닐)-N'-[1-피리딘-3-일-에트-(Z)-일리덴]-히드라진 (1.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 온도계와 함께 교반하고, 160℃ (내부 온도)로 가열하고, 그 후에 페이스트를 100℃로 냉각되도록 하였다. 물 (90 mL) 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 분리된 황색 침전물을 수득할 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 2개의 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 경사분리하였다. 고체 및 수성 상을 합하고, 1M 수성 NaOH를 첨가한 다음 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 7:3→9:1)로 정제하여 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 8
(a) N-(4-브로모-페닐)-N'-[1-피리딘-3-일-에트-(Z)-일리덴]-히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00046
무수 에탄올 (200 mL) 중 4-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드 (11.5 g, 50 mmol)의 용액에 3-아세틸피리딘 (6.1 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 에탄올로 세척하고, 고 진공하에 밤새 두어 N-(4-브로모-페닐)-N'-[1-피리딘-3-일-에트-(Z)-일리덴]-히드라진 히드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다.
(b) 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00047
기계식 교반기에 장착된 플라스크를 폴리인산 (15 g)으로 충전시키고, N-(4-브로모-페닐)-N'-[1-피리딘-3-일-에트-(Z)-일리덴]-히드라진 히드로클로라이드 (18 g)를 1시간 동안 210℃ (오일조 온도)로 가열하였다. 페이스트를 주위 온도로 냉각되도록 하고, 1M 수성 NaOH에 이어 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 수성 상을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-브로모-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 갈색 고체로서 수득하고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
5-브로모-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (7.0 g, 21.8 mmol) 및 구리 (I) 시아나이드 (2.3 g, 26.1 mmol)를 N2로 플러슁시킨 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. N-메틸피롤리디논 (40 mL)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하면서 N2 하에 160℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 중 10％ 수성 암모니아 (300 mL)에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 5회 추출하였다 (100 mL). 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:0)로 정제하여 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 9
1-벤질-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00049
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1, 0.110 g, 0.445 mmol)를 THF (3 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5M, 2 mL, 1 mmol)를 적가하고, 냉각조를 낮추고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 후에 이것을 빙수조에 낮추었다. 벤질 브로마이드 (0.093 g, 0.534 mmol)를 적가하였다. 3시간 후, 추가의 벤질 브로마이드 (0.046 g, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응 완결 시, 혼합물을 1M 수성 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1)로 정제하여 1-벤질-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 10
3-메틸-1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00051
플라스크를 THF (2.5 mL) 중 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1, 0.100 g, 0.408 mmol)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 1.8 mL, 0.898 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-브로모메틸-5-메틸-이속사졸 (0.144 g, 0.817 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드(Xbridge Shield) RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-메틸-1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 수 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 11
4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00053
THF (20 mL) 중 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2, 558 mg, 2.0 mmol)의 용액에 톨루엔 중 0.5 M KHMDS (8.8 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (916 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1-3％ 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 12
4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00055
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 4) 및 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하였다. 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 30-70％ 구배로 용리하는 엑스-브릿지 RP18 상에서 위치이성질체를 분리하여 4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 13
4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00057
실시예 12에 기재된 방법으로 또한 4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 14
3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00059
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2) 및 3-브로모메틸-벤조니트릴을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 15
3-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00061
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 4) 및 3-브로모메틸-벤조니트릴의 혼합물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하였다. 헵탄-이소프로판올 4:1로 용리하는 키랄셀® OD 상에서 위치이성질체를 분리하여 3-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 16
3-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00063
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 4) 및 3-브로모메틸-벤조니트릴의 혼합물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하였다. 헵탄-이소프로판올 4:1로 용리하는 키랄셀® OD 상에서 위치이성질체를 분리하여 3-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 얻었다.
Figure pct00064
실시예 17
4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00065
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2) 및 4-브로모메틸-벤조니트릴을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 18
4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00067
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 4) 및 4-브로모메틸-벤조니트릴의 혼합물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하였다. 헵탄-이소프로판올 4:1로 용리하는 키랄셀® OD 상에서 위치이성질체를 분리하여 4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 19
4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00069
4- 및 6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 4) 및 4-브로모메틸-벤조니트릴의 혼합물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하였다. 헵탄-이소프로판올 4:1로 용리하는 키랄셀® OD 상에서 위치이성질체를 분리하여 4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 20
1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00071
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1) 및 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-벤젠을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 21
5-클로로-1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00073
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2) 및 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-벤젠을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-클로로-1-(4-메탄술포닐-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 22
1-(3-벤질옥시-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00075
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1) 및 1-벤질옥시-4-브로모메틸-벤젠을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3-벤질옥시-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 23
(a) 5-포르밀-2-메틸술파닐-벤조니트릴
Figure pct00077
플라스크를 5-플루오로-2-포르밀-벤조니트릴 (0.200 g, 1.34 mmol), 탄산칼륨 (0.371 g, 0.268 mmol), 나트륨 티오메톡시드 (0.142 g, 2.01 mmol) 및 DMF (20 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-포르밀-2-메틸술파닐-벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
(b) 5-히드록시메틸-2-메틸술파닐-벤조니트릴
Figure pct00079
플라스크를 MeOH (20 mL) 중 5-포르밀-2-메틸술파닐-벤조니트릴 (1.0 g, 5.68 mmol)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (1.07 g, 28.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-히드록시메틸-2-메틸술파닐-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
(c) 5-히드록시메틸-2-메탄술포닐-벤조니트릴
Figure pct00081
플라스크를 MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 5-히드록시메틸-2-메틸술파닐-벤조니트릴 (0.866 g, 4.86 mmol)로 충전시켰다. 옥손 (7.47 g, 12.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 후에, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-히드록시메틸-2-메탄술포닐-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
(d) 5-브로모메틸-2-메탄술포닐-벤조니트릴
Figure pct00083
플라스크를 톨루엔 (5 mL) 중 5-히드록시메틸-2-메틸술포닐-벤조니트릴 (0.788 g, 3.73 mmol)로 충전시키고, 40℃에서 가열하였다. PBr3 (0.175 mL, 1.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-브로모메틸-2-메탄술포닐-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
(e) 2-메탄술포닐-5-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00085
실시예 1에서의 생성물을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-메탄술포닐-5-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 24
(a) N-메틸-N-메톡시-니코틴아미드
Figure pct00087
플라스크를 니코틴산 (5.0 g, 40.6 mmol)으로 충전시켰다. 티오닐 클로라이드 (30.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고, O,N-디메틸-히드록실아민 (4.35 g, 44.0 mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (14.15 g, 100.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 N-메틸-N-메톡시-니코틴아미드를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00088
(b) 1-피리딘-3-일-부탄-1-온
Figure pct00089
플라스크를 N-메틸-N-메톡시-니코틴아미드 (1.0 g, 6.02 mmol) 및 THF (10 mL)로 충전시켰다. 프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 3.31 mL, 6.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 1-피리딘-3-일-부탄-1-온을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
(c) 3-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00091
플라스크를 페닐히드라진 (0.873 g, 6.46 mmol) 및 EtOH (14 mL)로 충전시켰다. 1-피리딘-3-일-부탄-1-온 (0.914 g, 6.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl (1,4-디옥산 중 4M, 6.45 mL, 25.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 3-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
(d) 2-메탄술포닐-5-(3-에틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00093
3-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 및 2-메탄술포닐-5-(3-에틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 (실시예 23d)을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-메탄술포닐-5-(3-에틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 25
3-플루오로-4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00095
플라스크를 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1, 0.080 g, 0.326 mmol) 및 DMF (1.5 mL)로 충전시키고, 광유 중 60％ NaH (0.028 g, 0.719 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조니트릴 (0.175 g, 0.817 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 잔류물을 DMF (1.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-플루오로-4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 26
3-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00097
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1) 및 3-브로모메틸-벤조니트릴을 실시예 25에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 3-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 27
4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure pct00099
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1) 및 4-브로모메틸-벤조니트릴을 실시예 25에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 28
1-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드
Figure pct00101
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1) 및 4-브로모메틸-2-플루오로-1-메톡시-벤젠을 실시예 25에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 29
4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00103
메탄올 (5 mL) 중 4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 11, 200 mg, 0.51 mmol)를 5M 수성 NaOH (1 mL, 5 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 진한 HCl (4.4 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 중성화시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고, 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 30
4-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00105
5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 3)을 실시예 11에서의 방법에 따라 가공처리하여 4-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 4-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 29에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 31
4-(6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00107
4- 및 6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌의 혼합물 (실시예 5)을 실시예 11에서의 방법에 따라 가공처리하여 4-(6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 및 4-(4-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 이 혼합물을 실시예 29에 기재된 방법에 따라 가공처리하여, 역상 HPLC 정제 후에 4-(6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 32
4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00109
4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 12)를 실시예 29에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(6-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 33
4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00111
4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 13)를 실시예 29에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(4-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 34
4-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00113
5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌 (실시예 6)을 실시예 11에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 4-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1M 수성 수산화리튬 (2.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DMF 중에 재용해시키고, 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 수산화암모늄의 구배를 사용하는 엑스브릿지 RP18로 정제하여 4-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 35
3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00115
아세트산 (3 mL) 중 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 (실시예 14, 200 mg, 0.56 mmol)을 20％ HCl 수용액 (3 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 재용해시키고, 엑스브릿지 쉴드 RP18 및 아세토니트릴 중 0.1％ NH4OH의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 36
(a) 4-브로모메틸-2,6-디메틸-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00117
에틸 2,4,6-트리메틸벤젠 (4.20 g, 21.41 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.23 g, 23.55 mmol)를 사염화탄소 (200 mL) 중에 녹이고, 벤조일 퍼옥시드 (0.53 g, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 환류로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1→5％)로 정제하여 부분 정제된 4-브로모메틸-2,6-디메틸-벤조산 에틸 에스테르를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 2,6-디메틸-4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르
Figure pct00118
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 2, 1.350 g, 4.659 mmol)을 THF (40 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5M, 32.6 mL, 16.3 mmol)를 적가하였다. 1시간 후, THF (10 mL) 중 4-브로모메틸-2,6-디메틸-벤조산 에틸 에스테르 (4.95 g, 18.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0→99:1→49:1→97:3)로 정제하여 2,6-디메틸-4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
(c) 2,6-디메틸-4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00120
2,6-루티딘 (5 mL) 중 요오드화리튬 (0.218 g, 1.626 mmol)의 환류 용액에 2,6-디메틸-4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산 에틸 에스테르 (0.176 g, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2,6-디메틸-4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 37
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1H-인돌
Figure pct00122
DMF (5 mL) 중 4-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조니트릴 (실시예 17, 179 mg, 0.5 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (97 mg, 1.5 mmol) 및 염화암모늄 (80 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 엑스브릿지 C18 및 아세토니트릴 중 0.1％ NH4OH의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 38
3-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조니트릴
Figure pct00124
플라스크를 THF (2.5 mL) 중 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1, 0.100 g, 0.408 mmol)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 1.8 mL, 0.898 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3-시아노-벤조일 클로라이드 (0.135 g, 0.817 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조니트릴 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 39
4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조니트릴
Figure pct00126
4-시아노-벤조일 클로라이드를 실시예 38에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 40
(3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-페닐-메타논
Figure pct00128
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 실시예 38에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 (3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-페닐-메타논을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 41
3-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조니트릴
Figure pct00130
KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 1.46 mL, 0.73 mmol)를 THF (10 mL) 중 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6, 122 mg, 0.480 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 5분 후에, 3-시아노벤조일 클로라이드 (178 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하고, 그 후에 수성 염화암모늄 (0.5 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 수산화암모늄 구배를 사용하는 엑스브릿지 RP18로 정제하여 1-(3-시아노-벤조일)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 42
1-(3-시아노-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00132
THF (20 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 210 mg, 0.96 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 0.5 M KHMDS (4.10 mL, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 3-시아노벤조일 클로라이드 (510 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 아세토니트릴 중 0.1％ 수산화암모늄 구배를 사용하는 엑스브릿지 RP18 상에서 정제하였다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:2→2:3)로 더 정제하여 1-(3-시아노-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 43
4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00134
THF (10 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 240 mg, 1.09 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 0.5 M KHMDS (4.0 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 4-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르 (400 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 44
(a) 4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00136
DMF (30 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (575 mg, 2.62 mmol), 4-(부톡시카르보닐)벤조산 (700 mg, 3.15 mmol) 및 DMAP (780 mg, 3.93 mmol)에 DCC (811 mg, 3.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반하고, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄 구배)로 정제하여 4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00137
(b) 4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산
Figure pct00138
4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (100 mg)를 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 2회 연화처리하였다. 잔류물을 선파이어 C18 및 0.1％ 수성 TFA 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 4-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 45
1-(4-시아노-3-메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00140
4-시아노-3-메틸-벤조산을 특허 EP1512687A1에 기재된 방법에 기초하여 합성하였다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (20 mg, 0.09 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (22 mg, 0.01 mmol) 및 4-시아노-3-메틸-벤조산 (29 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 DCC (38 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 가온하였다. 침전물이 형성되고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:1)로 정제하여 1-(4-시아노-3-메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 제공하였다.
Figure pct00141
실시예 46
3-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00142
이소프탈산 모노-tert-부틸 에스테르를 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 3-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 47
1-(3-메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00144
3-메틸벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3-메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 48
1-(3,4-디메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00146
3,4-디메틸벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3,4-디메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 49
1-(4-메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00148
4-메톡시벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(4-메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 50
1-(3-메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00150
3-메톡시벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3-메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 51
1-(3,4-디메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00152
3,4-디메톡시벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3,4-디메톡시-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 52
1-(3-에틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00154
3-에틸벤조산을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(3-에틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 53
1-(3,5-디메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00156
THF (6 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 200 mg, 0.913 mmol)의 용액에 0℃에서 60％ 수소화나트륨 (72 mg, 1.826 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 3,5-디메틸-벤조일 클로라이드 (460 mg, 2.740 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. THF를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:1)로 정제하였다. 생성된 생성물을 엑스-브릿지 RP18 및 아세토니트릴-0.1％ 수산화암모니아 구배를 사용하는 HPLC로 정제하여 1-(3,5-디메틸-벤조일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 54
(a) 5-브로모-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00158
디클로로메탄 (37 mL) 중 무수 황산마그네슘 (4.5 g, 37.28 mmol)의 현탁액에 진한 H2SO4 (516 μl, 9.302 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-메틸-벤조산 (2 g, 9.302 mmol)에 이어 t-부탄올 (4.39 mL, 46.51 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 단단하게 캡핑하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가한 후에, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→3:7)로 정제하여 5-브로모-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
Figure pct00159
(b) 4-메틸-이소프탈산 3-tert-부틸 에스테르
Figure pct00160
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 1.29 mL, 1.975 mmol)을 -78℃에서 N2 하에 THF (18 mL) 중 5-브로모-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르 (511 mg, 1.884 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액의 색상이 오렌지색으로 변할 때까지 이산화탄소 기체를 상기 용액을 통해 버블링시켰다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:1)로 정제하여 4-메틸-이소프탈산 3-tert-부틸 에스테르를 제공하였다.
Figure pct00161
(c) 5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00162
4-메틸-이소프탈산 3-tert-부틸 에스테르를 실시예 45에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00163
(d) 5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산
Figure pct00164
5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 아세토니트릴-0.1％ 트리플루오로아세트산을 용리액으로서 사용하는 엑스-브릿지 페닐로 HPLC로 정제하여 5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 55
3-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산
Figure pct00166
3-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-벤조산 tert-부틸 에스테르 (실시예 46)를 실시예 54d에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르보닐)-2-메틸-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 56
1-(3-시아노-벤젠술폰일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00168
DMF (12 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 0℃에서 60％ 수소화나트륨 (82 mg, 2.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (552 mg, 2.74 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 아세토니트릴-0.1％ 수산화암모니아를 용리액으로서 사용하는 HPLC 엑스-브릿지 RP18로 정제하여 1-(3-시아노-벤젠술폰일)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 57
3-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00170
THF (5 mL) 중 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6, 47 mg, 0.20 mmol)의 용액에 실온에서 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 0.60 mL, 0.30 mmol)에 이어 (2-브로모-에톡시)-벤젠 (90 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 2일 동안 교반하고, 수성 염화암모늄 (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:4→1:0)로 정제하여 3-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 58
1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00172
(2-브로모-에톡시)-벤젠 및 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8)을 실시예 57에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 59
3-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00174
플라스크를 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1, 0.100 g, 0.408 mmol) 및 DMF (2 mL)로 충전시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 광유 중 60％ NaH (0.036 g, 0.898 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, (2-브로모-에톡시)-벤젠 (0.205 mL, 1.021 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그 후에 이것을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 TFA의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 황색 트리플루오로 아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 60
(a) 3-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00176
플라스크를 3-히드록시벤조산 메틸 에스테르 (2.54 g, 16.0 mmol) 및 아세톤 (50 mL)으로 충전시켰다. 1,2-디브로모-에탄 (5.69 mL, 66.0 mmol) 및 탄산칼륨 (2.76 g, 19.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 3-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
(b) 3-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00178
3-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 및 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일 (실시예 6)을 실시예 59에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 3-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 61
(a) 4-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00180
4-히드록시벤조산 메틸 에스테르를 실시예 60a에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(b) 4-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00181
4-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 및 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일 (실시예 6)을 실시예 59에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 62
4-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산
Figure pct00183
플라스크를 MeOH (5 mL) 중 4-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 61, 0.150 g, 0.36 mmol)로 충전시켰다. 수성 수산화리튬 (1 M, 0.912 mL, 0.912 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 9:1)로 정제하여 4-[2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 63
(a) 4-[2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00185
4-(2-브로모-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 61a) 및 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일 (실시예 2)을 실시예 59에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-[2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00186
(b) 4-[2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산
Figure pct00187
4-[2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 62에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-[2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에톡시]-벤조산을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 64
2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에탄올
Figure pct00189
플라스크를 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2, 1.0 g, 3.58 mmol) 및 THF (20 mL)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 17.9 mL, 8.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (2-클로로-에톡시)-트리메틸실란 (1.06 mL, 8.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 1M HCl (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:4)로 정제하여 2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 65
2,2-디메틸-프로피온산 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르
Figure pct00191
플라스크를 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2, 1.0 g, 3.58 mmol) 및 THF (20 mL)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 17.9 mL, 8.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2,2-디메틸-프로피온산 클로로메틸 에스테르 (2.58 mL, 8.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 오일을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르 중에 녹였다. 수 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 동결건조시켜 2,2-디메틸-프로피온산 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 66
2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-메탄올
Figure pct00193
플라스크를 2,2-디메틸-프로피온산 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르 (실시예 65, 0.607 g, 1.684 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 충전시키고, -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (헥산 중 1M, 4.21 mL, 4.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 켄칭한 후에, 포화 수성 타르트산칼륨나트륨로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:7)로 정제하여 (5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 67
2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-메탄올
Figure pct00195
포름알데히드 (4.0 mL) 중 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌 (실시예 6, 0.200 g, 0.587 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-아세토니트릴, 7:3)로 정제하고, 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 TFA의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 추가 정제하여 2-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-메탄올을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 68
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르
Figure pct00197
플라스크를 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6, 0.200 g, 0.856 mmol) 및 DMF (10 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 광유 중 60％ NaH (0.086g, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 2,2-디메틸-프로피온산 클로로메틸 에스테르 (0.310 mL, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 69
(a) N-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00199
플라스크를 2,2-디메틸-프로피온아미드 (1.00 g, 9.98 mmol), p-포름알데히드 (0.736 g, 9.98 mmol) 및 탄산칼륨 (0.054 g, 3.95 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 후에 이것을 실온으로 냉각시키고, 아세톤으로 희석시켰다. 여과하고 여과물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 N-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
(b) N-클로로메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00201
플라스크를 N-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드 (0.500 g, 3.81 mmol) 및 디클로로메탄 (4 mL)으로 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.8 mL, 9.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 농축하여 N-클로로메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
(c) N-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00203
N-클로로메틸-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6)을 실시예 68에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-2,2-디메틸-프로피온아미드를 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 70
(a) 1-클로로메톡시-2,2-디메틸-프로판
Figure pct00205
2-목 플라스크를 포름알데히드 (1.1 g, 36.8 mmol), 2,2-디메틸-프로판-1-올 (2.5 g, 28.3 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, HCl 기체를 30분 동안 버블링시켰다. 황산나트륨 (5.9 g)을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 이것을 -10℃에서 밤새 교반하고, 0℃로 가온시키고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 1-클로로메톡시-2,2-디메틸-프로판을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00206
(b) 1-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00207
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6) 및 1-클로로메톡시-2,2-디메틸-프로판을 실시예 68에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-(2,2-디메틸-프로폭시메틸)-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 71
(5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00209
3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6) 및 tert-부틸 브로모아세테이트를 실시예 68에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 (5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 72
(a) 클로로메톡시-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00211
클로로메톡시-아세트산 에틸 에스테르를 문헌 [Heterocycles 2005, 65, 1967]에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 2-목 플라스크를 포름알데히드 (0.747 g, 24.9 mol), 히드록시-아세트산 에틸 에스테르 (2.0 g, 19.2 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 이것을 통해 HCl 기체를 30분 동안 버블링시켰다. 황산나트륨 (4 g)을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 이것을 -10℃에서 밤새 교반하고, 0℃로 가온시키고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 클로로메톡시-아세트산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
(b) (5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메톡시)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00212
플라스크를 THF (20 mL) 중 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2) (0.930 g, 3.33 mmol)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 16.65 mL, 8.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 클로로메톡시-아세트산 에틸 에스테르 (1.27 g, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 (5-클로로-3-메틸-2-피리디닐-인돌-1-일메톡시)-아세트산 에틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00213
(c) (5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메톡시)-아세트산
Figure pct00214
플라스크를 MeOH (10 mL) 중 (5-클로로-3-메틸-2-피리디닐-인돌-1-일메톡시)-아세트산 에틸 에스테르 (0.622 g, 1.737 mmol)로 충전시켰다. 수성 수산화리튬 (1M, 4.34 mL, 4.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH 중에서 재결정화하여 (5-클로로-3-메틸-2-페닐-인돌-1-일메톡시)-아세트산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 73
2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메톡시)-에탄올
Figure pct00216
플라스크를 (5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메톡시)-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 72b, 1.00 g, 2.79 mmol) 및 THF (10 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 6.98 mL, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 (0.3 mL)에 이어 16％ 수성 NaOH (0.3 mL)로 켄칭하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-아세토니트릴, 3:1)로 정제한 다음 키랄셀® IA 칼럼 (헵탄-EtOH, 9:1) 상에서 정제하여 2-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메톡시)-에탄올을 백색 고체로서 수득하엿다.
Figure pct00217
실시예 74
(a) 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-프로피온산
Figure pct00218
플라스크를 DMF (7 mL) 중 5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 2, 0.700 g, 2.50 mmol)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.740 mg, 6.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조 내로 다시 낮추었다. 아크릴산 메틸 에스테르 (0.680 mL, 7.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 9:1)로 정제하여 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리디닐-인돌-1-일)-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00219
(b) 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-일)-프로판-1-올
Figure pct00220
플라스크를 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리디닐-인돌-1-일)-프로피온산 (0.344 g, 1.09 mmol) 및 THF (10 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, LAH (THF 중 1M, 2.73 mL, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 3-(5-클로로-3-메틸-2-피리디닐-인돌-1-일)-프로판-1-올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 75
4-(5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산
Figure pct00222
플라스크를 NaH (0.284 g, 7.093 mmol) 및 DMSO (1.5 mL)로 충전시켰다. DMSO (0.5 mL) 중 5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌 (실시예 7, 0.112 g, 0.507 mmol)을 첨가하였다. 플라스크 및 주사기를 DMSO (2회 0.5 mL)로 세정하였다. 10분 후에, 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.192 g, 0.760 mmol)를 순수하게 첨가하였다. 10분 후에, 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하여 4-(5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸)-벤조산을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 76
2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르
Figure pct00224
THF (20 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 210 mg, 1.37 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔 중 0.5 M KHMDS (4.1 mL, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 클로로메틸 피발레이트 (510 mg, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (0.5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 실리카겔을 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:0)로 정제하였다. 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 수산화암모늄의 구배로 엑스브릿지 RP18을 사용하는 HPLC로 더 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-일메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 77
(a) 4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온
Figure pct00226
이 절차를 문헌 [Tetrahedron Lett . 1978, 32, 2955]으로부터 채용하였다. 플라스크를 3,3-디메틸-부탄-2-온 (1.00 g, 9.98 mmol), p-포름알데히드 (1.34 g, 44.9 mmol), N-메틸아닐리늄 트리플루오로아세테이트 (3.31 g, 14.9 mmol) 및 THF (10 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 다음, 정량의 p-포름알데히드 (0.674 g, 22.45 mmol) 및 N-메틸아닐리늄 트리플루오로아세테이트 (1.64 g, 7.48 mmol)를 첨가하였다. 환류에서 추가 5.5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 펜탄 (20 mL)을 첨가하였다. 갈색 오일을 플라스크 바닥에서 수집하였다. 상청액을 제거하고, 펜탄 (25 mL)을 첨가하였다. 경사분리 후에, 상청액을 제거하였다. 상청액을 합하고, 진공하에 농축시켜 4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00227
(b) 1-(4,4-디메틸-3-옥소-펜틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00228
DMSO (5 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 0.225 g, 1.026 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.182 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온 (0.345 g, 3.078 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하여 용액을 얻고, 이것을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 엑스브릿지 쉴드 RP18로 정제하여 오일을 얻었다. 디에틸 에테르 및 수 방울의 진한 HCl을 첨가한 다음 동결건조시켜 1-(4,4-디메틸-3-옥소-펜틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 78
(a) 3,3-디메틸-아제티딘-2-온
Figure pct00230
250 mL 파르 유리 용기를 에탄올 (90 mL) 중에 용해시킨 Rh/Al2O3 (2.33 g, 1.13 mmol) 및 에틸 2,2-디메틸시아노아세테이트 (2.0 g)로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 수소 (50 psi)로 채우고, 혼합물을 수소 50 psi 하에 진탕시켰다. 48시간 후, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 (50 Torr, 35℃, 30분) 조 혼합물을 얻고, 이것을 질소하에 무수 에테르 (60 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LHMDS (THF 중 1.0M, 10 mL, 10 mmol)를 적가하고, 냉각조를 제거하였다. 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 수성 중황산나트륨으로 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 유기 상을 1M 수성 중황산나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 상의 pH를 4M 수성 수산화나트륨을 사용하여 14로 조정하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 3,3-디메틸-아제티딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00231
(b) 1-히드록시메틸-3,3-디메틸-아제티딘-2-온
Figure pct00232
플라스크를 3,3-디메틸-아제티딘-2-온 (0.159 g, 1.524 mmol), 수성 포름알데히드 (37％ wt., 0.124 g, 1.524 mmol) 및 분쇄된 탄산칼륨 (0.009 g, 0.061 mmol)으로 충전시켰다. 플라스크을 예열된 오일조 (75℃)에 낮추었다. 15분 후, 플라스크를 오일조로부터 제거하고, 실온에서 정치되도록 하였다. 2시간 후, 혼합물을 아세톤 중에 녹이고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 진공하에 (30℃, 40 Torr) 농축하여 1-히드록시메틸-3,3-디메틸-아제티딘-2-온을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00233
(c) 1-(3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일메틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00234
플라스크를 1-히드록시메틸-3,3-디메틸-아제티딘-2-온 (0.179 g, 1.317 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 충전시키고, 티오닐 클로라이드 (0.63 g, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이것을 DMF (0.8 mL) 중에 재용해시켰다. 2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8, 0.213 g, 0.922 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaH (0.053 g, 1.317 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 30분 후에, 클로라이드 용액을 첨가하였다. 1시간 후, NaH (0.027 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 수 방울의 물로 켄칭하고, 메탄올 및 DMSO로 희석하였다. 혼합물을 9:1→1:9 물-아세토니트릴 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 1-(3,3-디메틸-2-옥소-아제티딘-1-일메틸)-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 79
5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00236
5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌 (실시예 3, 0.246 g, 1.044 mmol)을 DMF (9 mL) 중에 용해시켰다. NaH (60％, 0.054 g, 1.357 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 후에 이소프로필클로로포르메이트 (톨루엔 중 1.0M 2.1 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 1:4→2:3)로 정제하여 5-플루오로-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 80
5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00238
DMF (2 mL) 중 3-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 6, 96 mg, 0.40 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (30 mg, 0.30 mmol), 디-tert-부틸 카르보네이트 (65 mg, 0.30 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (2 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 0.1％ 수성 수산화암모늄 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 엑스브릿지 RP18로 정제하여 5-시아노-3-메틸-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 81
5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00240
1-Boc-5-시아노인돌-2-보론산 (339 mg, 1.19 mmol), 3-브로모-피리딘 (150 mg, 93 uL, 0.95 mmol), 수성 탄산나트륨 (2M, 0.95 mL, 1.9 mmol) 및 DME (4 mL)의 혼합물을 질소로 탈기시키고, PS-Pd(PPh3) (285 mg, 0.11 mmol/g, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 마이크로파 하에 120℃에서 20분 동안 및 130℃에서 25분 동안 가열하였다 (3회). 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (5→80％ 아세토니트릴-0.1％ 수성 암모니아)로 정제하여 5-시아노-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 82
5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00242
DMF (1 mL) 중 5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌 (실시예 3, 0.100 g, 0.452 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.083 g, 0.814 mmol), DMAP (0.006 g, 0.045 mmol) 및 디-tert-부틸 카르보네이트 (0.120 g, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 9:1→4:1)로 정제하여 5-플루오로-2-피리딘-3-일-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. 에테르 및 헵탄으로 연화처리한 다음, 몇일 동안 정치시켜 고체를 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 83
(a) N-(2-시아노메틸-페닐)-니코틴아미드
Figure pct00244
2-아미노페닐아세토니트릴 (5.0 g, 37.1 mmol) 및 니코티노일 클로라이드 (7.5 g, 40.8 mmol)를 건조 디클로로메탄 (200 mL) 중에 녹이고, 냉수조로 혼합물을 냉각시키면서 디이소프로필에틸아민 (12.1 g, 92.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 그 후에 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0→19:1)로 정제하여 N-(2-시아노메틸-페닐)-니코틴아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
(b) 2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00246
N-(2-시아노메틸-페닐)-니코틴아미드 (0.095 g, 0.384 mmol)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. NaH (60％, 0.015 g, 0.384 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 130℃로 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 합한 세척액을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1→19:1)로 정제하여 2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
(c) 1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00248
DMF (17 mL) 중 2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴 (1.0 g, 4.56 mmol)에 광유 중 60％ 수소화나트륨 (547 mg, 13.68 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (971 mg, 6.84 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올 구배)로 정제하여 1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 84
1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00250
DMF (17 mL) 중 N-(2-시아노메틸-페닐)-니코틴아미드 (실시예 83a, 400 mg, 1.69 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.1 g, 3.37 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 시간에 DMF (5 mL) 중 요오도에탄 (0.14 mL, 1.75 mmol)의 용액을 75분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 온도를 100℃로 증가시켰다. 추가 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 3:10→1:0)로 정제하여 1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 제공하였다.
Figure pct00251
실시예 85
3-(2-에톡시-에틸)-1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00252
톨루엔 (20 mL) 중 1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 84, 590 mg, 2.4 mmol)의 용액에 -60℃에서 DIBAL-H의 1 M 용액 (3.6 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, -40℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 실온이 되게 하였다. 이어서, 무수 황산나트륨 (약 2 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다 . 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 황산 (2M, 약 5 mL)을 첨가하고, 목적 알데히드로의 완전한 전환 시, Na2CO3을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 8이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르브알데히드를 추가 정제없이 사용하였다. THF (3 mL) 중 에톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.32 g, 0.9 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1 M, 0.93 mL, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 15분 동안 교반되도록 허용하고, 이 시간에 THF (3 mL) 중 1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르브알데히드 (75 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 3-(2-에톡시-비닐)-1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌의 생성된 E/Z 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 10％ Pd/C (32 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 기체 분위기 (풍선) 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 건고상태로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→2:5)로 정제하여 3-(2-에톡시-에틸)-1-에틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 86
(a) 4-클로로-2-플루오로-6-피리딘-3-일에티닐-페닐아민
Figure pct00254
트리에틸아민 (100 mL) 중 3-에티닐피리딘 (1.13 g, 11 mmol) 및 2-플루오로-4-클로로-6-요오도아닐린 (2.71 g, 10 mmol)의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (175 mg, 0.25 mmol) 및 CuI (95 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0→24:1)로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-6-피리딘-3-일에티닐-페닐아민을 수득하였다.
Figure pct00255
(b) 5-클로로-7-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00256
NMP (40 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-6-피리딘-3-일에티닐-페닐아민 (3.1 g, 12.57 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (2.1 g, 18.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 5회 추출하였다. 합한 유기 상을 부분적으로 농축시켜 생성물을 침전시키고, 이것을 유리 소결 깔때기를 통해 여과하고, 디클로로메탄로 세척하여 5-클로로-7-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 87
5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00258
3-에티닐피리딘 및 4-클로로-6-요오도아닐린을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 88
5,6-디메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00260
3-에티닐피리딘 및 3,4-디메틸-6-요오도아닐린을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5,6-디메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 89
6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00262
3-에티닐피리딘 및 3-플루오로-6-요오도아닐린을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 90
(a) 4-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00264
플라스크를 펜탄 중 1.7M tert-부틸리튬 (47.1 mL, 80.1 mmol) 및 THF (20 mL)로 충전시키고, -78℃로 냉각시켰다. 2-브로모메시틸렌 (6.0 mL, 39 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 4-메톡시피리딘 (3.0 mL, 30 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -23℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (3.5 mL, 45 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 염수 (50 mL)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 다음, 0→6％ 메탄올-디클로로메탄 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피하여 4-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00265
(b) 3-(2,2-디브로모-비닐)-4-메톡시-피리딘
Figure pct00266
플라스크를 트리페닐포스핀 (21.4 g, 81.6 mmol), 사브롬화탄소 (13.5 g, 40.8 mmol) 및 디클로로메탄 (300 mL)으로 충전시켰다. 디클로로메탄 (300 mL) 중 4-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (2.8 g, 20.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 추출하고, 수성 상을 NaHCO3으로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 0→10％ 메탄올-디클로로메탄 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(2,2-디브로모-비닐)-4-메톡시-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00267
(c) 4-메톡시-3-에티닐-피리딘
Figure pct00268
플라스크를 3-(2,2-디브로모-비닐)-4-메톡시-피리딘 (3.7 g, 12.63 mmol) 및 THF (100 mL)로 충전시키고, 펜탄 중 1.6 M nBuLi (17.4 mL, 27.79 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NH4Cl (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축한 다음 0→5％ 메탄올-디클로로메탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 4-메톡시-3-에티닐-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00269
(d) 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00270
4-메톡시-3-에티닐-피리딘 및 4-시아노-6-요오도아닐린을 실시예 86에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다. 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 엑스브릿지 쉴드 RP18을 사용하는 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00271
실시예 91
2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00272
플라스크를 N-Boc-인돌-2-보론산 (0.407 g, 1.55 mmol), 3-클로로-5-브로모피리딘 (0.200 g, 1.03 mmol), s-phos (0.021 g, 0.05 mmol), 인산칼륨 (0.441 g, 2.07 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)으로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 채우고, Pd2(dba)3 (0.019 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 2-(5-클로로-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 얻었다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 잔류물로 농축하고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 92
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00274
3-플루오로-5-브로모피리딘을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 93
5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00276
3-브로모피리딘 및 N-Boc-5-메톡시-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 94
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00278
3-메틸-5-브로모피리딘 및 N-Boc-6-클로로-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 95
6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00280
3-트리플루오로메틸-5-브로모피리딘 및 N-Boc-6-클로로-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 96
5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00282
3-플루오로-5-브로모피리딘 및 N-Boc-5-플루오로-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 97
6-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00284
3-브로모피리딘 및 N-Boc-6-클로로-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 98
2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌
Figure pct00286
플라스크를 6-클로로-1-Boc-인돌-2-보론산 (0.839 g, 2.83 mmol), 1-벤질옥시-3-브로모-피리딘 (0.500 g, 1.89 mmol), 인산칼륨 (1.2 g, 5.67 mmol) 및 DMF (5 mL)로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 채우고, Pd(PPh3)4 (0.164 g, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 다시 채우고, 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 재용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 4M 수성 NaOH를 첨가한 다음, DCM으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-(3-벤질옥시-페닐)-6-클로로-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 99
2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌
Figure pct00288
1-에톡시-3-브로모-피리딘을 실시예 98에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 100
2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00290
플라스크를 3-아미노-5-브로모피리딘 (0.173 g, 0.950 mmol), N-메틸-인돌 보론산 (0.262 g, 1.425 mmol), s-Phos (0.030 g, 0.071 mmol), 미분쇄된 인산칼륨 (0.407 g, 1.900 mmol) 및 톨루엔 (4 mL)으로 충전시켰다. 30분 동안 탈기시킨 후에, Pd2dba3 (0.018 g, 0.019 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 플러슁하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 플러그 (에틸 아세테이트로 용리)를 통해 여과하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:7→0:1)로 정제하여 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 101
2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00292
5-메톡시-3-브로모-피리딘을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 102
5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure pct00294
5-브로모-니코틴산 에틸 에스테르를 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 103
5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00296
플라스크를 3-브로모피리딘-5-카르복스알데히드 (4.12 g, 21.48 mmol), N-Boc-인돌보론산 (8.59 g, 32.23 mmol), s-Phos (0.68 g, 1.61 mmol), 미분쇄된 인산칼륨 (9.21 g, 42.97 mmol) 및 톨루엔 (70 mL)으로 충전시켰다. 1시간 동안 탈기시킨 후에, Pd2dba3 (0.40 g, 0.43 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 플러슁하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 실리카겔 (50 g)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 오일 펌프 진공 하에 밤새 부드럽게 교반하면서 60℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 칼럼 상에 로딩하고, (헵탄-에틸 아세테이트, 4:1→2:3)로 용리하여 5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 104
5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00298
플라스크를 N-(tert-부톡시카르보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일보론산 (8.3 g, 28.1 mmol), 5-브로모니코틴알데히드 (4.35 g, 23.4 mmol), K3PO4 (9.94 g, 46.8 mmol), s-Phos (0.480 g, 1.170 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.429 g, 0.468 mmol)으로 충전시키고, 플라스크를 N2로 플러슁시켰다. 톨루엔 (250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc로 세척하였다. 실리카겔을 합한 여과물에 첨가하고, 이것을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고 진공하에 63℃에서 밤새 두고, 에틸 아세테이트로 용리한 후에, 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 105
(a) 3-브로모-5-비닐-피리딘
Figure pct00300
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 메틸트리페닐포스핀 브로마이드 (3.16 g, 8.87 mmol)의 용액에 나트륨 헥사메틸디실라잔 (THF 중 1M 용액, 9.67 mL, 9.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (1.5 g, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 허용하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 7:3)로 정제하여 3-브로모-5-비닐-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00301
(b) 1-메틸-2-(5-비닐-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00302
3-브로모-5-비닐-피리딘을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-메틸-2-(5-비닐-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 106
(a) (3-브로모-피리딘-4-일)-메탄올
Figure pct00304
MeOH (5 mL) 중 3-브로모-피리딘-4-카르브알데히드 (0.500 g, 2.68 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.122 g, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (3-브로모-피리딘-4-일)-메탄올을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00305
(b) [3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-메탄올
Figure pct00306
마이크로파 반응기를 1-메틸-인돌-2-보론산 (1.18 g, 6.78 mmol), (3-브로모-피리딘-4-일)-메탄올 (0.850 g, 4.52 mmol), 인산칼륨 (1.91 g, 9.04 mmol) 및 DMF (10 mL)로 충전시켰다. 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 채우고, Pd(PPh3)4 (0.261 g, 0.226 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 배기시키고, 질소로 3회 다시 채웠다. 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 120℃로 가열한 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 [3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 107
2-(4-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00308
3-브로모-4-클로로피리딘을 실시예 106b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(4-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌.
Figure pct00309
실시예 108
2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00310
3-브로모-5-히드록시피리딘을 실시예 106b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 109
2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00312
플라스크를 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌 (실시예 98, 0.435 g, 1.29 mmol), 디메틸 카르보네이트 (0.328 mL, 3.89 mmol), 탄산칼륨 (0.098 g, 0.714 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 110
2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00314
2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1H-인돌 (실시예 99)을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 111
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00316
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 94)을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 112
6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00318
6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 95)을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 113
6-클로로-2-피리딘-3-일-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00320
6-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 97)을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-피리딘-3-일-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 114
2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00322
DMF (4 mL) 중 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 90, 178 mg, 0.649 mmol)의 용액에 광유 중 60％ 수소화나트륨 (78 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (138 mg, 0.97 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 (3 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 여과하고, 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 엑스브릿지 C18을 사용하는 HPLC로 정제하여 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 115
2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00324
2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 91)을 실시예 114에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 116
5-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00326
5-메톡시-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 93)을 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-메톡시-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 117
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00328
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 92)을 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 118
5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00330
5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 96)을 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 119
1,3-디메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00332
3-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌 히드로클로라이드 (실시예 1)를 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 1,3-디메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 120
5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코티노니트릴
Figure pct00334
3-브로모-5-시아노-피리딘 및 N-Boc-6-클로로-인돌보론산을 실시에 103에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-니코티노니트릴을 얻고, 이것을 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코티노니트릴을 수득하였다.
Figure pct00335
실시예 121
(a) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00336
1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일보론산 (2 g, 7.66 mmol), 3-브로모-5-요오도피리딘 (1.45 g, 5.11 mmol), 물 중 2M K2CO3 (5.11 mL,10.21 mmol), PS-Pd(PPh3)4 (2.84 g, 0.255 mmol)를 함유한 플라스크를 N2로 플러슁시키고, 디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 후에 추가 부분의 3-브로모-5-요오도피리딘 (300 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 (20 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 주말에 걸쳐 고 진공하에 60℃에서 두었다. 혼합물을 1:9→7:3 EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00337
(b) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
Figure pct00338
플라스크를 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-인돌 (1.2 g, 4.39 mmol), 아세토니트릴 (100 mL), 탄산칼륨 (1.2 g, 8.79 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오페늄 트리플루오로메탄술포네이트 (2.65 g, 6.59 mmol)로 충전시켰다. 플라스크를 70℃로 예열된 오일조 내로 낮추고, 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 (10 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0→30％ EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00339
(c) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌
Figure pct00340
2-(5-브로모피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌을 실시예 114에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 122
(a) 5-클로로-7-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌
Figure pct00342
DMF (4 mL) 중 5-클로로-7-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 86, 276 mg, 1.12 mmol)의 용액에 광유 중 60％ 수소화나트륨 (120 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (213 mg, 1.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 엑스브릿지 C18을 사용하는 HPLC로 정제하여 5-클로로-7-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00343
(b) 5-클로로-7-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00344
디클로로메탄 (10 mL) 중 5-클로로-7-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (130 mg, 0.50 mmol)의 용액에 주위 온도에서 클로로술포닐 이소시아네이트 (282 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 11시간 동안 교반하고, 그 후에 무수 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 엑스브릿지 C18을 사용하는 HPLC로 정제하여 5-클로로-7-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 123
2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00346
2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 91)을 실시예 122에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 124
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00348
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 92)을 실시예 122에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 125
1,5,6-트리-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00350
5,6-디메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 88)을 실시예 122에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1,5,6-트리-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 126
a) 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00352
플라스크를 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 104, 7.8 g, 28.9 mmol), MeI (5.33 g, 37.5 mmol) 및 DMF (300 mL)로 충전시키고, 광유 중 60％ NaH (1.386 g, 34.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물 (2×200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0→2％ 메탄올-DCM 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00353
b) 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00354
플라스크를 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (10 g, 36.9 mmol) 및 아세토니트릴 (1 L)로 충전시키고, 클로로술포닐 이소시아네이트 (15.68 g, 111 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMF (18.9 g, 259 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 트리에틸아민 (51.5 mL, 369 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 0→5％ 메탄올-DCM 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 127
2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00356
5-(1H-인돌-2-일)-피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 103)를 실시예 122에 기재된 방법에 따라 가공하되, 아세토니트릴을 디클로로메탄 대신 사용하여 2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 128
2-(4-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00358
플라스크를 2-(4-클로로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 107, 0.110 g, 0.418 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 충전시켰다. 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.091 mL, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2분 동안 교반하고, 그 후에 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 추가 20분 후에, 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-클로로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 129
2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00360
2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 101)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 130
2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00362
2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌 (실시예 109)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-벤질옥시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 131
2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00364
2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌 (실시예 110)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 132
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00366
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 111)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 133
6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00368
6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 112)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3- 카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 134
5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00370
5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 118)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-플루오로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 135
5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure pct00372
실시예 102에서의 생성물을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 136
6-클로로-2-피리딘-3-일-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00374
실시예 113에서의 생성물을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-피리딘-3-일-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00375
실시예 137
(a) 1-메틸-2-(5-에틸-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00376
메탄올 (10 mL) 중 1-메틸-2-(5-비닐-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 105, 0.473 g, 2.02 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐 (0.215 g, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 메탄올로 철저하게 세척하고, 합한 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 1-메틸-2-(5-에틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00377
(b) 2-(5-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00378
1-메틸-2-(5-에틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-에틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴으르 수득하였다.
Figure pct00379
실시예 138
(a) 메탄술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00380
플라스크를 5-브로모-피리딘-3-올 (0.200 g, 1.126 mmol), 탄산칼륨 (0.212 g, 1.487 mmol) 및 아세톤 (3 mL)으로 충전시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.143 g, 1.239 mmol)를 적가하였다. 2시간 후, 다른 부분의 메탄술포닐 클로라이드 (0.071 g, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 현탁액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 4:1→7:3)로 정제하여 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 얻었다. 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축하여 메탄술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00381
(b) 메탄술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00382
메탄술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 메탄술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00383
(c) 메탄술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00384
메탄술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 메탄술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 139
(a) 디메틸-술팜산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00386
플라스크를 5-브로모-피리딘-3-올 (0.200 g, 1.126 mmol), 인산칼륨 (0.631 g, 2.884 mmol) 및 아세톤 (5 mL)으로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디메틸술파모일 클로라이드 (0.261 g, 1.802 mmol)를 적가하고, 냉각조를 제거하였다. 2시간 후, 혼합물을 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 중합체-지지된 트리스아민 (3.85 mmol/g, 0.7 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하였다. 진공하에 잔류물로 농축하고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 9:1→4:1)로 정제하여 디메틸-술팜산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00387
(b) 디메틸-술팜산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00388
디메틸-술팜산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 디메틸-술팜산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00389
(c) 디메틸-술팜산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00390
디메틸-술팜산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 디메틸-술팜산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 140
6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00392
디클로로메탄 (90 mL) 중 6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 89, 212 mg, 1.0 mmol)의 용액에 주위 온도에서 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.71 g, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 무수 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 엑스브릿지 C18을 사용하는 HPLC로 정제하여 6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00393
실시예 141
2-피리딘-3-일-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00394
2-피리딘-3-일-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 8)을 실시예 140에 기재된 방법에 따라 가공하되, 아세토니트릴을 디클로로메탄 대신 사용하여, 2-피리딘-3-일-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00395
실시예 142
5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00396
5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌 (실시예 87)을 실시예 140에 기재된 방법에 따라 가공하되, 아세토니트릴을 디클로로메탄 대신 사용하여, 5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 143
2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00398
2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 128)을 실시예 140에 기재된 방법에 따라 가공하되, 아세토니트릴을 디클로로메탄 대신 사용하여, 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 144
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00400
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 92)을 실시예 140에 기재된 방법에 따라 가공처리하여, 디클로로메탄 및 아세토니트릴의 혼합물을 디클로로메탄 대신 사용하여, 2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00401
실시예 145
6-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00402
플라스크를 6-플루오로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 140, 50 mg, 0.21 mmol) 및 DMF (2 mL)로 충전시키고, 60％ 수소화나트륨 (25 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 요오도메탄 (45 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 여과하고, 9:1→1:9 물-아세토니트릴 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 6-플루오로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 146
1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00404
2-피리딘-3-일-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴 (실시예 141)을 실시예 145에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 147
5-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00406
5-클로로-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 142)을 실시예 145에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-클로로-1-메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 148
1-메틸-2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00408
2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴 (실시예 143)을 실시예 145에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-메틸-2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-3,5-디카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00409
실시예 149
1-메틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00410
2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 144)을 실시예 145에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-메틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00411
실시예 150
(a) 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린
Figure pct00412
디클로로에탄 (10 mL) 중 3-브로모-5-카르복스알데히드 피리딘 (0.400 g, 2.086 mmol)의 용액에 0℃에서 모르폴린 (0.275 g, 3.129 mmol)에 이어 Na(OAc)3BH (0.931 g, 4.172 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 냉각조를 제거하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (0.2 L)으로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2회). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 99:1→49:1)로 정제하여 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00413
(b) 6-클로로-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00414
1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-모르폴린 및 6-클로로-1-Boc-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00415
(c) 6-클로로-1-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌
Figure pct00416
6-클로로-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 151
(a) 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페라진
Figure pct00418
디클로로에탄 (10 mL) 중 3-브로모-5-카르복스알데히드 피리딘 (0.400 g, 2.086 mmol)의 용액에 0℃에서 1-메틸피페라진 (0.317 g, 3.129 mmol)에 이어 Na(OAc)3BH (0.931 g, 4.172 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 냉각조를 제거하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (0.2 L)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페라진을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00419
(b) 6-클로로-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌
Figure pct00420
1-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페라진 및 6-클로로-1-Boc-인돌-2-보론산을 실시예 91에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00421
(c) 6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌
Figure pct00422
6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌을 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌을 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 152
6-클로로-1-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00424
6-클로로-1-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌 (실시예 150)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-(5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 153
6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00426
6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌 (실시예 151)을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 154
(a) 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00428
플라스크를 [3-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-4-일]-메탄올 (실시예 106, 0.270 g, 1.13 mmol), tert-부틸 디-메틸실릴 클로라이드 (0.187 g, 1.24 mmol), 이미다졸 (0.231 g, 3.39 mmol), DMAP (0.025 g, 0.193 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌을 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00429
(b) 2-(4-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00430
DCM (5 mL) 중 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌 (0.263 g, 0.747 mmol)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.162 mL, 1.867 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, DMF (1 mL)를 첨가하였다. 추가 30분 후에, 반응물을 진공하에 농축시켜 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하고, 이것을 DCM (3 mL) 중에 재용해시켰다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00431
실시예 155
3-브로모-2-(4-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴
Figure pct00432
플라스크를 2-(4-메톡시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴 (실시예 90, 190 mg, 0.80 mmol) 및 DCE (8 mL)로 충전시키고, DCM 중 1.0 M BBr3 (4.8 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, DCM으로 추출하였다. 수성 상을 농축시키고, 물 중 1M HCl로 산성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리되는 엑스브릿지 C18로 정제하여 3-브로모-2-(4-히드록시-피리딘-3-일)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00433
실시예 156
(a) 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산
Figure pct00434
5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 에틸 에스테르 (실시예 102, 0.156 g, 0.55 mmol) 및 MeOH (5 mL)의 용액에 수성 1M LiOH (1.4 mL, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산을 수득하였다.
Figure pct00435
(b) 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴아미드
Figure pct00436
플라스크를 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴산 (0.037 g, 0.146 mmol), HOBT (0.024 g, 0.175 mmol), EDCI (0.034 g, 0.175 mmol), DIPEA (0.076 mL, 0.439 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전시켰다. 염화암모늄 (0.012 g, 0.219 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-니코틴아미드를 수득하였다.
Figure pct00437
실시예 157
2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일옥시]-에탄올
Figure pct00438
5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-올 (실시예 108, 0.300 g, 1.33 mmol), 탄산칼륨 (0.462 g, 3.34 mmol) 및 DMF (3 mL)의 용액에 (2-클로로-에톡시)-트리메틸실란 (0.324 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 및 100℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 수 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 동결건조시켜 2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일옥시]-에탄올을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure pct00439
실시예 158
(a) 6-클로로-2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00440
마이크로파 플라스크를 6-클로로-1-Boc-인돌-2-보론산 (1.91 g, 6.46 mmol), 3-히드록시-5-브로모피리딘 (0.750 g, 4.31 mmol), 인산칼륨 (1.83 g, 8.62 mmol) 및 DMF (15 mL)로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 채우고, Pd(PPh3)4 (0.250 g, 0.215 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 다시 채우고, 마이크로파 조사 하에 45분 동안 110℃로 가열하였다. Pd(PPh3)4 (0.100 g, 0.086 mmol)를 첨가하고, 바이알을 마이크로파 조사 하에 45분 동안 110℃로 다시 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 6-클로로-2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00441
(b) 6-클로로-2-(5-디에틸술파모일옥시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00442
플라스크를 6-클로로-2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.200 g, 0.581 mmol) 및 아세톤 (5 mL)으로 충전시켰다. 디에틸아미노술파모일 클로라이드 (0.150 g, 0.872 mmol) 및 인산칼륨 (0.308 g, 1.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-클로로-2-(5-디에틸술파모일옥시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00443
(c) 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00444
6-클로로-2-(5-디에틸술파모일옥시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM (2 mL) 중에 재용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00445
(d) 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00446
플라스크를 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르 (0.175 g, 0.560 mmol) 및 DMF (5 mL)로 충전시켰다. 디메틸 카르보네이트 (0.116 mL, 1.38 mmol) 및 탄산칼륨 (0.035 g, 0.253 mmol)을 첨가하고, 반응물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00447
(e) 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00448
디에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 디에틸-술팜산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 159
(a) N-에틸-N-벤질아미노술파모일 클로라이드
Figure pct00450
디클로로메탄 (10 mL) 중 술포닐 클로라이드 (1.19 mL, 14.8 mmol)의 용액에 N-에틸-N-벤질아민 (2.0 g, 14.7 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 냉각조를 30분 후에 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음, DCM으로 역추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 N-에틸-N-벤질아미노술파모일 클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00451
(b) 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00452
N-에틸-N-벤질아미노술파모일 클로라이드 및 6-클로로-2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 158a)를 실시예 158b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(벤질-에틸-술파모일옥시)-피리딘-3-일]-6-클로로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에 로딩하고, 밤새 진공하에 50℃로 가열하였다. 헵탄-에탄올, 1:1로 용리하여 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00453
(c) 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00454
벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 114에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00455
(d) 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00456
벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 벤질-에틸-술팜산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 160
(a) 모르폴린-4-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00458
플라스크를 5-브로모-피리딘-3-올 (0.310 g, 1.78 mmol), 인산칼륨 (0.982 g, 4.63 mmol) 및 아세톤 (10 mL)으로 충전시키고, 모르폴린-4-술포닐 클로라이드 (0.529 g, 2.85 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 중 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 9:1→4:1 헵탄-에틸 아세테이트 구배로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피 상에서 정제하여 모르폴린-4-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00459
(b) 모르폴린-4-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00460
모르폴린-4-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르 및 N-메틸-인돌보론산을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 모르폴린-4-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00461
(c) 모르폴린-4-술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00462
모르폴린-4-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 모르폴린-4-술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00463
실시예 161
(a) 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00464
4-메틸-피페라진-1-술포닐 클로라이드를 실시예 160a에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00465
(b) 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00466
4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-브로모-피리딘-3-일 에스테르 및 N-메틸-인돌보론산을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00467
(c) 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00468
4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 4-메틸-피페라진-1-술폰산 5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00469
실시예 162
(a) 6-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-술포닐옥시)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00470
1-피롤리딘-술포닐 클로라이드 및 6-클로로-2-(5-히드록시-피리딘-3-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 160a)를 실시예 160b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-술포닐옥시)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00471
(b) 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00472
6-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-술포닐옥시)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00473
(c) 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 109에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00475
(d) 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르
Figure pct00476
피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 피롤리딘-1-술폰산 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 163
(a) N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드
Figure pct00478
DCE (50 mL) 중 5-브로모-3-피리딘-카르복스알데히드 (1.5 g, 7.9 mmol), 메탄술폰아미드 (0.5 g, 5.3 mmol), 아세트산 (0.637 g, 10.6 mmol), 트리에틸아민 (1.07 g, 10.6 mmol)의 용액에 주위 온도에서 NaBH(OAc)3 (3.14 g, 14.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축하여 잔류물을 얻고, 이것을 디클로로메탄 중 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00479
(b) N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00480
N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드 및 N-메틸-인돌보론산을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00481
실시예 164
N-메틸-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00482
N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드 (실시예 163)를 실시예 114에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-메틸-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 165
N-메틸-N-[5-(1-메틸-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00484
N-메틸-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드 (실시예 164)를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-메틸-N-[5-(1-메틸-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 166
(a) 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00486
플라스크를 N-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메탄술폰아미드 (실시예 163a, 530 mg, 2 mmol), N-Boc-6-클로로-인돌-2-보론산 (525 mg, 3.0 mmol), s-Phos (41 mg, 0.10 mmol), 미분쇄된 인산칼륨 (849 mg, 4.0 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)으로 충전시키고, 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. Pd2dba3 (37 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 실리카겔 (10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 0→90％ 에틸 아세테이트-헵탄 구배로 용리하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00487
(b) 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00488
아세토니트릴 (10 mL) 중 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (530 mg, 1.22 mmol)의 용액에 Boc2O (398 mg, 1.82 mmol) 및 DMAP (15 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00489
(c) N-[5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00490
플라스크를 6-클로로-2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.52 g, 0.97 mmol) 및 TFA (5 mL)로 충전시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 N-[5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00491
(d) N-[5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드
Figure pct00492
플라스크를 N-[5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드 (670 mg, 1.49 mmol), DMF (10 mL), 디메틸 카르보네이트 (403 mg, 4.47 mmol) 및 탄산칼륨 (319 mg, 2.31 mmol)으로 충전시키고, 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리되는 엑스브릿지 C18을 사용하여 정제하여 N-[5-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00493
실시예 167
N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드
Figure pct00494
실시예 166d에 기재된 방법으로 또한 N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드를 생성한다.
Figure pct00495
실시예 168
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드
Figure pct00496
N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드 (실시예 167)를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 169
(a) 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-인돌
Figure pct00498
아세토니트릴 (5 mL) 중 N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드 (실시예 163b) (337 mg, 0.200 mmol)의 용액에 Boc2O (293 mg, 1.34 mmol) 및 DMAP (14 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-인돌을 수득하였다.
Figure pct00499
(b) 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3-시아노-인돌
Figure pct00500
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-인돌 (350 mg, 0.842 mmol)의 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.358 g, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 그 후에 무수 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 3 mL의 부피로 농축시키고 여과하였다. RP HPLC로 정제하여 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3-시아노-인돌을 수득하였다.
Figure pct00501
(c) N-[5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00502
TFA (3 mL) 중 2-[5-(메탄술포닐-(tert-부톡시카르보닐)-아미노-메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-3-시아노-인돌 (260 mg, 0.59 mmol)을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 RP HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 모으고 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄 구배)로 더 정제하여 N-[5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00503
실시예 170
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00504
DCE (10 mL) 중 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126, 50 mg, 0.169 mmol) 및 메탄술폰아미드 (24 mg, 0.254 mmol), 아세트산 (20 mg, 0.338 mmol), 트리에틸아민 (34 mg, 0.338 mmol)을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후에, NaBH(OAc)3 (100 mg, 0.473 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. NaHCO3 (1 mL)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 0.1％ 수성 TFA 중 아세토니트릴의 구배로 선파이어 C18을 사용하여 정제하고, 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 엑스브릿지 C18로 더 정제하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 171
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드
Figure pct00506
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126b, 2.0 g, 6.09 mmol), 에탄술폰아미드 (1.33 g, 12.17 mmol) 및 톨루엔 (250 mL) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.59 g, 9.13 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 mL) 및 MeOH (150 mL) 중에 녹이고, NaBH4 (0.461 g, 12.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 DCM (3×50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유한 생성된 분획을 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0→97:3)로 재정제하였다. 농축된 생성물을 MeOH (500 mL) 중에 60℃에서 재용해시키고, 진공하에 농축시켜 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00507
실시예 172
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-C,C,C-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure pct00508
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 트리플루오로메탄술폰아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-C,C,C-트리플루오로메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 173
2-메틸-프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00510
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 2-메틸-프로판-2-술폰산 아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-메틸-프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00511
실시예 174
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-C-페닐-메탄술폰아미드
Figure pct00512
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 페닐-메탄술폰아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-C-페닐-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00513
실시예 175
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드
Figure pct00514
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 4-플루오로-벤젠술폰아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-4-플루오로-벤젠술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00515
실시예 176
6-클로로-2-[5-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00516
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 티오모르폴린-1,1-디옥시드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-[5-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00517
실시예 177
6-클로로-2-{5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00518
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 2-아미노-에탄올을 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-{5-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00519
실시예 178
(a) {(R)-1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00520
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 {(R)-1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00521
(b) 2-[5-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00522
디클로로메탄 (5 mL) 중 {(R)-1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 0.1％ NH4OH 중 아세토니트릴의 구배를 사용하는 엑스브릿지 C18로 정제하여 2-[5-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00523
실시예 179
6-클로로-1-메틸-2-{5-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00524
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다. 유리 염기를 디옥산 중 4M HCl 중에 녹이고, 진공하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00525
실시예 180
6-클로로-2-[5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00526
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 1-메탄술포닐-피페라진을 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-[5-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 181
(a) {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00528
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00529
(b) 2-[5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00530
{1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 178b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(4-아미노-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 182
(a) (S)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00532
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 (S)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00533
(b) 6-클로로-1-메틸-2-[5-((S)-피롤리딘-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00534
(S)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 178b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-[5-((S)-피롤리딘-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 183
6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00536
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 1-메틸-피페라진-2-온을 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-[5-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00537
실시예 184
(a) (R)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00538
6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126) 및 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 (R)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00539
(b) 6-클로로-1-메틸-2-[5-((R)-피롤리딘-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00540
(R)-3-{[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미노}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 178b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-1-메틸-2-[5-((R)-피롤리딘-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00541
실시예 185
6-클로로-1-메틸-2-{5-[(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00542
THF (3 mL) 및 DMF (1 mL) 중 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 126, 0.150 g, 0.482 mmol)의 용액에 4-아미노-1-메틸피페리딘 (0.067 g, 0.578 mmol)에 이어 MP-NaBH3CN (2.42 mmol/g, 0.498 g, 1.205 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, MP-NaBH3CN (2.42 mmol/g, 0.200 g, 0.484 mmol)을 첨가하였다. 추가 46시간 후에 PL-벤즈알데히드 (1.8 mmol/g, 0.268 g, 0.482 mmol)를 첨가하고, 추가 8시간 후에, 혼합물을 여과하고, 고체를 THF로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 0.1％ 수성 TFA-아세토니트릴의 구배로 용리하는 선파이어 C18 상에서 역상 HPLC로 정제하여 6-클로로-1-메틸-2-{5-[(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌-3-카르보니트릴을 검으로서 얻고, 이것을 에테르 중 1M HCl로 연화처리하여 HCl 염을 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 186
(a) 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00544
플라스크를 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (5.0 g, 26.1 mmol) 및 메탄올 (200 mL)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (2.99 g, 78.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00545
(b) 2-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00546
플라스크를 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (4.70 g, 23.75 mmol), 프탈리미드 (3.92 g, 26.12 mmol), 트리부틸포스핀 (11.04 mL, 44.527 mmol) 및 THF (50 mL)로 충전시켰다. 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (11.80 g, 46.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00547
(c) 2-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00548
6-클로로-1-메틸-인돌-2-보론산 및 2-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00549
(d) 6-클로로-2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00550
2-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 6-클로로-2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00551
(e) 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00552
에탄올 (200 mL) 중 6-클로로-2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (8.96 g, 18.89 mmol)의 용액에 히드라진 (12.10 mL, 378 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 부분 농축시켜 에틸 아세테이트를 제거하였다. 1M 수성 HCl을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 4M 수성 NaOH로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00553
(f) 프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00554
플라스크를 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (0.075 g, 0.253 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 충전시켰다. 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.278 mmol) 및 트리에틸아민 (0.071 mL, 0.506 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00555
실시예 187
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00556
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 188
(a) 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00558
플라스크를 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.050 g, 0.160 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 충전시켰다. 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술포닐 클로라이드 (0.068 g, 0.239 mmol) 및 트리에틸아민 (0.045 mL, 0.319 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄 술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00559
(b) 2-아미노-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00560
플라스크를 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드 (0.065 g, 0.109 mmol) 및 MeOH (4 mL)로 충전시켰다. 히드라진 (0.069 mL, 2.183 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2M 수성 HCl을 첨가한 다음, 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 물로 1회 세척하고, 수성 층을 4M 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 디클로로메탄 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 역상 HPLC로 정제하여 2-아미노-에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00561
실시예 189
N,N-디에틸-N'-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-술파미드
Figure pct00562
플라스크를 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.103 g, 0.349 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)으로 충전시켰다. 디에틸아미노술파모일 클로라이드 (0.072 g, 0.419 mmol) 및 트리에틸아민 (0.100 mL, 0.699 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 N,N-디에틸-N'-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-술파미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 190
5-(6-클로로-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 에틸 에스테르
Figure pct00564
플라스크를 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.100 g, 0.349 mmol) 및 디클로로메탄 (4 mL)으로 충전시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (0.055 g, 0.506 mmol) 및 트리에틸아민 (0.100 mL, 0.675 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 5-(6-클로로-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 에틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00565
실시예 191
[5-(6-클로로-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 프로필 에스테르
Figure pct00566
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 N-프로필 클로로포르메이트를 실시예 190에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 [5-(6-클로로-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 프로필 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00567
실시예 192
5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르
Figure pct00568
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 3-메톡시-에틸 클로로포르메이트를 실시예 190에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00569
실시예 193
5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르
Figure pct00570
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 이소부틸 클로로포르메이트를 실시예 190에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00571
실시예 194
5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure pct00572
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 이소프로필 클로로포르메이트를 실시예 190에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 195
1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-에틸-우레아
Figure pct00574
디클로로메탄 (3 mL) 중 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.100 g, 0.337 mmol)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (0.030 g, 0.422 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-에틸-우레아를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 196
1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-이소프로필-우레아
Figure pct00576
디클로로메탄 (3 mL) 중 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.060 g, 0.192 mmol)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트 (0.027 g, 0.240 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 메탄올 중에 재용해시켰다. 침전물이 정치시켰을 때 분쇄되었다. 고체를 여과하여 1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-이소프로필-우레아를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00577
실시예 197
1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-시클로펜틸-우레아
Figure pct00578
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e) 및 시클로펜틸 이소시아네이트를 실시예 196에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-3-시클로펜틸-우레아를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00579
실시예 198
모르폴린-4-카르복실산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00580
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.060 g, 0.202 mmol)의 용액에 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (0.026 g, 0.222 mmol) 및 트리에틸아민 (0.056 mL, 0.405 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 모르폴린-4-카르복실산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00581
실시예 199
N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-부티르아미드
Figure pct00582
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 186e, 0.060 g, 0.202 mmol)의 용액에 부티릴 클로라이드 (0.024 g, 0.222 mmol) 및 트리에틸아민 (0.056 mL, 0.405 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하여 N-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-부티르아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00583
실시예 200
(a) 2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00584
2-(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (실시예 186b) 및 1-메틸-인돌-2-보론산을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00585
(b) C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민
Figure pct00586
2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온을 실시예 186e에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00587
실시예 201
N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드
Figure pct00588
C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 200b) 및 에탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00589
실시예 202
N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소프로필술폰아미드
Figure pct00590
C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 200b) 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소프로필술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00591
실시예 203
C,C,C-트리플루오로-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00592
C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 200b) 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 C,C,C-트리플루오로-N-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00593
실시예 204
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00594
C-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 200b) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 205
(a) C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민
Figure pct00596
2-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 (실시예 186c)을 실시예 186e에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민을 수득하였다.
Figure pct00597
(b) N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00598
C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00599
실시예 206
N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드
Figure pct00600
플라스크를 6-클로로-2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 126a, 1.2 g, 4.43 mmol), 에탄술폰아미드 (0.726 g, 6.65 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.60 mL, 8.87 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 후에, 건고상태로 농축시켰다. 조 물질 (1.60 g)을 MeOH (24 mL) 및 DCM (24 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.335 g, 8.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00601
실시예 207
N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소프로필술폰아미드
Figure pct00602
C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 205a) 및 이소프로필술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소프로필술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00603
실시예 208
C,C,C-트리플루오로-N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드
Figure pct00604
C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 205a) 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 C,C,C-트리플루오로-N-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00605
실시예 209
2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00606
C-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-메틸아민 (실시예 205a) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐 클로라이드를 실시예 186f에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00607
실시예 210
(a) 비스-에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00608
디클로로메탄 (100 mL) 중 3-아미노-5-브로모-피리딘 (4.300 g, 23.611 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (6.849 g, 70.834 mmol)에 이어 디-이소프로필에틸아민 (16.61 mL, 94.445 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그 후에 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:2)로 정제하여 비스-에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00609
(b) 에탄술폰산 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-벤질아미드
Figure pct00610
플라스크를 6-클로로-1-메틸-인돌-2-보론산 (0.165 g, 0.756 mmol), 비스-에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드 (0.200 g, 0.504 mmol), 인산칼륨 (0.221 g, 1.008 mmol) 및 DMF (5 mL)로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 역충전시키고, Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, N2로 3회 다시 역충전시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제하고, 엑스브릿지 쉴드 RP18 칼럼 및 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 NH4OH 구배를 사용하는 역상 HPLC로 더 정제하여 에탄술폰산 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-벤질아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00611
실시예 211
(a) 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-브로모-피리딘
Figure pct00612
아세토니트릴 (100 mL) 중 5-아미노-3-브로모-피리딘 (1.73 g, 10 mmol) 및 Boc2O (4.8 g, 22 mmol)에 주위 온도에서 DMAP (212 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. Boc2O (2.2 g, 10 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 50℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-브로모-피리딘을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00613
(b) 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘
Figure pct00614
플라스크를 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-브로모-피리딘 (1.12 g, 3.0 mmol), N-메틸-6-클로로인돌-2-보론산 (754 mg, 3.6 mmol), 미분쇄된 인산칼륨 (1.27 g, 6.0 mmol) 및 DMF (20 mL)로 충전시켰다. 15분 동안 탈기시킨 후에, Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러슁하고, 혼합물을 90℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 물 (10 mL)로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헵탄, 0:1→1:9)로 정제하여 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘을 수득하였다.
Figure pct00615
(c) 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00616
클로로술포닐 이소시아네이트 (1.63 g, 11.5 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중 3-[비스[[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐]아미노]-5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘 (0.91 g, 1.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. DMF (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 실리카겔 20 g을 혼합물에 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 고 진공하에 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올-트리에틸아민, 83:8:9)로 정제하여 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00617
실시예 212
에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00618
DCM (15 mL) 중 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 211, 85 mg, 0.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (122 mg, 1.2 mmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (77 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (15 mL) 중에 재용해시켰다. 수성 1M NaOH (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 구배)로 정제하여 에탄술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00619
실시예 213
(a) 1-포르밀-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00620
드라이아이스/아세톤조로 냉각시킨 디클로로메탄 (100 mL) 중 디에틸 1,1'-시클로부탄디카르복실레이트 (9.9 g, 48.4 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 캐뉼라로 DIBAL-H (톨루엔 중 20％ wt, 101 mL, 121.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 그 후에 아세톤조를 빙수조로 교체하고, 격렬하게 교반하면서 2M 수성 HCl (250 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 20분 동안 계속 격렬하게 교반하고, 그 후에 2개의 투명한 상을 수득하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:0→9:1)로 정제하여 1-포르밀-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00621
(b) 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00622
디클로로메탄 (13 mL) 중 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 100, 0.400 g, 1.756 mmol) 및 1-포르밀-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.457 g, 2.633 mmol)의 용액에 아세트산 (0.102 g, 1.756 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 2시간 후, 혼합물을 빙수조를 이용하여 냉각시키고, 나트륨 트리-아세톡시보로히드라이드 (1.175 g, 5.267 mmol)를 첨가하였다. 13시간 후, 혼합물을 환류로 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 수성 NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00623
(c) 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산
Figure pct00624
THF (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.107 g, 0.288 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 (1M, 0.58 mL, 0.58 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 생성물을 0.1％ 수성 NH4OH 중 아세토니트릴 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 RP HPLC로 단리하여 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00625
실시예 214
2-메틸-1-(1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부틸)-프로판-1-온
Figure pct00626
빙수조로 냉각시킨 THF (150 mL) 중 1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 213b, 0.45 g, 1.21 mmol)의 용액에 iPrMgCl (THF 중 2.0M, 2.43 mL, 4.85 mmol)을 적가하였다. 45분 후에, 혼합물을 1M 수성 NaHSO4 (5 mL)로 켄칭하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:2→1:1)로 정제한 다음, 0.1％ 수성 NH4OH 중 아세토니트릴의 구배로 용리하는 엑스브릿지 RP18 상의 RP HPLC로 정제하여 2-메틸-1-(1-{[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아미노]-메틸}-시클로부틸)-프로판-1-온을 수득하였다.
Figure pct00627
실시예 215
2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-2-아자-스피로[3.3]헵탄-1-온
Figure pct00628
실시예 214에 기재된 방법으로 또한 2-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-2-아자-스피로[3.3]헵탄-1-온을 수득하였다.
Figure pct00629
실시예 216
(a) 1-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에타논
Figure pct00630
6-클로로-1-메틸-인돌-2-보론산 및 5-아세틸-3-브로모-피리딘을 실시예 100에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 1-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에타논을 수득하였다.
Figure pct00631
(b) 2-(5-아세틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00632
1-[5-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에타논을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-(5-아세틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00633
(c) 2-[5-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00634
암모늄 아세테이트 (0.567 g, 7.207 mmol)를 MeOH (10 mL) 중 2-(5-아세틸-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (0.470 g, 1.441 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.251 g, 10.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.251 g, 10.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 6-클로로-2-[5-(1-히드록시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 및 부수적인 양의 2-[5-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다. 혼합물을 THF (5 mL) 중에 재용해시키고, 프탈리미드 (0.181 g, 1.206 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.172 g, 0.804 mmol)에 이어 디-이소프로필아조디카르복실레이트 (0.157 mL, 0.804 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 6-클로로-2-{5-[1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에틸]-피리딘-3-일}-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 및 트리페닐 포스핀의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 재용해시켰다. 히드라진 수화물 (65％) (0.411 mL, 8.506 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 2M 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 형성된 침전물을 제거하였다. 유기 층을 물로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 4M 수성 NaOH를 사용하여 염기성화시킨 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-[5-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00635
(d) 에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드
Figure pct00636
플라스크를 2-[5-(1-아미노-에틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (0.072 g, 0.209 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)으로 충전시켰다. 에탄술포닐 클로라이드 (0.060 g, 0.525 mmol) 및 트리에틸아민 (0.059 mL, 0.417 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00637
(e) (R) 및 (S)-에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드
라세미체 에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드를 3:2 헵탄-에탄올 혼합물로 용리하는 키랄팩® AS 칼럼을 사용하는 키랄 크로마토그래피로 분할하여 (R) 및 (S)-에탄술폰산 {1-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드를 수득하였다. 체류 시간은 분석용 키랄팩® AS 칼럼 상의 0.8 ml/분에서 6.9 및 9.2분이었다.
실시예 217
(a) 3-브로모-5-(2-메톡시-비닐)-피리딘
플라스크를 메톡시메틸트리페닐포스핀 클로라이드 (3.04 g, 8.87 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 충전시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 나트륨 헥사메틸디실라잔 (THF 중 1M 용액, 9.60 mL, 9.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 후에 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (1.5 g, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 3-브로모-5-(2-메톡시-비닐)-피리딘의 E/Z 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00639
(b) 2-[5-(2-메톡시-비닐)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00640
3-브로모-5-(2-메톡시-비닐)-피리딘을 실시예 106b에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(2-메톡시-비닐)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌의 E/Z 혼합물을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00641
(c) 2-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌
Figure pct00642
플라스크를 2-[5-(2-메톡시-비닐)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌 (0.550 g, 2.08 mmol) 및 메탄올 (5 mL)로 충전시켰다. 탄소상 팔라듐 (0.221 g, 0.208 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 메탄올로 철저히 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 7:3)로 정제하여 2-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00643
(d) 2-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00644
2-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌을 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 2-[5-(2-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00645
실시예 218
1-디플루오로메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00646
플라스크를 2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 83b, 340 mg, 1.55 mmol) 및 DMF (10 mL)로 충전시키고, 광유 중 60％ NaH (68 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. CClF2H를 반응 혼합물 내로 버블링시키면서, 반응 온도를 100℃로 상승시켰다. 반응 온도 30분 동안 150℃로 상승시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 1-디플루오로메틸-2-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00647
실시예 219
에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00648
2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 127) 및 에탄술폰아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00649
실시예 220
2-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00650
2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 127)을 사용하는 실시예 219에 기재된 방법으로 또한 2-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 반응 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00651
실시예 221
(a) 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
Figure pct00652
THF (5 mL) 중 2-(5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 220, 190 mg, 0.72 mmol)의 용액에 프탈리미드 (116 mg, 0.79 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (346 mg, 1.37 mmol) 및 트리부틸포스핀 (277 mg, 1.37 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:0→0:1)로 정제하여 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00653
(b) 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴
에탄올 (15 mL) 중 2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (327 mg, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)에 붓고, 물 중 1M HCl로 추출하였다. 합한 수성 상을 물 중 5M NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 얻고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00655
(c) 프로판-2-술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00656
플라스크를 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (130 mg, 0.5 mmol), DBU (304 mg, 2.0 mmol) 및 DCE (15 mL)로 충전시키고, 이소프로필술포닐 클로라이드 (142 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 1:0→97:3)로 정제하여 프로판-2-술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00657
실시예 222
트리플루오로메탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드
Figure pct00658
2-(5-포르밀-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 127) 및 트리플루오로메탄술폰아미드를 실시예 170에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 트리플루오로메탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00659
실시예 223
프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00660
2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 211)을 실시예 221c에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 프로판-2-술폰산 [5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00661
실시예 224
N'-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
Figure pct00662
DMF (5 mL) 중 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 (실시예 211, 85 mg, 0.3 mmol)의 용액에 광유 중 60％ NaH (48 mg, 1.2 mmol)에 이어 프로판-2-술포닐 클로라이드 (86 mg, 60.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 N'-[5-(6-클로로-3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N,N-디메틸-포름아미딘을 수득하였다.
Figure pct00663
실시예 225
(a) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드
Figure pct00664
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 100) (223 mg, 1.0 mmol)의 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (386 mg, 3.0 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민 (517 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 중 포화 NaHCO3 (0.5 mL) 및 실리카겔 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:0→1:9)로 정제하여 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드를 수득하였다.
Figure pct00665
(b) 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드
Figure pct00666
에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드를 실시예 128에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드를 수득하였다.
Figure pct00667
(c) 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00668
DMF (2 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 중 5 M NaOH (1 mL) 중 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 에탄술폰산 [5-(3-시아노-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00669
실시예 226
에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00670
에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드 (실시예 225a)를 실시예 225c에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00671
실시예 227
메탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00672
2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 100) 및 메탄술포닐 클로라이드를 실시예 225a 및 225c에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 메탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00673
실시예 228
디에틸-술팜산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일-아미드
Figure pct00674
디클로로메탄 (1 mL) 중 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 (실시예 100, 60 mg, 0.269 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (58 mg, 0.403 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (54 mg, 0.537 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 3:7)로 정제하여 디에틸-술팜산 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일-아미드를 수득하였다.
Figure pct00675
실시예 229
(a) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드
Figure pct00676
플라스크를 DMF (10 mL)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (0.297 ml, 3.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, DMF (10 mL) 중 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드 (실시예 225a, 1.00 g, 2.454 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 멈추고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드를 수득하였다.
Figure pct00677
(b) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-비닐-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00678
플라스크를 메틸 트리페닐 포스핀 브로마이드 (0.492 g, 1.378 mmol) 및 THF (20 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 1M NaHMDS (1.515 ml, 1.515 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드 (0.300 g, 0.689 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트, 1:0→0-1)로 정제하여 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-비닐-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드 생성물을 수득하였다.
Figure pct00679
(c) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-에틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00680
플라스크를 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-비닐-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드 (35 mg, 0.082 mmol) 및 MeOH (5 mL)로 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 플러슁시켰다. Pd/C (4.36 mg)를 첨가하고, 반응물을 H2 하에 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 셀라이트 층을 MeOH로 철저하게 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 19:1)로 정제한 다음, 10→100％ 아세토니트릴-물 구배로 엑스브릿지 C18을 사용하여 HPLC 정제하여 순수한 생성물 에탄술폰산 [5-(3-에틸-1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00681
실시예 230
에탄술폰산 (2-히드록시-에틸)-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00682
플라스크를 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 226, 200 mg, 0.634 mmol) 및 DMF (3 mL)로 충전시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (38.0 mg, 0.951 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 2-클로로-에톡시트리메틸실란 (0.154 mL, 0.951 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 수성 1M HCl (1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 10→100％ 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18을 사용하여 정제하여 에탄술폰산 (2-히드록시-에틸)-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00683
실시예 231
에탄술폰산 메틸-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00684
플라스크를 에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 226, 100 mg, 0.317 mmol) 및 DMF (4 mL)로 충전시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (15.85 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 메틸 요오다이드 (56.3 mg, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고 여과하였다. 여과물을 10→100％ 아세토니트릴-물 구배를 사용하는 엑스브릿지 C18을 사용하여 정제하여 에탄술폰산 메틸-[5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00685
실시예 232
(a) 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00686
플라스크를 3-아미노-5-브로모 피리딘 (1.00 g, 5.78 mmol), 프탈산 무수물 (0.856 g, 5.78 mmol) 및 아세트산 (20 mL)으로 충전시켰다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 1회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00687
(b) 2-[5-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00688
2-(5-브로모-피리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 및 N-Boc-6-메틸-인돌보론산을 실시에 103에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 2-[5-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00689
(c) 2-[5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00690
2-[5-(6-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 실시예 114에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 2-[5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00691
(d) 5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아민
Figure pct00692
플라스크를 2-[5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-이소인돌-1,3-디온 (1.10 g, 2.096 mmol) 및 EtOH (30 mL)로 충전시켰다. 히드라진 (1.316 mL, 41.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트로 철저하게 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 1M HCl 용액 중에 녹인 후에, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 4M 수성 NaOH를 사용하여 pH 14로 염기성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아민을 수득하였다.
Figure pct00693
(e) 에탄술폰산 [5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00694
5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아민을 실시예 225a 및 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00695
실시예 233
에탄술폰산 [5-(1,6-디메틸-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00696
5-(1,6-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 232d)을 실시예 225a, 128 및 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1,6-디메틸-3-시아노-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00697
실시예 234
에탄술폰산 [5-(1-메틸-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00698
6-플루오로-1-메틸-인돌 보론산 및 3-브로모-5-아미노피리딘을 실시예 100, 225a 및 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1-메틸-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-아미드를 수득하였다.
Figure pct00699
실시예 235
(a) 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00700
비스-에탄술폰산 (5-브로모-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 210a) 및 6-클로로-1-메틸-인돌-2-보론산을 실시예 100에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00701
(b) 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00702
플라스크를 DMF (10 mL)로 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (0.205 ml, 2.178 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드 (0.875 g, 1.980 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 3회 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00703
(c) 비스-에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00704
플라스크를 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드 (0.225 g, 0.479 mmol), 요오드화아연 (0.2320 g, 0.718 mmol), NaCN(BH)3 (0.228 g, 3.591 mmol) 및 디클로로에탄 (5 mL)으로 충전시켰다. 반응물을 1.5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트 층을 DCM으로 세척하였다. 여과물을 1:1 포화 수산화암모늄 및 포화 염화암모늄 용액을 함유한 완충 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 비스-에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00705
(d) 에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00706
비스-에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 실시예 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00707
실시예 236
에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00708
에탄술폰산 [5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일]-N-에탄술포닐-아미드 (실시예 225a)를 실시예 235b, 235c 및 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 에탄술폰산 [5-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00709
실시예 237
(a) N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure pct00710
플라스크를 5-브로모니코틴알데히드 (1.15 g, 6.18 mmol), 에탄술폰아미드 (1.35 g, 12.37 mmol) 및 톨루엔 (120 mL)으로 충전시키고, 티타늄 이소프로폭시드 (2.64 g, 9.27 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중에 녹이고, NaBH4 (0.468 g, 12.37 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 DCM (50 mL×3)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 수성 상을 DCM (500 mL)으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 (20 g)을 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0→7％ MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00711
(b) N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)-I-(에틸술포닐)에탄술폰아미드
Figure pct00712
DCM (20 mL) 중 N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드 (1.8 g, 5.55 mmol) 및 트리에틸아민 (1.683 g, 16.64 mmol)의 용액에 0℃에서 에탄술포닐 클로라이드 (1.426 g, 11.09 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0→2％ MeOH-DCM으로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)-N-(에틸술포닐)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00713
(c) N-(에틸술포닐)-N-((5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure pct00714
N-((5-브로모피리딘-3-일)메틸)-1-(에틸술포닐)에탄술폰아미드 및 N-메틸-인돌-2-보론산을 실시예 100에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 N-(에틸술포닐)-N-((5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00715
(d) N-(에틸술포닐)-N-((5-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure pct00716
N-(에틸술포닐)-N-((5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 실시예 235b에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 N-(에틸술포닐)-N-((5-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00717
(e) N-((5-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드
Figure pct00718
N-(에틸술포닐)-N-((5-(3-포르밀-1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 실시예 235c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 N-(에틸술포닐)-N-((5-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 얻고, 이것을 실시예 225c에 기재된 절차에 따라 가공처리하여 N-((5-(1,3-디메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)메틸)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00719
실시예 238
(a) 에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-메톡시메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00720
비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-카르복스알데히드-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 235b, 0.150 g, 0.319 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.019 g, 0.798 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 4M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 조 물질을 DCM 중에 녹이고, 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄-메탄올, 9:1)로 정제하여 비스-에탄술폰산 [5-(1-메틸-3-메톡시메틸-6-클로로-1H-인돌-2-일)-피리딘-3-일)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00721
실시예 239
(a) 2-(벤질옥시)-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드
Figure pct00722
DCM (6 mL) 중 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-아민 (실시예 100, 150 mg, 0.672 mmol) 및 트리에틸아민 (272 mg, 2.69 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (274 mg, 1.68 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카겔 (5 g)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 용리 후에, 생성물 함유 분획을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 벤질 알콜 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 광유 중 60％ NaH를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스브릿지 C18 상에서 정제하여 2-(벤질옥시)-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00723
(b) 2-히드록시-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드
Figure pct00724
플라스크를 2-(벤질옥시)-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드 (90 mg, 0.214 mmol) 및 MeOH (5 mL)로 충전시키고, 플라스크를 N2로 플러슁시켰다. 10％ Pd/C (22.7 mg, 0.021 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 H2로 플러슁시키고, H2 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 0→4％ 메탄올-DCM 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-히드록시-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00725
실시예 240
2-메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일)에탄술폰아미드
Figure pct00726
플라스크를 5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-아민 (실시예 100, 22 mg, 0.10 mmol), DCM (2 mL) 및 TEA (20 mg, 0.20 mmol)로 충전시켰다. DCM (0.5 mL) 중 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (16 mg, 0.10 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주말 내내 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 (2 mL) 및 5 M 수성 NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 0→5％ 메탄올-DCM 구배로 용리하는 실리카 크로마토그래피 상에서 정제하여 2-메톡시-N-(5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-일) 에탄술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00727
실시예 241
(a) 5-브로모-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00728
DMF (1 mL) 중 5-브로모피리딘-3-술폰아미드 (237 mg, 1 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol)의 현탁액에 DMF (5 mL) 중 요오도에탄 (156 mg, 1 mmol)을 주사기 펌프를 통해 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF (1 mL) 중 요오도에탄 (0.020 mL, 0.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 교반하고 여과하였다. 여과물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스테라(Xterra) RP18로 정제하여 5-브로모-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00729
(b) N-에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드.
Figure pct00730
실시예 241a에 기재된 절차로 또한 N-에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드를 반응 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00731
(c) N,N-디에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00732
플라스크를 1-메틸-1H-인돌-2-일보론산 (90 mg, 0.512 mmol), 5-브로모-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드 (100 mg, 0.341 mmol) 및 중합체 지지된 Pd(PPh3)4 (189 mg, 0.017 mmol)로 충전시키고, 플라스크를 5분 동안 N2로 플러슁시켰다. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 중 2M K2CO3 (0.512 mL, 1.023 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 여과하고, 여과물을 1:9→9:1 아세토니트릴-물 구배로 용리하는 엑스테르 RP18로 정제하여 N,N-디에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00733
실시예 242
N-에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00734
N-에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드를 실시예 241c에 기재된 방법에 따라 가공처리하여 N-에틸-5-(1-메틸-1H-인돌-2-일)피리딘-3-술폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00735
실시예 243: 알도스테론 신타제 억제를 위한 시험관내 검정
본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 잘 기재되어 있는 시험관내 방법에 따라 평가할 수 있다. 문헌 [Fiebeler, A et al . (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094]을 참조한다.
특히, 알도스테론 및 코르티솔 분비의 시험관내 억제는 하기 검정법에 의해 측정될 수 있다.
세포주 NCI-H295R은 부신피질 암종으로부터 최초로 단리되었고, 스테로이드 호르몬의 자극성 분비 및 스테로이드 합성에 필수적인 효소의 존재를 통해 문헌에서 특징규명된 바 있다. 세포는 구역상 미분화된 인간 태아 부신피질 세포 (그러나, 이것은 성인 부신 피질에서는 표현형상 구분가능한 3개의 구역에서 형성되는 스테로이드 호르몬을 생성하는 능력을 가짐)의 생리학적 특성을 나타낸다. 따라서, NCI-H295R 세포는 CYP11B2 (알도스테론 신타제) 및 CYP11B1 (스테로이드 11-히드록실라제)을 갖는다.
인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection) (버지니아주 매너시스)으로부터 입수하였다. 인슐린/트랜스페린/셀레늄 (ITS)-A 보충물 (100x), DMEM/F-12, 항생제/항진균제 (100x) 및 소 태아 혈청 (FCS)은 인비트로겐(Invitrogen) (캘리포니아주 칼스배드)로부터 구입하였다. 항-마우스 PVT 섬광 근접 검정 (SPA) 비드 및 NBS 96-웰 플레이트는 아머샴(Amersham) (뉴저지주 피스카타웨이) 및 코닝(Corning) (매사추세츠주 악톤)으로부터 각각 입수하였다. 투명 바닥 96-웰 평편 바닥 플레이트는 코스타(Costar) (뉴욕주 코닝)로부터 구입하였다. 알도스테론 및 안지오텐신 (Ang II)은 시그마(Sigma) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구입하였다. D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 [1,2,6,7-3H(N)]코르티솔은 퍼킨엘머(PerkinElmer) (매사추세츠주 보스톤)로부터 획득하였다. Nu-혈청은 BD 바이오사이언시스(Biosciences) (뉴저지주 프랭클린 레이크스) 제품이다.
알도스테론 및 코르티솔 활성의 시험관내 측정을 위해, 10％ FCS, 2.5％ Nu-혈청, 1 ㎍ ITS/ml 및 1x 항생제/항진균제로 보충된 DMEM/F12를 함유한 성장 배지 100 μL 중에서 인간 부신피질 암종 NCI-H295R 세포를 25,000개 세포/웰의 밀도로 NBS 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 37℃에서 5％ CO2/95％ 공기의 분위기 하에 3일 동안 배양한 후에 배지를 교체하였다. 그 다음날, 세포를 100 μL의 DMEM/F12로 세정하고, 세포 자극제 및 상이한 농도의 화합물을 함유한 처리 배지 100 μL와 함께 4벌 웰에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 0.2 나노몰 내지 16 마이크로몰 범위의 농도로 첨가하였다. 사용될 수 있는 세포 자극제는 안지오텐신-II (1 마이크로몰), 칼륨 이온 (16 밀리몰), 포르스콜린 (10 마이크로몰) 또는 2가지 자극제의 조합이다. 인큐베이션 말미에, 알도스테론 및 코르티솔의 배양 배지 내로의 배출은 제조자 지침에 따라 방사선면역검정에서 시판되는 특이적 모노클로날 항체를 사용하여 검출 및 정량화할 수 있다.
알도스테론의 측정은 또한 96-웰 플레이트 포맷을 이용하여 수행될 수 있다. 각각의 시험 샘플은 총 부피 200 μL 중에 0.1％ 트리톤 X-100, 0.1％ 소 혈청 알부민 및 12％ 글리세롤을 함유한 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중에서 0.02 μCi의 D-[1,2,6,7-3H(N)]알도스테론 및 0.3 ㎍의 항-알도스테론 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 항-마우스 PVT SPA 비드 (50 μL)를 각 웰에 첨가하고, 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에, 마이크로베타 플레이트 계수기에서 카운팅하였다. 각각의 샘플에서의 알도스테론의 양은 알려진 정량의 호르몬을 사용하여 생성된 표준 곡선과 비교함으로써 계산하였다. 코르티솔의 측정은 [1,2,6,7-3H(N)]코르티솔을 사용하는 것을 제외하고는, 알도스테론의 것과 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
스테로이드 방출의 억제는 첨가된 시험 화합물에 의해 각각의 효소 억제의 척도로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소적 활성의 용량-의존성 억제는 IC50을 특징으로 하는 억제 플롯의 평균에 의하여 계산된다. 활성 시험 화합물의 IC50 값은 간단한 선형 회귀 분석에 의해 확인되어 데이터 가중 없이 억제 플롯을 구축한다. 억제 플롯은 최소제곱법을 이용하는 기초 자료 점에 4-파라미터 로지스틱 함수를 적합화함으로써 계산된다. 4-파라미터 로지스틱 함수의 방정식은 다음과 같이 계산된다: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)(b) + a) (여기서, a = 최소, b = 기울기, c = IC50, d = 최대, x = 억제제 농도).
Figure pct00736
<등가물>
당업자는 일상적 실험만으로도 본원에 기재된 특정 절차에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되고, 하기 청구의 범위에 의해 포괄된다. 상기 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 구성성분, 공정 및 방법은 본 발명 및 그의 실시양태를 위해 선택할 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00737

    상기 식 중,
    R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
    R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
    R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
    단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 저급 알킬 또는 할로겐인 경우, R1a, R2a 및 R4a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 저급 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 헤테로아릴로 치환된 저급 알케닐이고, R8a가 저급 알킬인 경우, R1a-R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 -O-벤질이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R1a 및 R3a가 각각 할로겐이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a가 알콕시카르보닐이고, R4a가 할로겐인 경우, R1a, R3a, R5a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 알킬이고, R7a가 -OCH2-(N-메틸 피롤리딘)인 경우, R1a-R4a, R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 시클로알킬이고, R5a가 알킬-NH2인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물:
    <화학식 II>
    Figure pct00738

    상기 식 중,
    R2q는 수소 또는 할로겐이고;
    R3q는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5q는 수소, 알킬 또는 시아노이고;
    R7q는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
    R8q는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
    각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이되;
    단, R2q, R3q, R5q, R7q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8q가 저급 알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R2q, R3q, R5q 및 R7q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5q가 시아노인 경우, R2q, R3q 및 R8q 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
  3. 제2항에 있어서, R7q가 알콕시, 또는 헤테로시클릴로 치환된 알킬이고, R8q가 알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R2q가 수소 또는 할로겐이고;
    R3q가 수소 또는 할로겐이고;
    R5q가 수소 또는 시아노이고;
    R7q가 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
    R'이 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
    R8q가 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물.
  5. 제2항 또는 제4항에 있어서,
    R2q가 수소 또는 할로겐이고;
    R3q가 수소 또는 할로겐이고;
    R5q가 수소 또는 시아노이고;
    R7q가 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R'이 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R8q가 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7q가 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬 또는 NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    R'이 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    R8q가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  7. 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물:
    <화학식 III>
    Figure pct00739

    상기 식 중,
    R2b는 수소 또는 할로겐이고;
    R3b는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5b는 알킬이고;
    R7b는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
    R8b는 수소, 알킬, 히드록시알킬, -알킬-OC(O)-알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -알킬-O-아릴이고;
    각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
  8. 제7항에 있어서,
    R2b가 수소 또는 할로겐이고;
    R3b가 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5b가 C1 - 4알킬이고;
    R7b가 수소, 할로겐, C1 - 4알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-C1-4알킬, -NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 할로알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    R8b가 수소, C1 - 4알킬, 히드록시알킬, -C1 - 4알킬-OC(O)-C1 - 4알킬, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 또는 C1 - 4알킬로 치환된 아릴알킬, 또는 시아노 및/또는 C1 - 4알킬로 치환된 아로일, 또는 알콕시카르보닐로 치환된 -C1 - 4알킬-O-아릴이고;
    각각의 R'이 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R2b가 수소 또는 할로겐이고;
    R3b가 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5b가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R7b가 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-NR'-C1-4알킬로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    R8b가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    각각의 R'이 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬인 화합물.
  10. 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물:
    <화학식 IV>
    Figure pct00740

    상기 식 중,
    R2c는 수소 또는 할로겐이고;
    R3c는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5c는 시아노이고;
    R7c는 수소, 할로겐, 알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-알킬, -NR'-C(O)-알킬, -NR'-C(O)-NR'-알킬, -NR'-C(O)-O-알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-알킬, -NR'-SO2-할로알킬, NR'-C(O)-알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-알킬 또는 -NR'-C(O)-O-알킬로 임의로 치환된 알킬이고;
    R8c는 알킬이고;
    각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이다.
  11. 제10항에 있어서,
    R2c가 수소 또는 할로겐이고;
    R3c가 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R5c가 시아노이고;
    R7c가 수소, 할로겐, C1 - 4알콕시, -OSO2-헤테로시클릴, -O-아릴알킬, -NR'-SO2-C1-4알킬, -NR'-C(O)-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬, -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬, 또는 헤테로시클릴, -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬, NR'-C(O)-헤테로시클릴, -NR'-C(O)-NR'-C1 - 4알킬 또는 -NR'-C(O)-O-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    R8c가 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R'이 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    R2c가 수소 또는 할로겐이고;
    R3c가 수소 또는 할로겐이고;
    R5c가 시아노이고;
    R7c가 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    R8c가 C1 - 4알킬이고;
    각각의 R'이 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7c가 -NR'-SO2-C1 - 4알킬, -NR'-SO2-할로C1 - 4알킬, NR'-C(O)-C1 - 4알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
    각각의 R'이 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬인 화합물.
  14. 요법에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 다형체, 회전이성질체, 전구약물, 거울상이성질체, 수화물 및 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00741

    상기 식 중,
    R1a, R2a, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐 또는 알콕시카르보닐이고;
    R5a는 수소, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6a 및 R7a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬, 술포닐, -O-술포닐, 알킬아미노, 헤테로시클릴, 아미노카르보닐, 카르복실레이트 또는 알콕시카르보닐이고;
    R8a는 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 아로일, 아릴 또는 헤테로아릴이되;
    단, R1a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 시아노, 또는 시아노, -C(O)-피페리딘, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 헤테로시클릴로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R7a가 이미다졸릴인 경우, R1a-R6a 및 R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R8a가 알킬, 아릴알킬 또는 알콕시카르보닐인 경우, R1a-R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R5a가 저급 알킬이고, R8a가 카르복실레이트 또는 PO3R21R22 (여기서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임)로 치환된 알킬인 경우, R1a-R4a 및 R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐이고, R5a 및 R8a가 독립적으로 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 -C(O)-피페리딘으로 임의로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a, R6a 및 R7a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 할로겐 또는 저급 알킬이고, R5a가 디알킬아미노, 디알킬아미노카르보닐, 카르복실레이트, 알콕시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 치환된 저급 알킬인 경우, R1a, R2a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R2a 및 R3a가 각각 알콕시이고, R5a가 시아노인 경우, R1a, R4a 및 R6a-R8a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고; R3a가 아로일로 치환된 알킬이고, R5 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 경우, R1a, R2a 및 R4a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
  15. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투여하여 상기 대상체에서 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 알도스테론 신타제 관련 상태를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 대상체에서의 상기 알도스테론 신타제 관련 상태가 알도스테론 신타제의 비정상적 활성을 특징으로 하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 대상체에서의 상기 알도스테론 신타제 관련 상태가 알도스테론 신타제의 비정상적 발현을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 알도스테론 신타제 관련 상태가 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 또는 관상 동맥의 섬유소양 괴사로부터 선택된 심혈관 질환인 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 알도스테론 신타제 관련 상태가 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통 및 고혈압으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투여하여 상기 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 심부전, 울혈성 심부전, 부정맥, 이완기 기능장애, 좌심실 이완기 기능장애, 이완기 심부전, 확장기 충만 장애, 수축기 기능장애, 허혈, 비후성 심근병증, 심장성 급사, 심근 및 혈관 섬유증, 동맥 탄성 손상, 심근 괴사성 병변, 혈관 손상, 심근경색, 좌심실 비대증, 박출 계수 감소, 심장 병변, 혈관벽 비대, 내피 비후, 관상 동맥의 섬유소양 괴사, 신장 기능장애, 간 질환, 뇌혈관 질환, 혈관 질환, 망막병증, 신경병증, 인슐린병증, 부종, 내피세포 기능장애, 압력수용체 기능장애, 편두통 또는 고혈압에 대해 대상체를 치료하는 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 제2 작용제와 조합으로 투여하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제2 작용제가 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 또는 CETP 억제제인 방법.
  24. 유효량의 제1항 내지 제13항 중 한 항에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 제2 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제2 작용제가 HMG-Co-A 리덕타제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제 (CCB), 이중 안지오텐신 전환 효소/중성 엔도펩티다제 (ACE/NEP) 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, ApoA-I 모방체, 항당뇨병제, 비만-감소제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제 또는 CETP 억제제인 제약 조성물.
  27. 대상체에서 알도스테론 신타제의 억제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 용도.
  28. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물.
  29. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 제약 조성물.
  30. 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 알도스테론 신타제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
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