EA018731B1 - Органические соединения - Google Patents
Органические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA018731B1 EA018731B1 EA201100037A EA201100037A EA018731B1 EA 018731 B1 EA018731 B1 EA 018731B1 EA 201100037 A EA201100037 A EA 201100037A EA 201100037 A EA201100037 A EA 201100037A EA 018731 B1 EA018731 B1 EA 018731B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- methyl
- pyridin
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым органическим соединениям формулы IIспособам применения и содержащим их фармацевтическим композициям.
Description
Минералокортикоидный гормон альдостерон продуцируется надпочечниками и действует на дистальные канальцы и собирательные протоки почек с целью усиления обратного всасывания ионов и воды в почках. Альдостерон приводит к сохранению натрия, выведению калия, усилению удерживания воды и повышению артериального давления.
Альдостерон участвует в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. В клинических исследованиях лечение неселективным антагонистом минералокортикоидного рецептора (МКК) спиронолактоном или неселективным МКА эплереноном значительно снижает заболеваемость и смертность у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью или инфарктом миокарда, уже принимающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или βблокатор. Однако у пациентов-мужчин, принимавших спиронолактон, наблюдались значительные побочные эффекты, такие как гинекомастия и импотенция, и у пациентов, принимавших любое из этих лекарственных средств, наблюдалась гиперкалиемия.
Настоящее изобретение относится к соединениям, способам их применения, описанным в настоящем изобретении. Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы II и соединения, указанные в примерах.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способу лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве, так что у субъекта подвергается лечению нарушение или заболевание, опосредуемое альдостеронсинтазой.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способу лечения у субъекта гипокалиемии, гипертензии, болезни Конна, почечной недостаточности, в особенности хронической почечной недостаточности, рестеноза, атеросклероза, синдрома X, ожирения, нефропатии, состояния после инфаркта миокарда, разных форм ишемической болезни сердца, усиленного образования коллагена, фиброза и ремоделирования после гипертензии и эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей, сердечной недостаточности, такой как застойная сердечная недостаточность, аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сердечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов, нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца, гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия или фибриноидного некроза коронарных артерий, включающему введение субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве, так что субъект подвергается лечению.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы II в эффективном количестве, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой.
Альтернативным подходом для ослабления вредных эффектов альдостерона является подавление его продуцирования с помощью ингибиторов альдостеронсинтазы, фермента, ответственного за заключительные стадии биосинтеза альдостерона из дезоксикортикостерона путем превращения кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона, который затем превращается в альдостерон.
Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединение, и к способам их применения. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые можно использовать, например, в качестве модуляторов альдостеронсинтазы или ингибиторов синтеза альдостерона.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно, например, использовать для лечения различных патологических состояний, связанных с альдостеронсинтазой, таких как гипокалиемия, гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия, нефропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, дисфункция барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечная недостаточность, такая как застойная сердечная недостаточность, аритмия, диастолическая дисфункция, диастолическая дисфункция левого желудочка, диастолическая сердечная недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическая дисфункция, ишемия, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, уменьшенная фракция выброса, повреждения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий.
- 1 018731
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении
Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы II
в которой
К24 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -НК'-§О2-С1-С4алкил, -НК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НК'-С(О)-НК'-С1-С4-алкил, -НК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галогенС1-С4алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -НК'-§О2-С1-С4алкил, -НК'-§О2-галогенС1-С4-алкил, НК'-С(О)-С1-С4-алкил, ИК'-С(О)-гетероциклил, -ИК'-С(О)-ИК'-С1С4-алкил или -НК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К84 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом;
каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемым солям;
и при условии, что если К54 обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из К24, К34 и К84 не обозначает водород;
где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, в которой N и 8 также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы С1-С4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа или ди-С1-С4алкиламиногруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С8циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, С1-С4-алкил-О-С(О)-, меркаптогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, С1-С4-алкил-С(О)-О-, фенилС(О)-О-, фенил-8-, фенилоксигруппа, С1-С4-алкил-8-, формил, карбамоил, фенил-С1-С4-алкил- и фенил, замещенный С1-С4-алкилом, С3-С8-циклоалкилом, С1-С4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкил-С(О)-NΗ-, С1-С4-алкиламиногруппой, ди-С1-С4-алкиламиногруппой или галогеном;
и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилкарбонилоксигруппа, фенилкарбонилоксигруппа, С1-С4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С4-алкиламинокарбонил, С2-С4алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-С4-алкилкарбонил, С2-С4-алкенилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа, фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа, ди-С1-С4-алкиламиногруппа, фениламиногруппа, дифениламиногруппа и С1-С4-алкилфениламиногруппа, С1-С4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа, сульфгидрил, С1-С4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, С1-С4алкилсульфинил, сульфонатная группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и С1-С4-алкилфенил.
В другом варианте осуществления К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкил, замещенный гетероциклилом, и К8'1 обозначает С1 -С4-алкил.
В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которых К7' обозначает С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкил, замещенный гетероциклилом, и К8'1 обозначает С1-С4-алкил.
В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которых
К24 обозначает водород или галоген; К3'1 обозначает водород или галоген; К5'1 обозначает водород или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -NК'-8О2-С1-С4-алкил, ^В'-8О2-галоген-С|-С4-алкил. NК'-С(О)-С1-С4-алкил, NК'-С(О)-гетероциклил, -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкил или -NК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил; и К84 обозначает водород или С1-С6-алкил.
В другом варианте осуществления формула (II) описывает соединения, в которых
- 2 018731
К74 обозначает С1-С4-алкил, замещенный -НК'-8О;-С|-С.1-алкилом. -ХН'-§О2-галоген-С1-С4-алкилом или НК'-С(О)-С1-С4-алкилом; К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил; и К8'1 обозначает водород, метил или этил.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы III
(III) в которой
К2Ь обозначает водород или галоген;
К3Ь обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5Ь обозначает С1-С4-алкил;
К7Ь обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -НК'-8О2-С1-С4алкил, -ХК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НК'-С(О)-ХК'-С1-С4-алкил, -ХК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ИК'-8О2-С1-С4алкил, -ЫК.'-8О2-галоген-С1-С4-алкил, ХК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НК.'-С(О)-ЫК.'-С1-С4-алкил, ХК'-С(О)гетероциклил или -ЯК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К8Ь обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арил-С1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой и/или С1-С4-алкилом, или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом;
каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления формула (III) описывает соединения, в которых
К2Ь обозначает водород или галоген;
К3Ь обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5Ь обозначает метил, этил или изопропил;
К7Ь обозначает С1-С4-алкил, замещенный -НК.'-8О2-С1-С4-алкилом, -ХН'-§О2-галоген-С1-С4-алкилом, ХК'-С(О)-С1-С4-алкилом или -НК.'-С(О)-№К.'-С1-С4-алкилом; В8Ь обозначает водород, метил или этил;
каждый К' независимо обозначает водород или С1-С4алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы IV:
к5с н7с
(IV) в которой
К2с обозначает водород или галоген;
К3с обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5с обозначает цианогруппу и
К7с обозначает С1-С4алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -№К.'-8О2-С1-С4алкил, -ХК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НК.'-С(О)-ХК.'-С1-С4-алкил, -НН'-С(О)-О-С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ЫК.'-8О2-С1-С4-алкил, -ΝΚ'-8Θ2галоген-С1-С4-алкил, МК'-С(О)-С1-С4-алкил, НК'-С(О)-гетероциклил, -НК.'-С(О)-ХК.'-С1-С4-алкил или -НК'-С(О)-О-С1-С4-алкил; К8с обозначает С1-С4-алкил; и каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил, и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления формула (IV) описывает соединения, в которых
К2с обозначает водород или галоген;
К3с обозначает водород или галоген; К5с обозначает цианогруппу; и
К7с обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный -ЫВ'-§О2-С1-С4-алкилом, -ЫК.'-8О2-галогенС1-С4-алкилом, ЫВ'-С(О)-С1-С4-алкилом; К8с обозначает С1-С4-алкил;
каждый К' независимо обозначает водород, метил, этил или пропил, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления формула (IV) описывает соединения, в которых
К7с обозначает С1-С4алкил, замещенный -ЫВ'-§О2-С1-С4-алкилом, -ХН'-§О2-галоген-С1-С4-алкилом,
- 3 018731
ИК'-С(О)-С1-С4-алкилом; и каждый К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:
6-хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил; Ы-метил-Н-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид; Ы-метил-Н-[5-(1-метил-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид; Ы-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-М-метилметансульфонамид; Ы-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид;
[5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амидпропан-2-сульфоновой кислоты и [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Определения
Термин алкил включает насыщенные алифатические группы, включая обладающие линейной цепью алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкильные группы (изопропил, трет-бутил, изобутил и т.п.). В некоторых вариантах осуществления обладающий линейной цепью или разветвленной цепью алкил содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, С1-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи) и более предпочтительно 4 или меньшее количество.
Термин С1-С6 включает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.
Кроме того, термин алкил включает и незамещенные алкилы, и замещенные алкилы, последние из которых называют алкильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями. Алкиларильный или арилалкильный фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)).
Термин арил включает группы, включая 5- и 6-членные моноциклические ароматические группы, которые могут содержать от 0 до 4 гетероатомов, например, бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Кроме того, термин арил включает полициклические арильные группы, например, трициклические, бициклические, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, деазапурин или индолизин. Эти арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, также можно назвать арильными гетероциклами, гетероциклами, гетероарилами или гетероароматическими соединениями.
Типичные гетероарильные группы включают 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил,
2- , 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5- пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3- или 5-1,2,4-триазолил, 4- или 5-1,2, 3-триазолил, тетразолил, 2-,
3- , или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 4- или 5-пиразинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил. Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической.
Термин гетероарил также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклильных колец, в которых радикалом или положением присоединения является гетероароматическое кольцо. Неограничивающие примеры включают, но не ограничиваются только ими, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- индолизинил,
1- , 3-, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-пуринил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-нафтиридинил,
2- , 3- , 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- или 8-4аН-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-карбазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, 1, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- или 10-фенантролинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-,
- 4 018731
7- , 8- или 9-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенотиазинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10феноксазинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензизохинолинил, 2-, 3-, 4- или тиено[2,3-Ь]фуранил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-или 11-7Н-пиразино[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-2Нфуро[3,2-Ь]-пиранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- или 8-5Н-пиридо[2,3-б]-о-оксазинил, 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3б]-оксазолил, 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-б] тиазолил, 3-, 5- или 8-пиразино[2,3-б]пиридазинил, 2-, 3-, 5или 6-имидазо[2,1-Ь] тиазолил, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10 или 11-4Н-пиридо[2,3-с]карбазолил, 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил, 7-бензо[Ь]тиенил, 2-,
4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-бензоксапинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-1Н-пирроло[1,2-Ь][2]бензазапинил. Типичные конденсированные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются только ими 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8- изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил.
Ароматическое кольцо арильной или гетероарильной группы может быть замещено по одному или большему количеству положений кольца такими заместителями, как описанные выше, включая, например, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент. Арильные группы также могут быть сконденсированы или образовывать мостики с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полицикла (например, тетралин).
Термин алкенил включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанным выше, но содержат по меньшей мере одну двойную связь.
Например, термин алкенил включает обладающие линейной цепью алкенильные группы (например, этиленил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкенильные группы. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной цепью или разветвленной цепью алкенильная группа содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, С2-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин С2-С6 включает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Кроме того, термин алкенил включает и незамещенные алкенилы, и замещенные алкенилы, последние из которых называют алкенильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие заместители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Термин алкинил включает ненасыщенные алифатические группы, по длине и возможным заместителям аналогичные алкилам, описанным выше, но содержат по меньшей мере одну тройную связь.
Например, термин алкинил включает обладающие линейной цепью алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.), обладающие разветвленной цепью алкинильные группы и циклоалкил- или циклоалкенилзамещенные алкинильные группы. В некоторых вариантах осуществления обладающая линейной цепью или разветвленной цепью алкинильная группа содержит 6 или меньшее количество атомов углерода в своей основной цепи (например, С2-С6 для линейной цепи, С3-С6 для разветвленной цепи). Термин С2-С6 включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода.
Кроме того, термин алкинил включает и незамещенные алкинилы, и замещенные алкинилы, последние из которых называют алкинильными фрагментами, содержащими заместители, замещающими водород у одного или большего количества атомов углерода основной цепи углеводорода. Такие замес
- 5 018731 тители могут включать, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Если количество атомов углерода не указано, то термин низш. алкил означает алкильную группу, определенную выше, но содержащую от 1 до 5 атомов углерода в структуре своей основной цепи. Низш. алкенил и низш. алкинил обладают цепями длиной, например, 2-5 атомов углерода.
Термин алкоксигруппа включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу и пентоксигруппу. Примеры замещенных алкоксигрупп включают галогенированные алкоксигруппы. Алкоксигруппы могут содержать в качестве заместителей такие группы, как алкенил, алкинил, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматические или гетероароматические фрагменты. Примеры галогензамещенных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, хлорметоксигруппу, дихлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу и т.п.
Термин ацил включает соединения и фрагменты, которые содержат ацильный радикал (СН3СО-) или карбонильную группу. Он включает замещенные ацильные фрагменты. Термин замещенный ацил включает ацильные группы, в которых один или большее количество атомов водорода замещены, например, на алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Термин ациламиногруппа включает фрагменты, в которых ацильный фрагмент связан с аминогруппой. Например, термин включает алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу.
Термин ароил включает соединения и фрагменты, в которых арильный или гетероароматический фрагмент связан с карбонильной группой. Примеры ароильных групп включают фенилкарбоксигруппу, нафтилкарбоксигруппу и т.п. Он включает замещенные ароил фрагменты. Термин замещенный ароил включает ароильные группы, в которых один или большее количество атомов водорода замещены, например, на алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фраг
- 6 018731 мент.
Термины алкоксиалкил, алкиламиноалкил и тиоалкоксиалкил включают алкильные группы, описанные выше, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или большее количество атомов углерода основной цепи углеводорода, например, атомы кислорода, азота или серы.
Термин карбамоил включает Η2ΝΟ(Θ)-, алкил-№НС(О)-, (алкил)2МС(О)-, арил-ПНС(О)-, алкил(арил)-ЫС(О)-, гетероарил-NΗС(О)-, алкил(гетероарил)^С(О)-, арилалкил-NΗС(О)-, алкил(арилалкил)^С(О)- и т.п. Термин включает замещенные карбамоильные фрагменты.
Термин сульфонил включает К-8О2--, где К обозначает водород, алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкил или гетероциклил.
Термин сульфонамидная группа включает алкил-8(О)2-NΗ-, арил-8(О)2-NΗ-, арилалкил-8(О)2ΝΗ-, гетероарил-8(О)-2NΗ-, гетероарилалкил-8(О)2^Н-, алкил-8(О)2-^алкил)-, арил-8(О)2-^алкил)-, арилалкил-8(О)2-^алкил)-, гетероарил-8(О)2-^алкил)-, гетероарилалкил-8(О)2-^алкил)- и т.п. Термин включает замещенные карбамоильные фрагменты.
Термин гетероциклил или гетероцикло включает необязательно замещенное, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которое представляет собой
4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, в которой N и 8 также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления. Г етероциклическая группа может быть присоединения через гетероатом или атом углерода. Г етероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран (ТГФ), дигидрофуран, 1, 4-диоксан, морфолин, 1,4-дитиан, пиперазин, пиперидин, 1,3-диоксолан, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тетрагидропиран, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3диоксан, 1,3-дитиан, оксатиан, тиоморфолин и т.п.
Термин гетероциклил включает гетероциклические группы, определенные в настоящем изобретении, содержащие 1, 2 или 3 заместителя, такие как алкил, гидроксигруппу (или защищенную гидроксигруппу), галоген, оксогруппу (например, =О), аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, циклоалкил, карбоксигруппу, гетероциклооксигруппу, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, алкил-О-С(О)-, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, сульфамоил или сульфонамид, арил, алкил-С(О)-О--, арил-С(О)-О--, арил-8--, арилоксигруппу, алкил-8--, формил (например, НС(О)--), карбамоил, арилалкил- и арил, замещенный алкилом, циклоалкил, алкоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, алкил-С(О)ΝΗ--, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу или галоген.
Термин сульфамоил включает Η2Ν8φ)2-, алкил^Н8(О)2-, (алкил)2№(О)2-, арил-Ж8(О)2-, алкил(арил)-№(О)2-, (арил)2№(О)2-, гетероарил-Ж8(О)2-, (арилалкил)-Ж8(О)2-, (гетероарилалкил)ΝΗ8φ)2- и т.п. Термин включает замещенные сульфамоильные фрагменты.
Термин арилоксигруппа включает и --О-арильную, и --О-гетероарильную группу, в которой арил и гетероарил определены в настоящем изобретении. Термин включает замещенные арилоксильные фрагменты.
Термин амин или аминогруппа включает соединения, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с одним атомом углерода или гетероатомом. Термин включает алкиламиногруппу, которая включает группы и соединения, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной дополнительной алкильной группой. Термин диалкиламиногруппа включает группы, в которых атом азота ковалентно связан по меньшей мере с двумя дополнительными алкильными группами. Термин ариламиногруппа и диариламиногруппа включает группы, в которых атом азота связан по меньшей мере с одной или двумя арильными группами соответственно. Термин алкилариламиногруппа, алкиламиноарил или ариламиноалкил означает аминогруппу, которая связана по меньшей мере с одной алкильной группой и по меньшей мере с одной арильной группой. Термин алкиламиноалкил означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом азота, который также связан с алкильной группой. Термин амин или аминогруппа также включает замещенные фрагменты.
Термин амид, амидная группа или аминокарбонил включает соединения или фрагменты, которые содержат атом азота, который связан с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термин включает алкаминокарбонильные или алкиламинокарбонильные группы, которые включают алкильные, алкенильные, арильные или алкинильные группы, связанные с аминогруппой, связанной с карбонильной группой. Он включает ариламинокарбонильную группу и арилкарбониламиногруппу, которые включают арильные или гетероарилные фрагменты, связанные с аминогруппой, которая связана с атомом углерода карбонильной или тиокарбонильной группы. Термины алкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкиниламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, алкенилкарбониламиногруппа, алкинилкарбониламиногруппа и арилкарбониламиногруппа включены в термин амид. Амиды также включают мочевинные группы (аминокарбониламиногруппу) и карбаматы (оксикарбониламиногруппу). Термин амид, амидная группа или аминокарбо
- 7 018731 нил также включает замещенные фрагменты.
Термин карбонил или карбоксигруппа включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом кислорода. Карбонил может быть дополнительно замещен любым фрагментом, который дает возможность соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, выполнять назначенную функцию. Например, карбонильные фрагменты могут быть замещены алкилами, алкенилами, алкинилами, арилами, алкоксигруппами, аминами и т.п. Примеры соединений, которые содержат карбонил, включают альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, амиды, сложные эфиры, ангидриды и т.п.
Термин тиокарбонил или тиокарбоксигруппа включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода, связанный двойной связью с атомом серы. Термин также включает замещенные фрагменты.
Термин простой эфир включает соединения или фрагменты, которые содержат атом кислорода, связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Например, термин включает алкоксиалкил, который означает алкильную, алкенильную или алкинильную группу, ковалентно связанную с атомом кислорода, который ковалентно связан с другой алкильной группой. Термин также включает замещенные фрагменты.
Термин сложный эфир включает соединения и фрагменты, которые содержат атом углерода или гетероатом, связанный с атомом кислорода, который связан с атомом углерода карбонильной группы. Термин сложный эфир включает алкиксикарбоксигруппы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и т.п.
Алкильные, алкенильные или алкинильные группы являются такими, как определено выше. Термин также включает замещенные фрагменты.
Термин простой тиоэфир включает соединения и фрагменты, которые содержат атом серы, связанный с двумя разными атомами углерода или гетероатомами. Примеры простых тиоэфиров включают, но не ограничиваются только ими алкилтиоалкилы, алкилтиоалкенилы и алкилтиоалкинилы. Термин алкилтиоалкилы включает соединения, которые содержат алкильную, алкенильную или алкинильную группу, связанную с атомом серы, который связан с алкильной группой. Аналогичным образом, термин алкилтиоалкенилы и алкилтиоалкинилы означает соединения или фрагменты, в которых алкильная, алкенильная или алкинильная группа связана с атомом серы, который ковалентно связан с алкинильной группой. Термин также включает замещенные фрагменты.
Термин гидроксигруппа или гидроксил включает группы -ОН или -О-.
Термин галоген включает фтор, бром, хлор, йод и т.п. Термин пергалогенированный обычно означает фрагмент, в котором все атомы водорода заменены атомами галогенов.
Термины полициклил или полициклический радикал означает два или большее количество циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или большее количество атомов углерода являются общими для двух соединенных колец, например, кольца являются конденсированными кольцами. Кольца, которые соединены по несоседним атомам, называются мостиковыми кольцами. Каждое из колец полицикла может содержать заместители, описанные выше, такие как, например, галоген, гидроксигруппу, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, арилалкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, алкенилкарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксигруппу, фосфатную группу, фосфонатную группу, фосфинатную группу, цианогруппу, амидную группу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидную группу), амидиновую группу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфатные группы, алкилсульфинил, сульфонатную группу, сульфамоил, сульфонамидную группу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидную группу, гетероциклил, алкил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.
Термин гетероатом включает атомы любого элемента кроме углерода и водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера и фосфор.
Следует отметить, что структура некоторых из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включает асимметрические атомы углерода. В соответствии с этим следует понимать, что все изомеры, образование которых обусловлено такой асимметрией (например, все энантиомеры и диастереоизомеры), входят в объем настоящего изобретения. Такие изомеры можно получить в основном в чистом виде с помощью классических методик разделения и стереохимически контролируемым синтезом. Кроме того, структуры и другие соединения и фрагменты, рассмотренные в настоящей заявке, также включают все их таутомеры.
Термин изомеры означает разные соединения, которые обладают одной и той же молекулярной формулой. Кроме того, термин оптический изомер или стереоизомер означает любую из разных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может
- 8 018731 быть присоединен к атому углерода, являющемуся хиральным центром. Поэтому настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы соединения. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными изображениями, не налагающимися друг на друга. Смесь двух энантиомеров состава 1:1 называется рацемической смесью. Этот термин используется для обозначения рацемической смеси, если это является подходящим. Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые содержат не менее двух асимметрических атомов, но которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Абсолютную стереохимическую конфигурацию описывают с помощью Я-δ системы Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение является чистым энантиомером, то стереохимическую кинфигурацию каждого хирального атома углерода можно описать как Я или δ. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых не установлена, можно описать с помощью символов (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии Ό натрия (право- и левовращающие). Некоторые соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество асимметрических центров и поэтому могут образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы, абсолютную стереохимическую конфигурацию которых можно обозначить как (Я)- или (δ)-. В объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и смеси промежуточного состава. Оптически активные (Я)- и (Ь)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделить по обычным методикам. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в Е или Ζ конфигурации. Если соединение представляет собой дизамещенный циклоалкил, то заместители циклоалкила могут находиться в цисили транс-конфигурации. Также предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется просто для краткости вместо указания каждого отдельного значения, находящегося в этом диапазоне.
Любой асимметрический атом углерода в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, может обладать (Я)-, (δ)- или (Я^)-конфигурацией, предпочтительно (Я)- или ^-конфигурацией. Заместители атомов, образующих кратную связь, если это возможно, могут находиться в цис- (Ζ)- или транс(Е)-конфигурации. Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например, в виде в основном чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереоизомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров с использованием различий физико-химических характеристик компонентов можно разделить на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных продуктов можно разделить на оптические антиподы по известным методикам, например, путем разделения солей их диастереоизомеров, полученных с оптически активной кислотой или основанием, выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, таким образом можно использовать имидазолильный фрагмент, чтобы разделить соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, на оптические антиподы, например, с помощью фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить с помощью хиральной хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хирального сорбента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают в свободной форме, в виде соли или в виде их пролекарственных производных, фармацевтически приемлемые соли означает соли, которые сохраняют биологическую эффективности и свойства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и которые не являются нежелательными в биологическим или ином отношении. Во многих случаях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут образовывать соли с кислотой и/или основанием вследствие наличия аминогрупп и/или карбоксигрупп или аналогичных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами можно образовать с неорганическими кислотами и с органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых можно образовать соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основанием можно образовать с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, основания натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, каль
- 9 018731 ция и магния. Органические основания, из которых можно образовать соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., предпочтительно такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, основного или кислотного фрагмента по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции свободных кислотных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат и т.п. Ыа, Са, Мд или К) или по реакции свободных основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Обычно, если это возможно, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни дополнительных подходящих солей приведены, например, в публикации КетшдФик Рйагтасеийса1 8с1еисе8, 201й сб.. Маск РиЫкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. Ра., (1985).
Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится основная группа, то соединения можно превратить в соли присоединения с кислотами, в частности, в соли присоединения с кислотами по пиридинильному фрагменту структуры, предпочтительно в их фармацевтически приемлемые соли. Они образуются с неорганическими кислотами или с органическими кислотами. Подходящие неорганические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и галогенводородную кислоту. Подходящие органические кислоты включают, но не ограничиваются только ими, карбоновые кислоты, такие как (С1-С4)алканкарбоновые кислоты, которые, например, являются незамещенными или замещены галогеном, например, уксусную кислоту, такие как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например, щавелевую, янтарную, малеиновую или фумаровую кислоту, такие как гидроксикарбоновые кислоты, например, гликолевую, молочную, яблочную, винную или лимонную кислоту, такие как аминокислоты, например, аспарагиновую или глутаминовую кислоту, органические сульфоновые кислоты, такие как (С1-С4)алкилсульфоновые кислоты, например, метансульфоновую кислоту; или арилсульфоновые кислоты, которые являются незамещенными или замещены, например, галогеном. Предпочтительными являются соли, образованные с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой.
Если в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержится кислотная группа, то соединения можно превратить в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Такие соли включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли аммония и соли с органическими основаниями, например, соли с триметиламином, соли с диэтиламином, соли с трис(гидроксиметил)метиламином, соли с дициклогексиламином и соли с Ν-метил-Э-глюкамином; соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Соли можно получить по обычным методикам, предпочтительно в присутствии эфирного или спиртового растворителя, такого как низший алканол. Из раствора в последнем соли можно осадить простыми эфирами, например, диэтиловым эфиром. Полученные соли можно превратить в свободные соединения путем обработки кислотами. Эти и другие соли также можно использовать для очистки полученных соединений.
Если в одной молекуле содержатся одновременно основная группа и кислотная группа, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут образовывать внутренние соли.
Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну солеобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеобразующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например, свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как, соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменниками.
Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами, и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, т.е. соединения формулы (II), в которой (1) один или
- 10 018731 большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе, и/или (2) отношением количеств изотопов одного или большего количества атомов, отличающимся от обнаруживающегося в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как С. 13С и 14С, хлора, такие как С1, фтора, такие как Р, иода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такой как Р, и серы, такой как 8.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (II), например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно подходящими вследст вие легкости их включения и простых средств детектирования.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например, увеличенной длительностью полувыведения ίη νίνο или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными.
18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (II) обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в при веденных ниже примерах и описаниях получения, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Настоящее изобретение также относится к пролекарственным фрагментам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые ίη νίνο превращаются в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Пролекарственный фрагмент представляет собой активное или неактивное соединение, которое после введения пролекарства субъекту химически изменяется вследствие физиологического воздействия ίη νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., с превращением в соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Термин пролекарственный фрагмент включает фрагменты, которые могут подвергаться метаболизму ίη νίνο с образованием гидроксигруппы, и фрагменты, которые с успехом могут оставаться этерифицированными ίη νίνο. Предпочтительно, если пролекарственные фрагменты подвергаются метаболизму ίη νίνο эстеразами или по другим механизмам с образованием гидроксигрупп или других благоприятных групп. Примеры пролекарств и применение хорошо известны в данной области техники (см., например, Вегде е1 а1. (1977) Рйагтасеийса1 8а11к 1. РИагт. 8сг 66:1-19). Пролекарства можно получить ίη 8Йи при заключительном выделении и очистке соединений или с помощью отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксигруппы с подходящим этерифицирующим реагентом. Гидроксигруппы можно превратить в сложноэфирные группы путем обработки свободной карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные низш. алкиловые сложноэфирные фрагменты, (например, эфиры пропионовой кислоты), низш. алкениловые сложные эфиры, ди-низш. алкиламино-низш.алкиловые сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый эфир), ациламино-низш. алкиловые сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый эфир), ацилоксинизш. алкиловые сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый эфир), арил-низш. алкиловые сложные эфиры (например, бензиловый эфир), замещенные (например, метилом, галогеном или метоксигруппой) ариловые и арил-низш. алкиловые сложные эфиры, амиды, низш.-алкиламиды, динизш. алкиламиды и гидроксиамиды. Предпочтительными пролекарственными фрагментами являются эфиры пропионовой кислоты и ациловые эфиры.
Методики приготовления и применения пролекарств и их применимость хорошо известны специалистам в данной области техники. Пролекарства можно по характеру разделить на две неэксклюзивные категории, пролекарства-биологические предшественники и пролекарства-носители. См. публикацию ТИе Ргасйсе οί Меб1с1иа1 Сйетщйу, СИ. 31-32 (Еб. АегтиФ, Лсабетю Рге§8, 8аη ^^едο, СаНГ., 2001). Обычно пролекарства-биологические предшественники являются соединениями, которые неактивны или обладают низкой активностью по сравнению с активным лекарственным соединением, и содержит одну или большее количество защитных групп, и превращается в активную форму вследствие метаболизма или сольволиза. И активная форма лекарства, и любой высвободившийся продукт метаболизма должны обладать приемлемо низкой токсичностью. Обычно образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, которая относится к одному из следующих типов:
1. Реакции окисления, такие как окисление оксигруппы, карбонильной и карбоксигруппы, гидроксилирование алифатических атомов углерода, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление двойных углерод-углеродных связей, окисление азотсодержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное Ν-дезалкилирование, окислительное О- и 8-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также
- 11 018731 другие реакции окисления.
2. Реакции восстановления, такие как восстановление карбонильных групп, восстановление гидроксигрупп и двойных углерод-углеродных связей, восстановление азотсодержащих функциональных групп и другие реакции восстановления.
3. Реакции без изменения состояния окисления, такие как гидролиз простых и сложных эфиров, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по кратным связям, образование новых связей с помощью реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление молекулы галогенводорода и другие такие реакции.
Пролекарства-носители являются лекарственными соединениями, которые содержат фрагментпереносчик, например, которые улучшают всасывание или локализуют высвобождение в центре (центрах) воздействия. Для такого пролекарства-носителя предпочтительно, чтобы связь между лекарственным фрагментом и фрагментом-переносчиком была ковалентной, пролекарство было неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и любой высвобождающийся фрагмент-переносчик являлся в приемлемой степени нетоксичным. В случае пролекарства, для которого фрагмент-переносчик предназначен для усиления всасывания, высвобождение фрагмента-переносчика обычно должно быть быстрым. В других случаях предпочтительно использовать фрагмент, который обеспечивает медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие фрагменты, такие как циклодекстрины. См., Сйеид с1 а1., И820040077595, заявка Νο. 10/656838, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие пролекарства-носители часто предпочтительны для лекарственных средств, вводимых перорально. Пролекарства-носители, например, можно использовать для улучшения одной или большего количества следующих характеристик: увеличения липофильности, увеличения длительности фармакологического воздействия, улучшения специфичности на участке воздействия, уменьшения токсичности и побочных реакций и/или улучшения характеристик лекарственного препарата (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических характеристик). Например, липофильность можно увеличить путем образования сложных эфиров гидроксигрупп с липофильными карбоновыми кислотами или карбоксигрупп со спиртами, например, алифатическими спиртами. \Уетш111. Тйе Ртаейсе о£ Мебюта1 Сйет1к1ту, Сй. 31-32, Еб. \Уегпи111. Лсабетю Ргекк, 8аи О1едо, СайТ, 2001.
Типичными пролекарствами являются, например, эфиры карбоновых кислот с 8-ацил- и Оацилпроизводными тиолов, спиртов и фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры, которые посредством гидролиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, низш. алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, низш. алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные низш. алкиловые сложные эфиры, такие как ш(амино-, моно- или динизш.алкиламино-, карбокси-, низш. алкоксикарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, а-(низш. алканоилокси-, низш. алкоксикарбонил- или ди-низш. алкиламинокарбонил)-низш. алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и т.п, обычно применяющиеся в данной области техники. Кроме того, амины массируют путем образования арилкарбонилоксиметилпроизводных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Виибдаагб, 1. Меб. Сйет. 2503 (1989)). Кроме того, лекарственые средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и т.п., массируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Виибдаагб, Оемдп о£ Ртобтидк, Е1кеу1ег (1985)). Гидроксигруппы массируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оаи аиб Ь1й1е) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.
Ввиду близкого родства между этими соединениями, соединениями в форме их солей и пролекарствами любое указание на соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, следует понимать и как указание на соответствующие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если это является подходящим и целесообразным.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получают из общедоступных соединений по методикам, известным специалистам в данной области техники, включая любое одно или большее количество указанных ниже условий, но не ограничиваясь только ими.
В объеме настоящего текста защитными группами являются только легко удаляемые группы, которые не являются частью конкретных необходимых конечных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп с помощью таких защитных групп, сами защитные группы и реакции, пригодные для их введения и удаления, описаны, например, в стандартных руководствах, таких как 1. Е. У. МсОт1е, Рго1есОуе Сгоирк ш Отдаию Сйетщйу, Р1еиит Ргекк, Ьоибои аиб №\ν Уотк 1973, ш Т. У. Сгееие аиб Р. С. М. Уий, Рго1есОуе Сгоирк ш Отдаию
- 12 018731
8уп111С5Й. ΤΟίτά οάίΐίοη. \УПсу. №\ν Уотк 1999.
Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизомеров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами.
Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
Приведенные ниже положения применимы в целом ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении.
Все указанные выше стадии способа можно выполнить при условиях проведения реакций, которые сами по себе известны, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионообменники, например, в Н+ форме; в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С; предпочтительно от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до -60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения; при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например, диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например, рацематы или смеси диастереоизомеров.
Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как низш.-алкил--низш.-алканоаты, например этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например, тетрагидрофуран и диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, спирты, такие как метанол, этанол и 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например, пиридин или Νметилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и изопентан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения.
Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают ίη δίΐιι.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (НоиЬеп-^еу1 4ώ Εά. 1952, Μοίΐιοάδ οί Отдаше 8уп1йе818, ТЫеше, Уо1ише 21).
Обычно энантиомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники, которые применяются для разделения рацемических смесей, таким как образование и перекристаллизация диастереоизомерных солей или хиральная хроматография, или разделение с помощью ВЭЖХ с использованием хиральных стационарных фаз.
В исходных соединениях и промежуточных продуктах, которые превращают в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по методикам, описанным в настоящем изобретении, содержатся
- 13 018731 функциональные группы, такие как аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы, которые необязательно защищены с помощью обычных защитных групп, которые типичны для препаративной органической химии. Защищенными аминогруппами, тиогруппами, карбоксигруппами и гидроксигруппами являются такие, которые в мягких условиях можно превратить в свободные аминогруппы, тиогруппы, карбоксигруппы и гидроксигруппы без разрушения структуры молекулы и протекания других нежелательных побочных реакций.
Задачей введения защитных групп является защита функциональных групп от нежелательных реакций с реакционноспособными компонентами при условиях, использующихся для проведения химических превращений. Необходимость и выбор защитных групп для конкретной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от характера защищаемой функциональной группы (гидроксигруппы, аминогруппы и т.п.), структуры и стабильности молекулы, частью которой является заместитель, и условий проведения реакции.
Хорошо известные защитные группы, которые соответствуют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в публикациях МсОт1е, РгсНесПуе Сгоирз ίη Огдашс СНсппЦгу. Р1епит Ргезз, Ьопйоп, ΝΥ (1973); и Сгеепе апй АиК Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс 8упШез1з, Ιοίιη Айеу апй 8опз, 1пс., ΝΥ (1999).
Указанные выше реакции проводят по стандартным методикам в присутствии или при отсутствии разбавителя, предпочтительно такого как инертный по отношению к реагентами и его растворителям, катализаторов, конденсирующих или других реагентов, в инертной атмосфере, при низкой температуре, комнатной температуре или повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения использующихся растворителей или близкой к ней температуре, при атмосферном или большем, чем атмосферное, давлении. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия проведения реакций указаны в прилагающихся иллюстративных примерах.
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант описанных способов, в котором промежуточных продукт, получаемый на любой стадии, используют в качестве исходного вещества, и проводят последующие стадии, или в котором исходное вещество образуется ш зНи при проведении реакции, или в котором компоненты реакции используются в виде солей или оптически чистых антиподов.
Аббревиатуры
АТФ: аденозин 5'-трифосфат | БИНАФ: рацемический 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,Г-бинафтил |
ВОС: трет-бутил-карбоксигруппа | Ъг: широкий |
Ьз: широкий синглет | ДАТС: (диэтиламино)трифторид серы |
й: дублет | ДХМ: дихлорметан |
йй: дублет дублетов | ДМЭ: 1,4-диметоксиэтан |
ДИЭА: диэтилизопропиламид | ДМСО: диметилсульфоксид |
ДМФ: А,У-диметилформамид | ДТТ: дитиотреитол |
ДФФА: дифенилфосфорилазид | ИЭР: ионизация электрораспылением |
ЭДТК: этилендиаминтетрауксусная кислота | ч: час(ы) |
ЕЮАс: этилацетат | ΗΟΒΐ: 1-гидрокси-7-азабензотриазол |
НАТи; О-(7-азобензотриазол-1-ил)- 1.1,3,3- тетраметилуронийгексафторфосфат | ЖХМС: жидкостная хроматография масс-спектрометрия |
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография | МеОН: метанол |
ΜβΟΌ: метанол-й4 | т: мультиплет |
МС: масс-спектрометрия | щ/ζ: отношение массы к заряду |
мин: минута | ЯМР: ядерный магнитный резонанс |
НО; не определено | Рг: пропил |
част./млн: частей на миллион | КТ: комнатная температура |
РуВОР: бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфонийгекса фтор фосф ат | 1: триплет |
5: синглет | ТГФ: тетрагидрофуран |
ТФК: трифторуксусная кислота | ТП5-НС1: аминотрис(гидроксиметил)метангидро хлорид |
ТСХ: тонкослойная хроматография |
- 14 018731
Методики синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, описанным на приведенных ниже схемах, в примерах, и по методикам, известным в данной области техники. Все соединения, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения в качестве соединений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по меньшей мере по одной из методик, описанных на схемах 1-7.
Схема 1 ю
На стадии 1 соответствующее производное гидразина 2 нагревают с производным 3-ацетилпиридина 3 в растворителе, например, этаноле, что приводит к образованию соответствующего гидразона, который после добавления кислоты, например, хлорида водорода, вводят в реакцию Фишера и получают индол 4. Пиридин 3 можно легко получить из никотиновой кислоты путем образования амида Вайнреба и последующего добавления соответствующего реагента Гриньяра, например, н-пропилмагнийбромида. На стадии 2 индол 4 депротонируют сильным основанием, таким как гексаметилдисиламид калия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, хлорангидридом кислоты, хлорформиатом, алкилбромидом, алкилхлоридом или алкилйодидом, и получают индол 5. Соответствующее превращение К.8 в 5 приводит к другим аналогам. Например, если К8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту. В другом примере, если К8 содержит цианогруппу, то этот нитрил можно ввести в реакцию с азидом и получить соответствующий тетразол.
На стадии 1 соответствующее производное гидразина 2 нагревают с 3-ацетилпиридином 6 в растворителе, например, этаноле, что приводит к образованию соответствующего гидразона 7. На стадии 2 неразбавленный 7 нагревают с полифосфорной кислотой, предпочтительно при температуре от 160 до 220°С и получают индол 8. На стадии 3 индол 4 депротонируют сильным основанием, например, гексаметилдисиламидом калия и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, хлорангидридом кислоты, хлорформиатом, альфа,бета-ненасыщенным кетоном или сложным эфиром, алкилбромидом, алкилхлоридом или алкилйодидом, и получают индол 9. Соответствующее превращение К8 в 9 приводит к другим аналогам. Например, если К8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту. В другом примере, если К8 содержит цианогруппу, то этот нитрил можно ввести в реакцию с азидом и получить соответствующий тетразол.
- 15 018731
Схема 3
На стадии 1 соответствующее производное анилина 10 вводят в реакцию сочетания с никотинилхлоридом в присутствии основания-амина, например, диизопропилэтиламина, и получают амид 12. На стадии 2 нагревание 12 в присутствии сильного основания, например, гидрид натрия, дает индол 13. На стадии 3 индол 13 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом, и получают индол 14.
Стадия 1 включает реакцию производного йоданилина 15 и производного ацетилена 16 в присутствии солей палладия, например, РбС12(РР113)2. солей меди, предпочтительно йодида меди, в амине в качестве растворителя, предпочтительно триэтиламине, с получением алкина 17. На стадии 2 обработка анилина 17 основанием, например, трет-бутоксидом калия, в полярном растворителе, предпочтительно Νметилпирролидиноне, дает индол 18. На стадии 3 индол 18 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, алкилхлоридом или альфа,бета-ненасыщенным кетоном, и получают индол 19. Индол 19 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 4, и получить индол 20. Соответствующие превращения К8 в 19 приводят к другим аналогам. Например, если К8 содержит сложноэфирную группу, то сложный эфир можно гидролизовать в соответствующую карбоновую кислоту.
- 16 018731
Стадия 1 включает реакцию производного йоданилина 15 и производного ацетилена 16 в присутствии солей палладия, например, РДС12(РРЬ3)2, солей меди, предпочтительно йодида меди, в амине в качестве растворителя, предпочтительно триэтиламине, с получением алкина 17. На стадии 2 обработка анилина 17 основанием, например, трет-бутоксидом калия, в полярном растворителе, например, Νметилпирролидиноне, дает индол 18. На стадии 3 индол 18 можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, и получить индол 21. На стадии 4 индол 21 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом, и получают индол 22.
Схема 6
К7 К7
На стадии 1 соответствующую №Вое-2-индолбороновую кислоту 23 вводят в реакцию с соответствующим 3-бромпиридином 24 в присутствии солей палладия, например, РД2ДЬа3, лигандов, например, 8Р1ю8. и основания, например, фосфата калия, в органическом растворителе, например, толуоле, и получают индол 25. На стадии 2 карбамат расщепляют, например, с использованием трифторуксусной кислоты или силикагеля. На стадии 3 индол 18 депротонируют сильным основанием, например, гидридом натрия, и полученный анион захватывают соответствующим электрофильным реагентом, например, метилйодидом и получают индол 19. Альтернативно, индол 18 можно нагреть с диметилкарбонатом в присутствии основания, например, карбоната калия, и получить индол 19, в котором К8 обозначает метил. Индол 19 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 4, и получить индол 20. Соответствующие превращения К6 и К7 в 19 или 20 приводят к другим аналогам.
Схема 7.
На стадии 1 соответствующую №метил-2-индолбороновую кислоту 26 вводят в реакцию с соответствующим гетероциклом 24 в присутствии солей палладия, например, РД2ДЬа3, лигандов, например, 8Р1ю8. и основания, например, фосфата калия, в органическом растворителе, например, толуоле, и получают индол 27. Индол 27 необязательно можно ввести в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом, и затем с диметилформамидом, как на стадии 2, и получить индол 28. Соответствующие превращения К6 и К7 в 27 или 28 приводят к другим аналогам.
Способы, предлагаемые в настоящем изобретении
Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта нарушения или заболевания путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффектив ном количестве:
к” н”
(II) в которой
К2'1 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
- 17 018731
К7' обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4алкил, ^В'-8О2-С1-С4алкил, -NК'-С(О)-С1-С4-алкил, ^К'-С(О)^К'-С1-С4-алкил, -NК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галогенС1-С4алкил или С1-С4алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, ^В'-8О2-С1-С4алкил, -NК'-8О2-галогенС1-С4-алкил, NК'-С(О)-С1-С4-алкил, NК'-С(О)-гетероциклил, -NК'-С(О)-NК'-С1С4-алкил или -NК'-С(О)-О-С1-С4-алкил; К84 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1С4алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4-алкоксикарбонилом; каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей;
и при условии, что если К54 обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из Η2ς, К34 и К84 не обозначает водород;
где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, в которой N и 8 также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы С1-С4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа или диС1-С4-алкиламиногруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С8-циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, С1-С4-алкил-О-С(О)-, меркаптогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, С1-С4-алкил-С(О)-О-, фенил-С(О)-О-, фенил-8-, фенилоксигруппа, С1-С4-алкил-8-, формил, карбамоил, фенил-С1-С4-алкил- и фенил, замещенный С1-С4-алкилом, С3-С8-циклоалкилом, С1-С4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4алкил-С(О)-NН-, С1-С4-алкиламиногруппой, ди-С1-С4-алкиламиногруппой или галогеном;
и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилкарбонилоксигруппа, фенилкарбонилоксигруппа, С1-С4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С4-алкиламинокарбонил, С2-С4алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-С4-алкилкарбонил, С2-С4-алкенилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа, фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа, ди-С1-С4-алкиламиногруппа, фениламиногруппа, дифениламиногруппа и С1-С4-алкилфениламиногруппа, С1-С4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа, сульфгидрил, С1-С4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, С1С4-алкилсульфинил, сульфонатную группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и С1-С4-алкилфенил, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное нарушение или заболевание.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта нарушения или заболевания путем введения субъекту соединения формул III или IV в терапевтически эффективном количестве и его фармацевтически приемлемых солей, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное нарушение или заболевание.
Термин нарушение или заболевание включает любое патологическое состояние, расстройство или аномалию функции части, органа или системы организма, обусловленную различными причинами, такими как инфекция, генетический дефект или стресс, вызванный окружающими условиями и характеризующийся идентифицируемой группой признаков или симптомов, и любое болезненное физическое или умственное состояние. См. публикацию Эог1апб'5 Ши81га1еб Мебюа1 Эюбопагу (ν.Β. 8аипбег§ Со. 27Ш еб. 1988).
В другом варианте осуществления нарушением или заболеванием является заболевание, выбранное из группы, включающей гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия или фибриноидный некроз коронарных артерий.
- 18 018731
Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования активности альдостеронсинтазы у субъекта путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве:
(II) в которой
К2'1 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -НК'-8О2-С1-С4алкил, -ЯК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НК'-С(О)-НК'-С1-С4-алкил, -МК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галогенС1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ИК'-8О2-С1-С4алкил, -МК'-8О2-галогенС1-С4-алкил, МК'-С(О)-С1-С4-алкил, ЯК'-С(О)-гетероциклил, -МК'-С(О)-МК'-С1С4-алкил или -НК'-С(О)-О-С1-С4-алкил; К8'1 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4-алкоксикарбонилом; каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей, так что ингибируется активность альдостеронсинтазы.
Соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования активности альдостеронсинтазы у субъекта путем введения субъекту соединения формул III или IV в терапевтически эффективном количестве, так что ингибируется активность альдостеронсинтазы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы II в терапевтически эффективном количестве:
к5’ к”
(II) в которой
К24 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -НК'-8О2-С1-С4алкил, -ЯК'-С(О)-С1-С4-алкил, -НВ'-С(О)-НК'-С1-С4-алкил, -МК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галогенС1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ЯК'-8О2-С1-С4алкил, -МК'-8О2-галогенС1-С4-алкил, МК'-С(О)-С1-С4-алкил, ЯК'-С(О)-гетероциклил, -МК'-С(О)-МК'-С1С4-алкил или -НК'-С(О)-О-С1-С4-алкил; К8'1 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4-алкоксикарбонилом; каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6циклоалкил; и его фармацевтически приемлемых солей, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения формулы III или IV в терапевтически эффективном количестве, так что у указанного субъекта подвергается лечению указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой.
Термин патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой означает патологическое состояние, заболевание или нарушение, которое можно лечить путем модулирования (например, ингибирования) альдостеронсинтазы. Альдостеронсинтаза является митохондриальным ферментом цитохромом Р450, катализирующим последнюю стадию продуцирования альдостерона в коре надпочечников, т.е. превращение 11-дезоксикортикостерона в альдостерон. Показано, что альдостеронсинтаза экспрессируется во всех тканях сердечно-сосудистой системы, таких как сердце, пупочный канатик, мезентериальные и легочные артерии, аорта и клетки сосудов. Кроме того, экспрессирование альдостеронсинтазы хорошо коррелирует с продуцированием альдостерона в клетках. Обнаружено, что повышение активности альдостерона вызывает различные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, фиброз миокарда, желудочковая аритмия и другие неблагоприятные проявления и т.п.
- 19 018731
Примеры патологических состояний, связанных с альдостеронсинтазой, включают гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий.
В одном варианте осуществления патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой, характеризуется аномальной активностью альдостеронсинтазы и/или аномальной экспрессией альдостеронсинтазы.
Термин аномальная означает активность или проявление, которая отличается от нормальной активности или проявления.
Термин аномальная активность означает активность, которая отличается от активности гена или белка дикого типа или нативного или которая отличается от активности гена или белка у здорового субъекта. Аномальная активность может быть большей или меньшей, чем нормальная активность.
В одном варианте осуществления аномальная активность включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование мРНК, транскрибированной из гена. В другом варианте осуществления аномальная активность включает аномальное (избыточное или недостаточное) продуцирование полипептида из гена. В другом варианте осуществления аномальная активность означает содержание мРНК или полипептида, которое отличается от нормального содержания указанной мРНК или полипептида примерно на 15%, примерно на 25%, примерно на 35%, примерно на 50%, примерно на 65%, примерно на 85%, примерно на 100% или более. Предпочтительно, чтобы аномальное содержание мРНК или полипептида могло быть больше или меньше, чем нормальное содержание указанной мРНК или полипептида. В еще одном варианте осуществления аномальная активность означает функциональную активность белка, которая отличается от нормальной активности белка дикого типа вследствие мутаций в соответствующем гене. Предпочтительно, чтобы аномальная активность могла быть больше или меньше, чем нормальная активность. Мутации могут происходить в кодирующей области гена или в некодирующих областях, таких как области промотера транскрипции. Мутации могут представлять собой замены, делеции, вставки.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении в качестве соединений, ингибирующих альдостеронсинтазу, применимы для лечения нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой или реагирующего на ингибирование альдостеронсинтазы. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, включая гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий.
Термин соединение, ингибирующее альдостеронсинтазу включает соединения, которые снижают активность альдостеронсинтазы, например, способность альдостеронсинтазы синтезировать альдостерон ίη νίνο или ίη νίΐΓΟ. В одном варианте осуществления соединения, ингибирующие альдостеронсинтазу, представляют собой соединения, ингибирующие синтез альдостерона.
Термин ингибирование или подавление означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения, или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса. В одном варианте осуществления патологическое состояние
- 20 018731 или симптом, или нарушение, или заболевание опосредуется активностью альдостеронсинтазы. В другом варианте осуществления патологическое состояние или симптом, или нарушение, или заболевание связано с аномальной активностью альдостеронсинтазы, или патологическое состояние или симптом, или нарушение, или заболевание связано с аномальной экспрессией альдостеронсинтазы.
Термин субъект включает животных (например, млекопитающих). Субъект также означает, например, приматов (например, людей, включая мужчин и женщин), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п.
Термин терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например, уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчению симптомов, ослаблению патологических состояний, замедлению или задержке прогрессирования или предупреждению заболевания и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно для (1), по меньшей мере, частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания, (ί) опосредуемого альдостеронсинтазой, или (ίί) связанного с активностью альдостеронсинтазы, или (ίίί) характеризующегося аномальной активностью альдостеронсинтазы; или (2) уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы. В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое при введении в клетку или ткань или в неклеточное биологическое вещество или среду эффективно, по меньшей мере, для частичного уменьшения или ингибирования активности альдостеронсинтазы, или для, по меньшей мере, частичного уменьшения или ингибирования экспрессии альдостеронсинтазы.
Эффективное количество может меняться в зависимости от таких факторов, как рост или масса субъекта, тип заболевания или конкретного органического соединения. Например, выбор органического соединения может влиять на то, что является эффективным количеством. Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен быть способен изучить указанные выше факторы и без чрезмерного объема исследований определить эффективное количество органического соединения.
Термин лечение любого заболевания или нарушения включает излечивание, а также смягчение по меньшей мере одного симптома патологического состояния, нарушения или заболевания (например, патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой). Термин также может включать улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом, или изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра), или и то, и другое. Термин также может включать предупреждение или задержку начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения у субъекта нарушения или заболевания, связанного с альдостеронсинтазой, путем введения субъекту соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формул ΙΙ-ΐν, или соединения, другим образом описанного в настоящем изобретении), в эффективном количестве в комбинации со вторым средством, так что у субъекта подвергается лечению указанное нарушение, связанное с альдостеронсинтазой.
Нарушение или заболевание можно охарактеризовать аномальной активностью альдостеронсинтазы или аномальной экспрессией альдостеронсинтазы.
В одном варианте осуществления нарушение или заболевание включает, но не ограничивается только ими, гипокалиемию, гипертензию, болезнь Конна, почечную недостаточность, в особенности хроническую почечную недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатию, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальную дисфункцию, сердечнососудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечную недостаточность, такую как застойная сердечная недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сер- 21 018731 дечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов, нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца, гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия, фибриноидного некроза коронарных артерий, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей или гипертензии, включающим введение указанному субъекту соединения формулы II в эффективном количестве:
р5’ к1
(П) в которой
Я24 обозначает водород или галоген;
Я34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
Я54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
Я?ч обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -ОδО2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -ΝΚ'-δΟ2-^^4алкил, -N^'^(0)-^-^^^^ -NЯ'-С(Ο)-NΚ'-С1-С4-алкил, -NΚ'-С(Ο)-Ο-С1-С4-алкил, галогенС1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ΝΚ'-δΟ2-^^4алкил, -NΚ'-δΟ2-галогенС1-С4-алкил, NΚ'-С(Ο)-С1-С4-алкил, NΚ'-С(Ο)-гетероциклил, -ΝΒ.'-0(0)-ΝΒ.'-01С4-алкил или -NΚ'-С(0)-0-С1-С4-алкил;
Я84 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом;
каждый Я' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемых солей, так что указанный субъект подвергается лечению.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у субъекта сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, аритмии, диастолической дисфункции, диастолической дисфункции левого желудочка, диастолической сердечной недостаточности, нарушенного диастолического наполнения, систолической дисфункции, ишемии, гипертрофической кардиомиопатии, внезапной сердечной смерти, фиброза миокарда и сосудов, нарушенного расслабления артерии, некротических повреждений миокарда, повреждений сосудов, инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, уменьшенной фракции выброса, повреждений сердца, гипертрофии стенки сосуда, утолщения эндотелия, фибриноидного некроза коронарных артерий, нарушения функции почек, заболеваний печени, цереброваскулярных заболеваний, заболеваний сосудов, ретинопатии, нефропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, мигрени, головных болей или гипертензии, включающим введение указанному субъекту соединения формулы III или IV в эффективном количестве и его фармацевтически приемлемых солей, так что указанный субъект подвергается лечению.
Соединения по изобретению могут использоваться в способах, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (например, соединение формул Π-Γν или соединение, другим образом описанное в настоящем изобретении), вводят в комбинации со вторым средством.
Термин в комбинации со вторым средством или препаратом включает совместное введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (например, соединения формул Π-Εν или соединения, другим образом описанного в настоящем изобретении), вместе со вторым средством или препаратом, сначала введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а затем введение второго средства или препарата и сначала введение второго средства или препарата, а затем введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Термин второе средство включает любое средство, которое известно в данной области техники для лечения, предупреждения или ослабления симптомов заболевания или нарушения, описанного в настоящем изобретении, например, нарушения, связанного с альдостеронсинтазой, такого как, например, гипокалиемия, гипертензия, болезнь Конна, почечная недостаточность, в особенности хроническая почечная недостаточность, рестеноз, атеросклероз, синдром X, ожирение, нефропатия, состояние после инфаркта миокарда, разные формы ишемической болезни сердца, усиленное образование коллагена, фиброз и ремоделирование после гипертензии и эндотелиальная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатия, нефропатия, инсулинопатия, отек, эндотелиальная дисфункция, дисфункция барорецепторов, мигрень, головные боли, сердечная недостаточность, такая как застойная сердечная недоста
- 22 018731 точность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическая дисфункция, ишемию, гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная сердечная смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофия левого желудочка, уменьшенная фракция выброса, повреждения сердца, гипертрофия стенки сосуда, утолщение эндотелия и фибриноидный некроз коронарных артерий. Кроме того, вторым средством может быть любое средство, которое благоприятно для пациента при введении в комбинации с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении.
Примеры вторых средств включают ингибиторы НМС-Со-Л-редуктазы, антагонисты ангиотензинового рецептора II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы кальциевых каналов (ССВ), двойные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (АСЕ/ΝΕΡ), антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, диуретики, миметики АроА-Ι, средства против диабета, средства, уменьшающие ожирение, блокаторы альдостеронового рецептора, блокаторы эндотелинового рецептора и ингибиторы СЕТР.
Термин ингибитор НМС-Со-А-редуктазы (также называющиеся ингибиторами бета-гидроксибета-метилглутарил-кофермента-А редуктазы) включает активные средства, которые можно использовать для снижения содержания в крови липидов, включая холестерин. Примеры включают аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин и велостатин или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин ингибитор АСЕ (также называющиеся ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента) включает молекулы, которые препятствуют ферментативному превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Такие соединения можно использовать для регулирования артериального давления и для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры включают алацеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин блокатор кальциевых каналов (ССВ) включает дигидропиридины (ДГП) и соединения, не представляющие собой ПНР (например, ССВ типа дилтиазема и типа верапамила). Примеры включают амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин и предпочтительно, если он является представителем соединений, не представляющих собой ПНР, выбранным из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил или их фармацевтически приемлемые соли. ССВ можно использовать в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств.
Термин двойной ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/нейтральной эндопептидазы (АСЕ/ΝΕΡ) включает омапатрилат (см. ЕР 629627), фазидотрил или фазидотрилат или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин антагонист эндотелина включает босентан (см. ЕР 526708 А), тезосентан (см. АО 96/19459) или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин ингибитор ренина включает дитекирен (химическое название: |18-|1Ρ*.2Β*.4Ρ* (1В*,2В*)]]-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Е-пролил-Ь-фенилаланил-№[2-гидрокси-5-метил-1-(2метилпропил) -4-[[ [2-метил- 1-[[(2-пиридинилметил)амино] карбонил] бутил] амино] карбонил] гексил] -Ν альфа-метил-Ь-гистидинамид); терлакирен (химическое название: [В-(В*,8*)]-№(4-морфолинилкарбонил)-Ь-фенилаланил-№[1 -(циклогексилметил)-2-гидрокси-3 -(1 -метилэтокси)-3 -оксопропил] -8-метилЬ-цистеинамид) и занкирен (химическое название: [18-[1В*[В*(В*)],28*,3В*]]-№[1-(циклогексилметил)2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-альфа-[[2-[[(4-метил-1-пиперазинил)сульфонил]метил]-1-оксо-3фенилпропил]амино]-4-триазолпропанамид) или их гидрохлориды или 8РР630, 8РР635 и 8РР800, разработанные фирмой 8реебе1, или ВО 66-1132 и ВО 66-1168 формулы (А) и (В):
(А) „ (В) или их фармацевтически приемлемые соли.
Термин диуретик включает производные тиазида (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилклотиазид и хлорталидон).
Термин миметик АроА-Г' включает пептиды Ό4Ε (например, формулы П-А-Е-К-А-Е-У-П-К-У-АЕ-К-Е-К-Е-А-Е).
Термин противодиабетическое средство включает средства, усиливающие секрецию инсулина,
- 23 018731 которые стимулируют секрецию инсулина β-клетками панкреатических островков. Примеры включают производные бигуанида (например, метформин), сульфонилмочевины (СМ) (например, толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, 4-хлор-Ы-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (гликопирамид), глибенкламид (глибурид), гликлазид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, глибонурид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид и толилцикламид) или их фармацевтически приемлемые соли. Другие примеры включают производные фенилаланина (например, натеглинид [Ы-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)Ό-фенилаланин] (см. ЕР 196222 и ЕР 526171) формулы репаглинид [(8)-2-этокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1-пиперидинил)фенил]бутил]амино]-2-оксоэтил} бензойная кислота] (см. ЕР 589874, ЕР 147850 А2, в частности, в примере 11 на стр. 61, и в ЕР 207331 А1); дигидрат (28)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинилкарбонил)-пропионата кальция (например, митиглинид (см. ЕР 507534)) и глимепирид (см. ЕР 31058). Другие примеры включают ингибиторы ΌΡΡΠν, агонисты ОЬР-1 и ОЬР-1.
ЭРР-Γν обеспечивает инактивацию ОЬР-1. Точнее, ЬРР-^ обеспечивает выработку антагониста рецептора ОЬР-1 и тем самым уменьшает длительность физиологической реакции на ОЬР-1. ОЬР-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственное благоприятное воздействие на удаление глюкозы.
Ингибитор ЭРР-^ может быть пептидным или предпочтительно непептидным. Ингибиторы ИРРIV, в каждом случае в общем виде и в частности раскрытые, например, в \УО 98/19998, ЬЕ 19616486 А1, \УО 00/34241 и \УО 95/15309, в каждом случае, в частности, в содержании пунктов формулы изобретения, относящихся к соединениям, в конечных продуктах рабочих примеров, конечные продукты, фармацевтические препараты и формулы изобретения включены в настоящее изобретение в качестве ссылки на эти публикации. Предпочтительными являются те соединения, которые специально раскрыты в примере 3 в \УО 98/19998 и в примере 1 в \УО 00/34241 соответственно.
ОЬР-1 является инсулинотропным белком, который описан, например, в публикации ^.Е. 8сйтИ! е! а1. ίη О1аЬе!о1од1а, 28, 1985, 704-707 и в И8 5705483.
Термин агонисты ОЬР-1 при использовании в настоящем изобретении означает варианты и аналоги 6ЬР-1(7-36)ПН2, которые раскрыты, в частности, в И8 5120712, И8 5118666, И8 5512549, \УО 91/11457 и в публикации С. Огккоу е! а1. ίη 1. Βίο1. Скет. 264 (1989) 12826. Термин агонисты ОЬР-1 предпочтительно включает такие соединения, как ОЬР-1(7-37), в котором амидный фрагмент концевой карбоксигруппой в Агд заменен на С1у в положении 37 молекулы СЕР-1(7-36)ЫН2, и его варианты и аналоги, включая ОЬИ9-ОЬР-1(7-37), В-ОЬИ9-ОЬР-1(7-37), ацетил-Е¥89-6ЬР-1(7-37), Е¥818-6ЬР-1(7-37) и, в особенности, ОЬР-1(7-37)ОН, VА^8-6^Ρ-1(7-37), 6Е¥8-6ЬР-1(7-37), ТНВ8-ОЬР-1(7-37), МЕТ8-ОЬР1(7-37) и 4-имидазопропионил-ОЬР-Ь Особое предпочтение также отдается аналогу агониста СЕР - эксендину-4, описанному в публикации Сге1д е! а1. ίη О1аЬе!о1од1а 1999, 42, 45-50.
В определение противодиабетического средства также включены средства, усиливающие чувствительность к инсулину, которые восстанавливают нарушенную способность инсулинового рецептора снижать резистентность к инсулину и поэтому повышают чувствительность к инсулину. Примеры включают обладающие гипогликемической способностью производные тиазолидиндиона (например, глитазон, (8)-((3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион (энглитазон), 5{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (дарглитазон), 5{[4-(1-метилциклогексил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-{ [4-(2-(1-индолил) этокси)фенил]метил}-тиазолидин-2,4-дион (ΌΡΡ2189), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-этокси)] бензил}тиазолидин-2,4-дион (ВМ-13,1246), 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион (ΑΥ-31637), бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан (ΥΜ268), 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (ΑΌ-5075), 5-[4-(1-фенил-1-циклопропанкарбониламино)бензил]тиазолидин-2,4-дион (ΌΝ-108), 5-{[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил])-2-пропинил]-5-фенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4хлорфенил])-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}-тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон), 5-{ [4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси) фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-{ [4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион (троглитазон), 5-[6-(2-фторбензилокси) нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион (МСС555), 5-{ [2-(2-нафтил)-бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион (Т-174) и 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-№(4-трифторметилбензил) бензамид (ККР297)).
Другие противодиабетические средства включают модуляторы путей передачи сигналов для инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (РТРакек), противодиабетические соединениямиметики не малых молекул и ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (СЕАТ); со
- 24 018731 единения, влияющие на нарушенную регуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы (С6Ра§е), ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы (Р-1,6-Вра§е), ингибиторы гликогенфосфорилазы (СР), антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК); ингибиторы пируватдегидрогеназыкиназы (РОНК); ингибиторы освобождения желудка; инсулин; ингибиторы С8К-3; агонисты ретиноидного рецептора X (КХК); агонисты бета-3 АК; агонисты разобщающих белков (ИСР); агонисты РРАКу неглитазонового типа; двойные агонисты РРАКа/РРАКу; противодиабетические соединения, содержащие ванадий; инкретиновые гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (СЬР-1) и агонисты СЬР-1; антагонисты имидазолинового рецептора β-клеток; миглитол; и а2-адренергические антагонисты и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин средство, уменьшающее ожирение включает ингибиторы липазы (например, орлистат) и средства подавления аппетита (например, сибутрамин и фентермин).
Термин блокатор альдостеронового рецептора включает спиронолактон и эплеренон.
Термин блокатор эндотелинового рецептора включает босентан.
Термин ингибитор СЕРТ означает соединение, которое ингибирует белок переноса холестерилового эфира (СЕРТ), опосредующий перенос различных сложных эфиров холестерина и триглицеридов от ЛВП (липопротеины высокой плотности) к ЛНП (липопротеины низкой плотности) и ЛОНП (липопротеины очень низкой плотности). Такое ингибирование активности СЕРТ специалисты в данной области техники легко определяют с помощью стандартных методик анализа (см., например, патент и.8. Νο. 6140343). Примеры включают соединения, раскрытые в патентах и.8. Νο. 6140343 и и.8. Νο. 6197786 (например, этиловый эфир [2К,48]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (торцетрапиб); соединения, раскрытые в патенте и.8. Νο. 6723752 (например, (2К)-3-{[3-(4-хлор-3-этилфенокси)фенил]-[[3-(1,1,2,2тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}-1,1,1-трифтор-2-пропанол); соединения, раскрытые в заявке на патент и.8. Νο. 10/807838; производные полипептидов, раскрытые в патенте и.8. Νο. 5512548; производные розенолактона и фосфатсодержащие аналоги сложного эфира холестерина, описанные в публикации 1. ΛηΙίΝοΙ., 49(8): 815- 816 (1996) и Βίοοτ§. Мей. СНет. Ьей.; 6:1951-1954 (1996) соответственно. Кроме того, ингибиторы СЕТР также включают раскрытые в \УО 2000/017165, \УО 2005/095409 и \УО 2005/097806.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы II в эффективном количестве:
Кгч'
в которой
К24 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -ИВ'-8О2-С1-С4алкил, -МН'-С(О)-С1-С4-алкил, -ХК'-С(О)-ХК'-С|-С4-алкил. -ХК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галогенС1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ХК'-8О2-С1-С.4алкил, -МН'-8О2-галогенС1-С4-алкил, ХК'-С(О)-С1-С4-алкил, ХК'-С(О)-гетероциклил, -ХК'-С(О)-ХК'-С1С4-алкил или -МН'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К84 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арилС1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом; каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил; и его фармацевтически приемлемые соли;
и при условии, что если К54 обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из К24, К3'1 и К8'1 не обозначает водород;
где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14-или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, в которой Ν и 8 также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы С1-С4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа или диС1-С4-алкиламиногруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С8циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где гетероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, С1-С4-алкил-О-С(О)-, меркапто
- 25 018731 группа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, С1-С4-алкил-С(О)-О-, фенилС(О)-О-, фенил-8-, фенилоксигруппа, С1-С4-алкил-8-, формил, карбамоил, фенил-С1-С4-алкил- и фенил, замещенный С1-С4-алкилом, С3-С8-циклоалкилом, С1-С4-алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкил-С(О)-ЫН-, С1-С4-алкиламиногруппой, ди-С1-С4-алкиламиногруппой или галогеном;
и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилкарбонилоксигруппа, фенилкарбонилоксигруппа, С1-С4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С4-алкиламинокарбонил, С2-С4алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-С4-алкилкарбонил, С2-С4-алкенилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа, фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа, ди-С1-С4-алкиламиногруппа, фениламиногруппа, дифениламиногруппа и С1-С4-алкилфениламиногруппа, С1-С4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа, сульфгидрил, С1-С4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, С1-С4алкилсульфинил, сульфонатную группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и С1-С4-алкилфенил, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы III или IV в эффективном количестве, в которых указанное эффективное количество эффективно для лечения патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой.
Фармацевтическая композиция или комбинация, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать в разовой дозе примерно 1-1000 мг активных ингредиентов для субъекта массой примерно 50-70 кг, предпочтительно примерно 1-500 мг или примерно 1-250 мг или примерно 1-150 мг или примерно 0,5-100 мг, или примерно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подвергающегося лечению, и его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой должен легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Указанные выше характеристики доз можно определить с помощью провидимых ίη νίΐτο и ίη νίνο исследований, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать ίη νίΐτο в виде растворов, например, предпочтительно водных растворов, и ίη νίνο энтерально, парентерально, предпочтительно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза ίη νίΐτο может находиться в диапазоне концентраций, составляющих примерно от 10-3 до 10-9 М или примерно от 10-6 до 10-9 М.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно исследовать по методикам, проводимым ίη νίίτο и ίη νίνο.
Термин фармацевтически приемлемый носитель включает любое и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, красители, аналогичные материалы и их комбинации, как это должно быть известно специалисту с общей подготовкой в данной области техники (см., например, публикацию ^ιηίΐ'^Ιοη'δ Р11агтасеибса1 8с1спсс5, 18 Еб. Маск Рппбпд ^тра^, 1990, рр. 1289-1329, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются только ими, воду, растворы солей, спирт, растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилазу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме, включая капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, включая растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и бу
- 26 018731 ферные агенты и т.п.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции являются таблетками или капсулами из желатина, включающими активный ингредиент, а также
a) разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин;
b) смазывающие агенты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, ее магниевую или кальциевую соль и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также
c) связующие, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон; при необходимости
Д) разрыхлители, например, крахмалы, агар, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, или шипучие смеси; и/или
е) абсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для инъекций предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75%, предпочтительно примерно 1-50% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чрескожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например, на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т.п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например, для лечения рака кожи, например, для использования профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т.п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений. Например, при
- 27 018731 бавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства улучшения долговременной сохранности и определения таких характеристик, как срок годности при хранении и стабильность композиции во времени. См., например, 1еп§ Т. Сагйепкеп, Эгид §1аЫ1йу: Ргтар1е8 & РтасИсе, 2ά. Εά., Магсе1 Эеккег, ΝΥ, Ν.Υ., 1995, рр. 379-80. На самом деле вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. При этом влияние воды на композицию может быть более значительным, поскольку вода и/или влажность обычно воздействуют при изготовлении, обращении, упаковке, транспортировке и применении препаратов.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают лактозу и по меньшей мере один активный ингредиент, который включает первичный или вторичный амин, являлись безводными, если при изготовлении, упаковке и/или хранении предполагается воздействие влаги.
Безводную фармацевтическую композицию следует готовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые регулируют скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют стабилизаторами, включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН, и солевые буферные агенты и т.п.
Соединения по изобретению могут использоваться в фармацевтической композиции, описанной выше, в комбинации со вторым средством и фармацевтическим носителем.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к применению соединений формулы (II), (III) или (IV), описанных выше, и соединений, указанных в примерах, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием альдостеронсинтазы.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к соединениям формулы (II), (III) или (IV), описанным выше, и соединениям, указанным в примерах, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к фармацевтическим композициям, описанным выше, предназначенным для применения в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к применению фармацевтических композиций, описанных выше, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием альдостеронсинтазы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение, по меньшей мере, частично относится к способам лечения у млекопитающего нарушения или заболевания, опосредуемого альдостеронсинтазой, путем введения нуждающемуся в нем млекопитающему соединения формулы (II), (III) или (IV), описанного выше и в примерах, в терапевтически эффективном количестве.
Соединения по изобретению могут использоваться в наборах, включающих фармацевтическую композицию, описанную выше, упакованную вместе с инструкциями по применению фармацевтической композиции для лечения у нуждающегося в нем субъекта патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой.
Примеры осуществления настоящего изобретения
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Температуры приведены в градусах стоградусной шкалы. Если не указано иное, то выпаривание всегда проводят при пониженном давлении, предпочтительно примерно от 15 до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных методик анализа, например, микроанализа, и спектроскопических методик, например, МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются стандартными для данной области техники.
Пример 1. 3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
- 28 018731
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид синтезируют на основе методики, описанной в патенте И83468894. В колбу помещают 3-пропионилпиридин (1,004 г, 7,279 ммоль), фенилгидразингидрохлорид (1,010 г, 6,915 ммоль) и этанол (15 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. К порции реакционной смеси (2,5 мл) добавляют НС1 (4М в диоксане, 1 мл, 4 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 3 ч смесь концентрируют в вакууме. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве кипящего метанола (17 мл) и дают медленно охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество осаждается и после охлаждения до 0°С в течение 30 мин желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают порциями холодного метанола и сушат в высоком вакууме и получают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид в виде желтых иголок. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн (соль с НС1) 2,56 (8, 3Н), 7,09-7,13 (т, 1Н), 7,237,26 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,14-8,18 (т, 1Н), 8,74 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,838,85 (т, 1Н), 9,08 (8, 1Н).
Пример 2. 5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид синтезируют на основе методики, описанной в патенте И83468894. (4-Хлорфенил)гидразингидрохлорид (3,0 г, 16,8 ммоль) и 3-пропионилпиридин (2,4 г, 17,6 ммоль) в этаноле (45 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к НС1 (4М в 1,4-диоксане, 17,6 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и желтый осадок отфильтровывают и трижды промывают метанолом (10 мл) и получают 5-хлор-3метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 243,0 и 244,9 (М+Н)+.
Пример 3. 5-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
(4-Фторфенил)гидразингидрохлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 2, и получают 5-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид. МС (ИЭР) т/ζ 227,0 (М+Н)+.
Пример 4. 4- и 6-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
(3-Фторфенил)гидразингидрохлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 2, и получают смесь 4-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндолгидрохлорида. МС (ИЭР) т/ζ 227,0 (М+Н)+.
Пример 5. 4- и 6-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
(3-Хлорфенил)гидразингидрохлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 2, и получают смесь 4-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида и 6-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндолгидрохлорида. МС (ИЭР) т/ζ 242,96 и 244,98 (М+Н)+.
Пример 6. (а) 5-Бром-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
К суспензии 4-бромфенилгидразингидрохлорида (10,00 г, 42,95 ммоль) в безводном этаноле (200 мл) добавляют 3-пропионилпиридин (7,51 г, 42,95 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. К желтому раствору добавляют 4М НС1 в 1,4-диоксане (42,9 мл) и перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают в бане из воды со льдом и желтый осадок фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла и получают 5-бром-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид в виде желтого твердого вещества. Продукт растворяют в метаноле (100 мл) и обрабатывают метоксидом натрия и получают свободное основание, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ь) 3 -Метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-5-карбонитрил
- 29 018731
5-Бром-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (5,0 г, 16,7 ммоль) и цианид меди(1) (1,9 г, 20,1 ммоль) помещают в круглодонную колбу, которую продувают с помощью Ν2. Шприцем добавляют Νметилпирролидинон (40 мл). Полученную смесь нагревают при 200°С в атмосфере Ν2 при энергичном перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дихлорметан (200 мл). Смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают 10% раствором аммиака в насыщенном водном растворе хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:0) и получают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндол-5-карбонитрил. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 2,45 (з, 3Н), 7,45-7,60 (т, 3Н), 8,06-8,11 (т, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,60 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,91 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 11,94 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (массспектрометрия высокого разрешения) (ИЭР) т/ζ 234,1031 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Нц^, 234,1031].
Пример 7. (а) №(4-Фторфенил)-Н'-[1-пиридин-3-илэт-(2)-илиден]-гидразин
3-Ацетилпиридин (5,00 г, 40,45 ммоль) и 4-фторфенилгидразингидрохлорид (6,44 г, 38,43 ммоль) суспендируют в этаноле (70 мл) и кипятят с обратным холодильником. Через 1 ч добавляют НС1 (4М в диоксане, 150 мл, 600 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и переносят в небольшое количество этанола. Твердое вещество отфильтровывают и промывают этанолом и получают желтое твердое вещество. Фильтрат концентрируют досуха. Полученное твердое вещество промывают небольшими количествами охлажденного льдом этанола и отфильтровывают. Эти 2 фракции объединяют и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ь) 5-Фтор-2-пиридин-3-илиндол
В колбу помещают полифосфорную кислоту (1,2 г) и добавляют №(4-фторфенил)-И'-[1-пиридин-3илэт-(2)-илиден]гидразин (1,0 г). Смесь перемешивают при наличии термометра и нагревают до 160°С (внутренняя температура), затем пасте дают охладиться до 100°С. Добавляют воду (90 мл) и этилацетат и смесь энергично перемешивают до образования желтого осадка. Осадок отфильтровывают и две фазы разделяют. Фазу, содержащую этилацетат, отбрасывают. Твердые вещества и водную фазу объединяют и добавляют 1М водный раствор №1ОН, затем хлороформ и смесь энергично перемешивают до полного растворения. Водную фазу экстрагируют хлороформом и объединенную органическую фазу сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 7:3 до 9:1) и получают соединение в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 213 (М+Н)+.
Пример 8. (а) №(4-Бромфенил)№-[1-пиридин-3-илэт-(2)-илиден]гидразингидрохлорид
К раствору 4-бромфенилгидразингидрохлорида (11,5 г, 50 ммоль) в безводном этаноле (200 мл) добавляют 3-ацетилпиридин (6,1 г, 50 ммоль). Смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла. Твердое вещество промывают этанолом и выдерживают в высоком вакууме в течение ночи и получают №(4-бромфенил)№-[1-пиридин-3-илэт-(2)-илиден]гидразингидрохлорид в виде желтого твердого веще ства.
(Ь) 2-Пиридин-3 -ил-1Н-индол-5-карбонитрил
В колбу, снабженную механической мешалкой, помещают полифосфорную кислоту (15 г) и Ν-(4бромфенил)-Ы'-[1-пиридин-3-илэт-(2)-илиден]гидразингидрохлорид (18 г) и нагревают при 210°С (температура масляной бани) в течение 1 ч. Пасте дают охладиться до температуры окружающей среды и добавляют 1М водный раствор №1ОН, затем хлороформ и смесь энергично перемешивают до полного растворения. Водную фазу экстрагируют хлороформом и объединенную органическую фазу сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме и получают 5-бром-2-пиридин-3-ил-1Н-индол в виде коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
5-Бром-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (7,0 г, 21,8 ммоль) и цианид меди(1) (2,3 г, 26,1 ммоль) помещают
- 30 018731 в круглодонную колбу, которую продувают с помощью Ν2. Шприцем добавляют Ν-метилпирролидинон (40 мл). Полученную смесь нагревают при 160°С в атмосфере Ν2 при энергичном перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 10% раствор аммиака в насыщенном водном растворе хлорида аммония (300 мл). Водную фазу 5 раз экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:0) и получают 2пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 7,20 (8, 1Н), 7,48 (бб, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,59 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,25-8,29 (т, 1Н), 8,56 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 9,14 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 12,27 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 220,0869 [(М+Н)+ Рассчитано для С14Н^3, 220,0875].
Пример 9. 1-Бензил-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1, 0,110 г, 0,445 ммоль) суспендируют в ТГФ (3 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют КНМО8 (гексаметилдисилазан калия) (0,5М в толуоле, 2 мл, 1 ммоль), охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем ее погружают в баню из воды со льдом. По каплям добавляют бензилбромид (0,093 г, 0,534 ммоль). Через 3 ч дополнительно добавляют бензилбромид (0,046 г, 0,267 ммоль) и после завершения реакции ее останавливают 1М водным раствором НС1 и разбавляют этилацетатом. Водную фазу экстрагируют и объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметанметанол, 99:1) дает 1-бензил-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,18 (8, 3Н), 5,19 (8, 2Н), 6,69-6,71 (т, 2Н), 7,01-7,11 (т, 5Н), 7,21 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,37-7,41 (т, 1Н), 7,52 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67-7,70 (т, 1Н), 8,36 (8, 1Н), 8,43-8,45 (т, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 10. 3-Метил-1-(5-метилизоксазол-3-илметил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
В колбу помещают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1, 0,100 г, 0,408 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют КНМО8 (0,5 М в толуоле, 1,8 мл, 0,898 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 3-бромметил-5метилизоксазол (0,144 г, 0,817 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б ВР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора NН4ОН в ацетонитриле и получают 3-метил-1-(5-метилизоксазол-3-илметил)-2-пиридин-3ил-1Н-индол в виде бесцветного масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавляют несколько капель концентрированной НС1. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток лиофилизируют и получают продукт в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с НС1) 2,30 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 5,30 (8, 2Н), 5,67 (8, 1Н), 7,18 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ббб, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,56-7,69 (т, 2Н), 7,99 (б!, 1=8,0, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,56-8,68 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 304,1440 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н18^О, 304,1450].
Пример 11. Метиловый эфир 4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты
К раствору 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 2, 558 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 0,5 М КНМЭ8 в толуоле (8,8 мл, 4,4 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты (916 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Для остановки реакции добавляют
- 31 018731 метанол и растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием 1-3% метанола в дихлорметане и получают метиловый эфир 4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин3-ил-1Н-индол-1-илметил)-бензойной кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 391,3 и 393,3 (М+Н)+.
Пример 12. Метиловый эфир 4-(6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Смесь 4- и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 4) и метилового эфира
4-бромметилбензойной кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 11. Разделение региоизомеров проводят на колонке Х-Впбде КР18 при элюировании в градиентном режиме с использованием 30-70% ацетонитрила в 0,1% ΝΗ.-ОН и получают метиловый эфир 4-(6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндол-1-илметил)бензойной кислоты. 'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн 2,30 (к, 3Η), 3,90 (к, 3Η), 5,22 (к, 2Η), 6,86 (бб, 1=9,8, 2,1 Гц, 1Η), 6,93-7,00 (т, 3Η), 7,34-7,38 (т, 1Η), 7,55-7,61 (т, 2Η), 7,90-7,92 (т, 1Η), 7,92-7,94 (т, 1Η), 8,59 (бб, 1=2,3, 0,9 Гц, 1Η), 8,63 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 375,1498 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н20Е^О2. 375,1509].
Пример 13. Метиловый эфир 4-(4-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Методика, описанная в примере 12, также дает метиловый эфир 4-(4-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил1Н-индол-1-илметил)-бензойной кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 375,2 (М+Н)+.
Пример 14. 3-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил
5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2) и 3-бромметилбензонитрил обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 3-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндол-1-илметил)бензонитрил. 'Η ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 2,25 (к, 3Η), 5,36 (к, 2Η), 7,03 (б, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,14 (к, 1Η), 7,18 (бб, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Η), 7,33 (б, 1=8.6 Гц, 1Η), 7,36 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Η), 7,497,56 (т, 2Η), 7,62 (б, 1=2,0 Гц, 1Η), 7,81 (6ϊ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Η), 8,47 (б, 1=2,3 Гц, 1Η), 8,58 (бб, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 358,1 102 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17СШ3, 358,1111].
Пример 15. 3 -(6-Фтор-3 -метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрилгидрохлорид
Смесь 4- и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 4) и 3-бромметилбензонитрила обрабатывают по методике, описанной в примере 11. Разделение региоизомеров проводят на колонке С.'1пга1се1® ОЭ при элюировании смесью гептан-изопропанол 4:1 и получают 3-(6-фтор-3метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)-бензонитрил. 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн (соль с НС1) 2,23 (к, 3Η), 5,41 (к, 2Η), 6,96-7,06 (т, 2Η), 7,27 (к, 1Η), 7,37-7,43 (т, 2Η), 7,62-7,69 (т, 2Η), 7,81 (ΐ, 1=6,3 Гц, 1Η), 8,17 (б, 1=7,3 Гц, 1Η), 8,75-8,82 (т, 2Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1405 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17Е№,: 342,1407]
Пример 16. 3-(4-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрилгидрохлорид
- 32 018731
Смесь 4- и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 4) и 3-бромметилбензонитрила обрабатывают по методике, описанной в примере 11. Разделение региоизомеров проводят на колонке С1пга1се1® ОЭ при элюировании смесью гептан-изопропанол 4:1 и получают 3-(4-фтор-3-метил2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)-бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 δ част./млн (соль с НС1) 2,33 (8, 3Н), 5,41 (8, 2Н), 6,87 (йй, 1=11,4, 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,12-7,21 (т, 1Н), 7,26-7,34 (т, 2Н), 7,42 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,66 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,81 (йй, 1=7.2, 5,2 Гц, 1Н), 8,18 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,79 (Ьг. 8., 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1407 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17Г^: 342,1407].
Пример 17. 4-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил
5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2) и 4-бромметилбензонитрил обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндол-1-илметил)бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 2,28 (8, 3Н), 5,42 (8, 2Н), 6,98 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,20 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,66 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (й1, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 358,1120 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17СШ3: 358,1111].
Пример 18. 4-(4-Фтор-3 -метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрилгидрохлорид
Смесь 4- и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 4) и 4-бромметилбензонитрила обрабатывают по методике, описанной в примере 11. Разделение региоизомеров проводят на колонке СЫга1се1® ОЭ при элюировании смесью гептан-изопропанол 4:1 и получают 4-(4-фтор-3-метил2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн (соль с НС1) 2,34 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 6,87 (йй, 1=11,4, 7,8 Гц, 1Н), 6,96 (й, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,11-7,20 (т, 1Н), 7,29 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,72-7,80 (т, 1Н), 8,05- 8,14 (т, 1Н), 8,71-8,79 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1407 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17Г№,: 342,1407].
Пример 19. 4-(6-Фтор-3 -метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил
Смесь 4- и 6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорида (пример 4) и 4бромметилбензонитрила обрабатывают по методике, описанной в примере 11. Разделение региоизомеров проводят на колонке СЫга1се1® ОЭ при элюировании смесью гептан-изопропанол 4:1 и получают 4-(6фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн
2,30 (8, 3Н), 5,22 (8, 2Н), 6,83 (йй, 1=9,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,93-7,01 (т, 3Н), 7,36 (йй, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,497,63 (т, 4Н), 8,56 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,64 (й, 1=3,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1390 [(М+Н)+ Рассчитано для С22НГЖ3,: 342,1407].
Пример 20. 1-(4-Метансульфонилбензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
- 33 018731
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) и 1-бромметил-4-метансульфонилбензол обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 1-(4-метансульфонилбензил)-3метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,33 (8, 3Н), 3,08 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 7,08 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (й1, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,59 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 377,1318 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н21Ы2О28: 377, 1324].
Пример 21. 5-Хлор-1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2) и 1-бромметил-4-метансульфонилбензол обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 5-хлор-1-(4-метансульфонилбензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,29 (8, 3Н), 3,09 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 7,20 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (т, 1Н), 7,66 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,79-7,84 (т, 1Н), 7,86 (й1, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,52 (йй, 1=2,3, 1,0 Гц, 1Н), 8,61 (йй, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 411,0927 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н20Ы2О28С1: 411,0934].
Пример 22. 1-(3-Бензилоксибензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) и 1-бензилокси-4-бромметилбензол обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 1-(3-бензилоксибензил)-3-метил-2пиридин-3-ил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с НС1) 2,31 (8, 3Н), 4,91 (8, 2Н), 5,28 (8, 2Н), 6,37 (8, 1Н), 6,45 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,82 (йй, 1=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,12 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,22 (т, 1Н), 7,22-7,38 (т, 7Н), 7,61 (йй, 1=8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,60 (йй, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 405,1969 [(М+Н)+ Рассчитано для С28Н25Ы2О: 405,1967].
Пример 23. (а) 5-Формил-2-метилсульфанилбензонитрил
В колбу помещают 5-фтор-2-формилбензонитрил (0,200 г, 1,34 ммоль), карбонат калия (0,371 г, 0,268 ммоль), тиометоксид натрия (0,142 г, 2,01 ммоль) и ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 5-формил-2метилсульфанилбензонитрил в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΓ) δ част./млн 2,64 (8, 3Н), 7,41 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 8,07 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,95 (8, 1Н).
(Ь) 5-Г идроксиметил-2-метилсульфанилбензонитрил
В колбу помещают 5-формил-2-метилсульфанилбензонитрил (1,0 г, 5,68 ммоль) в МеОН (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют борогидрид натрия (1,07 г, 28,40 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане и дважды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 5-гидроксиметил-2-метилсульфанилбензонитрил в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ част./млн 2,57 (8, 3Н), 4,70 (й, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,33 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (йй, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,62 (8, 1Н).
(с) 5-Г идроксиметил-2 -метансульфонилбензонитрил
- 34 018731
В колбу помещают 5-гидроксиметил-2-метилсульфанилбензонитрил (0,866 г, 4,86 ммоль) в смеси МеОН (10 мл) и воды (10 мл). Добавляют оксон (7,47 г, 12,16 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток подкисляют до рН 1 1М водным раствором НС1 и затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 5-гидроксиметил-2-метансульфонилбензонитрил в виде белого твердого вещества. 1Н
ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ част./млн 3,28 (5, 3Н), 4,89 (5, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,18 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н).
(ά) 5-Бромметил-2-метансульфонилбензонитрил
Вг
'3=0 о
В колбу помещают 5-гидроксиметил-2-метилсульфонилбензонитрил (0,788 г, 3,73 ммоль) в толуоле (5 мл) и нагревают при 40°С. Добавляют РВг3 (0,175 мл, 1,86 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 5-бромметил-2метансульфонилбензонитрил в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,28 (5, 3Н), 4,89 (5, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,18 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н).
(е) 2-Метансульфонил-5 -(3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1-илметил)бензонитрил
описанной в примере 11, и получают 2Продукт примера 1 обрабатывают по методике, метансульфонил-5 -(3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -илметил)бензонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОН) δ част./млн 2,35 (5, 3Н), 3,27 (5, 3Н), 5,53 (5, 2Н), 7,19-7,31 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,65 (άά, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 402,1269 [(М+Н)+ Рассчитано для С2;Н^^: 402,1276].
Пример 24. (а) №Метил-№метоксиникотинамид
В колбу помещают никотиновую кислоту (5,0 г, 40,6 ммоль). Добавляют тионилхлорид (30,0 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в безводном дихлорметане (30 мл) и добавляют О,№диметилгидроксиламин (4,35 г, 44,0 ммоль), затем добавляют триэтиламин (14,15 г, 100,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем ее промывают водой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают №метил-№метоксиникотинамид в виде коричневого масла. МС (ИЭР) т/ζ 167,0 (М+Н)+.
(Ь) 1-Пиридин-3-илбутан-1-он
В колбу помещают №метил-№метоксиникотинамид (1,0 г, 6,02 ммоль) и ТГФ (10 мл). Добавляют пропилмагнийхлорид (2М в ТГФ, 3,31 мл, 6,62 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 1-пиридин-3-илбутан-1-он в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,03 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,74-1,87 (т, 2Н), 2,97 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,42 (άά, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 8,24 (άΐ, 1=8,0, 2,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,78 (άά, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н), 9,18 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н).
(с) 3-Этил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
- 35 018731
В колбу помещают фенилгидразин (0,873 г, 6,46 ммоль) и ЕЮН (14 мл). Добавляют 1-пиридин-3илбутан-1-он (0,914 г, 6,13 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют НС1 (4М в 1,4-диоксане, 6,45 мл, 25,83 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отфильтровывают и получают 3-этил-2-пиридин-3-ил1Н-индол в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 223,0 (М+Н)+.
(ά) 2-Метансульфонил-5 -(3 -этил-2 -пиридин-3 -илиндол-1 -илметил)бензонитрил
С1
-Этил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол и 2-метансульфонил-5-(3 -этил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -илметил) бензонитрил (пример 23ά) обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают 2метансульфонил-5-(3-этил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)-бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ част./млн 1,27 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,77 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 3,27 (5, 3Н), 5,49 (5, 2Н), 7,14-7,31 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,57 (άά, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,86 (άΐ, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,51 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,62 (άά, 1=4,9, 1,4 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 416,1424 [(М+Н)+ Рассчитано для С24Н22Ы3О28: 416,1433].
Пример 25. 3 -Фтор-4-(3 -метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1-илметил)бензонитрил
В колбу помещают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1, 0,080 г, 0,326 ммоль) и ДМФ (1,5 мл) и добавляют 60% ЫаН в минеральном масле (0,028 г, 0,719 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют 4-бромметил-3-фторбензонитрил (0,175 г, 0,817 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Остаток разбавляют с помощью ДМФ (1,5 мл), фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Χδπάβο 8Ηίβ1ά КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ХН4ОН в ацетонитриле и получают 3-фтор-4-(3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензонитрил в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,32 (5, 3Н), 5,47 (5, 2Н), 6,62 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,50 (ά, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,56 (άά, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,86 (άά, 1=7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 8,60 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1394 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17ЕН3: 342,1407].
Пример 26. 3 -(3 -Метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1 -илметил)бензонитрил
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) и 3-бромметилбензонитрил обрабатывают по методике, описанной в примере 25, и получают 3-(3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1илметил)бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,33 (5, 3Н), 5,41 (5, 2Н), 7,08 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,20 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,27 (άάά, 1=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,38-7,42 (т, 1Н), 7,54-7,57 (т, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,68 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (άΐ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 324,1491 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18Ы3: 324,1501].
Пример 27. 4-(3 -Метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-1 -илметил)бензонитрил
N
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) и 4-бромметилбензонитрил обрабатывают по методике, описанной в примере 25, и получают 4-(3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)
- 36 018731 бензонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 2,32 (8, 3Н), 5,43 (8, 2Н), 6,99 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,13-
7,21 (т, 1Н), 7,25 (άάά, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1=8,0, 4,9 Гц, 2Н), 7,58 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,84 (άΐ, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,59 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 324,1501 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18Ж 324,1501].
Пример 28. 1-(2-Фтор-4-метоксибензил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) и 4-бромметил-2-фтор-1-метоксибензол обрабатывают по методике, описанной в примере 25, и получают 1-(2-фтор-4-метоксибензил)-3-метил-2пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн (соль с НС1) 2,38 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 5,35 (8, 2Н), 6,54-6,62 (т, 2Н), 6,94 (ΐ, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,22 (άάά, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,33 (άάά, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,12 (άά, 1=8,2, 5,7 Гц, 1Н), 8,54 (άΐ, 1=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,80-8,89 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 347,1568 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н20Е^О: 347,1560].
Пример 29. 4-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Метиловый эфир 4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты (пример 11, 200 мг, 0,51 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют к 5М водному раствору №1ОН (1 мл, 5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют концентрированную НС1 (4,4 мл) для нейтрализации реакционной смеси и растворители удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в метаноле и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ^де 8Ые10 КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% ИН4ОН в ацетонитриле и получают 4-(5-хлор-3-метил-2пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 2,25 (8, 3Н), 5,34 (8, 2Н), 6,82 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,15 (άά, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (άά, 1=7,7, 4,9 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,78-7,80 (т, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,50 (8, 1Н), 8,56 (Ьг. 8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 377,1072 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18СШ2О2: 377,1057].
Пример 30. 4-(5-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
5-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 3) обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают метиловый эфир 4-(5-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты. Метиловый эфир 4-(5-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 29, и получают 4-(5-фтор-3-метил-2-пиридин3-ил-1Н-индол-1-илметил)-бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 2,25 (8, 3Н), 5,36 (8, 2Н), 6,88 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,94-7,00 (т, 1Н), 7,28-7,29 (т, 1Н), 7,30-7,32 (т, 1Н), 7,49-7,53 (т, 1Н), 7,78-7,82 (т, 1Н), 7,82-7,86 (т, 2Н), 8,47-8,49 (т, 1Н), 8,56 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 361,1360 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18Е^О2: 361,1352].
Пример 31. 4-(6-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Смесь 4- и 6-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолов (пример 5) обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают метиловый эфир 4-(6-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1илметил)бензойной кислоты и метиловый эфир 4-(4-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)
- 37 018731 бензойной кислоты. Эту смесь обрабатывают по методике, описанной в примере 29, и после очистки с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой получают 4-(6-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1илметил)бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн (соль с ТФК) 2,30 (8, 3Н), 5,41 (8, 2Н), 6,89 (Д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,15 (ДД, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,817,88 (т, 3Н), 8,20-8,27 (т, 1Н), 8,68 (Ьг. 8., 1Н), 8,70-8,73 (т, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 377,1050 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18СШ2О2: 377,1057].
Пример 32. 4-(6-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Метиловый эфир 4-(6-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты (пример 12) обрабатывают по методике, описанной в примере 29, и получают 4-(6-фтор-3-метил-2пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн (соль с ТФК) 2,31 (8, 3Н), 5,40 (8, 2Н), 6,90 (Д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (т, 1Н), 7,15 (ДД, 1=10,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (ДД, 1=8,8, 5,3 Гц, 1Н), 7,86 (Д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,88-7,92 (т, 1Н), 8,27-8,31 (т, 1Н), 8,70 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,72 (ДД, 1=5,6, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 361,1360 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18Е^О2: 361,1352].
Пример 33. 4-(4-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
Метиловый эфир 4-(4-фтор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойной кислоты (пример 13) обрабатывают по методике, описанной в примере 29, и получают 4-(4-фтор-3-метил-2пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 2,32 (8, 3Н), 5,37 (8, 2Н), 6,81-6,88 (т, 3Н), 7,08-7,15 (т, 1Н), 7,26 (Д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (ДД, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,74 (Д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,77-7,81 (т, 1Н), 8,55 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,62 (ДД, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 361,09 (М+Н)+.
Пример 34. 4-(5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-1-илметил)бензойная кислота
5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол (пример 6) обрабатывают по методике, описанной в примере 11, и получают метиловый эфир 4-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойной кислоты. К раствору метилового эфира 4-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойной кислоты (80 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляют 1М водный раствор гидроксида лития (2,5 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток повторно растворяют в ДМФ и очищают на колонке ХЬпДде ЗЫе1Д КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора гидроксида аммония в ацетонитриле и получают 4-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойную кислоту. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 2,25 (8, 3Н), 5,40 (8, 2Н), 6,71 (Д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47-7,55 (т, 2Н), 7,66 (ΐ, 1=8,6 Гц, 3Н), 7,79-7,83 (т, 1Н), 8,20 (Д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,58 (Д 1=1,5 Гц, 1Н), 8,64 (ДД, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 368,1396 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н18№,О2: 368,1399].
Пример 35. 3-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойная кислота
3-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензонитрил (пример 14, 200 мг, 0,56 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляют к 20% водному раствору НС1 (3 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток повторно растворяют в метаноле и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпДде ЗЫе1Д
- 38 018731
ЕР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% NΗ4ΟΗ в ацетонитриле и получают 3-(5-хлор-3метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ,) δ част./млн
2,21 (8, 3Н), 5,36 (8, 2Н), 6,83 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,13-7,23 (т, 2Н), 7,43-7,52 (т, 3Н), 7,64-7,70 (т, 2Н), 7,747,81 (т, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,61-8,62 (т, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 377,1058 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18СШ2О2: 377,1057].
Пример 36. (а) Этиловый эфир 4-бромметил-2,6-диметилбензойной кислоты
Этил-2,4,6-триметилбензол (4,20 г, 21,41 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (4,23 г, 23,55 ммоль) переносят в тетрахлорид углерода (200 мл) и добавляют бензоилпероксид (0,53 г, 2,14 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником. Через 4 ч смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 1 до 5%) и получают частично очищенный этиловый эфир 4-бромметил-2,6-диметилбензойной кислоты, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ь) Этиловый эфир 2,6-диметил-4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойной кислоты
5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 2, 1,350 г, 4,659 ммоль) суспендируют в ТГФ (40 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют КНМЭ8 (0,5М в толуоле, 32,6 мл, 16,3 ммоль). Через 1 ч по каплям добавляют этиловый эфир 4-бромметил-2,6-диметилбензойной кислоты (4,95 г, 18,2 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и разбавляют дихлорметаном. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 1:0 до 99:1 и от 49:1 до 97:3) дает этиловый эфир 2,6-диметил-4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 399 (М+Н)+.
(с) 2,6-Диметил-4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойная кислота
При кипячении с обратным холодильником к раствору йодида лития (0,218 г, 1,626 ммоль) в 2,6лутидине (5 мл) добавляют этиловый эфир 2,6-диметил-4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1илметил)бензойной кислоты (0,176 г, 0,407 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Ее охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1 1М водным раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬгИде 81иеИ ЕР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ΝΗ4ΟΗ в ацетонитриле и получают 2,6-диметил-4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойную кислоту в виде твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 2,22 (8, 6Н), 2,28 (8, 3Н), 5,22 (8, 2Н), 6,49 (8, 2Н), 7,15 (άά, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (т, 1Н), 7,61 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (άΐ, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,61 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 405,1379 [(М+Н)+ Рассчитано для С24Н21СШ2О2: 405,1370].
Пример 37. 5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-бензил]-1Н-индол
- 39 018731
К раствору 4-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензонитрила (пример 17, 179 мг,
и смесь нагревают до 120°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 81не1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% ИН4ОН в ацетонитриле и получают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил1-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-бензил]-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 2,21 (8, 3Н), 5,34 (8, 2Н), 6,81 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,11 (Ьг. 8., 1Н), 7,17 (бб, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,67 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,80-7,84 (т, 1Н), 8,60 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,62 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 401,1276 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18^С1: 401,1281].
Пример 38. 3-(3-Метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензонитрил
В колбу помещают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1, 0,100 г, 0,408 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют КНМЭ8 (0,5 М в толуоле, 1,8 мл, 0,898 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 3-цианобензоилхлорид (0,135 г, 0,817 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 81пе1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора NН4ОН в ацетонитриле и получают 3-(3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензонитрил в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,31 (8, 3Н), 7,32 (ббб, 1=7,9, 4,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (т, 2Н), 7,66-7,70 (т, 4Н), 7,71-7,76 (т, 2Н), 7,85-7,91 (т, 1Н), 8,37 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,46 (бб, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 338,1293 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н16№,О: 338,1293].
Пример 39. 4-(3-Метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензонитрил
4-Цианобензоилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 38, и получают 4-(3метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,32 (8, 3Н), 7,32 (бб, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (т, 2Н), 7,49 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 - 7,79 (т, 3Н), 7,79-7,83 (т, 1Н), 7,86-7,93 (т, 2Н), 8,34 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 338,1292 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н1643О: 338,1293].
Пример 40. (3-Метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)фенилметанон
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид и бензоилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 38, и получают (3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)фенилметанон. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,33 (8, 3Н), 7,26-7,40 (т, 5Н), 7,45- 7,52 (т, 1Н), 7,57 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1=7,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (т, 1Н), 7,75 (б1, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,33 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=1,3 Гц, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 313,1337 [(М+Н)+ Рассчитано для ( -6/4 (): 313,1341].
Пример 41. 3-(5 -Циано-3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -карбонил)бензонитрил
КНМЭ8 (0,5 М в толуоле, 1,46 мл, 0,73 ммоль) при комнатной температуре добавляют к раствору 3метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 6, 122 мг, 0,480 ммоль) в ТГФ (10 мл). Через 5 мин добавляют 3-цианобензоилхлорид (178 мг, 1,08 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 1 ч, затем добавляют водный раствор хлорида аммония (0,5 мл). Растворители удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке ХЬпбде 81ве1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора гидроксида аммония в ацетонитриле и получают 1-(3-цианобензоил)-3-метил-2-пиридин-3-ил1Н-индол-5-карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 2,35 (8, 3Н), 7,37-7,44 (т, 1Н), 7,47-7,52
- 40 018731 (т, 1Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 7,68-7,83 (т, 5Н), 8,01 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,53 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 363,1247 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н15^О: 363,1246].
Пример 42. 1-(3-Цианобензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 210 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5 М КНМО8 в толуоле (4,10 мл, 2,05 ммоль). Через 30 мин добавляют 3-цианобензоилхлорид (510 мг, 3,08 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакцию останавливают водным раствором хлорида аммония и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане и выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Экстракция дихлорметаном, сушка над сульфат натрия, затем концентрирование дает остаток, который очищают на колонке ХЬпбде 81ве1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% гидроксида аммония в ацетонитриле. Дополнительная очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 3:2 до 2:3) дает 1-(3-цианобензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 7,20 (б, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (т, 1Н), 7,55 (!, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,73-7,79 (т, 2Н), 7,84 (б, 1Н), 7,92-7,98 (т, 2Н), 8,11 (!, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,29-8,33 (т, 1Н), 8,39 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,60 (бб, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 349,1106 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н13^О: 349,1089].
Пример 43. Метиловый эфир 4-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 240 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5 М КНМО8 в толуоле (4,0 мл, 2,0 ммоль). Через 30 мин добавляют метиловый эфир 4-хлоркарбонилбензойной кислоты (400 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Реакцию останавливают водным раствором бикарбоната натрия и летучие вещества удаляют в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле в градиентном режиме с использованием смеси гептан-этилацетат дает метиловый эфир 4-(5-циано-2-пиридин-3илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,90 (8, 3Н), 7,12 (8, 1Н), 7,26 (бб, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,63-7,72 (т, 3Н), 7,77-7,81 (т, 1Н), 7,91-7,96 (т, 3Н), 8,17 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,32 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,56 (б, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 382,1 186 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н16^О3: 382,1192].
Пример 44. (а) Трет-бутиловый эфир 4-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты
К 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрилу (575 мг, 2,62 ммоль), 4-(бутоксикарбонил)бензойной кислоте (700 мг, 3,15 ммоль) и ДМАП (диметиламинопиридин) (780 мг, 3,93 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют ДЦК (дициклогексилкарбодиимид) (811 мг, 3,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней и смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом, сушат над №ь8О3 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, градиентный режим) и получают трет-бутиловый эфир 4-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 424 (М+Н)+.
(Ь) 4-(5-Циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойная кислота
он
- 41 018731
Трет-бутиловый эфир 4-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты (100 мг) растворяют в ТФК (3 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток дважды растирают с диэтиловым эфиром. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке 8иийге С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТФК и получают 4-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойную кислоту в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ част./млн (соль с ТФК) 7,24 (8, 1Н), 7,28 (άά, 1=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,73-7,77 (т, 4Н), 7,81 (άΐ, 1=8,1, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,87-7,91 (т, 2Н), 8,32 (И=1,1 Гц, 1Н), 8,41 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,63-8,65 (т, 1Н), 13,40 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 366,0868 [(М+Н)+ Рассчитано для С-;Н ΝΌ· 366,0879].
Пример 45. 1-(4-Циано-3-метилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
4-Циано-3-метилбензойную кислоту синтезируют на основе методики, описанной в патенте ЕР1512687А1. К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (20 мг, 0,09 ммоль), 4-диметиламинопиридина (22 мг, 0,01 ммоль) и 4-циано-3-метилбензойной кислоты (29 мг, 0,18 ммоль) при 0°С в дихлорметане (2 мл) добавляют ДЦК (38 мг, 0,18 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Образуется осадок и перемешивание продолжают в течение 16 ч. Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют дихлорметаном (10 мл), промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:1) и получают 1-(4-циано-3-метилбензоил)-2-пиридин-3-ил1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 2,47 (8, 3Н), 6,91 (8, 1Н), 7,14 (άά, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (т, 2Н), 7,49-7,54 (т, 2Н), 7,61 (άά, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,44 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,55 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 363,1245 [(М+Н)+: Рассчитано для С23Н15^О: 363,1246].
Пример 46. Трет-бутиловый эфир 3-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты
Моно-трет-бутиловый эфир изофталевой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают трет-бутиловый эфир 3-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,58 (8, 9Н), 6,91 (8, 1Н), 7,10 (άά, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,40 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 7,81 (άΐ, 1=7,9, 1,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02-8,06 (т, 2Н), 8,09 (ΐ, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,40 (ά, 1=3,4 Гц, 1Н), 8,58 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 424,1662 [(М+Н)+: Рассчитано для С26Н2^3О3: 424,1661].
Пример 47. 1-(3-Метилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3-Метилбензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1-(3метилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 2,29 (8, 3Н), 6,89 (8, 1Н), 7,14 (άά, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,27-7,31 (т, 1Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,507,57 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 338,1289 [(М+Н)+: Рассчитано для С22Н16№,О: 338,1293].
Пример 48. 1-(3,4-Диметилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3,4-Диметилбензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1(3,4-диметилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн
- 42 018731
2,21 (з, 3Н), 2,26 (з, 3Н), 6,89 (з, 1Н), 7,10 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (йй, 1=7,5, 5,2 Гц, 1Н), 7,37-7,43 (т, 2Н), 7,49 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (й1, 1=8,3, 2,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (й, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 352,1458 [(М+Н)+: Рассчитано для С23Н18^О: 352,1450].
Пример 49. 1-(4-Метоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
4-Метоксибензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1(4-метоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,83 (з, 3Н), 6,81-6,85 (т, 2Н), 6,90 (з, 1Н), 7,18 (йй, 1=7,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,49 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,62-7,66 (т, 2Н), 8,01 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,46 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,66 (й, 1=3,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 354,1225 [(М+Н)+: Рассчитано для С22Н1&Ы3О2: 354,1243].
Пример 50. 1-(3-Метоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3-Метоксибензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1(3-метоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,78 (з, 3Н), 6,89 (з, 1Н), 7,02 (ййй, 1=8,2, 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,13-7,18 (т, 3Н), 7,23 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (й1, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,45 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,64 (й, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 354,1231 [(М+Н)+: Рассчитано для С22Н1&Ы3О2: 354,1243].
Пример 51. 1-(3,4-Диметоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3,4-Диметоксибензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1-(3,4-диметоксибензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,87 (з, 3Н), 3,90 (з, 3Н), 6,75 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,92 (з, 1Н), 7,19 (йй, 1=7,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,22 (йй, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,29 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (йй, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (т, 2Н), 8,02 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,47 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,68 (йй, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 384,1349 [(М+Н)+: Рассчитано для С23Н^3О3: 384,1348].
Пример 52. 1-(3-Этилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3-Этилбензойную кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают 1-(3этилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,16 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,58 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 6,89 (з, 1Н), 7,12 (йй, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,22-7,25 (т, 1Н), 7,29-7,33 (т, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,43-7,47 (т, 1Н), 7,51-7,57 (т, 2Н), 7,73 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,42 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,63 (й, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 352,1443 [(М+Н)+: Рассчитано для С23Н18^О: 352,1450].
Пример 53. 1-(3,5-Диметилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 200 мг, 0,913 ммоль) при 0°С в ТГФ (6 мл) добавляют 60% гидрид натрия (72 мг, 1,826 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин
- 43 018731 при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. При 0°С по каплям добавляют 3,5-диметилбензоилхлорид (460 мг, 2,740 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. ТГФ удаляют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:1). Полученный продукт дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ на колонке Х-Ьпбде КР18 в градиентном режиме с использованием смеси ацетонитрил-0,1% гидроксид аммония и получают 1-(3,5-диметилбензоил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 'Η ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ част./млн 2,25 (к, 6Η), 6,88 (к, 1Η), 7,10 (к, 1Η), 7,14 (бб, 1=7,6, 5,3 Гц, 1Η), 7,22 (к, 2Η), 7,50-7,56 (т, 2Η), 7,70 (б, 1=8,8 Гц, 1Η), 8,01 (к, 1Η), 8,43 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Η), 8,62 (к, 1Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 352,1452 [(М+Н)+: Рассчитано для С23Н18^О: 352,1450].
Пример 54. (а) Трет-бутиловый эфир 5-бром-2-метилбензойной кислоты
К суспензии безводного сульфата магния (4,5 г, 37,28 ммоль) в дихлорметане (37 мл) добавляют концентрированную Н28О4 (516 мкл, 9,302 ммоль) и смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 5-бром-2-метилбензойную кислоту (2 г, 9,302 ммоль), затем трет-бутанол (4,39 мл, 46,51 ммоль). Колбу плотно закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 3:7) и получают трет-бутиловый эфир 5-бром-2-метилбензойной кислоты. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,59 (к, 9Η), 2,51 (к, 3Η), 7,08 (б, 1=8,1 Гц, 1Η), 7,46 (бб, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Η), 7,92 (б, 1=2,3 Гц, 1Η).
(Ь) 3-Трет-бутиловый эфир 4-метилизофталевой кислоты
и-Бутиллитий (1,6М в гексане,1,29 мл, 1,975 ммоль) медленно добавляют к трет-бутиловому эфиру
5-бром-2-метилбензойной кислоты (511 мг, 1,884 ммоль) в ТГФ (18 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Газообразный диоксид углерода пропускают через раствор, пока окраска раствора не станет оранжевой. После перемешивания при -78°С в течение 10 мин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакцию останавливают насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:1) и получают 3-трет-бутиловый эфир 4-метилизофталевой кислоты. 'Η ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ част./млн 1,62 (к, 9Η), 2,65 (к, 3Η), 7,33 (б, 1=7,83 Гц, 1Η), 8,07 (бб, 1=7,96, 1,89 Гц, 1Η), 8,52 (б, 1=2,02 Гц, 1Η).
(с) Трет-бутиловый эфир 5-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)-2-метилбензойной кислоты
3-Трет-бутиловый эфир 4-метилизофталевой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 45, и получают трет-бутиловый эфир 5-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)-2-метилбензойной кислоты. 'Η ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ част./млн 1,57 (к, 9Η), 2,55 (к, 3Η), 6,91 (к, 1Η), 7,13 (бб, 1=7,83, 4,29 Гц, 1Η), 7,20 (б, 1=8,08 Гц, 1Η), 7,53-7,58 (т, 2Η), 7,66 (бб, 1=7,96, 2,15 Гц, 1Η), 7,76 (б, 1=8,59 Гц, 1Η), 7,98 (б, 1=2,02 Гц, 1Η), 8,02 (б, 1=1,01 Гц, 1Η), 8,43 (бб, 1=4,80, 1,52 Гц, 1Η), 8,61 (б, 1=2,27 Гц, 1Η).
(б) 5-(5 -Циано-2 -пиридин-3 -илиндол-1 -карбонил) -2-метилбензойная кислота
Трет-бутиловый эфир 5-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)-2-метилбензойной кислоты
- 44 018731 растворяют в трифторуксусной кислоте (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищают с помощью ВЭЖХ на колонке Х-Ьпйде РНепу1 с использованием смеси ацетонитрил-0,1% трифторуксусная кислота в качестве элюента и получают 5-(5циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)-2-метилбензойной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн (соль с ТФК) 2,59 (8, 3Н), 7,32 (8, 1Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,71-7,75 (т, 1Н), 7,76-7,79 (т, 1Н), 7,81 (йй, 1=7,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (й1, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,38 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,52 (йй, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,74 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 382,1202 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н1&Ы3О3: 382,1192].
Пример 55. 3-(5-Циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойная кислота
Трет-бутиловый эфир 3-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбонил)бензойной кислоты (пример 46) обрабатывают по методике, описанной в примере 54й, и получают 5-(5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1карбонил)-2-метилбензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн (соль с ТФК) 7,16-7,21 (т, 2Н), 7,43 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=8,7, 1,64 Гц, 1Н), 7,71-7,75 (т, 2Н), 7,82 (й1, 1=8,0, 1,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,97 (й1, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,00 (ΐ, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,32 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,55 (й, 1=1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 368,1040 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н14^О3: 368,1035].
Пример 56. 1-(3-Цианобензолсульфонил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 300 мг, 1,37 ммоль) в ДМФ (12 мл) при 0°С добавляют 60% гидрид натрия (82 мг, 2,06 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. При 0°С по каплям добавляют 3-цианобензолсульфонилхлорид (552 мг, 2,74 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают путем добавления воды (1 мл). Полученную смесь очищают с помощью ВЭЖХ на колонке Х-Ьпйде КР18 с использованием смеси ацетонитрил-0,1% гидроксид аммония в качестве элюента и получают 1-(3цианобензолсульфонил)2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, δ част./млн 7,11 (8, 1Н), 7,54 (йй, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,66 (йй, 1=8,1, 2,0 Гц,
1Н), 7,72 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,86 (йй, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,94 (ΐ, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,98 (й1, 1=8,2, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (йй, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,34 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,67 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,71 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 385,0763 [(М+Н)+ Рассчитано для С21Н13^О28: 385,0759].
Пример 57. 3 -Метил-1 -(2-феноксиэтил)-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-5 -карбонитрил
К раствору 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 6, 47 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляют КНМЭ8 (0,5 М в толуоле, 0,60 мл, 0,30 ммоль), затем (2бромэтокси)бензол (90 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 дней и для остановки реакции добавляют водный раствор хлорида аммония (1 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 1:4 до 1:0) и получают 3-метил-1-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц,
СОСЕ) δ част./млн 2,25 (8, 3Н), 4,10 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,46 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 6,66 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,93 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (т, 2Н), 7,51-7,57 (т, 2Н), 7,59-7,65 (т, 1Н), 7,95 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98 (8, 1Н), 8,74-8,79 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 354,1618 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н20№,О: 354,1606].
Пример 58. 1-(2-Феноксиэтил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
- 45 018731 (2-Бромэтокси)бензол и 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 8) обрабатывают по методике, описанной в примере 57, и получают 1-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 4,19 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,67 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,63 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 6,84 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,10-7,17 (т, 2Н), 7,53 (бб, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,55-7,60 (т, 1Н), 7,77 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,08-8,13 (т, 1Н), 8,63 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,79 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 340,1453 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н18Ы3О: 340,1450].
Пример 59. 3-Метил-1-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
В колбу помещают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 1, 0,100 г, 0,408 ммоль) и ДМФ (2 мл). Раствор охлаждают до 0°С и добавляют 60% ЫаН в минеральном масле (0,036 г, 0,898 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют (2бромэтокси)бензол (0,205 мл, 1,021 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем ее концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ТФК в ацетонитриле и получают 3-метил-1-(2-феноксиэтил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол в виде желтого трифторацетата. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с ТФК) 2,29 (8, 3Н), 4,18 (ΐ, 1=5,2 Гц, 2Н), 4,55 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,64 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,87 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,11-7,22 (т, 3Н), 7,33 (ббб, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (бб, 1=8,0, 5,4 Гц, 1Н), 8,44 (6ϊ, 1=8,0, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,77 (бб, 1=5,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,89 (б, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 329,1646 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н21Ы2О: 329,1654].
Пример 60. (а) Метиловый эфир 3-(2-бромэтокси)бензойной кислоты
В колбу помещают метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты (2,54 г, 16,0 ммоль) и ацетон (50 мл), добавляют 1,2-дибромэтан (5,69 мл, 66,0 ммоль) и карбонат калия (2,76 г, 19,0 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 3:1) и получают метиловый эфир 3(2-бромэтокси)бензойной кислоты в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,66 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,93 (8, 3Н), 4,35 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 7,14 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н).
(Ь) Метиловый эфир 3-[2-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты
Метиловый эфир 3-(2-бромэтокси)бензойной кислоты и 5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1ил (пример 6) обрабатывают по методике, описанной в примере 59, и получают метиловый эфир 3-[2-(5циано-3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -ил)этокси]бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,26 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,22 (ΐ, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,60 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,91 (бб, 1=7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,21-7,24 (т, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (т, 2Н), 7,65 (бб, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,76 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98-8,09 (т, 2Н), 8,56-8,77 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 412,1664 [(М+Н)+ Рассчитано для С25Н22Ы3О3: 412,1661].
Пример 61. (а) Метиловый эфир 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты
Вг
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 60а, и получают метиловый эфир 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты.
(Ь) Метиловый эфир 4-[2-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты
- 46 018731
Метиловый эфир 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты и 5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1ил (пример 6) обрабатывают по методике, описанной в примере 59, и получают метиловый эфир 4-[2-(5циано-3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -ил)этокси]бензойной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ част./млн 2,28 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 4,24 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,61 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,73-6,79 (т, 2Н), 7,58 (йй, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (ййй, 1=7,9, 5,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,77 (йй, 1=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 7,88-7,90 (т, 1Н), 8,03 (й1, 1=8,1, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,07 (йй, 1=1,5, 0,6 Гц, 1 Н), 8,52-8,84 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 412,1660 [(М+Н)+ Рассчитано для С25Н22№,О3: 412,1661].
Пример 62. 4-[2-(5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойная кислота
В колбу помещают метиловый эфир 4-[2-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты (пример 61, 0,150 г, 0,36 ммоль) в МеОН (5 мл). Добавляют водный раствор гидроксида лития (1 М, 0,912 мл, 0,912 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляют до рН 1 1М водным раствором НС1 и метанол удаляют в вакууме. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 9:1) и получают 4-[2-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойную кислоту в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,27 (8, 3Н), 4,22 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,60 (1, 1=5,2 Гц, 2Н), 6,72 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,57 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,62-7,72 (т, 1Н), 7,76 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (й, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,02 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 8,72 (Ьг. 8., 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 398,1487 [(М+Н)+ Рассчитано для С24Н20№,О3: 398,1505].
Пример 63. (а) Метиловый эфир 4-[2-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты
Метиловый эфир 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты (пример 61а) и 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3илиндол-1-ил (пример 2) обрабатывают по методике, описанной в примере 59, и получают метиловый эфир 4-[2-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 421,01.
(Ь) 4-[2-(5 -Хлор-3 -метил-2 -пиридин-3 -илиндол-1 -ил)этокси] бензойная кислота
Метиловый эфир 4-[2-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этокси]бензойной кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 62, и получают 4-[2-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол1-ил)этокси]бензойную кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,22 (8, 3Н), 4,21 (ΐ, 1=5,1 Гц, 2Н), 4,54 (1, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,73 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (йй, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,61-7,67 (т, 1Н), 7,87 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,99 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,68 (Ьг. 8., 2Н); МСВР (ИЭР) т/ζ 407,1157 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н20СШ2О3: 407,1162].
- 47 018731
Пример 64. 2-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)этанол
В колбу помещают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2, 1,0 г, 3,58 ммоль) и ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют КНМО§ (0,5 М в толуоле, 17,9 мл, 8,95 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют (2-хлорэтокси)триметилсилан (1,06 мл, 8,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный раствор 1М НС1 (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:4) и получают 2-(5-хлор3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил) этанол в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,22 (8, 3Н), 3,69 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,18 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,21 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61-7,67 (т, 1Н), 8,01 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,61-8,71 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 287,0953 [(М+Н)+ Рассчитано для СНС1\О: 287,0951].
Пример 65. 5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты
В колбу помещают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2, 1,0 г, 3,58 ммоль) и ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют КНМО§ (0,5 М в толуоле, 17,9 мл, 8,95 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют хлорметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (2,58 мл, 8,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем промывают водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают масло, которое переносят в диэтиловый эфир. Добавляют несколько капель концентрированной НС1. Выпаривание растворителя и лиофилизация дают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с НС1) 1,12 (8, 9Н), 2,27 (8, 3Н), 6,06 (8, 2Н), 7,30 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,63 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,74 (йй, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 8,01-8,16 (т, 1Н), 8,64-8,79 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 357,1121 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н22С1Ы2О2: 357,1127].
Пример 66. 2-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)метанол
В колбу помещают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (пример 65, 0,607 г, 1,684 ммоль) и дихлорметан (10 мл) и охлаждают до -78°С. Добавляют Э1ВАЬ-Н (диизобутилалюминийгидрид) (1М в гексане, 4,21 мл, 4,21 ммоль) и смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливают с помощью МеОН (1 мл) и затем промывают насыщенным водным раствором тартрата натрия-калия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 3:7) и получают (5-хлор-3-метил-2-пиридин-3илиндол-1-ил)метанол в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,27 (8, 3Н), 5,46 (8, 2Н), 7,25 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,59 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,62-7,67 (т, 1Н), 8,08 (й!, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,66 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1=1,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 273,0807 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н14С1Ы2О: 273,0795].
Пример 67. 2-(5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)метанол
но
Смесь 5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндола (пример 6, 0,200 г, 0,587 ммоль) с формальдегидом
- 48 018731 (4,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-ацетонитрил, 7:3) и дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ1Цде δ1^1ά ЯР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ТФК в ацетонитриле и получают 2-(5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)метанол в виде трифторацетата. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с ТФК) 2,37 (5, 3Н), 5,54 (5, 2Н), 7,61 (άά, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,01 (άά, 1=7,3, 5,3 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,54 (άΐ, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,85 (άά, 1=5,4, 1,4 Гц, 1Н), 9,01 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 264,1134 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н14^О: 264,1137].
Пример 68. 5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты
В колбу помещают 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 6, 0,200 г, 0,856 ммоль) и ДМФ (10 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 60% NаН в минеральном масле (0,086 г, 2,14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют хлорметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (0,310 мл, 2,14 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ1Шде δ1^1ά ЯР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ИН4ОН в ацетонитриле и получают 5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,12 (5, 9Н), 2,31 (5, 3Н), 6,10 (5, 2Н), 7,62 (άά, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (άάά, 1=7,9, 5,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,04 (άΐ, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,66-8,76 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 348,1700 [(М+Н)+ Рассчитано для СИН22№О2: 348,1712].
Пример 69. (а) №Гидроксиметил-2,2-диметилпропионамид
В колбу помещают 2,2-диметилпропионамид (1,00 г, 9,98 ммоль), п-формальдегид (0,736 г, 9,98 ммоль) и карбонат калия (0,054 г, 3,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение 16 ч, затем ее охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ацетоном. Фильтрование и концентрирование фильтрата дает остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 4:1) и получают №гидроксиметил-2,2-диметилпропионамид в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,25 (5, 9Н), 4,73 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н).
(Ь) №Хлорметил-2,2-диметилпропионамид
В колбу помещают №гидроксиметил-2,2-диметилпропионамид (0,500 г, 3,81 ммоль) и дихлорметан (4 мл). Добавляют оксалилхлорид (0,8 мл, 9,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрирование в вакууме дает №хлорметил-2,2-диметилпропионамид в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,23 (5, 9Н), 5,31 (5, 2Н).
(с) №(5-Циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)-2,2-диметилпропионамид
3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (при№Хлорметил-2,2-диметилпропионамид и мер 6) обрабатывают по методике, описанной в примере 68, и получают №(5-циано-3-метил-2-пиридин3-илиндол-1-илметил)-2,2-диметилпропионамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,06 (5, 9Н), 2,27 (5, 3Н), 5,54 (5, 2Н), 7,55 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,66 (άάά, 1=7,9, 5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,01-8,09 (т, 2Н), 8,65-8,73 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 347,1863 [(М+Н)+ Рассчитано для С21Н23КО
- 49 018731
347,1872].
Пример 70. (а) 1-Хлорметокси-2,2-диметилпропан
С1
В 2-горлую колбу помещают формальдегид (1,1 г, 36,8 ммоль), 2,2-диметилпропан-1-ол (2,5 г, 28,3 ммоль) и толуол (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -20°С и через нее в течение 30 мин пропускают газообразный НС1. К реакционной смеси добавляют сульфат натрия (5,9 г) и затем ее перемешивают при -10°С в течение ночи, нагревают до 0°С и перемешивают в течение еще 5 ч. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме и получают 1-хлорметокси-2,2-диметилпропан в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ част./млн 0,95 (8, 9Н), 3,36 (8, 2Н), 5,54 (8, 2Н).
(Ь) 1-(2,2-Диметилпропоксиметил)-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 6) и 1-хлорметокси-2,2-диметилпропан обрабатывают по методике, описанной в примере 68, и получают 1-(2,2-диметилпропоксиметил)-3метил-2 -пиридин-3 -ил-1Н-индол-5 -карбонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 0,84 (8, 9Н), 2,33 (8, 3Н), 3,04 (8, 2Н), 5,48 (8, 2Н), 7,59 (άά, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (άάά, 1=8,0, 4,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,77 (άά, 1=8,6, 0,5 Гц, 1Н), 8,07 (άΐ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,09 (άά, 1=1,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,70 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (άά, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 334,1914 [(М+Н)+ Рассчитано для Γ···ΙΙ··ΝΌ: 334,1919].
Пример 71. Трет-бутиловый эфир (5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)уксусной кислоты
3-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 6) и трет-бутилбромацетат обрабатывают по методике, описанной в примере 68, и получают трет-бутиловый эфир (5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)уксусной кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 1,38 (8, 9Н), 2,31 (8, 3Н), 4,83 (8, 2Н), 7,56 (ά, 1=1,3 Гц, 2Н), 7,66 (άάά, 1=7,8, 4,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,95 (άΐ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 8,63 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,71 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 348,1719 [(М+Н)+. Рассчитано для (•·ΙΙ·ΛΌ·: 348,1712].
Пример 72. (а) Этиловый эфир хлорметоксиуксусной кислоты
Этиловый эфир хлорметоксиуксусной кислоты получают по методике, описанной в публикации Не1егоеуе1е8 2005, 65, 1967. В 2-горлую колбу помещают формальдегид (0,747 г, 24,9 моль), этиловый эфир гидроксиуксусной кислоты (2,0 г, 19,2 ммоль) и толуол (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до 20°С и через нее в течение 30 мин пропускают газообразный НС1. К реакционной смеси добавляют сульфат натрия (4 г) и затем ее перемешивают при -10°С в течение ночи, нагревают до 0°С и перемешивают в течение еще 5 ч. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме и получают этиловый эфир хлорметоксиуксусной кислоты в виде бесцветного масла.
(Ь) Этиловый эфир (5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметокси)уксусной кислоты
В колбу помещают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2) (0,930 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют КНМБ8 (0,5 М в толуоле, 16,65 мл, 8,32 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют этиловый эфир хлорметоксиуксусной кислоты (1,27 г, 8,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают этиловый эфир (5-хлор-3-метил-2-пиридинилиндол- 50 018731
1-илметокси)уксусной кислоты в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 359,2 (М+Н)+.
(с) (5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметокси)уксусная кислота
В колбу помещают этиловый эфир (5-хлор-3-метил-2-пиридинилиндол-1-илметокси)уксусной кислоты (0,622 г, 1,737 ммоль) в МеОН (10 мл). Добавляют водный раствор гидроксида лития (1М, 4,34 мл, 4,34 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 1 1М водным раствором НС1. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из МеОН и получают (5-хлор-3-метил-2-фенилиндол-1-илметокси)уксусную кислоту в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,27 (5, 3Н), 4,02 (5, 2Н), 5,54 (5, 2Н), 7,27 (άά, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,59-7,68 (т, 3Н), 8,10 (άάά, 1=8,0, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,67 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 331,0849 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н16С1Ы2О3: 331,0849].
Пример 73. 2-(5-Хлор-3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -илметокси)этанол
В колбу помещают этиловый эфир (5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметокси)уксусной кислоты (пример 72Ь, 1,00 г, 2,79 ммоль) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют алюмогидрид лития (1М в ТГФ, 6,98 мл, 6,98 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакцию останавливают водой (0,3 мл), затем добавляют 16% водный раствор ЫаОН (0,3 мл). Добавляют воду (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш хроматографии на силикагеле (дихлорметан-ацетонитрил, 3:1), затем очищают на колонке СЫга1се1® ΣΆ (гептан-ЕЮН, 9:1) и получают 2-(5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-илметокси)этанол в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,27 (5, 3Н), 3,42-3,49 (т, 2Н), 3,60 (ΐ, 1=4,8 Гц, 2Н), 5,47 (5, 2Н), 7,27 (άά, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (т, 2Н), 7,64 (άά, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 8,10 (άΐ, 1=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,66 (άά, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 317,1056 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н17С1Ы2О2: 317,1507].
Пример 74. (а) 3-(5-Хлор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-ил)пропионовая кислота
В колбу помещают 5-хлор-3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индолгидрохлорид (пример 2, 0,700 г, 2,50 ммоль) в ДМФ (7 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют трет-бутоксид калия (0,740 мг, 6,26 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем опускают в баню со льдом. Добавляют метиловый эфир акриловой кислоты (0,680 мл, 7,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подкисляют до рН 1 1М водным раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 9:1) и получают 3-(5-хлор-3-метил-2-пиридинилиндол-1-ил)пропионовую кислоту в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 315,18 (М+Н)+.
(Ь) 3-(5 -Хлор-3 -метил-2-пиридин-3 -илиндол-1 -ил)-пропан- 1-ол
В колбу помещают 3-(5-хлор-3-метил-2-пиридинилиндол-1-ил)пропионовую кислоту (0,344 г, 1,09 ммоль) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют АГЛ (алюмогидрид лития) (1МВ ТГФ, 2,73 мл, 2,73 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь охлаждают до 0°С, реакцию останавливают водным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают 3-(5-хлор-3-метил-2-пиридинилиндол-1-ил)-пропан-1-ол в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,71-1,82 (т, 2Н), 2,23 (5, 3Н), 3,38 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,18-4,24 (т, 2Н), 7,21 (άά, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,65 (άάά, 1=7,9, 5,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,98
- 51 018731 (άάά, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,67 (άά, 1=5,1, 1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 301,1108 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н18СШ2О: 301,1108].
Пример 75. 4-(5-Фтор-2-пиридин-3-илиндол-1-илметил)бензойная кислота
В колбу помещают NаН (0,284 г, 7,093 ммоль) и ДМСО (1,5 мл). Добавляют 5-фтор-2-пиридин-3илиндол (пример 7, 0,112 г, 0,507 ммоль) в ДМСО (0,5 мл). Колбу и шприцы промывают с помощью ДМСО (2 раза по 0,5 мл). Через 10 мин добавляют неразбавленный этил-4-(бромметил)бензоат (0,192 г, 0,760 ммоль). Через 10 мин добавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают через воронку с фильтром из пористого стекла и промывают водой и дихлорметаном и получают 4-(5-фтор-2-пиридин-3илиндол-1-илметил)бензойную кислоту в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (натриевая соль) 5,49 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 7,31-7,37 (т, 2Н), 7,49 (άά, 1=7,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,87-7,92 (т, 1Н), 8,56 (άά, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 347,1212 [(М+Н)+ Рассчитано для С111;\О;: 347,1196].
Пример 76. 5-Циано-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 210 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляют 0,5 М КНМО8 в толуоле (4,1 мл, 2,05 ммоль). Через 30 мин добавляют хлорметилпивалат (510 мг, 3,08 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл). К смеси добавляют силикагель и растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:0). Дополнительная очистка с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬ1^де КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора гидроксида аммония в ацетонитриле дает 5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 1,20 (8, 9Н), 6,08 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 7,49 (άάά, 1=7,8, 4,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,94 (άάά, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (άά, 1=1,5, 0,5 Гц, 1Н), 8,75 (άά, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,87 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 334,1566 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н2(0М3О2: 334,1556].
Пример 77. (а) 4,4-Диметилпент-1-ен-3-он
о
Используют измененную методику, описанную в публикации Те1га11Мгоп Ьей. 1978, 32, 2955. В колбу помещают 3,3-диметилбутан-2-он (1,00 г, 9,98 ммоль), п-формальдегид (1,34 г, 44,9 ммоль), Νметиланилинийтрифторацетат (3,31 г, 14,9 ммоль) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, затем добавляют дополнительные количества п-формальдегида (0,674 г, 22,45 ммоль) и Ν-метиланилинийтрифторацетата (1,64 г, 7,48 ммоль). Еще через 5,5 ч после кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют пентан (20 мл). На дне колбы собирается коричневое масло. Надосадочную жидкость удаляют и добавляют пентан (25 мл). После сливания надосадочную жидкость удаляют. Надосадочные жидкости объединяют и концентрируют в вакууме и получают 4,4-диметилпент-1-ен-3-он в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400
МГц, СОСН) δ част./млн 1,18 (8, 9Н), 5,68 (άά, 1=10,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,36 (άά, 1=16,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,83 (άά, 1=16,9, 10,4 Гц, 1Н).
(Ь) 1-(4,4-Диметил-3-оксопентил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 8, 0,225 г, 1,026 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляют трет-бутоксид калия (0,1 82 г, 1,53 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляют 4,4-диметилпент-1-ен-3-он (0,345 г, 3,078 ммоль) и смесь перемеши
- 52 018731 вают при 50°С в течение ночи. Разбавление этилацетатом дает раствор, который дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке ХЬпДде ЗЫе1Д КР18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% NН4ОН и получают масло. Добавление диэтилового эфира и нескольких капель концентрированной НС1 с последующей лиофилизацией дает 1-(4,4-диметил-3-оксопентил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил в виде светложелтого твердого вещества, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн (соль с НС1) 0,90 (8, 9Н), 2,94 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 4,61 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,88 (8, 1Н), 7,59 (ДД, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (ДД, 1=8,0, 5,4 Гц, 1Н), 8,10 (Д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,44 (άΐ, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,82 (ДД, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,96 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 332,1762 [(М+Н)+ Рассчитано для СНЛРО: 332,1763].
Пример 78. (а) 3,3-диметилазетидин-2-он
В стеклянную колбу Парра емкостью 250 мл помещают РЬ/Л12О3 (2,33 г, 1,13 ммоль) и этил-2,2диметилцианоацетат (2,0 г) растворяют в этаноле (90 мл). Колбу откачивают и заполняют водородом (50 фунт-сила/дюйм) и смесь встряхивают при давлении водорода, равном 50 фунт-сила/дюйм2. Через 48 ч смесь фильтруют и концентрируют в вакууме (50 торр, 35°С, 30 мин) и получают неочищенную смесь, которую растворяют в безводном эфире (60 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют ЬНМИЗ (1,0М в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. Через 2 ч смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают 1М водным раствором бисульфата натрия и разбавляют эфиром. Органическую фазу промывают 1М водным раствором бисульфата натрия и рассолом. Значение рН объединенной водной фазы доводят до 14 4М водным раствором гидроксида натрия и водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получают 3,3-диметилазетидин-2-он в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ част./млн 1,34 (8, 6Н), 3,13 (8, 2Н).
(Ь) 1 -Г идроксиметил-3,3-диметилазетидин-2-он
В колбу помещают 3,3-диметилазетидин-2-он (0,159 г, 1,524 ммоль), водный раствор формальдегида (37 мас.%, 0,124 г, 1,524 ммоль) и дробленый карбонат калия (0,009 г, 0,061 ммоль). Колбу опускают в предварительно нагретую масляную баню (75°С). Через 15 мин колбу извлекают из бани и выдерживают при комнатной температуре. Через 2 ч смесь переносят в ацетон, сушат над сульфатом магния и фильтруют через слой силикагеля. Концентрирование в вакууме (30°С, 40 торр) дает 1-гидроксиметил-3,3диметилазетидин-2-он, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, δ част./млн 1,32 (8, 6Н), 3,23 (8, 2Н), 4,69 (Д, 1=1,5 Гц, 2Н).
(с) 1 -(3,3-Диметил-2-оксоазетидин-1-илметил)-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-5-карбонитрил
В колбу помещают 1-гидроксиметил-3,3-диметилазетидин-2-он (0,179 г, 1,317 ммоль) и дихлорметан (5 мл) и добавляют тионилхлорид (0,63 г, 5,27 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме и получают масло, которое повторно растворяют в ДМФ (0,8 мл). 2-Пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 8, 0,213 г, 0,922 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл), охлаждают до 0°С и порциями добавляют №1Н (0,053 г, 1,317 ммоль). Через 30 мин в раствор добавляют хлорид. Через 1 ч добавляют №1Н (0,027 г, 0,67 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают с помощью нескольких капель воды и разбавляют метанолом и ДМСО. Смесь очищают на колонке ХЬпДде С18 при элюировании смесью от 9:1 до 1:9 вода-ацетонитрил в градиентном режиме и получают 1-(3,3-диметил-2-оксоазетидин-1-илметил)-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, δ част./млн 1,18 (8, 6Н), 2,82 (8, 2Н), 5,47 (8, 2Н), 6,71 (8, 1Н), 7,47-7,51 (т, 1Н), 7,56 (ДД, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,80-7,83 (т, 1Н), 8,01 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,758,76 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 331,1558 [(М+Н)+ Рассчитано для СиНцМО: 331,1559].
Пример 79. Изопропиловый эфир 5-фтор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты
- 53 018731
5-Фтор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол (пример 3, 0,246 г, 1,044 ммоль) растворяют в ДМФ (9 мл). Добавляют №1Н (60%, 0,054 г, 1,357 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют изопропилхлорформиат (1,0М в толуоле 2,1 мл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, реакцию останавливают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 1:4 до 2:3) и получают изопропиловый эфир 5-фтор-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,07 (ά, 1=6,3 Гц, 6Н), 2,12 (8, 3Н), 4,93-5,04 (т, 1Н), 7,09-7,17 (т, 1Н), 7,30 (άά, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,54-7,59 (т, 1Н), 7,84-7,89 (т, 1Н), 8,23 (άά, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 8,53-8,56 (т, 1Н), 8,61 (άά, 1=4,5, 1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 313,1353 [(М+Н)+ Рассчитано для САкГУО.·: 313,1352].
Пример 80. Трет-бутиловый эфир 5-циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты
К раствору 3-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 6, 96 мг, 0,40 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавляют триэтиламин (30 мг, 0,30 ммоль), ди-третбутилкарбонат (65 мг, 0,30 ммоль) и 4-(^№диметиламино)пиридин (2 мг, 0,020 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере Ν2. Смесь очищают на колонке ХЬ1^де ЕР18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% водном растворе гидроксид аммония и получают трет-бутиловый эфир 5циано-3-метил-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ част./млн 1,30 (8, 9Н), 2,16 (8, 3Н), 7,47-7,55 (т, 1Н), 7,65 (άά, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,90 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,35 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,69 (άά, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 334,1566 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20№О2: 334,1556].
Пример 81. трет-Бутиловый эфир 5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты
Смесь 1-Вос-5-цианоиндол-2-бороновой кислоты (339 мг, 1,19 ммоль), 3-бромпиридина (150 мг, 93 мкл, 0,95 ммоль), водного раствора карбонат натрия (2М, 0,95 мл, 1,9 ммоль) и ДМЭ (4 мл) дегазируют азотом и добавляют Р§-Рά(РРЬ3) (285 мг, 0,11 ммоль/г, 0,028 ммоль). Затем полученную смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 20 мин и при 130°С в течение 25 мин (трижды). Реакционную смесь фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла и промывают дихлорметаном (50 мл). Фильтрат сушат над №28О4. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (от 5 до 80% ацетонитрил-0,1% водный раствор аммиака) и получают трет-бутиловый эфир 5-циано-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400,3 МГц, δ част./млн 1,34 (8, 9Н), 6,67 (8, 1Н), 7,39 (άά, I = 4,9, 7,8 Гц, 1Н), 7,61 (άά, 1= 1,6, 8,7 Гц, 1Н),
7,74 (т, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 8,35 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 8,65 (άά, I = 1,6 Гц, 4,9 Гц, 1Н), 8,69 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 320 (М+Н)+.
Пример 82. трет-Бутиловый эфир 5-фтор-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты
К раствору 5-фтор-2-пиридин-3-илиндола (пример 3, 0,100 г, 0,452 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют триэтиламин (0,083 г, 0,814 ммоль), ДМАП (0,006 г, 0,045 ммоль) и ди-трет-бутилкарбонат (0,120 г, 0,543 ммоль). Через 15 ч смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 9:1 до 4:1) и получают трет-бутиловый эфир 5-фтор-2-пиридин-3-илиндол-1-карбоновой кислоты в виде желтого масла. Растирание с эфиром и гептаном, последующее выдерживание в течение нескольких дней дает твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц,
- 54 018731
С0С1;) δ част./млн 1,35 (8, 9Н), 6,58 (8, 1Н), 7,07-7,12 (т, 1Н), 7,23 (бб, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,36 (бб, 1=7,8, 5,1 Гц, 1Н), 7,72-7,75 (т, 1Н), 8,21 (бб, 1=9,1, 4,9 Гц, 1Н), 8,62 (бб, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 313 (М+Н)+.
Пример 83. (а) №(2-Цианометилфенил)никотинамид
2-Аминофенилацетонитрил (5,0 г, 37,1 ммоль) и никотиноилхлорид (7,5 г, 40,8 ммоль) переносят в сухой дихлорметан (200 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (12,1 г, 92,7 ммоль) при охлаждении смеси в бане с холодной водой. Смесь перемешивают в течение ночи, затем ее дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенный водный слой подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 1:0 до 19:1) и получают №(2-цианометилфенил)никотинамид в виде почти белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 4,02 (8, 2Н), 7,32-7,37 (т, 1Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,50 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,59 (бб, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 8,30-8,33 (т, 1Н), 8,78 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 9,14 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 10,36 (8, 1Н).
(Ь) 2-Пиридин-3 -ил-1Н-индол-3 -карбонитрил №(2-Цианометилфенил)никотинамид (0,095 г, 0,384 ммоль) растворяют в ДМФ (3 мл). Добавляют Νβ4 (60%, 0,015 г, 0,384 ммоль) и смесь нагревают до 130°С. Через 18 ч смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают 1М водным раствором гидроксида натрия. Объединенные промывочные растворы подвергают обратной экстракции этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 99:1 до 19:1) и получают 2-пиридин-3-ил-1Ниндол-3-карбонитрил в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 7,297,32 (т, 1Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,57 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,66 (бб, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,39-8,44 (т, 1Н), 8,68 (бб, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 9,15 (б, 1=1,5 Гц, 1Н).
(с) 1 -Метил-2 -пиридин-3 -ил-1Н-индол-3 -карбонитрил
К 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрилу (1,0 г, 4,56 ммоль) в ДМФ (17 мл) добавляют 60% гидрид натрия в минеральном масле (547 мг, 13,68 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодметан (971 мг, 6,84 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют водный раствор NаНСО3 (3 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, градиентный режим) и получают 1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде белого твердого вещества, Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,83 (8, 3Н), 7,35 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,64 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,67-7,74 (т, 2Н), 8,16 (б!, 1=8,0, 2,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,76 (бб, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,86 (б 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 234,1029 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н12^: 234,1031].
Пример 84. 1-Этил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
К раствору №(2-цианометилфенил)никотинамида (пример 83а, 400 мг, 1,69 ммоль) в ДМФ (17 мл) добавляют С82СО3 (1,1 г, 3,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и затем раствор йодэтана (0,14 мл, 1,75 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют в течение 75 мин. Затем температуру повышают до 100°С. После перемешивания в течение еще 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью
- 55 018731 флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 3:10 до 1:0) и получают 1-этил-2-пиридин-3ил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ част./млн 1,40 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Η), 4,22 (с.|, 1=7,2 Гц, 2Η), 7,32-7,45 (т, 2Η), 7,47-7,51 (т, 1Η), 7,54 (бб, 1=7,8, 5,6 Гц, 1Η), 7,82 (б, 1=7,8 Гц, 1Η), 7,91-7,98 (т, 1Η), 8,78-8,85 (т, 2Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 248,1190 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н14Ж 248,1188].
Пример 85. 3-(2-Этоксиэтил)-1-этил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
К раствору 1-этил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 84, 590 мг, 2,4 ммоль) в толуоле (20 мл) при -60°С добавляют 1М раствор П1ВЛЬ-Н (3,6 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и выдерживают при температуре ниже -40°С. Затем реакцию останавливают водой (1 мл) и нагревают до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляют безводный сульфат натрия (примерно 2 г). Реакционную смесь фильтруют через слой целита. Добавляют серную кислоту (2М, примерно 5 мл) и после завершения превращения в искомый альдегид значение рН реакционной смеси доводят до 8 путем добавления №ьСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Полученный 1-этил-2пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбальдегид используют без дополнительной очистки. К раствору этоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (0,32 г, 0,9 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1МВ ТГФ, 0,93 мл, 0,93 ммоль). Полученный красный раствор перемешивают в течение 15 мин и затем добавляют раствор 1-этил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбальдегида (75 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, реакцию останавливают насыщенным водным раствором ΝΗ4α, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Затем полученную Е/Ζ смесь 3-(2-этоксивинил)-1-этил-2-пиридин-3-ил1Н-индолов растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 10% Рб/С (32 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Η2 (из баллона) в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют досуха. Полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 2:5) и получают 3-(2-этоксиэтил)-1-этил-2пиридин-3-ил-1Н-индол. 'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ част./млн 1,17 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,94 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,43 (ф 1=7,1 Гц 2Н), 3,61 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,05 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 7,19 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,30 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,40 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (бб, 1=7,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,69 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,72 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 295,1805 [(М+Н)+ Рассчитано для С1дН23^О: 295,1810].
Пример 86. (а) 4-Хлор-2-фтор-6-пиридин-3-илэтинилфениламин
К смеси 3-этинилпиридина (1,13 г, 11 ммоль) и 2-фтор-4-хлор-6-йоданилина (2,71 г, 10 ммоль) в триэтиламине (100 мл) добавляют РбС12(РР13)2 (175 мг, 0,25 ммоль) и Си1 (95 мг, 0,50 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 1:0 до 24:1) и получают 4-хлор2-фтор-6-пиридин-3-илэтинилфениламин. МС (ИЭР) т/ζ 247 (М+Н)+.
(Ь) 5 -Хлор-7-фтор-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол
К раствору 4-хлор-2-фтор-6-пиридин-3-илэтинилфениламина (3,1 г, 12,57 ммоль) в NМР (Νметилпирролидон) (40 мл) добавляют трет-бутоксид калия (2,1 г, 18,85 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Для остановки реакции добавляют воду (1 мл) и смесь выливают в воду (100 мл). Смесь 5 раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу частично концентрируют, что приводит к осаждению продукта, который фильтруют через воронку с фильтром из пористого стекла и промывают дихлорметаном и получают 5-хлор-7-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 8,31 (6ϊ, 1=8,2, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,55 (б, 1=4,3 Гц, 1Н), 9,16 (к, 1Н), 12,23 (к, 1Н).
Пример 87. 5-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
- 56 018731
3-Этинилпиридин и 4-хлор-6-йоданилин обрабатывают по методике, описанной в примере 86, и получают 5-хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 6,96 (з, 1Н), 7,14 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (йй, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,25 (й1, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=4,5 Гц, 1Н), 9,02 (з, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 229,0522 [(М+Н)+ Рассчитано для С13Н10С1И2: 229,0533].
Пример 88. 5,6-Диметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
3-Этинилпиридин и 3,4-диметил-6-йоданилин обрабатывают по методике, описанной в примере 86, и получают 5,6-диметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 223,13 (М+Н)+.
Пример 89. 6-Фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
3-Этинилпиридин и 3-фтор-6-йоданилин обрабатывают по методике, описанной в примере 86, и получают 6-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 213,0 (М+Н)+.
Пример 90. (а) 4-Метоксипиридин-3-карбальдегид
В колбу помещают 1,7М трет-бутиллитий в пентане (47,1 мл, 80,1 ммоль) и ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют 2-броммезитилен (6,0 мл, 39 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и по каплям добавляют 4-метоксипиридин (3,0 мл, 30 ммоль). Смесь нагревают до -23°С и перемешивают в течение 3 ч. Смесь повторно охлаждают до -78°С и добавляют диметилформамид (3,5 мл, 45 ммоль). Через 1 ч к смеси при -78°С добавляют рассол (50 мл) и нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют эфиром и объединенный органический слой сушат над №28О4. Концентрирование с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 6% метанолдихлорметан в градиентном режиме дает 4-метоксипиридин-3-карбальдегид. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 4,01 (з, 3Н), 6,94 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,65 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,90 (з, 1Н), 10,46 (з, 1Н).
(Ь) 3 -(2,2-Дибромвинил)-4-метоксипиридин
В колбу помещают трифенилфосфин (21,4 г, 81,6 ммоль), тетрабромид углерода (13,5 г, 40,8 ммоль) и дихлорметан (300 мл). При 0°С добавляют 4-метоксипиридин-3-карбальдегид (2,8 г, 20,4 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смесь экстрагируют насыщенным водным раствором хлорида аммония и водную фазу нейтрализуют с помощью NаНСО3 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над №28О4, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 10% метанолдихлорметан в градиентном режиме и получают 3-(2,2-дибромвинил)-4-метоксипиридин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,90 (з, 3Н), 6,81 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,48 (з, 1Н), 8,48 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,76 (з, 1Н).
(с) 4-Метокси-3-этинилпиридин
В колбу помещают 3-(2,2-дибромвинил)-4-метоксипиридин (3,7 г, 12,63 ммоль) и ТГФ (100 мл) и при -78°С по каплям добавляют 1,6 М пВиЫ в пентане (17,4 мл, 27,79 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем добавляют насыщенный водный раствор №Н4С1 (0,5 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу сушат над №ь8О3. Концентрирование с последующей очисткой с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 5% метанолдихлорметан в градиентном режиме дает 4-метокси-3-этинилпиридин. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,39 (з, 1Н), 3,96 (з, 3Н), 6,82 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,58 (з, 1Н).
(й) 2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил
- 57 018731
4-Метокси-3-этинилпиридин и 4-циано-6-йоданилин обрабатывают по методике, описанной в примере 86, и получают 2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил. 2-(4-Метоксипиридин-3-ил)1Н-индол-5-карбонитрил очищают с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬпбде 81пе1б КР18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% 4Н4ОН. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 4,04 (8, 3Н), 7,14 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,25 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (8, 1Н), 8,47 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,91 (8, 1Н), 11,91 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 250,0968 [(М+Н)+ рассчитано для С15Н1243О: 250,0980].
Пример 91. 2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол
В колбу помещают 4-Вос-индол-2-бороновую кислоту (0,407 г, 1,55 ммоль), 3-хлор-5-бромпиридин (0,200 г, 1,03 ммоль), 8-р1ю8 (0,021 г, 0,05 ммоль), фосфат калия (0,441 г, 2,07 ммоль) и толуол (5 мл). Колбу трижды откачивают и заполняют с помощью Ν2 и добавляют Рб2(бЬа)3 (0,019 г, 0,02 ммоль). Колбу трижды откачивают и заполняют с помощью Ν2. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают трет-бутиловый эфир 2-(5-хлорпиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты в виде масла. Остаток растворяют в ДХМ (5 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Экстракция дихлорметаном, сушка органического слоя над сульфатом натрия и концентрирование в вакууме дает остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептанэтилацетат, 3:2) и получают 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 7,06 (8, 1Н), 7,08 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,30 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,96 (б, 1=1,8 Гц, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 229,0542 [(М+Н)+ рассчитано для С13Н10СШ2: 229,0533].
Пример 92. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол
3-Фтор-5-бромпиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 2-(5фторпиридин-3-ил)-1Н-индол. МСВР (ИЭР) т/ζ 213,0834 [(М+Н)+ Рассчитано для С13Н1042Е: 213,0828].
Пример 93. 5-Метокси-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
3-Бромпиридин и Н-Вос-5-метоксииндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 5-метокси-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. МСВР (ИЭР) т/ζ 225,1026 [(М+Н)+ Рассчитано для С .НА;О: 225,1028]
Пример 94. 6-Хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол
3-Метил-5-бромпиридин и 4-Вос-6-хлориндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 6-хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 243,0 (М+Н)+.
Пример 95. 6-Хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1Н-индол
3-Трифторметил-5-бромпиридин и 4-Вос-6-хлориндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 6-хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 297,0 (М+Н)+.
Пример 96. 5-Фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол
- 58 018731
3-Фтор-5-бромпиридин и №Вос-5-фториндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 5-фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 231,04 (М+Н)+.
Пример 97. 6-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
3-Бромпиридин и №Вос-6-хлориндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 6-хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 229,0 (М+Н)+.
Пример 98. 2-(5-Бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1Н-индол
В колбу помещают 6-хлор-1-Вос-индол-2-бороновую кислоту (0,839 г, 2,83 ммоль), 1-бензилокси-3бромпиридин (0,500 г, 1,89 ммоль), фосфат калия (1,2 г, 5,67 ммоль) и ДМФ (5 мл). Колбу трижды откачивают и заполняют азотом и добавляют Рй(РР13)4 (0,164 г, 0,141 ммоль). Колбу еще раз трижды откачивают и заполняют азотом и нагревают при 80°С в течение 3,5 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ДХМ (1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют. Через 1 ч добавляют 4М водный раствор №1ОН и затем экстрагируют с помощью ДХМ, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают 2-(3-бензилоксифенил)-6-хлор-1Н-индол в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 335,07 (М+Н)+.
Пример 99. 2-(5-Этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1Н-индол
1-Этокси-3-бромпиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 98, и получают 2-(5этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 273,27 (М+Н)+.
Пример 100. 2-(5-Аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
В колбу помещают 3-амино-5-бромпиридин (0,173 г, 0,950 ммоль), Ν-метилиндолбороновую кислоту (0,262 г, 1,425 ммоль), 8-Р11О8 (0,030 г, 0,071 ммоль), тонкоизмельченный фосфат калия (0,407 г, 1,900 ммоль) и толуол (4 мл). После дегазирования в течение 30 мин добавляют Рй2йЬа3 (0,018 г, 0,019 ммоль), колбу продувают азотом и смесь нагревают до 85°С. Через 3 ч смеси дают охладиться до КТ, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой силикагеля (элюирование этилацетатом). Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 3:7 до 0:1) и получают 2-(5аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол в виде почти белого сиропообразного вещества, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,74 (8, 3Н), 5,49 (8, 2Н), 6,56 (8, 1Н), 7,05-7,09 (т, 1Н), 7,09-7,10 (т, 1Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,49 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,99 (й, 1=2,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 101. 2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
5-Метокси-3-бромпиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 2-(5метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,82 (8, 3Н), 4,00 (8, 3Н), 6,69 (й, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,08-7,16 (т, 1Н), 7,23-7,30 (т, 1Н), 7,47 (йй, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 8,32 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,37 (й, 1=1,6 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 239,1175 [(М+Н)+ Рассчитано для
- 59 018731
С15Н15М2О: 239,1184].
Пример 102. Этиловый эфир 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты
Этиловый эфир 5-бромникотиновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают этиловый эфир 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,47 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,50 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 6,76 (8, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,56 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,00 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,17 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 281,1297 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н1· \-О< 281,1290].
Пример 103. 5-(1Н-Индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид
В колбу помещают 3-бромпиридин-5-карбоксальдегид (4,12 г, 21,48 ммоль), Ν-Вос-индолбороновую кислоту (8,59 г, 32,23 ммоль), 8-Р1Ю8 (0,68 г, 1,61 ммоль), тонкоизмельченный фосфат калия (9,21 г, 42,97 ммоль) и толуол (70 мл). После дегазирования в течение 1 ч добавляют Рй2йЬа3 (0,40 г, 0,43 ммоль), колбу продувают азотом и смесь нагревают до 85°С. Через 30 мин смеси дают охладиться до КТ, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой силикагеля. К фильтрату добавляют силикагель (50 г) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток в течение ночи нагревают при 60°С в вакууме масляного насоса при осторожном перемешивании. Затем смесь загружают в колонку для флэш-хроматографии с силикагелем и элюируют (гептан-этилацетат, от 4:1 до 2:3) и получают 5-(1Н-индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 7,02-7,08 (т, 1Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 7,20 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,45 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,66 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,00 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,39 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 10,18 (8, 1Н), 11,86 (Ьг. 8., 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 223,02 (М+Н)+.
Пример 104. 5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид н
В колбу помещают №(трет-бутоксикарбонил)-6-хлор-1Н-индол-2-илбороновую кислоту (8,3 г, 28,1 ммоль), 5-бромникотиновый альдегид (4,35 г, 23,4 ммоль), К3РО4 (9,94 г, 46,8 ммоль), 8-Р1о8 (0,480 г, 1,170 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (0,429 г, 0,468 ммоль) и колбу продувают с помощью Ν2. Добавляют толуол (250 мл) и смесь нагревают при 85°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют этилацетат (250 мл) и смесь фильтруют через слой силикагеля, который промывают с помощью ЕЮАс. К объединенному фильтрату добавляют силикагель и его концентрируют в вакууме. Остаток выдерживают в высоком вакууме при 63°С в течение ночи и после элюирования этилацетатом получают 5(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид. МС (ИЭР) т/ζ 257,0 и 258,9 (М+Н)+.
Пример 105. (а) 3-Бром-5-винилпиридин
К раствору метилтрифенилфосфинбромида (3,16 г, 8,87 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют гексаметилдисилазан натрия (1М раствор в ТГФ, 9,67 мл, 9,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют 5-бромпиридин-3карбальдегид (1,5 г, 8,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 7:3) и получают 3-бром-5-винилпиридин в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) т/ζ 185,91 (М+Н)+.
(Ь) 1-Метил-2-(5-винилпиридин-3-ил)-1Н-индол
3-Бром-5-винилпиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 1метил-2-(5-винилпиридин-3-ил)-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 235,40 (М+Н)+.
Пример 106. (а) (3-Бромпиридин-4-ил)метанол
- 60 018731
К раствору 3-бромпиридин-4-карбальдегида (0,500 г, 2,68 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляют борогидрид натрия (0,122 г, 3,22 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ДХМ и дважды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают (3бромпиридин-4-ил)-метанол в виде желтого масла. МС (ИЭР) т/ζ 189,9 (М+Н)+ (Ь) [3-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-4-ил]метанол он
В микроволновый реактор помещают 1-метилиндол-2-бороновую кислоту (1,18 г, 6,78 ммоль), (3бромпиридин-4-ил)метанол (0,850 г, 4,52 ммоль), фосфат калия (1,91 г, 9,04 ммоль) и ДМФ (10 мл). Реактор трижды откачивают и заполняют азотом и добавляют Ρά(ΡΡй3)4 (0,261 г, 0,226 ммоль). Реактор еще раз трижды откачивают и заполняют азотом. Смесь нагревают при 120°С в течение 1 ч микроволновым излучением, затем разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметанметанол, 19:1) и получают [3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-4-ил]-метанол в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,58 (8, 3Н), 4,57 (8, 2Н), 6,54 (8, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (άάά, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,49 (8, 1Н), 8,67 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 239,1177 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н15^О: 239,1184].
Пример 107. 2-(4-Хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
3-Бром-4-хлорпиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 106Ь, и получают 2-(4хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,64 (8, 3Н), 6,61 (8, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=5,6 Гц, 1Н), 8,66 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 243,0686 [(М+Н)+ Рассчитано для СИН12СШ2: 243,0689].
Пример 108. 2-(5-Гидроксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
3-Бром-5-гидроксипиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 106Ь, и получают 2(5-гидроксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. МСВР (ИЭР) т/ζ 225,1028 [(М+Н)+ Рассчитано для С14Н13^О: 225,1028].
Пример 109. 2-(5-Бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол
В колбу помещают 2-(5-бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1Н-индол (пример 98, 0,435 г, 1,29 ммоль), диметилкарбонат (0,328 мл, 3,89 ммоль), карбонат калия (0,098 г, 0,714 ммоль) и ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан-этилацетат, 1:1) и получают 2-(5-бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол в виде твердого вещества, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,70 (8, 3Н), 5,31 (8, 2Н), 6,67 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 7,10 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,49-7,55 (т, 3Н), 7,57 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (άά, 1=2,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,35 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,39 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 349,1108 [(М+Н)+ Рассчитано для СяН^О^О: 349,1108].
Пример 110. 2-(5-Этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол
- 61 018731
2-(5-Этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1Н-индол (пример 99) обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 2-(5-этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 287,07 (М+Н)+.
Пример 111. 6-Хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
6-Хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 94) обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 6-хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 257,1 (М+Н)+.
Пример 112. 6-Хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
6-Хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 95) обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 6-хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 311,0 (М+Н)+.
Пример 113. 6-Хлор-2-пиридин-3-ил-1-метил-1Н-индол
6-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 97) обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 6-хлор-2-пиридин-3-ил-1-метил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 243,02 (М+Н)+.
Пример 114. 2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-5-карбонитрил /
К раствору 2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрила (пример 90, 178 мг, 0,649 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют 60% гидрид натрия в минеральном масле (78 мг, 1,95 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодметан (138 мг, 0,97 ммоль) и ее перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляют водный раствор NаНСОз (3 мл) и смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% №Н4ОН и получают 2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Ниндол-5-карбонитрил в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,59 (8, 3Н), 3,89 (8, 3Н), 6,67 (8, 1Н), 7,27 (й, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,54 (йй, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,60 (й, 1=5,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 264,1138 [(М+Н)+. Рассчитано для С16Н14^О: 264,1137].
Пример 115. 2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
С1
2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 91) обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,83 (8, 3Н), 6,74 (8, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (т, 1Н), 7,49 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1=7,8, 0,6 Гц, 1Н), 8,14 (ΐ, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,63 (йй, 1=2,2, 0,9 Гц, 1Н), 8,74 (й, 1=1,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 243,0686 [(М+Н)+ Рассчитано для С14Н12СШ2: 243,0689].
Пример 116. 5-Метокси-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
5-Метокси-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 93) обрабатывают по методике, описанной в примере
114, и получают 5-метокси-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн
- 62 018731
3,78 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 6,61 (ά, 1=0,8 Гц, 1Η), 6,93 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Η), 7,14 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,37 (ά, 1=9,0 Гц, 1Η), 7,60 (άάά, 1=8,0, 4,9, 0,9 Гц, 1Η), 8,06 (άΐ, 1=7,9, 2,2, 1,6 Гц, 1Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 239,1181 [(М+Н)+ Рассчитано для С И Л О: 239,1184].
Пример 117. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 92) обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 3,83 (8, 3Н), 6,74 (8, 1Н), 7,10-7,17 (т, 1Н), 7,26-7,32 (т, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91 (άάά, 1=9,6, 2,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,54 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,67 (ΐ, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 227,0989 [(М+Н)+ Рассчитано для С14Н12ГН>: 227,0985].
Пример 118. 5-Фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол
5-Фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 96) обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 5-фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 245,34 (М+Н)+.
Пример 119. 1,3-Диметил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индол
3-Метил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индолгидрохлорид (пример 1) обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 1,3-диметил-2-(пиридин-3-ил)-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 2,23 (8, 3Н), 3,62 (8, 3Н), 7,06-7,12 (т, 1Н), 7,22 (ΐά, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,55-7,61 (т, 2Н), 7,93 (άΐ, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,66 (άά, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,69 (άά, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 223,1236 [(М+Н)+ Рассчитано для ϋ15Η15Ν2: 223,1230].
Пример 120. 5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотинонитрил
3-Бром-5-цианопиридин и №Вос-6-хлориндолбороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 103, и получают 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)никотинонитрил, который обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотинонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 3,81 (8, 3Н), 6,81 (8, 1Н), 7,14 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,46 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,98 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,06 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 268,0636 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н10СШз 268,0636].
Пример 121. (а) 2-(5-бромпиридин-3-ил)-1Н-индол
Колбу, содержащую 1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-индол-2-илбороновую кислоту (2 г, 7,66 ммоль), 3-бром-5-йодпиридин (1,45 г, 5,11 ммоль), 2М К2СО3 в воде (5,11 мл, 10,21 ммоль), Ρ8-Ρά(ΡΡΗ3)4 (2,84 г, 0,255 ммоль) продувают с помощью Ν2 и добавляют диоксан (50 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч, затем добавляют еще порцию 3-бром-5-йодпиридина (300 мг, 1,06 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют силикагель (20 г). Суспензию концентрируют в вакууме и остаток выдерживают в высоком вакууме при 60°С в течение выходных дней. Смесь очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 1:9 до 7:3 ЕЮЛс-гептан в градиентном режиме и получают 2-(5-бромпиридин-3-ил)-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 273,0, 275,1 (М+Н)+.
(Ь) 2-(5-Бромпиридин-3 -ил)-3 -(трифторметил)-1Н-индол
В колбу помещают 2-(5-бромпиридин-3-ил)-1Н-индол (1,2 г, 4,39 ммоль), ацетонитрил (100 мл), карбонат калия (1,2 г, 8,79 ммоль) и 5-(трифторметил)-5Н-дибензо[ЬД]тиофенийтрифторметансульфонат
- 63 018731 (2,65 г, 6,59 ммоль). Колбу опускают в масляную баню, предварительно нагретую до 70°С, и смесь перемешивают в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют силикагель (10 г). Суспензию концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 0 до 30% ЕЮЛс-гептан в градиентном режиме и получают 2-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 7,25 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (ΐ, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,33 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,79 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,86 (б, 1=2,0 Гц, 1Н).
(с) 2-(5-Бромпиридин-3 -ил)-1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-индол
2-(5-Бромпиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-индол обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 2-(5-бромпиридин-3-ил)-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 3,62 (8, 3Н), 7,30 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (т, 1Н), 7,71 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,36 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,92 (б, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 355,0052 [(М+Н)+ Рассчитано для С15НпВгР3Ы2: 355,0052].
Пример 122. (а) 5-Хлор-7-фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол
К раствору 5-хлор-7-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индола (пример 86, 276 мг, 1,12 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют 60% гидрид натрия в минеральном масле (120 мг, 3,0 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодметан (213 мг, 1,5 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем для остановки реакции добавляют воду (2 мл). Смесь фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬпбде С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% ЫН4ОН и получают 5-хлор-7-фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Ниндол. МС (ИЭР) т/ζ 261 (М+Н)+.
(Ь) 5-Хлор-7-фтор-1 -метил-2-пиридин-3 -ил-1Н-индол-3 -карбонитрил
К раствору 5-хлор-7-фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индола (130 мг, 0,50 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре окружающей среды добавляют хлорсульфонилизоцианат (282 мг, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 11 ч, затем добавляют безводный ДМФ (1 мл). Через 1 ч смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬпбде С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% ЫН4ОН и получают 5-хлор-7-фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3карбонитрил в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 3,89 (б, 6=1.8 Гц, 3Н), 7,46 (бб, 4=12,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,71 (бб, 1=7,5, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 (6ϊ, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,83 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,89 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 286,0558 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н10С1РЫ3: 286,0547].
Пример 123. 2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 91) обрабатывают по методике, описанной в примере 122, и получают 2-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,87 (8, 3Н), 7,40 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (ббб, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,68 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,28 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,70-8,90 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 268,0650 [(М+Н)+ Рассчитано для С15НПС1Ы3: 268,0641].
Пример 124. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 92) обрабатывают по методике, описанной в примере 122, и получают 2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ
- 64 018731 част./млн 3,88 (5, 3Н), 7,40 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (άάά, 1=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,06 (άΐ, 1=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,77 (5, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 252,0939 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н11ЕЫ3: 252,0937].
Пример 125. 1,5,6-Триметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
5,6-Диметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 88) обрабатывают по методике, описанной в примере 122, и получают 1,5,6-триметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ част./млн 2,38 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 7,47 (5, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,67 (άά, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 8,14 (άΐ, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,78 (άά, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,88 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 262,1352 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н16Ы3: 262,1344].
Пример 126. а) 6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол н
В колбу помещают 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид (пример 104, 7,8 г, 28,9 ммоль), МеI (5,33 г, 37,5 ммоль) и ДМФ (300 мл) и при 0°С добавляют 60% ЫаН в минеральном масле (1,386 г, 34,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (100 мл). Смесь дважды экст рагируют с помощью ЕЮЛс и объединенную органическую фазу промывают водой (2x200 мл) и рассолом (200 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 2% метанол-ДХМ в градиентном режиме и получают 6-хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол. МС (ИЭР) т/ζ 271,0, 272,9 (М+Н)+.
Ь) 6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
В колбу помещают 6-хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (10 г, 36,9 ммоль) и ацетонитрил (1 л) и при 0°С добавляют хлорсульфонилизоцианат (15,68 г, 111 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин. При 0°С добавляют ДМФ (18,9 г, 259 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор ЫаНСО3 (20 мл) и триэтиламин (51,5 мл, 369 ммоль) и ее перемешивают в течение 10 мин. Смесь концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 5% метанолДХМ в градиентном режиме и получают 6-хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3карбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 296,0, 297,8 (М+Н)+.
Пример 127. 2-(5-Формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
5-(1Н-Индол-2-ил)пиридин-3-карбальдегид (пример 103) обрабатывают по методике, описанной в примере 122, с использованием ацетонитрила вместо дихлорметана и получают 2-(5-формилпиридин-3ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 262,02 (М+Н)+.
Пример 128. 2-(4-Хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
В колбу помещают 2-(4-хлорпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 107, 0,110 г, 0,418 ммоль) и дихлорметан (5 мл). Добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,091 мл, 1,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин, затем добавляют ДМФ (1 мл). Еще через 20 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ1^де 81иеИ КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора №Н4ОН в ацетонитриле и получают 2-(4-хлорпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,74 (5, 3Н), 7,41 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69
- 65 018731 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,84 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,61-8,86 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 268,0635 [(М+Н)+ Рассчитано для С15НпСШз: 268,0641].
Пример 129. 2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 101) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,87 (5, 3Н), 4,02 (5, 3Н). 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,47 (ΐά, 1=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,67 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (т, 2Н), 8,45 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 264,1130 [(М+Н)+ Рассчитано для СНМО: 264,1137].
Пример 130. 2-(5-Бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол (пример 109) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-(5-бензилоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,75 (5, 3Н), 5,33 (5, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 2Н), 7,44 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,45 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,56 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 374,1070 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н17СШ3О: 374,1060].
Пример 131. 2-(5-Этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол (пример 110) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-(5-этоксипиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,51 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,27 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,66-7,74 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,43 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 312,0893 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н15СШ3О: 312,0904].
Пример 132. 6-Хлор-2-(5 -метилпиридин-3 -ил)-1 -метил-1 Н-индол-3 -карбонитрил
6-Хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 111) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-2-(5-метилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ част./млн 2,44 (5, 3Н), 3,78 (5, 3Н), 7,36 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,65 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,68 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 282,0803 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н13СШ3: 282,0798].
Пример 133. 6-Хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
6-Хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 112) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-2-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол3-карбонитрил. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 3,82 (5, 3Н), 7,39 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,00 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 9,22 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,23 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 377,0790 [(М+Н+СН3СК)+ Рассчитано для СвНвОВД: 377,0781].
Пример 134. 5 -Фтор-2-(5 -фторпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
- 66 018731
5-Фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 118) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-фтор-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,87 (8, 3Н), 7,26 (!б, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (бб, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (бб, 1=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 8,06 (б!, 1=9,0, 2,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,72-8,79 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 270,0831 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н10Р^3: 270,0843].
Пример 135. Этиловый эфир 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты
Продукт примера 102 обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают этиловый эфир 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,47 (!, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,88 (8, 3Н), 4,51 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 7,40 (!, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (!б, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,69 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,76 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,69 (!, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,09 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,34 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 306,1246 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н16№,О2: 306,1243].
Пример 136. 6-Хлор-2-пиридин-3-ил-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
Продукт примера 113 обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-2пиридин-3-ил-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 3,79 (8, 3Н), 7,37 (бб, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (бб, 1=7,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (б!, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,82 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,90 (б, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 268,0653 [(М+Н)+ Рассчитано для С15НпСШ3: 268,0642].
Пример 137. (а) 1-Метил-2-(5-этилпиридин-3-ил)-1Н-индол
К раствору 1-метил-2-(5-винилпиридин-3-ил)-1Н-индола (пример 105, 0,473 г, 2,02 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют палладий на угле (0,215 г, 0,202 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Слой целита тщательно промывают метанолом и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 3:1) и получают 1-метил-2-(5-этилпиридин-3-ил)-1Н-индол в виде желтого масла. МС (ИЭР) т/ζ 237,24 (М+Н)+.
(Ь) 2-(5-Этилпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
1-Метил-2-(5-этилпиридин-3-ил)-1Н-индол обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-(5-этилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,40 (!, 1=7,6 Гц, 3Н), 2,89 (ф 1=7,7 Гц, 2Н), 3,87 (8, 3Н), 7,35-7,43 (т, 1Н), 7,43-7,50 (т, 1Н), 7,67 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (бб, 1=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,06 (!, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,66 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,70 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 262,1351 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н1(№: 262,1344].
Пример 138. (а) 5-Бромпиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
В колбу помещают 5-бромпиридин-3-ол (0,200 г, 1,126 ммоль), карбонат калия (0,212 г, 1,487 ммоль) и ацетон (3 мл). Затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,143 г, 1,239 ммоль). Через 2 ч добавляют еще порцию метансульфонилхлорида (0,071 г, 0,61 ммоль). После перемешивания в течение ночи суспензию концентрируют, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 4:1 до 7:3) и получают смесь продукта и исходного вещества. Фракции объединяют, трижды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над Мд8О4. Концентрирование в вакууме дает 5-бромпиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ част./млн 3,25 (8, 3Н), 7,86 (т, 1Н), 8,52 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,67 (б, 1=1,8 Гц, 1Н).
- 67 018731 (Ь) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
5-Бромпиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают метансульфоновой кислоты 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир. (ИЭР) т/ζ 303,1 (М+Н)+.
(с) 5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты
5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир метансульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают метансульфоновой кислоты 5-(3-циано-1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ част./млн 3,57 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,43-7,48 (т, 1Н), 7,74 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,30 (ΐ, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,85 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,94 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 328,0771 [(М+Н)+ рассчитано для С16Н14№,О38: 328,0756].
Пример 139. (а) 5-Бромпиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты
В колбу помещают 5-бромпиридин-3-ол (0,200 г, 1,126 ммоль), фосфат калия (0,631 г, 2,884 ммоль) и ацетон (5 мл) и охлаждают до 0°С. Затем по каплям добавляют диметилсульфамоилхлорид (0,261 г, 1,802 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. Через 2 ч смесь разбавляют ацетоном, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ТГФ (30 мл) и добавляют трисамин на полимерной подложке (3,85 ммоль/г, 0,7 г, 2,7 ммоль). Через 1 ч смесь фильтруют. Концентрирование в вакууме дает остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 9:1 до 4:1) и получают 5-бромпиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты в виде твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, δ част./млн 3,05 (8, 3Н), 7,86 (т, 1Н), 8,50 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=1,9
Гц, 1Н).
(Ь) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты
5-Бромпиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 332,1 (М+Н)+.
(с) 5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты
5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ част./млн 2,99 (8, 6Н), 3,82 (8, 3Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 7,43-7,48 (т, 1Н), 7,74 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,24 (άά, 1=2,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,85 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,91 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 357,1018 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н17^О38: 357,1021].
Пример 140. 6-Фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
К раствору 6-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индола (пример 89, 212 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при температуре окружающей среды добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,71 г, 5 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют безводный ДМФ (1 мл). Через 1 ч растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬ1^де С18 в градиентном режиме с исполь
- 68 018731 зованием ацетонитрила в 0,1% №Н4ОН и получают 6-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 7,12-7,21 (т, 1Н), 7,39 (йй, 1=9,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,64-7,74 (т, 2Н), 8,27-8,35 (т, 1Н), 8,73 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 9,14 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 12,89 (з, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 238,0 (М+Н)+.
Пример 141. 2-Пиридин-3-ил-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил
2-Пиридин-3-ил-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 8) обрабатывают по методике, описанной в примере 140, с использованием ацетонитрила вместо дихлорметана и получают 2-пиридин-3-ил-1Н-индол3,5-дикарбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 7,68 (йй, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,72 (йй, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 8,47 (й1, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,76 (йй, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 9,19 (й, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 245,0823 [(М+Н) + рассчитано для С15Н<^4: 245,0827].
Пример 142. 5-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
5-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол (пример 87) обрабатывают по методике, описанной в примере 140, с использованием ацетонитрила вместо дихлорметана и получают 5-хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол3-карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 7,36 (йй, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,65- 7,77 (т, 2Н), 8,43 (й1, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 9,16 (з, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 254,0495 [(М+Н)+ рассчитано для С14Н9СШ3: 254,0485].
Пример 143. 2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил
2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 128) обрабатывают по методике, описанной в примере 140, с использованием ацетонитрила вместо дихлорметана и получают 2-(4метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 275,08 (М+Н)+.
Пример 144. 2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 92) обрабатывают по методике, описанной в примере 140, с использованием смеси дихлорметана и ацетонитрила вместо дихлорметана и получают 2-(5фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 238,0 (М+Н)+.
Пример 145. 6-Фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
В колбу помещают 6-фтор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 140, 50 мг, 0,21 ммоль) и ДМФ (2 мл) и добавляют 60% гидрид натрия (25 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют йодметан (45 мг, 0,315 ммоль). Через 1 ч для остановки реакции добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 (3 мл) и смесь фильтруют и очищают на колонке ХЬпйде С18 при элюировании смесью от 9:1 до 1:9 вода-ацетонитрил в градиентном режиме и получают 6-фтор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,77 (з, 3Н), 7,19-7,26 (т, 1Н), 7,66-7,76 (т, 3Н), 8,14-8,19 (т, 1Н), 8,80 (йй, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,89 (йй, 1=2,3, 0,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 293,1210 [(М+Н+СН3С^ + рассчитано для С17Н14Е^: 293,1203].
Пример 146. 1-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил
2-Пиридин-3-ил-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил (пример 141) обрабатывают по методике, описанной в примере 145, и получают 1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц,
- 69 018731
МеОИ) δ част./млн 3,90 (8, 3Н), 7,65-7,79 (т, 2Н), 7,87 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 8,22 (Д1, 1=8,0, 1,9, 1,8 Гц, 1Н), 8,83 (ДД, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,92 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 259,0979 [(М+Н)+ рассчитано для С16Н1^4: 259,0984].
Пример 147. 5-Хлор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
5-Хлор-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 142) обрабатывают по методике, описанной в примере 145, и получают 5-хлор-1-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 3,86 (8, 3Н), 7,44 (ДД, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (Д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,71-7,81 (т, 2Н), 8,20 (Д, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,81 (ДД, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,89 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 268,0646 [(М+Н)+ рассчитано для С15НцСШ3: 268,0641].
Пример 148. 1-Метил-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил
2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил (пример 143) обрабатывают по методике, описанной в примере 145, и получают 1-метил-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-3,5-дикарбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 3,69 (8, 3Н), 3,94 (8, 3Н), 7,38 (Д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,79 (ДД, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (ДД, 1=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,27 (ДД, 1=1,5, 0,6 Гц, 1Н), 8,57 (8, 1Н), 8,72 (Д, 1=5,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 289,1096 [(М+Н)+ рассчитано для С17Н13^О: 289,1089].
Пример 149. 1-Метил-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил
2-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 144) обрабатывают по методике, описанной в примере 145, и получают 1-метил-2-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 3,80 (8, 3Н), 7,30 (М, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,52 (ДД, 1=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,69 (ДД, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,82 (ДД, 1=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 8,17 (Д1, 1=8,1, 2,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,81 (ДД, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,90 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 252,0948 [(М+Н)+ рассчитано для С^НцЕЖ 252,0937].
Пример 150. (а) 1-(5-Бромпиридин-3-илметил)морфолин
Вг
К раствору 3-бром-5-карбоксальдегид пиридина (0,400 г, 2,086 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) при 0°С добавляют морфолин (0,275 г, 3,129 ммоль), а затем №1(ОЛс)3ВН (0,931 г, 4,172 ммоль). Через 2 ч охлаждающую баню удаляют. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном (0,2 л) и дважды промывают водой и рассолом. Объединенную водную фазу экстрагируют (дважды) дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметанметанол, от 99:1 до 49:1) и получают 1-(5-бромпиридин-3-илметил)морфолин в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) т/ζ 257 и 259 (М+Н)+.
(Ь) 6-Хлор-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол
1-(5-Бромпиридин-3-илметил)морфолин и 6-хлор-1-Вос-индол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 6-хлор-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Ниндол. МС (ИЭР) т/ζ 328,2 (М+Н)+.
(с) 6-Хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол
6-хлор-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 6-хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 2,52-2,60 (т, 4Н), 3,70 (8, 2Н), 3,72-3,77 (т, 4Н), 3,79 (8, 3Н), 6,70 (8, 1Н),
- 70 018731
7,11 (йй, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (8, 1Н), 7,59 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,06 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (й, 1=1,8 Гц, 1Н),
8,69 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 342,1369 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н21СШ3О: 342,1373]. Пример 151. (а) 1-(5-Бромпиридин-3-илметил)-4-метилпиперазин
К раствору 3-бром-5-карбоксальдегидпиридина (0,400 г, 2,086 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) при 0°С добавляют 1-метилпиперазин (0,3 17 г, 3,129 ммоль), затем №1(ОЛс)3ВН (0,931 г, 4,172 ммоль). Через 2 ч охлаждающую баню удаляют. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют дихлорметаном (0,2 л) и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют и получают 1-(5-бромпиридин-3-илметил)-4-метилпиперазин в виде желтого твердого вещества. (ИЭР) т/ζ 270 и 272 (М+Н)+.
(Ь) 6-Хлор-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3 -ил] -1Н-индол
1-(5-Бромпиридин-3-илметил)-4-метилпиперазин и 6-хлор-1-Вос-индол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 91, и получают 6-хлор-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил) пиридин-3-ил]-1Н-индол. (ИЭР) т/ζ 341,1 (М+Н)+.
(с) 6-Хлор-1-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол
6-Хлор-1-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 6-хлор-1-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол. !Н ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ част./млн 2,33 (8, 3Н), 2,60 (Ьг. 8., 8Н), 3,73 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 6,70 (8, 1Н), 7,11 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,59 (й, 7=8,3 Гц, 1Н), 8,05 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,59 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,69 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 355,1688 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н24СШ4: 355,1689].
Пример 152. 6-Хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол-3-карбонитрил
6-Хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3-ил)-1Н-индол (пример 150) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-1-метил-2-(5-морфолин-4-илметилпиридин-3ил)-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,51-2,66 (т, 4Н), 3,69-3,79 (т, 6Н), 3,85 (8, 3Н), 7,38 (йй, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (йй, 1=13,3, 2,1 Гц, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 367,1321 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20СШ4О: 367,1326].
Пример 153. 6-Хлор-1 -метил-2-[5 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -карбонитрил
6-Хлор-1-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол (пример 151) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-1-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,34 (8, 3Н), 2,61 (Ьг. 8., 8Н), 3,77 (8, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 7,38 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,79 (й, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 380,1624 [(М+Н)+ Рассчитано для С21Н23СШ5: 380,1642].
Пример 154. (а) 2-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол
В колбу помещают [3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-4-ил]метанол (пример 106, 0,270 г, 1,13 ммоль), трет-бутил диметилсилилхлорид (0,187 г, 1,24 ммоль), имидазол (0,231 г, 3,39 ммоль), ДМАП (0,025 г, 0,193 ммоль) и ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в
- 71 018731 течение 3 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 353,31 (М+Н)+.
(Ь) 2-(4-Г идроксиметилпиридин-3 -ил)-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
К раствору 2-[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индола (0,263 г, 0,747 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,162 мл, 1,867 ммоль). Через 5 мин добавляют ДМФ (1 мл). Еще через 30 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают 2[4-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде светло-желтого твердого вещества, которое повторно растворяют в ДХМ (3 мл). Добавляют 4М НС1 в 1,4диоксане (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора 4Н4ОН в ацетонитриле дает 2-(4-гидроксиметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Ниндол-3- карбонитрил в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,67 (8, 3Н), 4,444,67 (т, 2Н), 7,39 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (8, 1Н), 8,80 (б, 1=5,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 264,1142 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н1443О: 264,11379].
Пример 155. 3-Бром-2-(4-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил
В колбу помещают 2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил (пример 90, 190 мг, 0,80 ммоль) и ДХЭ (1,2-дихлорэтан) (8 мл) и добавляют 1,0М ВВг3 в ДХМ (4,8 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор №1НСО3 и экстрагируют с помощью ДХМ. Водную фазу концентрируют, подкисляют с помощью 1М НС1 в воде и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке ХЬпбде С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают 3-бром-2-(4гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индол-5-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 6,40 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (бб, 1=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,81 (бб, 1=7,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,67 (б, 1=1,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 313,9932 [(М+Н)+ рассчитано для С^Вг^О: 313,9929].
Пример 156. (а) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)никотиновая кислота
К раствору этилового эфира 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновой кислоты (пример 102, 0,156 г, 0,55 ммоль) и МеОН (5 мл) добавляют 1М водный раствор ЫОН (1,4 мл, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора 4Н4ОН в ацетонитриле дает 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновую кислоту. МС (ИЭР) т/ζ 253,34 (М+Н)+.
(Ь) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)никотинамид
В колбу помещают 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотиновую кислоту (0,037 г, 0,146 ммоль), ГОБТ (Ν-гидроксибензотриазол) (0,024 г, 0,175 ммоль), ЕЭС! (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид) (0,034 г, 0,175 ммоль), ДИПЭА (Ν,Ν,Ν-диизопропилэтиламин) (0,076 мл, 0,439 ммоль) и ДМФ (3 мл). Добавляют хлорид аммония (0,012 г, 0,219 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 81пе1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора NН4ОН в ацетонитриле дает 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)никотинамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,85 (8, 3Н), 6,77 (б, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,08-7,19 (т, 1Н), 7,29 (ббб, 1=8,2, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,50 (бб, 1=8,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,49 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,95 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,09 (б, 1=2,1 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 252,1145 [(М+Н)+ Рассчитано для С15Н14№,О: 252,1137].
- 72 018731
Пример 157. 2-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илокси]этанол
К раствору 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ола (пример 108, 0,300 г, 1,33 ммоль), карбоната калия (0,462 г, 3,34 ммоль) и ДМФ (3 мл) добавляют (2-хлорэтокси)триметилсилан (0,324 мл, 2,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи и при 100°С в течение еще 24 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ1^де 31иеИ КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора №Н4ОН в ацетонитриле. Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и добавляют несколько капель концентрированной НС1. Лиофилизация дает 2-[5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-илокси]этанол в виде соли с НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн (соль с НС1) 3,78 (8, 3Н), 3,93 (!, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,22 (!, 1=4,5 Гц, 2Н), 6,65 (8, 1Н), 7,09 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (άάά, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,31 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,34 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 269,1302 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н17^О2: 269,1290].
Пример 158. (а) Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-гидроксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты
В колбу для микроволновой печи помещают 6-хлор-1-Вос-индол-2-бороновую кислоту (1,91 г, 6,46 ммоль), 3-гидрокси-5-бромпиридин (0,750 г, 4,31 ммоль), фосфат калия (1,83 г, 8,62 ммоль) и ДМФ (15 мл). Колбу трижды откачивают и заполняют азотом и добавляют Ρά(ΡΡЬз)4 (0,250 г, 0,215 ммоль). Колбу еще раз трижды откачивают и заполняют азотом и нагревают при 110°С микроволновым излучением в течение 45 мин. Добавляют Ρά(ΡΡЬз)4 (0,100 г, 0,086 ммоль) и колбу повторно нагревают при 110°С микроволновым излучением в течение 45 мин. Затем смесь разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-гидроксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 345,06 (М+Н)+ (Ь) Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-диэтилсульфамоилоксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты
В колбу помещают трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-гидроксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты (0,200 г, 0,581 ммоль) и ацетон (5 мл). Добавляют диэтиламиносульфамоилхлорид (0,150 г, 0,872 ммоль) и фосфат калия (0,308 г, 1,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДХМ и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют и получают третбутиловый эфир 6-хлор-2-(5-диэтилсульфамоилоксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты в виде масла, которое используют без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 480,1 (М+Н)+.
(с) 5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты
Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-диэтилсульфамоилоксипиридин-3-ил)индол-1-карбоновой кислоты повторно растворяют в ДХМ (2 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 1 ч добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и после экстракции дихлорметаном органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют и получают 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 378,1 (М+Н)+.
(ά) 5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты
- 73 018731
В колбу помещают 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты (0,175 г, 0,560 ммоль) и ДМФ (5 мл). Добавляют диметилкарбонат (0,116 мл, 1,38 ммоль) и карбонат калия (0,035 г, 0,253 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (гептан-этилацетат, 3:1) и получают 5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 394,04 (М+Н)+ (е) 5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты
5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-иловый эфир диэтилсульфаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,28 (ΐ, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,51 (ф 1=7,1 Гц, 4Н), 3,85 (8, 3Н), 7,39 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,15 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,84 (й, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 419,0966 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н20СШ4О38: 419,0945].
Пример 159. (а) №Этил-И-бензиламиносульфамоилхлорид
К раствору сульфурилхлорида (1,19 мл, 14,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -10°С добавляют №этил-И-бензиламин (2,0 г, 14,7 ммоль). Охлаждающую баню удаляют через 30 мин и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь промывают водой и затем проводят обратную экстракцию с помощью ДХМ, объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают №этил-И-бензиламиносульфамоилхлорид. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ част./млн 1,19 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,40 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 4,50 (Ьг. 8., 2Н), 7,32-7,48 (т, 5Н).
(Ь) 5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты
№Этил-И-бензиламиносульфамоилхлорид и трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-гидроксипиридин-3ил)-индол-1-карбоновой кислоты (пример 158а) обрабатывают по методике, описанной в примере 158Ь, и получают трет-бутиловый эфир 2-[5-(бензилэтилсульфамоилокси)пиридин-3-ил]-6-хлориндол-1-карбоновой кислоты. Неочищенный продукт загружают на силикагель и нагревают при 50°С в течение ночи в вакууме. Элюирование смесью гептан-этанол 1:1 дает 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 442,1 (М+Н)+.
(с) 5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты
5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 456,0 (М+Н)+.
(й) 5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты
5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-иловый эфир бензилэтилсульфаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,15 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,43 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,61 (8, 2Н), 7,27-7,47 (т, 6Н), 7,73 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (ΐ, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,72 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,83 (й, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 481,1085 [(М+Н)+ Рассчитано для С24Н22СШ4О38: 481,1101].
- 74 018731
Пример 160. (а) 5-Бромпиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты
Вг
В колбу помещают 5-бромпиридин-3-ол (0,310 г, 1,78 ммоль), фосфат калия (0,982 г, 4,63 ммоль) и ацетон (10 мл) и при 0°С по каплям добавляют морфолин-4-сульфонилхлорид (0,529 г, 2,85 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор №1НСО3 в воде (1 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 9:1 до 4:1 гептан-этилацетат в градиентном режиме и получают 5-бромпиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 322,9 и 324,9 (М+Н)+.
(Ь) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты
5-Бромпиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты и Ν-метилиндолбороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 5-(1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 374,1 (М+Н)+ (с) 5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты
5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,38-3,43 (т, 4Н), 3,66-3,70 (т, 4Н), 3,81 (8, 3Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,42-7,48 (т, 1Н), 7,73 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,26 (йй, 1=2,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,86 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,90 (й, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 399,1124 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н19^О48: 399,1127].
Пример 161. (а) 5-Бромпиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты
Вг
4-Метилпиперазин-1-сульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 160а, и получают 5-бромпиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 335,9 и 337,9 (М+Н)+.
(Ь) 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты
5-Бромпиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты и Ν-метилиндолбороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 5-(1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 387,1 (М+Н)+.
(с) 5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты
\ \
5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 2,21 (8, 3Н), 2,38-2,43 (т, 4Н), 3,38-3,43 (т, 4Н), 3,81 (8, 3Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,42-7,48 (т, 1Н), 7,73 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,24 (йй, 1=2,5, 1,8
- 75 018731
Гц, 1Н), 8,84 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,90 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 412,1443 [(М+Н)+ Рассчитано для С; Н;А,О;8: 412,1443].
Пример 162. (а) Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(пирролидин-1-сульфонилокси)пиридин-3-ил] индол-1-карбоновой кислоты
1-Пирролидинсульфонилхлорид и трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-(5-гидроксипиридин-3-ил)индол1-карбоновой кислоты (пример 160а) обрабатывают по методике, описанной в примере 160Ь, и получают трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(пирролидин-1-сульфонилокси)пиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 478,1 (М+Н)+.
(Ь) 5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(пирролидин-1 -сульфонилокси)пиридин-3 -ил] индол-1 -карбоновой кислоты растворяют в ДХМ (2 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют ТФК (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют насыщенный раствор бикарбонат натрия и смесь экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1сульфоновой кислоты в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 376,2 (М+Н)+.
(с) 5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты
5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 109, и получают 5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 392,0 (М+Н)+.
(ά) 5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты
5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-иловый эфир пирролидин-1-сульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 2,01-2,09 (т, 4Н), 3,53-3,60 (т, 4Н), 3,85 (8, 3Н), 7,39 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (άά, 1=2,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,85 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 417,0788 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н19^О38С1: 417,0788].
Пример 163. (а) №(5-Бромпиридин-3-илметил)метансульфонамид
К раствору 5-бром-3-пиридинкарбоксальдегида (1,5 г, 7,9 ммоль), метансульфонамида (0,5 г, 5,3 ммоль), уксусной кислоты (0,637 г, 10,6 ммоль), триэтиламина (1,07 г, 10,6 ммоль) в ДХЭ (50 мл) при температуре окружающей среды добавляют NаВН(ΟАс)3 (3,14 г, 14,84 ммоль). Реакционную смесь пе
- 76 018731 ремешивают в течение ночи. Добавляют водный раствор NаΗСОз (20 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и объединенную органическую фазу сушат над №28О4. Концентрирование дает остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием метанола в дихлорметане в градиентном режиме и получают №(5-бромпиридин-3илметил)метансульфонамид в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 266,9 (М+Н)+.
(Ь) №[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
№(5-Бромпиридин-3-илметил)метансульфонамид и Ν-метилиндолбороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают №[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]метансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,03 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 4,45 (к, 2Н), 6,70 (к, 1Н), 7,13 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (т, 1Н), 7,48 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,62 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 316,1108 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н^О28: 316,1120].
Пример 164. №Метил-И-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид о
II
№[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид (пример 163) обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают №метил-И-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]-метансульфонамид.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 2,77 (к, 3Н), 3,02 (к, 3Н), 3,78 (к, 3Н), 4,41 (к, 2Н), 6,72 (к, 1Н), 7,07-7,13 (т, 1Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,54 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 330,1 (М+Н)+.
Пример 165. №Метил-И-[5-( 1 -метил-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
№Метил-Н-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид (пример 164) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают №метил-И-[5-(1-метил-3-циано-1Н-индол2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)6) δ част./млн 2,80 (к, 3Н), 3,03 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 4,46 (к, 2Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,42-7,47 (т, 1Н), 7,72 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,87 (б, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 355,1229 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н19Н4О28: 355,1229].
Пример 166. (а) Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(метансульфониламинометил)пиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты
В колбу помещают №(5-бромпиридин-3-илметил)метансульфонамид (пример 163а, 530 мг, 2 ммоль), №Вос-6-хлориндол-2-бороновую кислоту (525 мг, 3,0 ммоль), к-Рйок (41 мг, 0,10 ммоль), тонкоизмельченный фосфат калия (849 мг, 4,0 ммоль) и толуол (20 мл) и смесь дегазируют в течение 15 мин. Добавляют Рб2бЬа3 (37 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с помощью ДХМ и добавляют силикагель (10 г). Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании смесью от 0 до 90% этилацетат-гептан в градиентном режиме и получают трет-бутиловый эфир 6-хлор-2[5-(метансульфониламинометил)пиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 436,1 и 437,9 (М+Н)+.
(Ь) Трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты
- 77 018731
К раствору трет-бутилового эфира 6-хлор-2-[5-(метансульфониламинометил)пиридин-3-ил]индол-
1-карбоновой кислоты (530 мг, 1,22 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют Вос2О (398 мг, 1,82 ммоль) и ДМАП (15 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют силикагель (1 г) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и получают третбутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]индол-
1-карбоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 536,2 и 538,1 (М+Н)+.
(с) М-[5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
В колбу помещают трет-бутиловый эфир 6-хлор-2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил) аминометил)пиридин-3-ил]индол-1-карбоновой кислоты (0,52 г, 0,97 ммоль) и ТФК (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и получают N-[5(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 336,0 и 337,9 (М+Н)+.
(ά) №[5-(6-Хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид
В колбу помещают №[5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид (670 мг, 1,49 ммоль), ДМФ (10 мл), диметилкарбонат (403 мг, 4,47 ммоль) и карбонат калия (319 мг, 2,31 ммоль) и смесь перемешивают при 150°С в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают на колонке ХЬ1^де С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают №[5-(6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ част./млн 2,74 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н), 4,35 (5, 2Н), 7,04 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,43 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,05 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 11,92 (5, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 350,0738 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н17СШ3О28: 350,0730].
Пример 167. №[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид
Методика, описанная в примере 166ά, также дает №[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]-№метилметансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 2,78 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н), 3,77 (5, 3Н), 4,41 (5, 2Н), 6,76 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,11 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,96 (ΐ, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,62 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 364,1 (М+Н)+.
Пример 168. №[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид
№[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид (пример 167) обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают №[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-илметил]-№метилметансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ част./млн 2,78 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 4,45 (5, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,97
- 78 018731 (ά, 1=1,5 Гц, 1Η), 8,08 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Η), 8,76 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η), 8,85 (ά, 1=2,0 Гц, 1Η). МСВР (ИЭР) т/ζ 389,0835 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н18СШ4О28: 389,0839].
Пример 169. (а) 2-[5-(Метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]-1метилиндол
К раствору №[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамида (пример
163Ь) (337 мг, 0,200 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют Вос2О (293 мг, 1,34 ммоль) и ДМАП (14 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и после удаления растворителя остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получают 2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]-1-метилиндол. МС (ИЭР) т/ζ 416,2 (М+Н)+.
(Ь) 2-[5 -(Метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-3 -цианоиндол
К раствору 2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]-1-метилиндола (350 мг, 0,842 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют хлорсульфонилизоцианат (0,358 г, 2,53 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин, затем добавляют безводный ДМФ (2 мл). Через 1 ч смесь концентрируют до объема, равного 3 мл, и фильтруют. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой дает 2-[5-(метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил) пиридин-3-ил]-1-метил-3-цианоиндол. МС (ИЭР) т/ζ 441,1 (М+Н)+.
(с) Ν-[5-(3 -Циано-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил]метансульфонамид о
II
2-[5-(Метансульфонил-(трет-бутоксикарбонил)аминометил)пиридин-3-ил]-1-метил-3-цианоиндол (260 мг, 0,59 ммоль) в ТФК (3 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют и остаток дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (метанол-дихлорметан, градиентный режим) и получают Ν[5-(3 -циано -1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил] метансульфонамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 2,97 (8, 3Н), 3,79 (8, 3Н), 4,36 (Ьг. 8., 2Н), 7,33-7,39 (т, 1Н), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,69-7,79 (т, 3Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 341,1068 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н17^О28: 341,1072].
Пример 170. №[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид о
II
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126, 50 мг, 0,169 ммоль) и метансульфонамид (24 мг, 0,254 ммоль), уксусную кислоту (20 мг, 0,338 ммоль), триэтиламин (34 мг, 0,338 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем добавляют NаВΗ(ОΑс)3 (100 мг, 0,473 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют NаΗСО3 (1 мл) и растворители удаляют в вакууме. Остаток очищают на колонке 8инйге С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТФК и дополнительно очищают на колонке Χότίά^ С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% ΝΗ^Η и получают №[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ част./млн 2,97 (8, 3Н), 3,78 (8, 3Н), 4,36 (8, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,75 (Ьг. 8., 1Н), 7,97 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 375,0681 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н16СШ4О28: 375,0682].
Пример 171. №[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид
- 79 018731
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126Ь, 2,0 г, 6,09 ммоль), этансульфонамид (1,33 г, 12,17 ммоль) и толуол (250 мл) смешивают и по каплям добавляют изопропоксид титана(Ш) (2,59 г, 9,13 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ДХМ (150 мл) и МеОН (150 мл) и при 0°С добавляют ЫаВН4 (0,461 г, 12,17 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Добавляют воду (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Суспензию фильтруют через слой целита. Слой целита про мывают с помощью ДХМ (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат). Полученные фракции, содержащие продукт, концентрируют и повторно очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 1:0 до 97:3). Концентрированный продукт повторно растворяют в МеОН (500 мл) при 60°С и концентрируют в вакууме и получают Ы-[5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,20 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,06 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 4,34 (б, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,37 (бб, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (ΐ, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,78 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,80 (б, 6 1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 389,0853 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н17СШ4О28: 389,0839].
Пример 172. Ы-[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-С,С,С-трифторметансульфонамид
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и трифторметансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают Ы-[5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-С,С,С-трифторметансульфонамид. 1Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 3,78 (8, 3Н), 4,56 (8, 2Н), 7,37 (бб, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,6 Гц, 1Н),
7,97 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1Гц, 1Н), 8,78 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,83 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 10,16 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 429,0412 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н13С1Р3Ы4О28: 429,0400].
Пример 173. [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-метилпропан-
2-сульфоновой кислоты
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и амид 2метилпропан-2-сульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,32 (8, 9Н), 3,78 (8, 3Н), 4,43 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,37 (бб, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (ΐ, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,97 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,80 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 417,1150 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н21СШ4О28: 417,1152].
Пример 174. Ы-[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-С-фенилметансульфонамид
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и фенилметансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают Ы-[5-(6-хлор-3-циано-1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-С-фенилметансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 3,77 (8, 3Н), 4,31 (8, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 7,30-7,41 (т, 6Н), 7,73 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,83 (Ьг. 8., 1Н),
7,97 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,03 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,79 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 451,1006 [(М+Н)+ Рассчитано для С23Н20С1Ы4О28: 451,0996].
- 80 018731
Пример 175. Ν-| 5-(6-Хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил] -4-фторбензолсульфонамид
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и 4-фторбензолсульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают №[5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-4-фторбензолсульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ част./млн 3,74 (8, 3Н), 4,23 (8, 2Н), 7,33-7,41 (т, 3Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82-7,88 (т, 2Н), 7,95 (ά, 1=1,5 Гц, 2Н), 8,44 (8, 1Н), 8,62 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 455,0746 [(М+Н)+ Рассчитано для С22НПС1Е^О28: 455,0745].
Пример 176. 6-Хлор-2-[5-(1,1-диоксо-1-лямбда*6*-тиоморфолин-4-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и тиоморфолин1,1-диоксид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают 6-хлор-2-[5-(1,1-диоксо-1лямбда*6*-тиоморфолин-4-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ част./млн 2,93 - 2,98 (т, 4Н), 3,12 - 3,18 (т, 4Н), 3,81 (8, 3Н), 3,87 (8, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,13 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,75 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 415,1015 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20СШ4О28: 415,0996].
Пример 177. 6-Хлор-2-{5-[(2-гидроксиэтиламино)метил]пиридин-3-ил}-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и 2-аминоэтанол обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают 6-хлор-2-{5-[(2-гидроксиэтиламино) метил]пиридин-3-ил}-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ част./млн 2,652,72 (т, 2Н), 3,49-3,55 (т, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 3,92-3,98 (т, 2Н), 4,61 (Ьг. 8., 1Н), 7,37 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,75-8,79 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 341,1175 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н18СШ4О: 341,1169].
Пример 178. (а) {(Е)-1-[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и третбутиловый эфир (Е)пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают трет-бутиловый эфир {(Е)-1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 466,17 (М+Н)+.
(Ь) 2-[5-((Е)-3 -Аминопирролидин-1 -илметил)пиридин-3 -ил] -6-хлор-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
К раствору трет-бутилового эфира {(Е)-1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]пирролидин-3-ил}карбаминовой кислоты (140 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют ТФК (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворители удаляют в вакууме и остаток очищают на колонке ХЬ1^де С18 в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% ЙН-ОН и получают 2-[5-((Е)-3-аминопирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил]-6-хлор-
1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ част./млн 1,33-1,43 (т, 1Н), 1,64 (Ьг. 8., 2Н), 1,97-2,08 (т, 1Н), 2,21 (άά, 1=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 2,59-2,68 (т, 1Н), 2,71 (άά, 1=9,1, 6,6 Гц, 1Н), 3,32-3,39 (т, 1Н), 3,72 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 7,36 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,96 (ά,
- 81 018731
1=1,5 Гц, 1Н), 8,05 (!, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 366,1483 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н21СШ5: 366,1485].
Пример 179. 6-Хлор-1-метил-2-{5-[(2-пирролидин-1-илэтиламино)метил]пиридин-3-ил}-1Н-индол-
3-карбонитрил
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и 2-пирролидин-
1-илэтиламин обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают 6-хлор-1-метил-2-{5[(2-пирролидин-1 -илэтиламино)метил] пиридин-3 -ил} -1 Н-индол-3 -карбонитрил. Свободное основание переносят в 4М НС1 в диоксане, концентрируют в вакууме, растворяют в воде и лиофилизируют и получают соль с НС1. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн (соль с НС1) 1,83-1,93 (т, 2Н), 2,04 (Ьг. 8., 2Н), 3,06 (Ьг. 8., 2Н), 3,50 (Ьг. 8., 2Н), 3,54-3,60 (т, 2Н), 3,66 (Ьг. 8., 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,43 (Ьг. 8., 2Н), 7,39 (бб, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,43 (!, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,94 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,99 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,97 (Ьг. 8., 2Н), 10,89 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 394,1803 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н25СШ5: 394,1798].
Пример 180. 6-Хлор-2-[5-(4-метансульфонилпиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Ниндол-3 -карбонитрил
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и 1-метансульфонилпиперазин обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают 6-хлор-2-[5-(4метансульфонилпиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 2,55 (!, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,14 (!, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,30 (8, 3Н), 3,72 (8, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 7,36 (бб, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,96 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (!, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,73 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (б, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 444,1265 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н25СШ5: 444,1261].
Пример 181. (а) Трет-бутиловый эфир {1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и третбутиловый эфир пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают трет-бутиловый эфир {1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 480,1 (М+Н)+.
(Ь) 2-[5-(4-Аминопиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил]-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
Трет-бутиловый эфир {1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 178Ь, и получают 2[5-(4-аминопиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил]-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн (трифторацетат) 1,75 (Ьг. 8., 2Н), 2,07 (8, 3Н), 3,08 (Ьг. 8., 2Н), 3,54 (Ьг. 8., 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,47 (Ьг. 8., 2Н), 7,39 (бб, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (Ьг. 8., 3Н), 8,27 (8, 1Н), 8,89 (8, 1Н), 9,01 (8, 1Н), 10,11 (Ьг. 8., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 380,1630 [(М+Н)+ Рассчитано для С21Н23СШ5: 380,1642].
Пример 182. (а) Трет-бутиловый эфир (8)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил] амино}пирролидин-1 -карбоновой кислоты
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и третбутиловый эфир (8)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают трет-бутиловый эфир (8)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пири
- 82 018731 дин-3-илметил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 466,1 (М+Н)+.
(Ь) 6-Хлор-1 -метил-2-[5-(^)пирролидин-3 -иламинометил)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -карбонитрил
Трет-бутиловый эфир (δ)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 178Ь, и получают 6-хлор-1 -метил-2-[5-(^)пирролидин-3 -иламинометил)пиридин-3 -ил]-1Н-индол-3 -карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 1,50-1,59 (т, 1Н), 1,77-1,88 (т, 1Н), 2,64-2,69 (т, 1Н), 2,72-2,79 (т, 1Н), 2,84 (άά, 1=11,2, 5,9 Гц, 1Н), 2,88-2,96 (т, 1Н), 3,13-3,20 (т, 1Н), 3,31 (Ьг. 5., 2Н), 3,79 (5, 3Н), 3,82 (5, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 - 8,77 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 366,1495 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н21СШ5: 366,1485].
Пример 183. 6-Хлор-1-метил-2-[5-(4-метил-3 -оксопиперазин-1 -илметил)пиридин-3 -ил] -1Н-индол-3 карбонитрил
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и 1-метилпиперазин-2-он обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают 6-хлор-1-метил-2-[5-(4метил-3-оксопиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ част./млн 2,70 (Ьг. 5., 2Н), 2,82 (5, 3Н), 3,09 (5, 2Н), 3,29 (άά, 1=11,0, 5,4 Гц, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 3,80 (5, 3Н), 7,36 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 8,74 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 394,1437 [(М+Н)+ Рассчитано для С21Н21СШ5О: 394,1435].
Пример 184.
(а) Трет-бутиловый эфир (Я)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил] амино}пирролидин-1 -карбоновой кислоты
6-Хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 126) и третбутиловый эфир (Я)-3-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают трет-бутиловый эфир (Я)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 466,11 (М+Н)+.
(Ь) 6-Хлор-1 -метил-2-[5-((Я)пирролидин-3 -иламинометил)пиридин-3 -ил] -1Н-индол-3 -карбонитрил
Трет-бутиловый эфир (Я)-3-{[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 178Ь, и получают 6-хлор-1-метил-2-[5-((Я)пирролидин-3-иламинометил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ част./млн 1,52-1,61 (т, 1Н), 1,79-1,88 (т, 1Н), 2,70 (άά, 1=11,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,75- 2,82 (т, 1Н), 2,86 (άά, 1=11,1, 5,8 Гц, 1Н), 2,90-2,98 (т, 1Н), 3,14-3,21 (т, 1Н), 3,39 (Ьг. 5., 2Н), 3,79 (5, 3Н), 3,83 (5, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,74-8,77 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 366,1486 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н21СШ5 366,1485].
Пример 185. 6-Хлор-1-метил-2-{5-[( 1 -метилпиперидин-4-иламино)метил] пиридин-3 -ил}-1Н-индол-
3-карбонитрил
К раствору 6-хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 126, 0,150 г, 0,482 ммоль) в ТГФ (3 мл) и ДМФ(1 мл) добавляют 4-амино-1-метилпиперидин (0,067 г, 0,578 ммоль), а затем МР-NаВН3СN (2,42 ммоль/г, 0,498 г, 1,205 ммоль). Через 16 ч добавляют МР-NаВН3СN (2,42 ммоль/г, 0,200 г, 0,484 ммоль). Еще через 46 ч добавляют РЬ-бензальдегид (1,8 ммоль/г, 0,268 г, 0,482 ммоль) и еще через 8 ч смесь фильтруют и твердые вещества промывают с помощью ТГФ. После выпаривания растворителей остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18 при элюировании в градиентном режиме смесью 0,1% водный раствор ТФК-ацетонитрил и получают 6хлор-1 -метил-2-{5-[(1 -метилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-3 -ил} -1Н-индол-3 -карбонитрил в ви
- 83 018731 де смолообразного вещества, которое растирают с 1М НС1 в эфире и получают соль с НС1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн (соль с НС1) 1,46-1,66 (т, 2Н), 1,93-2,04 (т, 2Н), 2,50-2,57 (т, 4Н), 2,66-2,76 (т, 2Н), 3,10-3,20 (т, 2Н), 3,80 (з, 3Н), 3,95 (Ьг. з., 2Н), 7,37 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (й, 1=8,6 Гц, 1Н),
7,98 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,79 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 394,1804 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н25СШ5: 394,1798].
Пример 186. (а) 2-(5-Бромпиридин-3-ил)метанол
В колбу помещают 5-бромпиридин-3-карбальдегид (5,0 г, 26,1 ммоль) и метанол (200 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют борогидрид натрия (2,99 г, 78,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане и дважды промывают водой. Объединенный водный слой насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 2-(5-бромпиридин-3-ил)метанол в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 189,9 (М+Н)+.
(Ь) 2-(5-Бромпиридин-3 -илметил)изоиндол- 1,3-дион
Вг
В колбу помещают 2-(5-бромпиридин-3-ил)-метанол (4,70 г, 23,75 ммоль), фталимид (3,92 г, 26,12 ммоль), трибутилфосфин (11,04 мл, 44,527 ммоль) и ТГФ (50 мл). Добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (11,80 г, 46,3 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают 2-(5-бромпиридин-3-илметил)изоиндол-1,3-дион в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 319,1 (М+Н)+.
(с) 2-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил]изоиндол- 1,3-дион
6-Хлор-1-метилиндол-2-бороновую кислоту и 2-(5-бромпиридин-3-илметил)изоиндол-1,3-дион обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 2-[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил) пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион. МС (ИЭР) т/ζ 402,1 (М+Н)+.
(й) 6-Хлор-2-[5-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиридин-3 -ил]-1-метил-1Н-индол-3 карбонитрил
2-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 6-хлор-2-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 427,0 (М+Н)+.
(е) 2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
К раствору 6-хлор-2-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Ниндол-3-карбонитрила (8,96 г, 18,89 ммоль) в этаноле (200 мл) добавляют гидразин (12,10 мл, 378 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь фильтруют и твердые вещества промывают этилацетатом. Фильтрат частично концентрируют для удаления этилацетата. Добавляют 1М водный раствор НС1 и водную смесь промывают с помощью ЕЮАс. Затем водный слой подщелачивают
- 84 018731
4М водным раствором №ЮН и трижды экстрагируют дихлорметаном. Экстракты в дихлорметане сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме и получают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Ниндол-3-карбонитрил в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 297,0 (М+Н)+ (ί) [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты
В колбу помещают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (0,075 г, 0,253 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Добавляют изопропилсульфонилхлорид (0,031 мл, 0,278 ммоль) и триэтиламин (0,071 мл, 0,506 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпДде ЗЫе1Д КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора МН4ОН в ацетонитриле и получают [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,40 (Д, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,25-3,32 (т, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 4,50 (8, 2Н), 7,38 (ДД, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (Д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (Д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (ΐ, 1=1,9 Гц, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 403,0997 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н20СШ4О23: 403,0996].
Пример 187. [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2трифторэтансульфоновой кислоты
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и 2,2,2трифторэтансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186ί, и получают [5-(6хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 3,84 (8, 3Н), 4,29 (ф 1=9,6 Гц, 2Н), 4,54 (8, 2Н), 7,39 (ДД, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,78 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,83 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 443,0557 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н15^О2Е3ЗС1: 443,0556].
Пример 188. (а) [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты
В колбу помещают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е, 0,050 г, 0,160 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Добавляют 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)этансульфонилхлорид (0,068 г, 0,239 ммоль) и триэтиламин (0,045 мл, 0,319 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь промывают водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3 -илметил]амид 2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 537,3 (М+Н)+.
(Ь) [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-аминоэтансульфоновой кислоты
В колбу помещают [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-(1,3диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновой кислоты (0,065 г, 0,109 ммоль) и МеОН (4 мл). Добавляют гидразин (0,069 мл, 2,183 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 2М водный раствор НС1, затем концентрируют в вакууме. Добавляют дихлорметан и смесь фильтруют через целит. Органический слой один раз промывают водой и водный слой подщелачивают 4М водным раствором №ЮН и трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фракции сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получают [5-(6-хлор-3-циано-1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2-аминоэтансульфоновой кислоты в виде твердого веще- 85 018731 ства, !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,12 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,29 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,49 (8, 2Н), 7,38 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,19 (!, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,82 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 404,0944 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н19СШ5О2§: 404,0948].
Пример 189. ^№диэтил-Ы'-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]сульфамид
В колбу помещают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е, 0,103 г, 0,349 ммоль) и дихлорметан (2 мл). Добавляют диэтиламиносульфамоил хлорид (0,072 г, 0,419 ммоль) и триэтиламин (0,100 мл, 0,699 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬ1^де 8ЫеИ КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора №Н4ОН в ацетонитриле и получают ^№диэтил-Ы'-[5-(6-хлор-3-циано-1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]сульфамид в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,20 (!, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,30 (ф 1=7,1 Гц, 4Н), 3,83 (8, 3Н), 4,35 (8, 2Н), 7,38 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,17 (!, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,79 (άά, 1=3,7, 2,1 Гц, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 432,1278 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н23СШ5О28: 432,1261].
Пример 190. Этиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты
В колбу помещают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е, 0,100 г, 0,349 ммоль) и дихлорметан (4 мл). Добавляют этилхлорформиат (0,055 г, 0,506 ммоль) и триэтиламин (0,100 мл, 0,675 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке XЬ^^άде 8Н1е1Н КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора ИН4ОН в ацетонитриле и получают этиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,28 (!, 1=7,1 Гц, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,15 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,48 (8, 2Н), 7,37 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=8,6 Гц, 1 Н), 7,76 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (!, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 369,1125 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н18СШ4О2: 369,1118].
Пример 191. Пропиловый эфир [5-(6-хлор-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и нпропилхлорформиат обрабатывают по методике, описанной в примере 190, и получают пропиловый эфир [5-(6-хлор-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 0,98 (!, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,58-1,74 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 4,06 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,49 (8, 2Н), 7,38 (άά, 1=8,6, 1,77 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (!, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 383,1260 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20СШ4О2: 383,1275].
Пример 192. 2-Метоксиэтиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3илметил]карбаминовой кислоты
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и 3-метоксиэтилхлорформиат обрабатывают по методике, описанной в примере 190, и получают 2-метоксиэтиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,37 (8, 3Н), 3,58-3,65 (т, 2Н), 3,83 (8,
- 86 018731
3Н), 4,14-4,27 (т, 2Н), 4,50 (8, 2Н), 7,38 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 8,74 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 399,1221 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20СШ4О3: 399,1224].
Пример 193. Изобутиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил] карбаминовой кислоты
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и изобутилхлорформиат обрабатывают по методике, описанной в примере 190, и получают изобутиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400
МГц, МеОЭ) δ част./млн 0,97 (й, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,85- 2,01 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 3,89 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,49 (8, 2Н), 7,38 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,74 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,78 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 397,1424 [(М+Н)+ Рассчитано для С2!Н22СШ4О2:
397,1431].
Пример 194. Изопропиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил] карбаминовой кислоты
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и изопропилхлорформиат обрабатывают по методике, описанной в примере 190, и получают изопропиловый эфир 5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]карбаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400
МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,27 (й, 1=6,3 Гц, 6Н), 3,83 (8, 3Н), 4,48 (8, 2Н), 4,88-4,94 (т, 1Н), 7,38 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,73 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,78 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 383,1266 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н20СШ4О2: 383,1275].
Пример 195. 1-[5-(6-Хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил] -3 -этилмочевина
К раствору 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 186е, 0,100 г, 0,337 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют этилизоцианат (0,030 г, 0,422 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем смесь промывают водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпйде 8Ые1й КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора NН4ОН в ацетонитриле и получают 1-[5-(6хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-3-этилмочевина в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,14 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,20 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,52 (8, 2Н),
7,38 (йй, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,76 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (й, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 368,1275 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н19СШ5О: 368,1278].
Пример 196. 1-[5-(6-Хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил] -3 -изопропилмочевина
К раствору 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 186е, 0,060 г, 0,192 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют изопропилизоцианат (0,027 г, 0,240 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем смесь промывают водой и экстрагируют дихлорметаном дважды. Органическую фазу концентрируют в вакууме и получают остаток, который повторно растворяют в метанол. При выдерживании выпадает осадок. Твердое вещество отфильтровывают и получают 1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]- 87 018731
3-изопропилмочевину в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,17 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н). 3,76-3,91 (т, 4Н), 4,52 (8, 2Н), 7,38 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 382,1431 [(М+Н)+ Рассчитано для СмНа^Оа: 382,1435].
Пример 197. 1-[5-(6-Хлор-3 -циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил] -3 -циклопентилмочевина
2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 186е) и циклопентилизоцианат обрабатывают по методике, описанной в примере 196, и получают 1-[5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-3-циклопентилмочевину в виде твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,31-1,54 (т, 2Н), 1,56-1,68 (т, 2Н), 1,68-1,78 (т, 2Н), 1,86-2,13 (т, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,94-4,09 (т, 1Н), 4,52 (8, 2Н), 7,38 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 408,1591 [(М+Н)+ Рассчитано для С22Н23^ОС1: 408,1591].
Пример 198. [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид морфолин-4карбоновой кислоты
К раствору 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 186е, 0,060 г, 0,202 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют морфолин-4-карбонилхлорид (0,026 г, 0,222 ммоль) и триэтиламин (0,056 мл, 0,405 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают [5-(6-хлор-3-циано-1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,41-3,47 (т, 4Н), 3,66-3,72 (т, 4Н), 3,84 (8, 3Н), 4,55 (8, 2Н),
7,38 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,11 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 410,00 (М+Н)+.
Пример 199. №[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]бутирамид
К раствору 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 186е, 0,060 г, 0,202 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют бутирилхлорид (0,024 г, 0,222 ммоль) и триэтиламин (0,056 мл, 0,405 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и получают №[5-(6-хлор-3-циано-1-метил1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]бутирамид в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 0,98 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65-1,77 (т, 2Н), 2,29 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,57 (8, 2Н),
7,38 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,73 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 367,1327 [(М+Н)+ Рассчитано для С20Н2(№ОС1: 367,1326].
Пример 200. (а) 2-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион
2-(5-Бромпиридин-3-илметил)изоиндол-1,3-дион (пример 186Ь) и 1-метилиндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают 2-[5-(1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 368,09 (М+Н)+.
- 88 018731 (Ь) С-[5-( 1 -Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил]метиламин
2-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион обрабатывают по методике, описанной в примере 186е, и получают С-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 238,06 (М+Н)+.
Пример 201. Ν-[5-(1 -Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -илметил]этансульфонамид
С-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 200Ь) и этансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186Г, и получают №[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-
3-илметил]этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,37 (1, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,13 (с.|. 1=7,4 Гц, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 4,43 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 7,01-7,18 (т, 1Н), 7,20-7,36 (т, 1Н), 7,48 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,62 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,61 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 330,1288 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н20№3О28: 330,1276].
Пример 202. №[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изонропилсульфонамид
С-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 200Ь) и изопропилсульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186Г, и получают №[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил) пиридин-3-илметил]изопропилсульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,40 (й, 1=6,82 Гц, 6Н), 3,23-3,32 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 7,09-7,17 (т, 1Н), 7,27 (ййй, 1=7,6, 1,14 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,11 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,61 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 344,1431 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н22№,О28: 344,1433].
Пример 203. С,С,С-Трифтор-№[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
С-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 200Ь) и трифторметансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186Г, и получают С,С,С-трифтор-№[5-(1-метил1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,78 (8, 3Н), 4,23 (ц, 1=9,6 Гц, 2Н), 6,66 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,04-7,13 (т, 1Н), 7,23 (ййй, 1=1,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=1,9 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 370,0835 [(М+Н)+ Рассчитано для С1бН15Е№О28: 370,0837].
Пример 204. [5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты
С-[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 200Ь) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186Г, и получают [5-(1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,78 (8, 3Н), 4,23 (ц, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 6,66 (й, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (т, 1Н), 7,23 (ййй, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=1,9 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 384,0999 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н17Е;№О28:
384,0994].
Пример 205. (а) С-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин
2-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изоиндол-1,3-дион (пример 186с) обрабатывают по методике, описанной в примере 186е, и получают С-[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2
- 89 018731 ил)пиридин-3-ил]метиламин. МС (ИЭР) т/ζ 272,01 (М+Н)+.
(Ь) №[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
С-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин и метансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186£, и получают №[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,03 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,45 (8, 2Н), 6,71 (8, 1Н), 7,12 (йй, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,59 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,63 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,71 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 350,0728 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н17СШ3О28: 350,0730].
Пример 206. №[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид
В колбу помещают 6-хлор-2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 126а, 1,2 г, 4,43 ммоль), этансульфонамид (0,726 г, 6,65 ммоль), изопропоксид титана(1У) (2,60 мл, 8,87 ммоль) и толуол (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют досуха. Неочищенное вещество (1,60 г) растворяют в МеОН (24 мл) и ДХМ (24 мл) и добавляют борогидрид натрия (0,335 г, 8,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ДХМ и дважды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получают №[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]-этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,38 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,14 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 4,43 (8, 2Н), 6,72 (8, 1Н), 7,12 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,63 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 364,0869 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н19СШ3О28: 364,0887].
Пример 207. №[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]изопропилсульфонамид
С-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 205а) и изопропилсульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186£, и получают №[5-(6-хлор-1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-илметил]изопропилсульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,35 (й, 1=6,8 Гц, 6Н), 3,19-3,27 (т, 1Н), 3,76 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 6,67 (й, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,07 (йй, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,55 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,06 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,66 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 378,1036 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н21СШ3О28: 378,1043].
Пример 208. С,С,С-Трифтор-Н-[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид
С-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 205а) и трифторметансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186£, и получают С,С,С-трифтор-И-[5-(6хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,80 (8, 3Н), 4,59 (8, 2Н), 6,72 (8, 1Н), 7,12 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,60 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,05 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,63 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 404,0443 [(М+Н)+ Рассчитано для С11СП; ;\;О;8: 404,0447].
Пример 209. [5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты бис-этансульфоновой кислоты
С-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]метиламин (пример 205а) и 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорид обрабатывают по методике, описанной в примере 186£, и получают [5-(6-хлор-1-метил1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,75 (й, 1=0,6 Гц, 3Н), 4,16-4,28 (т, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 6,67 (8, 1Н), 7,07 (ййй, 1=8,4, 1,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,55 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=0,6 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=1,6
- 90 018731
Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 418,06107 [(М+Н)+ Рассчитано для С^Н^О^Ск 418,06039]. Пример 210. (а) (5-Бромпиридин-3-ил)амид
К раствору 3-амино-5-бромпиридина (4,300 г, 23,611 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют этансульфонилхлорид (6,849 г, 70,834 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (16,61 мл, 94,445 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем ее разбавляют этилацетатом и дважды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 3:2) и получают (5-бромпиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 359,0 (М+Н)+.
(Ь) 3-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)бензиламид этансульфоновой кислоты
В колбу помещают 6-хлор-1-метилиндол-2-бороновую кислоту (0,165 г, 0,756 ммоль), (5-бромпиридин-3-ил)-амид бис-этансульфоновой кислоты (0,200 г, 0,504 ммоль), фосфат калия (0,221 г, 1,008 ммоль) и ДМФ (5 мл). Колбу трижды откачивают и повторно заполняют с помощью Ν2 и добавляют Рб(РРй3)4 (0,029 г, 0,025 ммоль). Смесь еще раз трижды откачивают и повторно заполняют с помощью Ν2 и перемешивают при 90°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1) и дополнительно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б КР18 в градиентном режиме с использованием 0,1% водного раствора NН4ОН в ацетонитриле и получают 3-(6хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)бензиламид этансульфоновой кислоты в виде твердого вещества, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,40 (1, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,24 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 6,71 (8, 1Н), 7,12 (бб, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,59 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,92 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,47 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,49 (б, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 350,0731 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н17СШ3О28: 350,0730].
Пример 211. (а) 3-[Бис[[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил]амино]-5-бромпиридин
К 5-амино-3-бромпиридину (1,73 г, 10 ммоль) и Вос2О (4,8 г, 22 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при температуре окружающей среды добавляют ДМАП (212 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С и перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют Вос2О (2,2 г, 10 ммоль) и ее перемешивают при 50°С в течение еще 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле и получают 3-[бис[[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил]амино]-5-бромпиридин в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 374,9 (М+Н)+.
(Ь) 3-[Бис[[(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил] амино] -5 -(6-хлор-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин
В колбу помещают 3-[бис[[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил]амино]-5-бромпиридин (1,12 г, 3,0 ммоль), №метил-6-хлориндол-2-бороновую кислоту (754 мг, 3,6 ммоль), тонкоизмельченный фосфат калия (1,27 г, 6,0 ммоль) и ДМФ (20 мл). После дегазирования в течение 15 мин добавляют Рб(РРй3)4 (173 мг, 0,15 ммоль). Колбу продувают азотом и смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (100 мл). Смесь трижды экстрагируют с помощью Е1ОАс и объединенную органическую фазу дважды промывают водой (10 мл). Затем органическую фазу сушат над №ь8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (этилацетат-гептан, от 0:1 до 1:9) и получают 3-[бис[[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил]амино]-5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин. МС (ИЭР) т/ζ 458,1 (М+Н)+.
(с) 2-(5-Аминопиридин-3 -ил)-6-хлор-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
- 91 018731
Хлорсульфонилизоцианат (1,63 г, 11,5 ммоль) добавляют к раствору 3-[бис[[(1,1-диметилэтил)окси] карбонил]амино]-5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридина (0,91 г, 1,99 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют ДМФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. К смеси добавляют 20 г силикагеля и растворитель удаляют в вакууме. Полученное твердое вещество нагревают при 65°С в высоком вакууме в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметанметанол-триэтиламин, 83:8:9) и получают 2-(5-аминопиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3карбонитрил. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,76 (з, 3Н), 5,72 (з, 2Н), 7,15 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (йй, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,97 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,12 (й, 1=2,5 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 283,0 (М+Н)+.
Пример 212. [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
К раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 211, 85 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют триэтиламин (122 мг, 1,2 ммоль) и этансульфонилхлорид (77 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток повторно растворяют в метаноле (15 мл). Добавляют 1М водный раствор №1ОН (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (метанол в дихлорметане, градиентный режим) и получают [5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты в виде твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,25 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,23-3,33 (т, 2Н), 3,79 (з, 3Н), 7,36 (йй, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,90 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,95 (й, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,61 (й, 1=2,3 Гц, 2Н), 10,43 (з, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 375,0692 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н16СШ4О28: 375,0682].
Пример 213. (а) Этиловый эфир 1-формилциклобутанкарбоновой кислоты
К раствору диэтил-1,1'-циклобутанкарбоксилата (9,9 г, 48,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при охлаждении в бане твердый диоксид углерода/ацетон с помощью канюли в течение 10 мин добавляют ΌΙВАЬ-Н (20 мас.% в толуоле, 101 мл, 121,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение еще 30 мин, затем баню с ацетоном заменяют на баню из воды со льдом и при энергичном перемешивании осторожно добавляют 2М водный раствор НС1 (250 мл). Энергичное перемешивание продолжают в течение 20 мин, затем образуются 2 прозрачные фазы. Эти две фазы разделяют, водную фазу промывают дихлорметаном и объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 1:0 до 9:1) и получают этиловый эфир 1-формил-циклобутанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ част./млн 1,29 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,88-2,05 (т, 2Н), 2,45-2,49 (т, 4Н), 4,24 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 9,78 (з, 2Н).
(Ь) Этиловый эфир 1-{[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутанкарбоновой кислоты
К раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индола (пример 100, 0,400 г, 1,756 ммоль) и этилового эфира 1-формилциклобутанкарбоновой кислоты (0,457 г, 2,633 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляют уксусную кислоту (0,102 г, 1,756 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником. Через 2 ч смесь охлаждают в бане из воды со льдом и добавляют триацэтоксиборогидрид натрия (1,175 г, 5,267 ммоль). Через 13 ч смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном, промывают 1М водным раствором №ОН. водой и рассолом.
- 92 018731
Объединенную водную фазу один раз экстрагируют дихлорметаном и объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают этиловый эфир 1-{[5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-иламино]-метил}-циклобутанкарбоновой кислоты в виде масла, 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ част./млн 1,28 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,99-2,12 (т, 4Н), 2,49-2,59 (т, 2Н), 3,53 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 4,12-4,18 (т, 1Н), 4,20 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 6,61 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,04 (бб, 1=2,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 7,26-7,30 (т, 1Н), 7,39 (бб, 1=8,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,09 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,12 (б, 1=1,9 Гц, 1Н).
(с) 1-{ [5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутанкарбоновая кислота
К раствору этилового эфира 1-{[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (0,107 г, 0,288 ммоль) в ТГФ (2 мл) и метаноле (1 мл) добавляют водный раствор гидроксида лития (1М, 0,58 мл, 0,58 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи. Продукт выделяют с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде С18 при элюировании в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% водном растворе №Н4ОН и получают 1-{[5-(1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутанкарбоновую кислоту в виде белого порошкообразного вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,74-1,86 (т, 1Н), 1,87-1,97 (т, 3Н), 2,26-2,35 (т, 2Н), 3,33 (Ьг. к., 1Н), 3,39 (к, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 6,60 (к, 1Н), 7,05- 7,09 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,17-7,21 (т, 1Н), 7,50 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1=2,7 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 214. 2-Метил-1-(1-{[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутил) пропан-1-он
К раствору этилового эфира 1-{[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутанкарбоновой кислоты (пример 213Ь, 0,45 г, 1,21 ммоль) в ТГФ (150 мл) при охлаждении в бане из воды со льдом по каплям добавляют 1РгМдС1 (2,0М в ТГФ, 2,43 мл, 4,85 ммоль). Через 45 мин реакцию останавливают 1М водным раствором NаΗ8О4 (5 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 3:2 до 1:1), затем очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбде 8Ые1б КР18 при элюировании в градиентном режиме с использованием ацетонитрила в 0,1% водном растворе №Н4ОН и получают 2-метил-1-(1-{[5-(1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламино]метил}циклобутил)пропан-1-он.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 0,95 (б, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,68-1,78 (т, 1Н), 1,95-2,03 (т, 3Н), 2,31-2,41 (т, 2Н), 2,97-3,09 (т, 1Н), 3,60 (б, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 5,77 (ΐ, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,61 (к, 1Н), 7,06-7,10 (т, 1Н), 7,16-7,25 (т, 2Н), 7,51 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (к, 1Н), 8,12 (б, 4=2,1 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 362 (М+Н)+.
Пример 215. 2-[5-(1 -Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил] -2 -азаспиро [3,3] гептан- 1-он
Методика, описанная в примере 214, также дает 2-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-2азаспиро[3,3]гептан-1-он. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)6) δ част./млн 1,88-2,03 (т, 2Н), 2,32-2,45 (т, 4Н), 3,77 (к, 3Н), 3,83 (к, 2Н), 6,71 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (т, 1Н), 7,19-7,27 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,85 (бб, 1=2,4, 1,9 Гц, 1Н), 8,54 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,68 (б, 1=2,4 Гц, 1Н). МС (ИЭР) т/ζ 318,1 (М+Н)+.
Пример 216. (а) 1-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этанон
6-Хлор-1-метилиндол-2-бороновую кислоту и 5-ацетил-3-бромпиридин обрабатывают по методике,
- 93 018731 описанной в примере 100, и получают 1-[5-(6-хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этанон. МС (ИЭР) т/ζ 284,98 (М+Н)+.
(Ь) 2-(5-Ацетилпиридин-3 -ил)-6-хлор-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
1-[5-(6-Хлор-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этанон обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-(5-ацетилпиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 310,07 (М+Н)+.
(с) 2-[5-(1 -Аминоэтил)пиридин-3 -ил] -6 -хлор-1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил
Ацетат аммония (0,567 г, 7,207 ммоль) добавляют к раствору 2-(5-ацетилпиридин-3-ил)-6-хлор-1метил-1Н-индол-3-карбонитрила (0,470 г, 1,441 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 48 ч. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,251 г, 10,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 50°С. Добавляют дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (2,251 г, 10,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч при 50°С. Затем ее разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 6-хлор-2-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]-1метил-1Н-индол-3-карбонитрил и небольшое количество 2-[5-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-6-хлор-1метил-1Н-индол-3-карбонитрила. Смесь повторно растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют фталимид (0,181 г, 1,206 ммоль) и трифенилфосфин (0,172 г, 0,804 ммоль), а затем диизопропилазодикарбоксилат (0,157 мл, 0,804 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее разбавляют этилацетатом и трижды промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают смесь 6-хлор-2-{5-[1-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2 -ил)этил] пиридин-3 -ил} -1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрила и трифенилфосфина. Смесь повторно растворяют в этаноле (5 мл). Добавляют гидразингидрат (65%) (0,411 мл, 8,506 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляют 2М водным раствором НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через целит для удаления образовавшегося осадка. Органический слой промывают водой. Водный слой отделяют и подщелачивают 4М водным раствором №1ОН и затем трижды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 2-[5-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде твердого вещества. МС (ИЭР) т/ζ 311,1 (М+Н)+.
(ά) {1-[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этил}амид этансульфоновой ки слоты
В колбу помещают 2-[5-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (0,072 г, 0,209 ммоль) и дихлорметан (3 мл). Добавляют этансульфонилхлорид (0,060 г, 0,525 ммоль) и триэтиламин (0,059 мл, 0,417 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 1:1) и получают {1-[5-(6-хлор-3циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этил}амид этансульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ част./млн 1,32 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,65 (ά, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,96-3,15 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 4,75-4,86 (т, 1Н), 7,39 (άά, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,80 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,83 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 403,1005 [(М+Н)+ Рассчитано для С19Н2(ЛО28С1: 403,0996].
(е) {1-[5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этил}амид (К)- и (8)этансульфоновой кислоты.
Рацемический {1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]этил}амид этансульфоновой кислоты разделяют с помощью хиральной хроматографии на колонке СЫга1рак® А8 при элюировании смесью 3:2 гептан-этанол и получают {1-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3ил]этил}амид (К)- и (8)-этансульфоновой кислоты. Времена удерживания на аналитической колонке СЬ1га1рак® А8 равны 6,9 и 9,2 мин при 0,8 мл/мин.
- 94 018731
Пример 217. (а) 3-Бром-5-(2-метоксивинил)пиридин
В колбу помещают метоксиметилтрифенилфосфинхлорид (3,04 г, 8,87 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл). Смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют гексаметилдисилазан натрия (1М раствор в ТГФ, 9,60 мл, 9,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем добавляют 5-бромпиридин-3-карбальдегид (1,5 г, 8,06 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептанэтилацетат, 4:1) дает Е/Ζ смесь 3-бром-5-(2-метоксивинил)пиридинов в виде бесцветного масла. МС (ИЭР) т/ζ 215,95 (М+Н)+.
(Ь) 2-[5-(2-Метоксивинил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Н-индол \ о
3-Бром-5-(2-метоксивинил)пиридин обрабатывают по методике, описанной в примере 106Ь, и получают Е/Ζ смесь 2-[5-(2-метоксивинил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индола в виде масла. МС (ИЭР) т/ζ 265,20 (М+Н)+.
(с) 2-[5 -(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Н-индол о
В колбу помещают 2-[5-(2-метоксивинил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол (0,550 г, 2,08 ммоль) и метанол (5 мл). Добавляют палладий на угле (0,221 г, 0,208 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Слой целита тщательно промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 7:3) и получают 2-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол в виде масла. МС (ИЭР) т/ζ 267,36 (М+Н)+.
(б) 2-[5-(2-Метоксиэтил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил \ о
2-[5-(2-Метоксиэтил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают 2-[5-(2-метоксиэтил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 3,09 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,41 (8, 3Н), 3,76 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,87 (8, 3Н), 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,44-7,51 (т, 1Н), 7,68 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75 (бб, 1=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,68 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (б, 1=2,1 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 292,1458 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н18Ы3О: 292,1450].
Пример 218. 1-Дифторметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил
В колбу помещают 2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 83Ь, 340 мг, 1,55 ммоль) и ДМФ (10 мл) и добавляют 60% ЫаН в минеральном масле (68 мг, 1,71 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Через реакционную смесь пропускают СС1Р2Н и температура реакционной смеси повышается до 100°С. Температуру реакционной смеси повышают до 150°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (1 мл). Затем смесь фильтруют и фильтрат очищают на колонке ХЬпбде С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрилвода в градиентном режиме и получают 1-дифторметил-2-пиридин-3-ил-1Н-индол-3-карбонитрил. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 7,48-7,53 (т, 1Н), 7,56 (ϊ6, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (т, 1Н), 7,86 (ΐ, 1=56,6 Гц, 1Н), 7,86 (бб, 1=37,6, 8,1 Гц, 1Н), 7,91 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,13 (6ϊ, 1=8,0, 2,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,85 (бб, 1=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,87 (б, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 270,0841 [(М+Н)+ Рассчитано для
- 95 018731
С15Н10Р2Ж 270,0843].
Пример 219. [5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид этансульфоновой кислоты о
2-(5-Формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 127) и этансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-илметил]амид этансульфоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,20 (!, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,07 (ф 1=7,4 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,34 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,34-7,38 (т, 1Н), 7,41-7,46 (т, 1Н), 7,72 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,75-7,82 (т, 2Н), 8,09 (!, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,77 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (б, 1=2,1 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 355,1247 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н1<ЛО28: 355,1229].
Пример 220. 2-(5-Гидроксиметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
Методика, описанная в примере 219 с использованием 2-(5-формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Ниндол-3-карбонитрил (пример 127), также дает 2-(5-гидроксиметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3карбонитрил в качестве продукта реакции. МС (ИЭР) т/ζ 264,07 (М+Н)+.
Пример 221. (а) 2-[5-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Ниндол-3 -карбонитрил
К раствору 2-(5-гидроксиметилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 220, 190 мг, 0,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) последовательно добавляют фталимид (116 мг, 0,79 ммоль), 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (346 мг, 1,37 ммоль) и трибутилфосфин (277 мг, 1,37 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 1:0 до 0:1) и получают 2-[5-(1,3 -диоксо -1,3 -дигидроизоиндол-2 -илметил)пиридин-3 -ил] -1 -метил-1Н-индол-3 -карбонитрил. МС (ИЭР) т/ζ 393,02 (М+Н)+.
(Ь) 2-(5-Аминометилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил
К раствору 2-[5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил)пиридин-3-ил]-1-метил-1Н-индол-3карбонитрила (200 мг, 0,51 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют гидразингидрат (327 мг, 10,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в дихлорметан (100 мл) и экстрагируют с помощью 1М НС1 в воде. Объединенную водную фазу подщелачивают с помощью 5М №1ОН в воде и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме и получают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-1-метил-1Ниндол-3-карбонитрил, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) т/ζ 263,27 (М+Н)+.
(с) [5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты
В колбу помещают 2-(5-аминометилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (130 мг, 0,5 ммоль), ΌΒυ (1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен) (304 мг, 2,0 ммоль) и ДХЭ (15 мл) и добавляют изопропилсульфонилхлорид (142 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, от 1:0 до 97:3) и получают [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]
- 96 018731 амид пропан-2-сульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 1,24 (ά, 1=6.8 Гц, 6Н), 3,18-3,26 (т, 1Н), 3,79 (5, 3Н), 4,37 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,34-7,38 (т, 1Н), 7,41-7,46 (т, 1Н), 7,70-7,79 (т, 3Н), 8,08 (ΐ, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 369,1389 [(М+Н)+ Рассчитано для 369,1385].
Пример 222. [5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид трифторметансульфоновой кислоты
2-(5-Формилпиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 127) и трифторметансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 170, и получают [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-илметил]амид трифторметансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 3,79 (5, 3Н), 4,58 (5, 2Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,42-7,47 (т, 1Н), 7,72 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,78 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,85 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 10,19 (Ьг. 5., 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 395,0779 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н14Е^4О28: 395,0790].
Пример 223. [5-(6-Хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты
2-(5-Аминопиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрил (пример 211) обрабатывают по методике, описанной в примере 221с, и получают [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3ил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 1,30 (ά, 1=6.8 Гц, 6Н), 3,46 (άα, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,79 (5, 3Н), 7,37 (άά, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,96 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,60 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,41 (5, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 389,0836 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н18СШ4О2З: 389,0839].
Пример 224. Ν'-[5-(6 -Хлор-3 -циано-1 -метил-1Н-индол-2 -ил)пиридин-3 -ил] -Ν,Ν-диметилформа мидин
К раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-6-хлор-1-метил-1Н-индол-3-карбонитрила (пример 211, 85 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют 60% NаН в минеральном масле (48 мг, 1,2 ммоль), затем пропан-2сульфонилхлорид (86 мг, 60,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат очищают на колонке Χόπά^ С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают №-[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3 -ил] -Ν,Ν-диметилформамидин.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ част./млн 2,98 (5, 3Н), 3,06 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 7,35 (άά, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 8,37-8,39 (т, 2Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 338,1182 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н17СШ5: 338,1173].
Пример 225. (а) [5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты
К раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индола (пример 100) (223 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют этансульфонилхлорид (386 мг, 3,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (517 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор NаНСО3 в воде (0,5 мл) и силикагель (10 г) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 1:0 до 1:9) и получают [5-(1-метил-1Ниндол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 408,1 (М+Н)+.
(Ь) [5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой ки- 97 018731 слоты
[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 128, и получают [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 432,96 (М+Н)+.
(с) [5-(3-Циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
Раствор [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламида этансульфоновой кислоты в ДМФ (2 мл), метанол (10 мл) и 5М №1ОН в воде (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищают на колонке ХЬпйде С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают [5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3ил]амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,25 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,243,32 (т, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 7,32-7,38 (т, 1Н), 7,43 (!й, 1=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,90 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,58-8,62 (т, 2Н), 10,42 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 341,1078 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н17^О28: 341,1072].
Пример 226. [5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты (пример 225а) обрабатывают по методике, описанной в примере 225с, и получают [5-(1-метил-1Н-индол-2ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,26 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,26 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 6,71 (8, 1Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 7,20-7,27 (т, 1Н), 7,54 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,48 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,56 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 10,23 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 316,1125 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н18^О28: 316,1120].
Пример 227. [5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид метансульфоновой кислоты
2-(5-Аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индол (пример 100) и метансульфонилхлорид обрабатывают по методикам, описанным в примере 225а и 225с, и получают [5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил] амид метансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 3,15 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 6,71 (8, 1Н), 7,06-7,13 (т, 1Н), 7,23 (ййй, 1=8,2, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (ΐ, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,48 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,58 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 10,18 (8, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 302,0966 [(М+Н)+ Рассчитано для Г,11\;О;8 302,0958].
Пример 228. 5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламид диэтилсульфаминовой кислоты
К раствору 2-(5-аминопиридин-3-ил)-1-метил-1Н-индола (пример 100, 60 мг, 0,269 ммоль) и диметилсульфамоилхлорида (58 мг, 0,403 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют триэтиламин (54 мг, 0,537 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрируют и очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, 3:7) и получают 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3иламид диэтилсульфаминовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 2,77 (8, 6Н), 3,76 (8, 3Н), 6,89 (8, 1Н), 7,07-7,12 (т, 1Н), 7,20-7,25 (т, 1Н), 7,53 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,46 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,52 (й, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 331,1226 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н18^О28 331,1223].
Пример 229. (а) [5-(1-Метил-3-карбоксальдегид-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты
- 98 018731
В колбу помещают ДМФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют оксихлорид фосфора (0,297 мл, 3,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, затем добавляют раствор [5(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-Ы-этансульфониламида этансульфоновой кислоты (пример 225а, 1,00 г, 2,454 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливают, промывают насыщенным раствором NаΗСΟз и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой трижды, затем сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме и получают [5-(1-метил-3-карбоксальдегид-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-Ыэтансульфониламид этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 436,2 (М+Н)+.
(Ь) [5-(1-метил-3-винил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
В колбу помещают метилтрифенилфосфинбромид (0,492 г, 1,378 ммоль) и ТГФ (20 мл). Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1М №1НМЭ8 в ТГФ (1,515 мл, 1,515 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем при -78°С добавляют [5-(1-метил-3-карбоксальдегид1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-Ы-этансульфониламид этансульфоновой кислоты (0,300 г, 0,689 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают в течение ночи. Смесь промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан-этилацетат, от 1:0 до 0-1) и получают [5-(1-метил-3-винил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3ил]амид этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 342,2 (М+Н)+ (с) [5-(1-Метил-3-этил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
В колбу помещают [5-(1-метил-3-винил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты (35 мг, 0,082 ммоль) и МеОН (5 мл). Колбу трижды откачивают и продувают с помощью Ν2. Добавляют Рά/С (4,36 мг) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь фильтруют через целит и слой целита тщательно промывают с помощью МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан-метанол, 19:1), затем очищают с помощью ВЭЖХ на колонке ХЬ1^де С18 при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси 10 до 100% ацетонитрил-вода и получают чистый продукт, [5-(3-этил-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,27 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,40 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,76 (ф 1=1,6 Гц, 2Н), 3,25 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,66 (8, 3Н), 7,09-7,17 (т, 1Н), 7,23-7,31 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,36 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,49 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 344,1435 [(М+Н)+ Рассчитано для С^Н^О^ 344,1427].
Пример 230. (2-Гидроксиэтил)-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты но
В колбу помещают [5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты (пример 226, 200 мг, 0,634 ммоль) и ДМФ (3 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (38,0 мг, 0,951 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют 2-хлорэтокситриметилсилан (0,154 мл, 0,951 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1М водный раствор НС1 (1 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Смесь очищают на колонке ХЬ1^де С18 при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси 10 до 100% ацетонитрилвода и получают (2-гидроксиэтил)-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 360,1 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,42 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,29 (ΐ,
- 99 018731
2Н), 3,70 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,96 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,75 (8, 1Н), 7,14 (М, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,28 1=7,7, 1,0 Гц, 1Н), 7,49 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,18 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,71 (Д, 1=2,3 Гц,
1Н), 8,75 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 360,1383 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н12№,О33 360,1376]. Пример 231. Метил-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
В колбу помещают [5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты (пример 226, 100 мг, 0,317 ммоль) и ДМФ (4 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют гидрид натрия (15,85 мг, 0,396 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем добавляют метилйодид (56,3 мг, 0,396 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают водой (0,5 мл) и фильтруют. Фильтрат очищают на колонке ХЬпДде С18 при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси 10 до 100% ацетонитрилвода и получают метил-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ част./млн 1,39 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 3,28 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 3,49 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н), 6,74 (8, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (ДДД, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,49 (Д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (Д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,13 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,70 (Д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (Д, 1=2,5 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 330,1281 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н1^3О23 330,1270].
Пример 232. (а) 2-(5-Бромпиридин-3-ил)изоиндол-1,3-дион
В колбу помещают 3-амино-5-бромпиридин (1,00 г, 5,78 ммоль), фталевый ангидрид (0,856 г, 5,78 ммоль) и уксусную кислоту (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество растворяют в этилацетате и один раз промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают 2-(5-бромпиридин-3-ил)изоиндол-1,3дион. МС (ИЭР) т/ζ 305,1 (М+Н)+ (Ь) 2-[5-(6-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1,3-дион
и
2-(5-Бромпиридин-3 -ил)изоиндол- 1,3-дион №ВОС-6-метилиндолбороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 103, и получают 2-[5-(6-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1,3-дион. МС (ИЭР) т/ζ 354,1 (М+Н)+ (с) 2-[5-(1,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил]изоиндол- 1,3-дион
2-[5-(6-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-изоиндол-1,3-дион обрабатывают по методике, описанной в примере 114, и получают 2-[5-(1,6-диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1,3-дион. МС (ИЭР) т/ζ 368,3 (М+Н)+.
(Д) 5-(1,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -иламин
В колбу помещают 2-[5-(1,6-диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]изоиндол-1,3-дион (1,10 г, 2,096 ммоль) и ЕЮН (30 мл). Добавляют гидразин (1,316 мл, 41,9 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и осадок тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество переносят в 1М раствор НС1 и затем экстрагируют с помощью ЕЮЛс. Водный слой отделяют, подщелачивают до рН 14 4М водным раствором №ЮН и трижды экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме и получают 5-(1,6-диметил-1Н
- 100 018731 индол-2-ил)пиридин-3-иламин. МС (ИЭР) т/ζ 238,4 (М+Н)+.
(е) [5-(1,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
5-(1,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламин обрабатывают по методикам, описанным в примере 225а и 225с, и получают [5-(1,6-диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,40 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,53 (8, 3Н), 3,26 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 6,65 (8, 1Н), 6,98 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,50 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (ΐ, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 330,1285 [(М+Н)+ Рассчитано для С11№О;8 330,1270].
Пример 233. [5-(1,6-Диметил-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
5-(1,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-иламин (пример 232ά) обрабатывают по методикам, описанным в примере 225а, 128 и 225с, и получают [5-(1,6-диметил-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил] амид этансульфоновой кислоты, 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,39 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,57 (8, 3Н), 3,22 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 7,22 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,46 (8, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,92-7,94 (т, 1Н), 8,39 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 355,1230 [(М+Н)+ Рассчитано для С1зН18^О28 355,1223].
Пример 234. [5-(1-Метил-6-фтор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]амид этансульфоновой кислоты
6-Фтор-1-метилиндолбороновую кислоту и 3-бром-5-аминопиридин обрабатывают по методикам, описанным в примерах 100, 225а и 225с, и получают [5-(1-метил-6-фтор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил] амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ част./млн 1,24 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,17-3,28 (т, 5Н), 6,53 (ά, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,01 (άά, 1=10,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,60 -7,68 (т, 2Н), 8,41 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,53 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 10,23 (8, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 334,1029 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н16Е^О2§ 334,1020].
Пример 235. (а) [5-(1-Метил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты
(5-Бромпиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты (пример 210а) и 6-хлор-1-метилиндол-2бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают [5-(1-метил-6хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 442,1 (М+Н)+.
(Ь) [5-( 1 -Метил-3 -карбоксальдегид-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил)амид бис-этансульфоновой кислоты
В колбу помещают ДМФ (10 мл) и охлаждают
2,178 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты (0,875 г, 1,980 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором NаНСΟз и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой трижды, затем сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме и получают [5-(1-метил-3карбоксальдегид-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)-амид бис-этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 469,9 (М+Н)+.
(с) [5-(1,3-Диметил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты до 0°С. Добавляют оксихлорид фосфора (0,205 мл, течение 20 мин. Добавляют [5-(1-метил-6-хлор-1Н- 101 018731
В колбу помещают [5-(1-метил-3-карбоксальдегид-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бисэтансульфоновой кислоты (0,225 г, 0,479 ммоль), йодид цинка (0,2320 г, 0,718 ммоль), №1СМВН)3 (0,228 г, 3,591 ммоль) и дихлорэтан (5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Слой целита промывают с помощью ДХМ. Фильтрат промывают буферным раствором, содержащим смесь 1:1 насыщенного раствора гидроксида аммония и насыщенного раствора хлорид аммония. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме и получают [5-(1,3-диметил-6-хлор-1Н-индол2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты. МС (ИЭР) т/ζ 455,9 (М+Н)+ (ά) [5-(1,3-Диметил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид этансульфоновой кислоты
[5-(1,3-Диметил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид бис-этансульфоновой кислоты обрабатывают по методике, описанной в примере 225с, и получают [5-(1,3-диметил-6-хлор-1Н-индол-2ил)пиридин-3-ил)амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,41 (ΐ, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 3,26 (ф 1=7,33 Гц, 2Н), 3,67 (5, 3Н), 7,12 (άά, 1=8,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,81-7,86 (т, 1Н), 8,41 (ά, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,51 (ά, 1=2,27 Гц, 1Н). МСВР (ИЭР) т/ζ 364,0894 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н18Ы>О28С1 364,0881].
Пример 236. [5-(1,3-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид этансульфоновой кислоты
[5-(1-Метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил]-№этансульфониламид этансульфоновой кислоты (пример 225а) обрабатывают по методикам, описанным в примере 235Ь, 235с и 225с, и получают [5-(1,3диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид этансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,41 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 3,27 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,69 (5, 3Н), 7,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24-
7,31 (т, 1Н), 7,43 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,84 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,42 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,50 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 330,1276 [(М+Н)+ Рассчитано для С17Н19№О^ 330,1270].
Пример 237. (а) №((5-Бромпиридин-3-ил)метил)этансульфонамид
В колбу помещают 5-бромникотиновый альдегид (1,15 г, 6,18 ммоль), этансульфонамид (1,35 г, 12,37 ммоль) и толуол (120 мл) и по каплям добавляют изопропоксид титана (2,64 г, 9,27 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток переносят в ДХМ (100 мл) и МеОН (100 мл) и при 0°С добавляют NаВН4 (0,468 г, 12,37 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляют воду (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Суспензию фильтруют через слой целита. Слой целита промывают с помощью ДХМ (50 млх3). Фильтрат концентрируют в вакууме. Полученную водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (500 мл) и органическую фазу сушат над №^О4. силикагель (20 г) добавляют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси от 0 до 7% МеОН-ДХМ и получают №((5-бромпиридин-3-ил)метил)этансульфонамид. МС (ИЭР) т/ζ 278,9, 280,8, (М+Н)+.
(Ь) №((5-Бромпиридин-3 -ил)метил)-1 -(этилсульфонил)этансульфонамид
К раствору №((5-бромпиридин-3-ил)метил)этансульфонамида (1,8 г, 5,55 ммоль) и триэтиламина (1,683 г, 16,64 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С добавляют этансульфонилхлорид (1,426 г, 11,09 ммоль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют силикагель (10 г) и смесь концентрируют в ва
- 102 018731 кууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 0 до 2% МеОН-ДХМ и получают N-((5-бромпиридин-3-ил)метил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,14 (1, 1=7,3 Гц, 6Н), 3,48 (ф 1=7,3 Гц, 4Н), 4,92 (8, 2Н), 8,0 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,59 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=2,3 Гц, 1Н).
(с) ^(Этилсульфонил)-^^^ 1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил)метил)этансульфонамид
N-(5-Бромпиридин-3-ил)метил)-1-(этилсульфонил)этансульфонамид и №метилиндол-2-бороновую кислоту обрабатывают по методике, описанной в примере 100, и получают ^(этилсульфонил)-^^-^метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид. МС (ИЭР) т/ζ 422,0 (М+Н)+.
(б) ^(Этилсульфонил)-^^-^ -формил-1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил)метил)этансульфонамид
N-(Этилсульфонил)-N-((5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 235Ь, и получают N-(этилсульфонил)-N-((5-(3-формил-1метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид. МС (ИЭР) т/ζ 450,0 (М+Н)+.
(е) Ν-((5-( 1,3-Диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил)метил)этансульфонамид
N-(Этилсульфонил)-N-((5-(3-формил-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 235с, и получают ^Отилсульфонил^^^-ЦЦдиметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид, который обрабатывают по методике, описанной в примере 225с, и получают N-((5-(1,3-диметил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)этансульфонамид. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,20 (1, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,24 (8, 3Н), 3,04 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 4,31 (8, 2Н), 7,10 (1, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,22 (ббб, 1=8,2, 7,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,72 (Ьг. 8., 1Н), 7,87 (1, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (бб, 1=7,2, 2,2 Гц, 2Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 344, 1442 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н22№,О28: 344,1427].
Пример 238. (а) [5-(1-Метил-3-метоксиметил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)амид этансульфоновой кислоты
[5-( 1 -Метил-3 -карбоксалъдегид-6-хлор-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -ил)амид бис-этансульфоновой кислоты (пример 235Ь, 0,150 г, 0,319 ммоль) растворяют в метаноле (5 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют NаВН4 (0,019 г, 0,798 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют 4М водный раствор №1ОН (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем метанол удаляют в вакууме. Неочищенное вещество переносят в ДХМ и дважды промывают водой. Органический слой сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметанметанол, 9:1) и получают [5-(1-метил-3-метоксиметил-6-хлор-1Н-индол-2-ил)-пиридин-3-ил)амид бисэтансульфоновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част./млн 1,41 (1, 1=7,3 Гц, 3Н), 3,28 (с.|, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,39 (8, 3Н), 3,72 (8, 3Н), 4,54 (8, 2Н), 7,18 (бб, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (1, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,48 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,54 (б, 1=2,5 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 394,0990 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н2οNзОз8С1 394,0986].
Пример 239. (а) 2-(Бензилокси)-N-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид
К раствору 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-амина (пример 100, 150 мг, 0,672 ммоль) и три
- 103 018731 этиламина (272 мг, 2,69 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С по каплям добавляют 2-хлорэтансульфонилхлорид (274 мг, 1,68 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Добавляют силикагель (5 г) и смесь концентрируют. После элюирования фракции, содержащие продукт, концентрируют и получают остаток, который повторно растворяют в бензиловом спирте (20 мл). Добавляют 60% NаΗ в минеральном масле. Смесь перемешивают при 70°С в течение 1 дня. Затем смесь фильтруют и фильтрат очищают на колонке ХЬ1^де С18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают 2-(бензилокси)-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид. МС (ИЭР) т/ζ 422,1 (М+Н)+.
(Ь) 2~Гидрокси-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид н СД
N“5=0 ОН
В колбу помещают 2-(бензилокси)-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид (90 мг, 0,214 ммоль) и МеОН (5 мл) и колбу продувают с помощью Ν2. К смеси добавляют 10% Ρά/С (22,7 мг, 0,021 ммоль). Колбу продувают с помощью Н2 и перемешивают в атмосфере Н2 при 50°С в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме с использованием смеси от 0 до 4% метанол-ДХМ и получают 2гидрокси-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ част./млн 3,37 (!, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 3,80 (!, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,96 (Ьг. 8., 1Н), 6,70 (8, 1Н), 7,10 (!, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,23 (!ά, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,79 (!, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,47 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,55 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 10,12 (Ьг. 8., 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 332,1072 [(М+Н)+ Рассчитано для С16Н18^О38 332,1063].
Пример 240. 2-Метокси-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид
В колбу помещают 5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-амин (пример 100, 22 мг, 0,10 ммоль), ДХМ (2 мл) и ТЭА (триэтиламин) (20 мг, 0,20 ммоль). При 0°С по каплям добавляют 2хлорэтансульфонилхлорид (16 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение выходных дней при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют метанол (2 мл) и 5 М водный раствор №1ОН (3 мл). Смесь перемешивают при 60°С в течение ночи, концентрируют в вакууме и остаток экстрагируют с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушат над №28О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью от 0 до 5% метанол-ДХМ в градиентном режиме и получают 2-метокси-Ы-(5-(1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-ил)этансульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ част./млн 3,18 (8, 3Н), 3,51 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,70 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 6,70 (ά, 1=0,5 Гц, 1Н), 7,10 (!ά, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,23 (άάά, 1=8,2, 7,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (!, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,46 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,55 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 346,1251 [(М+Н)+. Рассчитано для С17Н20Ы3О38: 346,1225].
Пример 241. (а) 5-Бром-ЫЛ-диэтилпиридин-3-сульфонамид
К суспензии 5-бромпиридин-3-сульфонамида (237 мг, 1 ммоль) и К2СО3 (276 мг, 2 ммоль) в ДМФ (1 мл) шприцевым насосом в течение 2 ч добавляют йодэтан (156 мг, 1 ммоль) в ДМФ (5 мл). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По каплям добавляют йодэтан (0,020 мл, 0,2 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивают в течение выходных дней и фильтруют. Фильтрат очищают на колонке Х!егга КР18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают 5-бром-ЫЛ-диэтилпиридин-3-сульфонамид. МС (ИЭР) т/ζ 293,0, 295,1 (М+Н)+.
(Ь) №этил-5 -(1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -сульфонамид.
Методика, описанная в примере 241а, также дает №этил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3сульфонамид в качестве продукта реакции. МС (ИЭР) т/ζ 265,0, 267,0 (М+Н)+.
(с) ^№Диэтил-5-( 1 -метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3 -сульфонамид
- 104 018731
В колбу помещают 1-метил-1Н-индол-2-илбороновую кислоту (90 мг, 0,512 ммоль), 5-бром-^№ диэтилпиридин-3-сульфонамид (100 мг, 0,341 ммоль) и Рй(РР13)4 на полимерной подложке (189 мг, 0,017 ммоль) и колбу продувают с помощью Ν2 в течение 5 мин. В атмосфере Ν2 добавляют 1,4-диоксан (10 мл) и 2М К2СО3 в воде (0,512 мл, 1,023 ммоль) и смесь перемешивают при 90°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ДМФ (4 мл). Смесь концентрируют в вакууме и остаток фильтруют и фильтрат очищают на колонке Х1егга ВР18 при элюировании смесью от 1:9 до 9:1 ацетонитрил-вода в градиентном режиме и получают ^№диэтил-5-(1-метил-1Н-индол2-ил)пиридин-3-сульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,10 (1, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,29 (й, 1=7,1 Гц, 4Н), 3,80 (8, 3Н), 6,85 (8, 1Н), 7,08-7,14 (т, 1Н), 7,26 (1й, 1=7,71, 1,26 Гц, 1Н), 7,56 (йй, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,33 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,00 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,10 (й, 1=2,2 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 344,1428 [(М+Н)+ Рассчитано для С18Н22№,О28 344,1427].
Пример 242. №Этил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-сульфонамид
№Этил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-сульфонамид обрабатывают по методике, описанной в примере 241с, и получают №этил-5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-сульфонамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,02 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,92 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 6,83 (8, 1Н), 7,12 (1, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,26 (1й, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,56 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,31 (1, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,97 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,08 (й, 1=2,2 Гц, 1Н). МСВР: (ИЭР) т/ζ 316, 1126 [(М+Н)+Рассчитано для С!6Н^3О28 316,1114].
Пример 243. Исследование ингибирования альдостеронсинтазы ίη νίίτο.
Активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно оценить с помощью приведенной ниже методики исследования ίη νί1το, подробно описанной в данной области техники. См. публикацию Р1еЬе1ег, А е1 а1. (2005), Л1йо81егоне 8уШЬа8е 1пЫЬ11ог Ате1юга1е8 Αη^ίοΒηκίη П-Шйисей Отдаг! Оатаде, СпсиМой 111:3087-3094.
В частности, ингибирование секреции альдостерона и кортизола ίη νί1το можно определить с помощью описанного ниже исследования.
Клетки линии ΝΟΉ295Κ. впервые были выделены из адренокортикальной карциномы и охарактеризованы в литературе с помощью стимулируемой секреции стероидных гормонов и по наличию ферментов, необходимых для стероидогенеза. Эти клетки по физиологическим характеристикам сходны с зонально недифференцированными адренокортикальными эмбриональными клетками человека, однако способны продуцировать стероидные гормоны, которые образуются в 3 фенотипически различимых зонах в надпочечниках взрослого человека. Так, клетки ΝΟΉ295Β содержат СУР11В2 (альдостеронсинтазу) и СУР11В1 (стероидную 11-гидроксилазу).
Клетки линии адренокортикальной карциномы человека Ж'ТН295К получают из Лтепсаи Туре Си11иге Со11ес11ои (Маиа88а8, УА). Добавку инсулин/трансферрин/селен (ИТС)-А (100х), ОМЕМ/Р-12, антибиотик/фунгицид (100х) и фетальную телячью сыворотку (ФТС) приобретают у фирмы С1Ьсо (Сгаий Ыипй, ΝΥ). Гранулы антимышиного РУТ для анализа с помощью проксимальной сцинтилляции (8РА) и Νβ8 96-луночные планшеты получают от фирм Атег81ат (Р18са1аетау, Ν1) и Соттд (Ас1оп, МА) соответственно. Прозрачные плоскодонные 96-луночные планшеты приобретают у фирмы Со81аг (Соттд, ΝΥ). Альдостерон и ангиотензин (Агщ II) приобретают у фирмы 81дта (81. Ьош8, МО). Ό-[1,2,6,73Н(Ц)]альдостерон приобретают у фирмы РетктЕ1тег (Во81оп, МА). Используют Νυ-сыворотку, выпускающуюся фирмой ВО Вю8с1ег1се8 (Ρηη1<1ίη Ьаке8, Ν1).
Для исследования активности альдостерона и кортизола ίη νίίτο клетки адренокортикальной карциномы человека ΝΟΉ295Κ. высевают в NВ8 96-луночные планшеты при плотности 25000 клеток/лунка в 100 мкл среды для выращивания, содержащей ОМЕМ/Р12 (модифицированная Иглом среда Дульбекко) с прибавлением 10% ФТС, 2,5% Νιι-сыворотки, 1 мкг ИТС/мл и 1х антибиотик/фунгицид. После выращивания в течение 3 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2/95% воздуха среду заменяют. На следующий день клетки промывают с помощью 100 мкл ЭМЕМ/Е12 и инкубируют со 100 мкл обрабатывающей среды, содержащей 1 мкМ Аттд II и соединение при разных концентрациях (по 4 лунки для каждой концентрации) при 37°С в течение 24 ч. Исследуемое вещество добавляют при коцентрациях в диапазоне от 0,2 нМ до 16 мкМ. Стимуляторами клеток, которые можно использовать, являются ангиотензин-П (1 мкМ), ионы калия (16 мМ), форсколин (10 мкМ) или комбинация этих двух стимуляторов. В конце инкубирования продуцирование альдостерона и кортизола в культуральной среде можно установить и количествен
- 105 018731 но определить с помощью имеющихся в продаже специфических моноклональных антител посредством радиоиммунологических анализов в соответствии с инструкциями изготовителя.
Определение активности альдостерона также можно провести с использованием 96-луночных планшетов. Каждый исследуемый образец инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч с 0,02 мкКи П-[1,2,6,7-Н(^]альдостерона и 0,3 мкг антиальдостероновых антител в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФФ), содержащем 0,1% Τηΐοη Х-100, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 12% глицерина при полном объеме, равном 200 мкл. Затем в каждую лунку прибавляют гранулы антимышиного РУТ для 8РА (50 мкл) и инкубируют в течение ночи при комнатной температуре, а затем с помощью счетчика М1сгоЬе!а для микропланшетов определяют радиоактивность. Количество альдостерона в каждом образце рассчитывают путем сопоставления с градуировочной кривой, полученной с использованием известных количеств гормона. Исследование кортизола можно провести аналогично тому, как это выполнено для альдостерона, но с использованием [1,2,6,7-3Н(^]кортизола.
Ингибирование высвобождения стероида можно использовать в качестве меры ингибирования соответствующего фермента при добавлении исследуемых соединений. Зависящее от дозы ингибирование активности фермента соединением определяют с помощью зависимости для ингибирования, которая характеризуется значением 1С50. Значения 1С50 для активных исследуемых соединений определяют с помощью обычного линейного регрессионного анализа для построения зависимостей для ингибирования без введения весовых коэффициентов для данных. Зависимость для ингибирования рассчитывают путем аппроксимирования данных 4-параметрической логистической функцией с помощью метода наименьших квадратов. Уравнение 4-параметрической логистической функции имеет вид: Υ = (й-а) / ((1 + (х/с)(Ь) + а), где: а = минимум, Ь = наклон, с= 1С50, й = максимум, х = концентрации ингибитора.
Таблица 1. Ингибирующая активность соединений
Пример | Секреция альдостерона клетками 1С;о (нМ) | Секреция кортизола клетками 1С;о (нМ) |
6 | 1 | 7 |
15 | 27 | 447 |
33 | 14 | 662 |
42 | 30 | 600 |
65 | 10 | 240 |
90 | 40 | 400 |
101 | 2 | 37 |
106 | 85 | 530 |
107 | 9 | 220 |
123 | 78 | 650 |
138 | 43 | 326 |
171 | 3 | 168 |
180 | 2 | 3 |
186 | 21 | 390 |
192 | 4 | 20 |
196 | 3 | 19 |
206 | 2 | 213 |
209 | 23 | 788 |
214 | 56 | 377 |
216 (один энантиомер) | 32 | 600 |
216 (другой энантиомер) | 35 | 1230 |
217 | 4 | 22 |
226 | 36 | 345 |
228 | 105 | > 1000 |
229 | 5 | 125 |
231 | 2 | 51 |
236 | 21 | 1100 |
237 | 5 | 1611 |
238 | 44 | > 1000 |
242 | 23 | > 1000 |
Эквиваленты
Специалисты в данной области техники должны понимать или с помощью исследований, не выходящих за пределы стандартных, определить многочисленные эквиваленты предпочтительных процедур, описанных в настоящем изобретении. Такие эквиваленты входят в объем настоящего изобретения и в объем прилагаемой формулы изобретения. Для настоящего изобретения и вариантов его осуществления могут быть выбраны соответствующие компоненты, технологии и способы, указанные в этих патентах, заявках и других документах.
Claims (18)
1. Соединение формулы II (И) в которой
К2'1 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К54 обозначает водород, С1-С4-алкил или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -ЫК'-8О2-С1-С4алкил, -ЫК'-С(О)-С1-С4-алкил, -ЫК'-С(О)-ЫК'-С1-С4-алкил, -ЫК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ЫК'-8О2-С1-С.1алкил, -ЫК'-8О2-галоген-С1-С4-алкил, ЫК'-С(О)-С1-С4-алкил, ЫК'-С(О)-гетероциклил, -ЫК.'-С(О)-ЫК.'-С1С4-алкил или -ЫК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К84 обозначает водород, С1-С4-алкил, гидрокси-С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил, или арилС1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой, и/или С1-С4-алкил или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом;
каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что, если К54 обозначает цианогруппу, то по меньшей мере один из К24, К34 и К84 не обозначает водород;
где гетероциклил обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую, насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или насыщенную или ненасыщенную неароматическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, 8 и Ν, в которой N и 8 также необязательно могут быть окислены до различных степеней окисления, где гетероциклил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы С1-С4-алкил, гидроксигруппа, галоген, оксогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа или диС1-С4-алкиламиногруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С3-С8-циклоалкил, карбоксигруппа, гетероциклооксигруппа, где ге тероциклооксигруппа означает гетероциклическую группу, присоединенную с помощью кислородного мостика, С1-С4-алкил-О-С(О)-, меркаптогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, сульфамоил или сульфонамид, фенил, С1-С4-алкил-С(О)-О-, фенил-С(О)-О-, фенил-8-, фенилоксигруппа, С1-С4-алкил-8-, формил, карбамоил, фенил-С1-С4-алкил- и фенил, замещенный С1-С4-алкилом, С3-С8-циклоалкилом, С1-С4алкоксигруппой, гидроксигруппой, аминогруппой, С1-С4-алкил-С(О)-ЫН-, С1-С4-алкиламиногруппой, диС1-С4-алкиламиногруппой или галогеном;
и арил обозначает фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы галоген, гидроксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилкарбонилоксигруппа, фенилкарбонилоксигруппа, С1-С4-алкоксикарбонилоксигруппа, фенилоксикарбонилоксигруппа, карбоксилат, С1-С4-алкилкарбонил, С1-С4-алкиламинокарбонил, фенил-С1-С4-алкиламинокарбонил, С2-С4алкениламинокарбонил, фенилкарбонил, фенил-С1-С4-алкилкарбонил, С2-С4-алкенилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4-алкилтиокарбонил, фосфатная группа, фосфонатная группа, фосфинатная группа, цианогруппа, аминогруппа, С1-С4-алкиламиногруппа, ди-С1-С4-алкиламиногруппа, фениламиногруппа, дифениламиногруппа и С1-С4-алкилфениламиногруппа, С1-С4-алкилкарбониламиногруппа, фенилкарбониламиногруппа, карбамоил и уреидная группа, амидиновая группа, иминогруппа, сульфгидрил, С1-С4-алкилтиогруппа, фенилтиогруппа, тиокарбоксилат, сульфатные группы, С1-С4-алкилсульфинил, сульфонатную группа, сульфамоил, сульфонамидная группа, нитрогруппа, трифторметил, цианогруппа, азидная группа, гетероциклил и С1-С4-алкилфенил.
2. Соединение по п.1, в котором К74 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкил, замещенный гетероциклилом, и К84 обозначает С1-С4-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, в котором
К24 обозначает водород или галоген;
К34 обозначает водород или галоген;
К54 обозначает водород или цианогруппу;
К74 обозначает С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -ЫК'-8О2-С1-С4-алкил, -ЫК'-8О2-галоген-С1-С4-алкил, ЫК'-С(О)-С1-С4-алкил, ЫК'-С(О)-гетероциклил, -ЫК'-С(О)-ЫК'-С1-С4-алкил или -ЫК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил и
- 107 018731
К8'1 обозначает водород или С1-С6-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по одному из пп.1-3, в котором
К74 обозначает С1-С4-алкил, замещенный -NК'-8О2-С1-С4-алкилом, -№'-8О2-галоген-С1-С4-алкилом или NК'-С(О)-С1-С4-алкилом;
К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил и
К84 обозначает водород, метил или этил, или его фармацевтически приемлемая соль.
в котором
К2Ь обозначает водород или галоген;
К3Ь обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5Ь обозначает С1-С4алкил;
К7Ь обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, -NК'-8О2-С1-С4алкил, -NК'-С(О)-С1-С4-алкил, -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкил, -NК'-С(О)-О-С1-С4-алкил, галоген-С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -NК'-8О2-С1-С4алкил, ^К'-8О2-галоген-С1-С4-алкил, NК'-С(О)-С1-С4-алкил, -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкил, NК'-С(О)гетероциклил или -NК'-С(О)-О-С1-С4-алкил;
К8Ь обозначает водород, С1-С4-алкил, гидроксиС1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)-С1-С4-алкил, карбоксилат, С1-С4-алкоксикарбонил или арил-С1-С4-алкил, замещенный С1-С4-алкилом, или ароил, замещенный цианогруппой и/или С1-С4-алкилом, или -С1-С4-алкил-О-арил, замещенный С1-С4алкоксикарбонилом;
каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
[5-(3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид пропан-2-сульфоновой кислоты и [5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6-хлор-1 -метил-2 -(5 -морфолин-4-илметилпиридин-3 -ил) -1Н-индол-3 -карбонитрил; №метил-Ы-[5-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид; №метил-Ы-[5-(1-метил-3-циано-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]метансульфонамид; №[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]-Ы-метилметансульфонамид; №[5-(6-хлор-3-циано-1-метил-1Н-индол-2-ил)пиридин-3-илметил]этансульфонамид;
6. Соединение по п.5, в котором
К2Ь обозначает водород или галоген;
К3Ь обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5Ь обозначает метил, этил или изопропил;
К7Ь обозначает С1-С4-алкил, замещенный ^К'-8О2-С1-С4-алкилом, -№'-8О2-галоген-С1-С4-алкилом, NК'-С(О)-С1-С4-алкилом или -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкилом;
К8Ь обозначает водород, метил или этил;
каждый К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил.
7. Соединение формулы IV по п.1 рк к’с (IV) в котором
К2с обозначает водород или галоген;
К3с обозначает водород, галоген или цианогруппу;
К5с обозначает цианогруппу и
К7с обозначает С1-С4-алкоксигруппу, -О8О2-гетероциклил, -О-арил-С1-С4-алкил, ^К'-8О2-С1-С4алкил, -NК'-С(О)-С1-С4-алкил, -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкил, ^К'-С(О)-О-С1-С4-алкил или С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей гетероциклил, -МК'-8О2-С1-С4-алкил, -NК'-8О2галоген-С1-С4-алкил, NК'-С(О)-С1-С4-алкил, NК'-С(О)-гетероциклил, -NК'-С(О)-NК'-С1-С4-алкил или -NК'-С(О)-О-С1 -С4-алкил;
К8с обозначает С1-С4-алкил и каждый К' независимо обозначает водород, С1-С4-алкил или С3-С6-циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, в котором
К2с обозначает водород или галоген;
К3с обозначает водород или галоген;
К5с обозначает цианогруппу и
К7с обозначает С1-С4-алкил, необязательно замещенный ^К'-8О2-С1-С4-алкилом, ^К'-8О2-галоген
- 108 018731
С1-С4-алкилом, NК'-С(О)-С1-С4-алкилом; К8с обозначает С1-С4-алкил;
каждый К' независимо обозначает водород, метил, этил или пропил, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по одному из пп.7 или 8, в котором К7с обозначает С1-С4-алкил, замещенный -ΝΗ'8О2-С1-С4-алкилом, -МК'-8О2-галоген-С1-С4-алкилом, МК'-С(О)-С1-С4-алкилом, и каждый К' независимо обозначает водород или С1-С4-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
11. Способ лечения у субъекта патологического состояния, связанного с альдостеронсинтазой, включающий введение указанному субъекту соединения формулы II по пп.1-10 в терапевтически эффективном количестве.
12. Способ по п.11, в котором указанное патологическое состояние у субъекта, связанное с альдостеронсинтазой, характеризуется аномальной активностью альдостеронсинтазы.
13. Способ по п.11, в котором указанное патологическое состояние у субъекта, связанное с альдостеронсинтазой, характеризуется аномальной экспрессией альдостеронсинтазы.
14. Способ по п.11, в котором указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из группы, включающей сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, аритмию, диастолическую дисфункцию, диастолическую дисфункцию левого желудочка, диастолическую сердечную недостаточность, нарушенное диастолическое наполнение, систолическую дисфункцию, ишемию, гипертрофическую кардиомиопатию, внезапную сердечную смерть, фиброз миокарда и сосудов, нарушенное расслабление артерии, некротические повреждения миокарда, повреждения сосудов, инфаркт миокарда, гипертрофию левого желудочка, уменьшенную фракцию выброса, повреждения сердца, гипертрофию стенки сосуда, утолщение эндотелия или фибриноидный некроз коронарных артерий.
15. Способ по п.11, в котором указанное патологическое состояние, связанное с альдостеронсинтазой, выбрано из группы, включающей нарушение функции почек, заболевания печени, цереброваскулярные заболевания, заболевания сосудов, ретинопатию, нефропатию, инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, дисфункцию барорецепторов, мигрень, головные боли и гипертензию.
16. Способ по любому из пп.11-15, в котором указанным субъектом является человек.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов альдостеронсинтазы, включающая соединение формулы II по пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
18. Применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1-10 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у субъекта нарушения или заболевания, опосредуемого ингибированием альдостеронсинтазы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7645208P | 2008-06-27 | 2008-06-27 | |
PCT/EP2009/057947 WO2009156462A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-06-25 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201100037A1 EA201100037A1 (ru) | 2011-08-30 |
EA018731B1 true EA018731B1 (ru) | 2013-10-30 |
Family
ID=41445020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100037A EA018731B1 (ru) | 2008-06-27 | 2009-06-25 | Органические соединения |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8791141B2 (ru) |
EP (1) | EP2307371B1 (ru) |
JP (2) | JP5542809B2 (ru) |
KR (1) | KR101264525B1 (ru) |
CN (2) | CN102076665B (ru) |
AR (1) | AR072297A1 (ru) |
AU (1) | AU2009264220B9 (ru) |
BR (1) | BRPI0914698A2 (ru) |
CA (1) | CA2729108A1 (ru) |
CO (1) | CO6321282A2 (ru) |
CR (1) | CR11861A (ru) |
EA (1) | EA018731B1 (ru) |
EC (1) | ECSP10010722A (ru) |
ES (1) | ES2654044T3 (ru) |
HN (1) | HN2010002772A (ru) |
IL (1) | IL209726A0 (ru) |
MA (1) | MA32509B1 (ru) |
MX (1) | MX2010014356A (ru) |
MY (1) | MY153915A (ru) |
NZ (1) | NZ589666A (ru) |
PE (1) | PE20100055A1 (ru) |
TW (1) | TW201004936A (ru) |
UY (1) | UY31940A (ru) |
WO (1) | WO2009156462A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201008535B (ru) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR072297A1 (es) * | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
JP2012522806A (ja) * | 2009-04-06 | 2012-09-27 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | 抗ウイルス処置のためのインドール誘導体および方法 |
EP2448921A4 (en) * | 2009-04-09 | 2013-01-23 | Msd Kk | ARYLINDOLDERIVATE |
CA2761853A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
PE20120403A1 (es) | 2009-05-15 | 2012-05-03 | Novartis Ag | Aril-piridinas como inhibidoras de sintasa de aldosterona |
KR20120023091A (ko) | 2009-05-15 | 2012-03-12 | 노파르티스 아게 | 5-피리딘-3-일-1,3-디히드로-인돌-2-온 유도체, 및 알도스테론 신타제 및/또는 cyp11b1의 조절제로서의 그의 용도 |
TW201107315A (en) * | 2009-07-27 | 2011-03-01 | Kissei Pharmaceutical | Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts |
TW201107309A (en) * | 2009-07-27 | 2011-03-01 | Kissei Pharmaceutical | Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts |
CN102712589B (zh) * | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
WO2011088188A1 (en) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Novartis Ag | Use of an adrenal hormone-modifying agent |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
JP5584238B2 (ja) * | 2011-01-25 | 2014-09-03 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途 |
CA2841117A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 1,2-disubstituted-4-benzylamino-piperidinyl derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis in high triglyceride subjects |
EP2757884B1 (en) | 2011-09-22 | 2022-07-27 | Merck Sharp & Dohme LLC | Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
WO2013043520A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
US20140235667A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
US9550750B2 (en) | 2012-10-05 | 2017-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitors |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
EP2934144B1 (en) * | 2012-12-20 | 2017-07-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole compounds as aldosterone synthase inhibitors |
PE20151666A1 (es) | 2013-02-14 | 2015-11-19 | Novartis Ag | Derivados sustituidos del acido bisfenil butanoico fosfonico como inhibidores de la nep |
PE20160991A1 (es) | 2013-07-25 | 2016-10-15 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipeptidos de apelina sintetica |
CN105612172A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的环状多肽 |
MY176401A (en) * | 2014-04-24 | 2020-08-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound |
CA2957785C (en) | 2014-08-11 | 2023-01-03 | Angion Biomedica Corporation | Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof |
CN104530000B (zh) * | 2014-12-12 | 2016-07-20 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法 |
CN107531631B (zh) * | 2014-12-31 | 2021-09-03 | 安吉昂生物医药公司 | 用于治疗疾病的方法和药剂 |
BR112017014194A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-01-09 | Novartis Ag | conjugados de ácido graxo de apelina sintéticos com meia-vida melhorada |
JP6314196B2 (ja) * | 2015-10-22 | 2018-04-18 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
KR20180046531A (ko) | 2016-10-28 | 2018-05-09 | 주식회사 대웅제약 | 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
WO2018125800A2 (en) * | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
WO2018125799A2 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
EP3592350A4 (en) | 2017-03-10 | 2020-12-23 | Embera NeuroTherapeutics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
CN107382783B (zh) * | 2017-07-17 | 2019-06-18 | 中国科学院化学研究所 | 一种手性β-氨基酸衍生物及其制备方法 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
KR102220428B1 (ko) * | 2018-08-08 | 2021-02-25 | 한국과학기술연구원 | Ship2 저해활성을 보이는 신규한 피리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
CN109411788B (zh) * | 2018-09-28 | 2021-07-13 | 北京化工大学 | 氮杂螺环阳离子负载型聚联苯碱性膜及其制备方法 |
WO2020102616A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Nimbus Artemis, Inc. | Acly inhibitors and uses thereof |
CN113166204A (zh) | 2018-11-27 | 2021-07-23 | 诺华股份有限公司 | 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂的环状肽 |
EP3887363A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
AU2021341508A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-05-25 | Precirix N.V. | Antibody fragment against fap |
CN112745270B (zh) * | 2020-12-30 | 2023-02-24 | 河北医科大学 | 新化合物及其制备苯唑草酮中间体的方法 |
CN113943257B (zh) * | 2021-09-06 | 2024-06-14 | 青岛科技大学 | 一种光催化c-3位烷基取代喹喔啉-2(1h)-酮类化合物的合成方法及应用 |
WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
CN115286790B (zh) * | 2022-07-12 | 2023-05-23 | 太原理工大学 | 一种碘捕获材料及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1224530A (en) * | 1968-01-15 | 1971-03-10 | Miles Lab | Indolyltetrahydropyridines |
CH511838A (de) * | 1966-11-29 | 1971-08-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
JPS55151505A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Kuraray Co Ltd | Indole agricultural and horticultural fungicide |
US4460777A (en) * | 1981-11-19 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
US4478842A (en) * | 1981-11-19 | 1984-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
Family Cites Families (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3409626A (en) | 1963-09-17 | 1968-11-05 | Neisler Lab Inc | Indolylethyl pyridinium quaternary ammonium compounds |
US3381006A (en) | 1964-10-05 | 1968-04-30 | Mcneilab Inc | Certain beta-substituted-alpha-(4, 5-dimethoxy-2-nitrophenyl) acrylonitriles and 2-aminophenyl derivatives thereof |
US3467670A (en) | 1964-10-05 | 1969-09-16 | Mcneilab Inc | 2-phenyl-3-amido-5,6-dimethoxyindoles |
US3370063A (en) | 1964-10-05 | 1968-02-20 | Mcneilab Inc | Substituted dimethoxy indoles and method of making the same |
US3501310A (en) | 1966-03-11 | 1970-03-17 | Eastman Kodak Co | Direct positive silver halide emulsions containing compounds which accept electrons and spectrally sensitize the emulsion |
US3505070A (en) | 1966-03-11 | 1970-04-07 | Eastman Kodak Co | Direct positive emulsion containing dimethine dyes containing a 2-aromatically substituted indole nucleus |
SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
SU703527A1 (ru) | 1978-01-03 | 1979-12-15 | Донецкий государственный университет | Способ получени 1-формилкарбазола |
US4226868A (en) | 1978-09-25 | 1980-10-07 | Eastman Kodak Company | Processes for inhibiting the growth of sea urchin eggs |
US4232121A (en) | 1978-09-25 | 1980-11-04 | Eastman Kodak Company | Process for selecting methine dyes which inhibit cell growth |
US4355098A (en) | 1981-02-11 | 1982-10-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Supersensitizing direct positive dye combinations |
GB2111050B (en) * | 1981-11-19 | 1985-09-11 | Ciba Geigy Ag | N-substituted-2-pyridylindoles |
US4950680A (en) | 1983-03-31 | 1990-08-21 | Board Of Governors Of Wayne State University | Method and compositions for inhibition of tumor cell induced platelet aggregation |
US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
JPS61282834A (ja) | 1985-06-08 | 1986-12-13 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
DE3530825A1 (de) | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzodipyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3621761A1 (de) | 1986-06-28 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Indolylpropionsaeuren |
GB8626297D0 (en) | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions |
GB8626296D0 (en) | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
US4839271A (en) | 1987-06-26 | 1989-06-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Direct positive dimethine cyanine dyes containing 1-aryl-2-heteroaryl indole nucleus |
EP0300675A3 (en) | 1987-07-21 | 1990-04-11 | Merck Frosst Canada Inc. | Method for the improvement of cyclosporine therapy |
US4962105A (en) | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
DE3740985A1 (de) | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
JPH0285251A (ja) | 1988-09-22 | 1990-03-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 植物生長調節剤 |
US5166170A (en) | 1989-07-03 | 1992-11-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
US5021448A (en) | 1990-02-22 | 1991-06-04 | Ciba-Geigy Corporation | Method of reducing serum uric acid and/or increasing renal uric acid clearance with thromboxane synthetase inhibitor inhibitor and/or thromboxane receptor antagonist |
WO1991013872A1 (en) | 1990-03-15 | 1991-09-19 | The Upjohn Company | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds |
US5210092A (en) | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
FR2679561A1 (fr) | 1991-07-26 | 1993-01-29 | Schneider Marc | Nouveaux derives de l'(indolyl-1) alkylamine substituee par une chaine presentant des groupements carbonyles conjugues a un noyau aromatique. |
GB9201789D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic derivatives |
WO1993019067A1 (en) | 1991-09-12 | 1993-09-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists |
JPH07507271A (ja) | 1992-03-03 | 1995-08-10 | 藤沢薬品工業株式会社 | アンジオテンシン11拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
EP0628559B1 (en) | 1993-06-10 | 2002-04-03 | Beiersdorf-Lilly GmbH | Pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
DE69427283T2 (de) | 1993-11-17 | 2001-09-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Propenon-derivate |
US5952355A (en) | 1993-11-17 | 1999-09-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Propenone derivatives |
MX9700693A (es) | 1994-07-26 | 1997-04-30 | Pfizer | Derivados del 4-indol. |
US6437138B1 (en) | 1996-06-06 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
US5629325A (en) * | 1996-06-06 | 1997-05-13 | Abbott Laboratories | 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
DE69705324T2 (de) | 1996-12-26 | 2001-10-11 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | N-hydroxyharnstoffderivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
GB9702194D0 (en) | 1997-02-04 | 1997-03-26 | Lilly Co Eli | Sulphonide derivatives |
WO1998057937A2 (en) | 1997-06-19 | 1998-12-23 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group |
AU2201699A (en) | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
KR20010033528A (ko) | 1997-12-24 | 2001-04-25 | 헨리 필리 파르, 올리비에 보우언 | 골다공증의 치료를 위한 a.o.에 유용한 인돌 유도체 |
JP2002504539A (ja) | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼ酵素の阻害剤 |
DE19817459A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
CN1307576A (zh) | 1998-04-29 | 2001-08-08 | 美国家用产品公司 | 5-羟色胺能药物 |
KR100620772B1 (ko) * | 1998-05-15 | 2006-09-13 | 와이어쓰 | 에스트로겐과 2-페닐-1-[4-(2-아미노에톡시)-벤질]-인돌을 포함하는 약제학적 조성물 |
EP1086950B1 (en) | 1998-05-26 | 2010-09-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives |
US6436997B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-08-20 | Nitromed, Inc. | Endogenous nitric oxide synthesis under conditions of low oxygen tension |
JPH11344787A (ja) | 1998-06-03 | 1999-12-14 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
WO2000015645A1 (fr) | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production |
EA200100675A1 (ru) | 1998-12-18 | 2001-12-24 | Аксис Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы протеазы |
AU3127900A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
WO2000044743A1 (fr) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives d'amides et compositions de medicaments |
US6380185B1 (en) * | 1999-03-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | N-substituted benzoyl indoles as estrogenic agents |
ATE241621T1 (de) | 1999-04-02 | 2003-06-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren |
EP1243268A4 (en) | 1999-12-14 | 2003-05-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | MEDICINAL COMPOSITION |
CN1623984A (zh) | 1999-12-27 | 2005-06-08 | 日本烟草产业株式会社 | 稠环化合物及其药物用途 |
US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
GB0003397D0 (en) | 2000-02-14 | 2000-04-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001089519A1 (en) | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Nitromed, Inc. | Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
AU2001270200A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Smith Kline Beecham Corporation | Fatty acid synthase inhibitors |
AU2001278508A1 (en) | 2000-07-31 | 2002-02-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11cby receptor |
EP1324985A4 (en) | 2000-10-02 | 2004-10-06 | Merck & Co Inc | PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
AU2002213467A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Modulation of ccr4 function |
DE10110750A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
WO2002072549A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
AR035543A1 (es) | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
DE60229940D1 (de) | 2001-07-04 | 2009-01-02 | Lg Electronics Inc | Dienstsystem für elektrische haushaltsgeräte und verfahren dafür |
ES2309200T3 (es) | 2001-10-25 | 2008-12-16 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Compuesto biciclico. |
TW200300140A (en) | 2001-11-14 | 2003-05-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200302225A (en) | 2001-12-04 | 2003-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted amino methyl factor Xa inhibitors |
US20040009976A1 (en) | 2002-04-30 | 2004-01-15 | Kumiko Takeuchi | Hypoglycemic imidazoline compounds |
JP2003342276A (ja) | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Mitsui Chemicals Inc | ピロロキナゾリン誘導体及び農園芸用有害生物防除剤ならびにその使用方法 |
AU2003243709B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-01-18 | Schering Corporation | Indole derivatives useful as histamine H3 antagonists |
DE10237723A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-07-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie |
US7462638B2 (en) | 2002-08-17 | 2008-12-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy |
ES2425143T3 (es) * | 2002-11-28 | 2013-10-11 | Suven Life Sciences Limited | N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles |
WO2004048331A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Suven Life Sciences Limited | N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands |
WO2004069394A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthetic method for direct arylation of heterocyclic arenes |
US7122557B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors |
US7135469B2 (en) | 2003-03-18 | 2006-11-14 | Bristol Myers Squibb, Co. | Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors |
GB0307891D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
US7030145B2 (en) | 2003-04-18 | 2006-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl derivatives for the treatment of depression |
WO2004100998A2 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-25 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
AU2004259703A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
WO2005014543A1 (ja) | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Japan Tobacco Inc. | 縮合環化合物及びそのhcvポリメラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2005016862A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof |
JP4794446B2 (ja) | 2003-09-23 | 2011-10-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | イソキノリン系カリウムチャンネル阻害薬 |
AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
GB0323845D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
US7781591B2 (en) | 2006-06-13 | 2010-08-24 | Wyeth Llc | Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors |
TWI368507B (en) | 2004-02-20 | 2012-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
US20050277639A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-12-15 | Phil Skolnick | 2-Pyridinyl[7-(substituted-pyridin-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
AU2005227289B2 (en) | 2004-03-08 | 2012-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for cross coupling indoles |
WO2005090302A2 (en) | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines |
US20050245517A1 (en) | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Phil Skolnick | 2-pyridinyl[7-(substituted-pyridin-4-yl) pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
WO2005121132A1 (ja) | 2004-06-11 | 2005-12-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 抗hcv作用を有する縮合ヘテロ環化合物 |
NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
DE102004034380A1 (de) | 2004-07-16 | 2006-02-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verwendung von TRIAL und IkappaB-Kinase Inhibitoren in der Krebsbehandlung |
JP2008506744A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ | α7ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用 |
WO2006010637A2 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Gpc Biotech Ag | Pyridinylamines |
US7381732B2 (en) | 2004-10-26 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors |
SE0402635D0 (sv) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP5112875B2 (ja) | 2004-10-29 | 2013-01-09 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なキナーゼ阻害薬 |
WO2006092430A1 (de) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
CA2602583A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
JP2006290791A (ja) | 2005-04-11 | 2006-10-26 | Astellas Pharma Inc | アゾール置換スルホニルベンゼン誘導体 |
GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
BRPI0609191B8 (pt) | 2005-06-17 | 2021-05-25 | Ligand Pharm Inc | métodos e compostos moduladores de receptor de androgênio |
WO2007002458A2 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2007039146A1 (en) | 2005-09-23 | 2007-04-12 | Smithkline Beecham Corporation | 4-carboxy pyrazole derivatives as anti-viral agents |
JP2009512732A (ja) | 2005-10-24 | 2009-03-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および照射の組合せ |
US8071770B2 (en) | 2005-11-18 | 2011-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirohydantoin aryl CGRP receptor antagonists |
EP1954276A2 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-13 | Merck & Co., Inc. | Indole orexin receptor antagonists |
AU2006323986A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Neurosearch A/S | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use |
CA2641767A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Neurosearch A/S | Novel diazabicycloalkane derivatives and their medical use |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2007115231A2 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Chemocentryx, Inc. | Cxcr4 modulators |
AU2007234399A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds for diseases and disorders |
JP2009532498A (ja) | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の組合せ |
RU2451018C2 (ru) | 2006-04-07 | 2012-05-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров |
GB0610322D0 (en) | 2006-05-24 | 2006-07-05 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
JP2009541268A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | Mnkキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体 |
CL2007002994A1 (es) | 2006-10-19 | 2008-02-08 | Wyeth Corp | Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros. |
US7652133B2 (en) | 2006-10-19 | 2010-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole compound |
CN101578272A (zh) | 2006-12-18 | 2009-11-11 | 诺瓦提斯公司 | 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途 |
WO2008082487A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-10 | Schering Corporation | Novel jnk inhibitors |
CN101636395A (zh) | 2007-03-06 | 2010-01-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新的2-杂芳基取代的吲哚695 |
US20100087446A1 (en) | 2007-04-26 | 2010-04-08 | Chakravarty Prasun K | 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers |
EP2018861A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain |
US20100197657A1 (en) | 2007-09-25 | 2010-08-05 | Chang Ronald K | 2-aryl or heteroaryl indole derivatives |
EA201000808A1 (ru) | 2007-11-16 | 2011-04-29 | Ньюраксон, Инк. | Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли |
US20110009453A1 (en) | 2008-03-17 | 2011-01-13 | Donello John E | s1p3 receptor inhibitors for treating inflammation |
AR072297A1 (es) | 2008-06-27 | 2010-08-18 | Novartis Ag | Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona. |
-
2009
- 2009-06-24 AR ARP090102324A patent/AR072297A1/es unknown
- 2009-06-25 EA EA201100037A patent/EA018731B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-25 JP JP2011515383A patent/JP5542809B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-25 AU AU2009264220A patent/AU2009264220B9/en not_active Ceased
- 2009-06-25 NZ NZ589666A patent/NZ589666A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-25 BR BRPI0914698A patent/BRPI0914698A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-25 ES ES09769310.5T patent/ES2654044T3/es active Active
- 2009-06-25 WO PCT/EP2009/057947 patent/WO2009156462A2/en active Application Filing
- 2009-06-25 KR KR1020117002038A patent/KR101264525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-25 CA CA2729108A patent/CA2729108A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-25 UY UY0001031940A patent/UY31940A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-25 CN CN200980124578.5A patent/CN102076665B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-25 MX MX2010014356A patent/MX2010014356A/es active IP Right Grant
- 2009-06-25 MY MYPI2010005704A patent/MY153915A/en unknown
- 2009-06-25 US US12/996,904 patent/US8791141B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-25 PE PE2009000907A patent/PE20100055A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-25 EP EP09769310.5A patent/EP2307371B1/en not_active Not-in-force
- 2009-06-25 CN CN201410349810.8A patent/CN104193725B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-26 US US12/492,383 patent/US8030334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-26 TW TW098121693A patent/TW201004936A/zh unknown
-
2010
- 2010-11-29 ZA ZA2010/08535A patent/ZA201008535B/en unknown
- 2010-12-02 IL IL209726A patent/IL209726A0/en unknown
- 2010-12-21 CR CR11861A patent/CR11861A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-12-22 CO CO10160879A patent/CO6321282A2/es active IP Right Grant
- 2010-12-24 HN HN2010002772A patent/HN2010002772A/es unknown
- 2010-12-27 EC EC2010010722A patent/ECSP10010722A/es unknown
-
2011
- 2011-01-26 MA MA33564A patent/MA32509B1/fr unknown
-
2014
- 2014-05-07 JP JP2014095982A patent/JP5753927B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-28 US US14/288,699 patent/US20140288126A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-02 US US14/677,260 patent/US9242963B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH511838A (de) * | 1966-11-29 | 1971-08-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten |
GB1224530A (en) * | 1968-01-15 | 1971-03-10 | Miles Lab | Indolyltetrahydropyridines |
JPS55151505A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Kuraray Co Ltd | Indole agricultural and horticultural fungicide |
US4460777A (en) * | 1981-11-19 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
US4478842A (en) * | 1981-11-19 | 1984-10-23 | Ciba-Geigy Corporation | N-Substituted-2-pyridylindoles |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018731B1 (ru) | Органические соединения | |
JP6055150B1 (ja) | Apj受容体のトリアゾールアゴニスト | |
EP2970216B1 (en) | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors | |
EA020138B1 (ru) | Арилпиридины в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы | |
TW200914449A (en) | Organic compounds | |
JP6500024B2 (ja) | Lta4h阻害剤としてのヘテロアリールブタン酸誘導体 | |
JP2021501220A (ja) | ファルネソイドx受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物 | |
WO2012138648A1 (en) | Compositions and methods for modulating lpa receptors | |
BR112015016911B1 (pt) | Tiadiazol, seus análogos, seus usos, e composição farmacêutica | |
JP2015034187A (ja) | 5−ピリジン−3−イル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン誘導体およびアルドステロンシンターゼおよび/またはcyp11b1のモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
CN101605777A (zh) | 作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑类化合物 | |
JP2003513961A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−2の阻害剤である5−アリール−1h−1,2,4−トリアゾール化合物とそれを含む医薬品組成物 | |
JP2020532550A (ja) | リゾホスファチジン酸受容体1(lpar1)阻害剤化合物 | |
JP2009536609A (ja) | Cetp阻害剤としてのベンジルアミン誘導体 | |
CA3012812A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same | |
JP2010509388A (ja) | 有機化合物 | |
TW201002689A (en) | Novel compounds | |
JP6199406B2 (ja) | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物 | |
KR20160142887A (ko) | 폴리시클릭 hERG 활성화제 | |
TW202308992A (zh) | Tead抑制劑 | |
KR20140117531A (ko) | 항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |