KR100472126B1 - 양성자 펌프 억제제의 프로드러그 - Google Patents

양성자 펌프 억제제의 프로드러그 Download PDF

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Abstract

피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸형 양성자 펌프 억제제 약의 프로드러그는 벤즈이미다졸 질소에 부착된 가수 분해 가능한 설피닐 또는 아릴설포닐기를 가지거나, 또는 벤즈이미다졸 질소와 마니히 염기를 형성하는 기를 포함한다. 본 발명의 프로드러그는 생리 조건하에서 가수 분해하여 수시간의 측정 가능한 반감기를 갖는 양성자 펌프 억제제를 제공하고, 현재 사용중인 약보다 양성자 펌프 억제제 약들의 일정한 혈장내 농도를 더 장시간 동안 제공할 수 있다. 생리 조건하에서 본 발명 프로드러그로부터 양성자 펌프 억제제 약의 생성은 위산 분비에 의해 초래되는 수개의 질환들 및 증상의 치료에 더 효과적이다.

Description

양성자 펌프 억제제의 프로드러그{PRODRUGS OF PROTON PUMP INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 1998년 8월 10에 출원된 일련 번호 제09/131,481호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 항궤양제로서 유용한 양성자 펌프 억제제의 프로드러그에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 천천히 가수 분해되어 벤즈이미다졸 형태의 양성자 펌프 억제제를 제공하는 프로드러그에 관한 것으로서, 이들 억제제는 위산 분비를 외인성 또는 내생적으로 억제하므로, 인간을 포함한 포유 동물에 위장관 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
위산 분비를 억제하는 벤즈이미다졸 유도체는 미국 특허 제4,045,563호, 제4,255,431호, 4,628,098호, 제4,686,230호, 제4,758,579호, 제4,965,269호, 제5,021,433호, 제5,430,042호 및 제5,708,017호에 개시되어 있다. 일반적으로 말하면, 벤즈이미다졸 형태의 위산 분비 억제제는 자리 옮김 반응으로 친티오성 종을 형성한 후, 벽세포내 양성자 생성의 마지막 단계에 관계되는 위 H,K-ATPase 효소에 공유 결합되어 상기 효소를 억제한다. 위 H,K-ATPase 효소를 억제하는 화합물은 통상적으로 "양성자 펌프 억제제"(PPI)로서 당 기술분야에 공지되어 있다.
위 H,K-ATPase 효소를 억제할 수 있는 벤즈이미다졸 화합물들 중 몇가지는 실질적으로 인체 의약용 약으로서 사용되고 있으며, 란소프라졸(RANSOPRAZOLE, 미국 특허 제4,628,098호), 오메프라졸(OMEPRAZOLE, 미국 특허 제4,255,431호 및 제5,693,818호), 판토프라졸(PANTOPRAZOLE, 미국 특허 제4,758,579호) 및 라베프라졸(RABEPRAZOLE, 미국 특허 제5,045,552호)과 같은 이름으로 공지되어 있다. 양성자 펌프 억제제 및 구체적으로 전술한 4가지 약들에 의해 치료되는 질환들로는 특히 소화성 궤양, 가슴앓이, 역류성 식도염, 미란성 식도염, 비궤양성 소화불량, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염, 후두염 및 천식을 들 수 있다.
양성자 펌프 억제제 형태의 약들은 인체학 및 수의학 분야에서 실질적인 진보를 나타내고 있지만, 단점 또는 불이익이 없을 정도로 완전하지는 않다. 현재 사용중인 양성자 펌프 억제제(PPI) 형태의 약들의 단점은 이들의 작용 방식, 이들을 사용하는 질환 또는 증상, 및 이들의 적용 환경에 대해 더 상세히 기술함으로써 잘 설명될 수 있다. 따라서, 산 관련 질환은 미란성 식도염, 역류성 식도염, 위궤양, 십이지장 궤양, 비궤양성 소화불량 및 헬리코박터 파이로리에 의한 감염을 포함하나, 이것으로 한정하는 것은 아니다. 헬리코박터 파이로리 박테리아에 의한 감염을 제외한 모든 질환의 현재 치료법은 산 분비를 억제하도록 디자인된 약들로 치료하는 것을 포함하는데, 이들 중 하나의 형태가 전술한 양성자 펌프 억제제이다.
현재 사용중인 양성자 펌프 억제제는 pKa가 4.0 내지 5.0인 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸(또는 매우 유사한 구조의 화합물)이다. 이들의 작용 메카니즘은 벽세포의 산성 영역(분비 소관, pH 약 1.0)내 축적된 후, 수소 이온 촉매화 반응을 통해 반응성 친티오성 종으로 전환되는데, 이것이 위의 ATPase 효소를 억제하여 위산 분비를 효과적으로 억제할 수 있다. 이러한 메카니즘 때문에, 현재 사용중인 PPI 형태의 프로드러그는 십이지장 흡수 과정에 활성인 채로 남기 위해 특수한 위 보호물을 요구한다. 이러한 이유와, 위산 환경에서 분해에 대한 감작성 때문에, PPI 프로드러그의 경구성 제형은 주로 장용 제피된다. 장용 제피가 비싸고 수분에 민감하기 때문에 장용 제피에 대한 필요성은 오히려 결점이 된다.
벽세포의 산 영역내 축적에 대한 요구 조건 때문에, 산 분비가 PPI 형태 약의 효능에 필요하다. 이들 약의 혈장 반감기는 60분 내지 90분으로 밝혀졌다. 모든 산 펌프가 항상 활성이라기 보다는, 상기 약이 경구 투여된 후 혈액에 존재하는 시간 동안 평균적으로 단지 약 75%의 산 펌프가 활성이다. 또한, 현재 사용중인 1일 1회의 경구 투여 치료법에서 자극된 산 분비물의 최대 억제도가 약 66%라는 것이 임상 실험에서 밝혀졌다. 이것은 상기 약의 짧은 혈장 반감기, 상기 약을 제공하는 동안 활성인 산 펌프의 제한된 수 및 산 펌프의 전환의 복합적 요인에 기인한다. 현재의 관행상, 자정 이후 산 분비가 이루어지는 시간까지 혈장으로부터 상기 약이 소모되기 때문에 경구 투여의 저녁 치료법으로 밤의 산 분비를 제어하는 것은 가능하지 않다. 산 관련 질환의 치료, 헬리코박터 파이로리 감염의 치료(항생제와 병용함) 및 비궤양성 소화불량 증상을 경감시키기 위한 이상적인 목표는 산 분비를 완전히 억제하는 것이다. 현재 사용중인 PPI 형태 약으로는 정맥 주입에 의해서만 이 목표가 달성되는데, 오메프라졸 약의 경우에는 1시간에 8 mg의 정맥 투여를 요구한다. 분명히, 경구 치료법을 통해 산 분비를 완전 억제하거나 또는 거의 억제할 수 있는 PPI 형태 약들의 메카니즘으로 작용하는 약(들)이 당 기술분야에 필요하다.
현재 사용중인 PPI 형태 약들의 현재 복용 형태에 의해 이루어지는 경구 투여를 통한 불완전한 산 분비 억제와 24시간 미만의 억제능 때문에, 위 궤양 및 십이지장 궤양의 치료 기간은 4주 내지 8주이다. 식도, 위 및 십이지장의 표면 세포 생성 기간이 약 72시간이라는 사실에도 불구하고 그와 같다. 의심할 여지 없이, 이들 약을 사용하여 현재 거행중인 장기적인 치료 기간은 부적합한 산 억제와 산 관련 손상에 기인한다. 전술한 사실은 경구 치료법을 통해 산 분비를 완전히 억제하거나 또는 거의 억제할 수 있는 PPI 형태 약들의 메카니즘으로 작용하는 약(들)을 당 기술분야에서 필요로 하고 있음을 나타낸다.
출원인들은 당 기술분야에 공지된 프로드러그의 개념을 본 발명의 또 다른 관련 배경으로서 주목하였다. 일반적으로 말하면, 프로드러그란 그 자체로 약의 유도체로서, 이것은 투여후 생리 활성종으로 전환된다. 이러한 전환은 생리학적 환경에서 가수 분해 반응과 같이 자발적이거나, 또는 효소 촉매화 반응일 수 있다. 일반적으로 프로드러그에 관한 다수의 과학 문헌들 중에서 전술한 예들이 인용된다: "Design of Prodrugs"(Bundgaard H. 편저), 1985, Elsevier Science Publishers B.V.(생물의학부), Chapter 1; "Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities" (Hans Bundgaard); Bundgaard 등, Int. J. of Pharmaceutics, 22, (1984), 45∼56(Elsevier); Bundgaard 등, Int. J. of Pharmaceutics, 29, (1986), 19∼28(Elsevier); Bundgaard 등, J. Med. Chem., 32, (1989), 2503∼2507; Chem. Abstracts 93, 137935y(Bundgaard 등); Chem. Abstracts 95, 138493f(Bundgaard 등); Chem. Abstracts 95, 138592n(Bundgaard 등); Chem. Abstracts 110, 57664p(Alminger 등); Chem. Abstracts 115, 64029s(Burr 등); Chem. Abstracts 115, 189582y(Hansen 등); Chem. Abstracts 117, 14347q(Bundgaard 등); Chem. Abstracts 117, 55790x(Jensen 등); 및 Chem. Abstracts 123, 17593b(Thomsen 등).
본 발명자들이 알고 있는 한, 현재 사용중인 양성자 펌프 억제제의 프로드러그는 없다. 그러나, 수개의 미국 특허들은 특정 양성자 펌프 억제제의 프로드로그로서 작용할 수 있는 화합물을 기술하고 있다. 구체적으로, 미국 특허 제4,686,230호(레이너(Rainer) 등)는 벤즈이미다졸 질소들 중 하나에 "R5"로 나타내는 기를 포함하는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸의 유도체를 기술한다. "R5" 기는 생리학적 조건하에서 또는 효소의 영향하에서 분리되어 상응하는 화합물에 유리 N-H 결합을 제공하는 것으로 예상된다(참조: 미국 특허 제4,686,230호의 칼럼 3). 미국 특허 제5,021,433호(알밍거(Alminger) 등), 제4,045,563호(번트슨(Berntsson) 등) 및 제4,965,269호(브랜드스트롬(Brandstrom) 등)는 또한 벤즈이미다졸 부분의 질소들 중 하나가 생리학적 조건하에서 또는 효소 조건하에서 분리되는 치환기를 갖는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸을 기술한다.
또한, 본 발명은 개선된 구조의 양성자 펌프 억제제 형태 약의 프로드러그를 제공하고, 본 발명 프로드러그가 체내에서 양성자 펌프 억제제 존재의 장기화로 인한 산 관련 질환 치료법에 개선된 효능을 가지면서, 양성자 펌프 억제제의 프로드러그로서 사용하기에 적합하다는 증거를 제공한다는 점에서 당 기술분야의 진보를 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Het 1 -X-S(O)-Het 2
상기 식 중,
Het1은 하기 식들 중에서 선택되고,
X는 하기 식들 중에서 선택되며,
그리고, Het2는 하기 식들 중에서 선택되는데,
상기 식들 중,
벤즈이미다졸 부분의 N은 고리 탄소들 중 하나가 비치환된 N 원자로 교환될 수 있음을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬티오, 탄소 원자수가 2개 내지 10개인 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노(전술한 알킬아미노 및 디알킬 아미노기내 각 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 할로겐, 페닐, 알킬 치환 페닐, 알콕시 치환 페닐, 페닐알콕시(전술한 알킬 치환 페닐, 알콕시 치환 페닐 및 페닐알콕시내 각 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 피페리디노, 모르폴리노, 또는 R1 기, R2 기 및 R3 기 중 2개의 기가 합쳐져서 N, S 및 O 중에서 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성한 것 중에서 독립적으로 선택되며,
R4와 R5는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 페닐알킬, 나프틸알킬 및 헤테로아릴알킬(전술한 페닐알킬, 나프틸알킬 및 헤테로아릴알킬 기내 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐) 중에서 독립적으로 선택되고,
R6'은 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시 또는 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알콕시이고,
R6 내지 R9는 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐(전술한 알킬카보닐 및 알콕시카보닐기내 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 내지 R9 기들 중의 임의의 인접한 2개의 기가 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 더 치환될 수 있으며,
R10은 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 쇄를 형성할 수 있으며,
R11과 R12는 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 및 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
R15는 하기 식들 중에서 선택되는데,
상기 식들 중,
R16은 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 모르폴리노, 피페리디노, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴기로서, 상기 모르폴리노, 피페리디노, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기들은 비치환되거나, 또는 1개 내지 5개의 R17 기로 치환되며,
R17은 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시 카보닐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시 카보닐, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OCO알킬, NH2, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기(상기 OCO알킬, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기들에서 상기 각 알킬기는 1개 내지 10개 탄소 원자를 가짐)이거나, 또한 R17은 우레이도일(RNHCONH-), 구아니디닐, 카바모일, N-치환 카바모일, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬카보닐, (알콕시카보닐)알콕시기(상기 각 알콕시 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), (알콕시카보닐)알킬기(상기 각 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N,N-디알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)폴리(알콕시), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 아릴)카바모일]알콕시, 폴리(알콕시) 기(상기 각 알콕시 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 시클릭 폴리알콕시(예, 크라운 에테르 부분), 구아니디닐 기, 우레이도 기, 디알킬아미노-폴리(알콕시) 기, [N-(카바모일알킬)카바모일]알콕시, [N-(카바모일알킬)카바모일]알킬, [N-[[N-(헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, [N-[[N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, [(트리-알킬)암모늄]알콕시, (설포네이토)알킬, (설포네이토)알콕시, N-[(설포네이토)알킬]아미도, (치환)말레이미도 또는 (치환)숙신이미도이고,
R18은 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되며,
R19와 R20은 H, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R19와 R20이 N 원자와 함께 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 4원 내지 10원 고리를 형성할 수 있는데, 상기 N 헤테로원자는 비치환되거나, 또는 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환되고,
R21은 알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기로서, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나, 또는 1개 내지 5개의 R17 기들로 치환되며,
Y는 O 또는 =NR16이다.
본 발명의 화합물은 설폭시화물이며, 황 원자를 중심으로 한 비대칭 구조이다. 순수한 2종의 거울상 이성질체들, 라세미 혼합물 및 두 거울상 이성질체의 불균등 혼합물은 본 발명의 범주내에 있다. 본 발명의 화합물들 중 몇가지는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자(예, 분지쇄의 알킬 기내)를 가질 수 있으며, 다른 몇가지 화합물들은 황 원자를 중심으로 또 다른 비대칭성을 제공하는 제2 설폭시화물을 가질 수 있다. 광학 이성질체, 라세미체, 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물 모두가 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 화합물들은 위산 분비를 억제하는 데 유용한 양성자 펌프 억제제 형태의 약들의 프로드러그로서 작용한다. 본 발명의 화합물들은 정제 형태 또는 캡슐 형태로 우수한 안정성을 가지고, 산에 안정하며, 우수한 생체 이용률과 현재 사용중인 양성자 펌프 억제제의 혈장 반감기보다 실질적으로 더 긴, 5시간 내지 6시간까지 연장되는 혈장 반감기를 갖는다.
본 발명의 화합물들의 화학 구조를 화학식 1에 대해 발명의 개요 부분에서 광의적 용어로 나타내고 기술하였다. 화학식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 또는 이와 밀접하게 관련된 구조의 화합물로서, 여기서 벤즈이미다졸 질소 원자들 중 하나는, 생리학적 조건하에서 점진적으로 분리되어 벤즈이미다졸(또는 관련) 부분내 유리 N-H 작용기를 갖는 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 화합물(또는 이와 밀접하게 관련된 구조의 화합물)을 제공하는 기(화학식 1에서 R15로 나타냄)로 치환된다. R15 기의 분리에 의해 얻어진 화합물은 산 촉매 자리 옮김 반응을 통해 위산 생성과 관련된 H,K-ATPase 효소를 억제하는 친티오성 종을 제공한다. 따라서, R15 기가 수소를 나타낼지라도, R15 기를 갖는 본 발명의 신규 화합물은 화학식 1로 도시될 수 있는 양성자 펌프 억제제 화합물의 프로드러그이다.
일반적으로 말하면, 본 발명의 프로드러그 화합물들 중에서 피리딜 메틸 설피닐 벤즈이미다졸 또는 구조적으로 관련된 부분의 구조 또한 선행 기술에 바람직한 것들이 바람직하다. 바꾸어 말하면, 바람직하게는 그 자체로 바람직한 양성자 펌프 억제제 약의 프로드러그들이 본 발명에 의해 제공된다.
화학식 1에서 기호의 특정 명칭에 있어서, Het1으로 나타낸 부분은 알킬, O-알킬 및/또는 O-플루오로알킬 기로 치환된 피리딜인 본 발명에 의한 화합물들이 바람직하다. 화학식 1의 R1, R2 및 R3으로 나타낸, 피리딘 부분에 가장 바람직한 치환기는 CH3O-, CH3-, CF3CH2O- 및 CH3O(CH2) 3O-이다.
화학식 1에서 X로 나타낸 부분은 메틸렌(-CH2-) 기 또는 -CHR10 기가 바람직하며, 메틸렌 또는 -CHR10 기는 피리딘 부분의 질소에 대해 α위치에 부착되는 것이 바람직하다. X가 오르토 페닐렌 또는 치환 오르토 페닐렌인 화합물 또한 바람직하고, X가 메틸렌인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 1에서 Het2로 나타낸 기에 있어서, 이 부분은 치환된 벤즈이미다졸이 바람직하다. R6 내지 R9 기들은 수소, 염소 및 플루오로-치환 알콕시 기들 중에서 선택되는 것이 바람직하며, 수소, 염소, CF2HO- 및 CH3O-가 더 바람직하다.
화학식 1에서 R15로 나타낸 기에 있어서, 이 기가 본 발명의 중요한 신규 구조적 특징을 나타낸다는 것은 당 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 화학식 1에 도시된 R15 기들 중에서 아릴설포닐 기(Y가 O인 R21(R17)SOY-로 나타냄)가 바람직하다. 아릴설포닐 기에서, 아릴 부분(R21)은 R17 기로 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐이 바람직하다. 페닐기(R21)가 치환되면, 치환기(R17)는 Cl, Br, F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디-(저급 알킬)아미노, 저급 알콕시카보닐, 우레이도일(RNHCONH-), 구아니디닐, 카바모일, N-치환 카바모일, (N-치환 카바모일)알킬, 디-(저급 알킬아미노)알콕시, (모르폴린-4-일)알콕시, (모르폴린-4-일)폴리알콕시, 디-(저급 알킬아미노)알킬, 폴리(알콕시)알콕시, 시클릭 폴리(알콕시), (카바모일)알콕시, [(N-(저급 알킬)카바모일]알콕시, [N,N-(저급 디알킬)카바모일)알콕시, (N,N-디알킬카바모일)알킬, [N-(헤테로아릴)카바모일]알킬, [N-(헤테로아릴)카바모일]알콕시, [N-(아릴)카바모일]알콕시, [N-[(N-치환 카바모일)알킬]카바모일]알콕시, (설포네이토)알킬, (설포네이토)알콕시, N-[(설포네이토)알킬]아미도, (치환)말레이미도, (치환)숙신이미도 및 [(트리-알킬)암모늄]-알콕시 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는 페닐기가 비치환(R17이 H임)되거나, 또는 페닐(R21)기의 치환기가 Cl, Br, F, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 에톡시카보닐, 카바모일, 구아니디닐, 우레이도일, (카바모일)메톡시, [N-(피리디닐)카바모일]메톡시, 모르폴리닐, (모르폴린-4-일)알콕시, [(모르폴린-4-일)알콕시]알콕시, 2-(디메틸아미노)에톡시, [N-[(카바모일)메틸]카바모일]메톡시, 소듐(설포네이토)알콕시, (트리메틸암모늄)알콕시, 폴리(알콕시), 시클릭 테트라에틸렌옥시 및 시클릭 펜타에틸렌옥시 기들 중에서 선택된다. 페닐(R21) 부분에 단지 하나의 R17 치환기(수소를 제외함)가 있는 것이 바람직하고, R17 치환기는 설포닐 (SO2) 기에 대해 파라 (1,4) 위치 또는 메타 (1,3) 위치인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들의 다른 구체예에서, 생리학적으로 불안정한 치환기 R15는 화학식 1에서 R16(R17)SO-로 나타낸 설피닐기이다. R16(R17) 조합에 대한 바람직한 기로는 R21(R17) 조합과 동일한 것으로서, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이 보다 더 바람직하다. 본 명세서에서 저급 알킬 또는 저급 알콕시는 1개 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 발명의 화합물들의 또 다른 구체예에서, 생리학적으로 불안정한 치환기 R15는 화학식 1에서 R19R20N-C(R18)2-로 나타내는 마니히(Mannich) 염기를 형성한다. 이들 마니히 염기 형태 화합물에서, R18은 H 또는 저급 알킬이 바람직하며, H 또는 메틸이 가장 바람직하다. 하기에 도시된 바와 같이, R19R20N 기들은 디-(저급 알킬)아미노, N-숙신이미딜, N-모르폴리닐, N-피페리디닐, N-(N-4-메틸)헥사히드로피라지닐, N,N-페닐, 메틸-아미노, N-테트라히드로피롤릴 및 N-(벤조트리아졸-1-일)이 바람직하며, 하기 식 2 내지 식 8 및 8a로 각각 나타낸다:
식 2 식 3 식 4 식 5
식 6 식 7 식 8 식 8a
본 발명에 의한 R19R20N- 조합에 대한 가장 바람직한 기로는 디메틸아미노, N-모르폴리노 및 N-피페리디닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은, 양성자 펌프 억제제 부분이 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸이란 이름으로 광범위하게 사용중인 양성자 펌프 억제제 약들에서와 동일한 것으로서, R15 기는 4 (파라) 위치 또는 3 (메타) 위치에 Cl, Br, F, CH3, CH3O, CF3, CF30-, (CH3)2NNH2CO, NH2CONH, NH2C(=NH)NH, 4-모르폴리노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에톡시, 3-(4-모르폴리닐)프로폭시, 폴리(알콕시), Na+ -O3S-CH2CH2CH2-O, X-(CH3)3N+CH2CH2O-(X는 할로겐 이온과 같은 음이온임), NH2COCH2O, (피리딜)NHCOCH2O, NH2COCH2NH2COCH2O, (CH3)2NCH2 또는 EtOCO 기로 단일 치환된 벤젠설포닐 기이다. 이들 화합물은 화학식 9, 화학식 10, 화학식 11 및 화학식 12로 각각 나타내며, 여기서 R17*은 페닐 고리의 4 (파라) 위치 또는 3 (메타) 위치에 상기 Cl, Br, F, CH3, CH3O, CF3, CF30-, (CH3)2N, NH2CO, NH2CONH, NH2C(=NH)NH, 4-모르폴리노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에톡시, 3-(4-모르폴리닐)프로폭시, 폴리(알콕시), NH2COCH2O, (피리딜)NHCOCH2O, NH2COCH2NH2COCH2O, (CH3)2NCH2, Na+ -O3S-CH2CH2CH2-O, (CH3)3N+CH2CH2O- 또는 EtOCO 기를 나타내며, 벤즈이미다졸 고리의 번호는 식들로 나타낸다. 화학식 10에서, CH3O- 기는 벤즈이미다졸 부분의 5 위치 또는 6 위치를 점유할 수 있고, 화학식 11에서 CF2HO- 기는 벤즈이미다졸 부분의 5 위치 또는 6 위치를 점유할 수 있다.
본 발명의 화합물들은
2-[[(3-클로로-4-모르폴리노-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸,
2-[[[(4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)옥시]-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
2-[[(4-에틸티오-3-메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[5,4-c]피리딘,
2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[4,5-c]피리딘 및
2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-5-니트로-벤즈이미다졸을 포함하는데, 이들은 1 위치에 R15 기를 갖는다. 이들 화합물의 R15 기는 4 (파라) 위치 또는 3 (메타) 위치에 Cl, Br, F, CH3, CH3O, CF3, CF30, (CH3) 2N, NH2CO, NH2CONH, NH2C(=NH)NH, 4-모르폴리노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 2-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]에톡시, 3-(4-모르폴리닐)프로폭시, NH2COCH2O, (피리딜)NHCOCH2O, NH2COCH 2NH2COCH2O, (CH3)2NCH2, Na+ -O3S-CH2CH2CH2-O, (CH3)3 N+CH2CH2O- 또는 EtOCO 기로 단일 치환된 벤젠설포닐 기이다.
본 발명의 현재 가장 바람직한 화합물의 예들은 하기와 같다:
1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-클로로벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-클로로벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-클로로벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-클로로벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-클로로벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-브로모벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-브로모벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-브로모벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-브로모벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-브로모벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-플루오로벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-플루오로벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-플루오로벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-플루오로벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-플루오로벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메틸벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메틸벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메틸벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메틸벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메틸벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메톡시벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메톡시벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메톡시벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메톡시벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-메톡시벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-에톡시카보닐벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(p-에톡시카보닐벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[(모르폴린-4-일)페닐]설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[(모르폴린-4-일)페닐]설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
N-[4-[[5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아,
N-[4-[[6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아,
N-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
N-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
N-(4-{[2-{[(3,4-디(메톡시)-2-피리딜)메틸]설피닐}-5-(디플루오로메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
N-(4-{[2-{[(3,4-디(메톡시)-2-피리딜)메틸]설피닐}-6-(디플루오로메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
15-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
15-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
15-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
15-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
15-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
15-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-2-[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-2-[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[[[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[{(N,N-디메틸아미노)메틸}벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[{(N,N-디메틸아미노)메틸}벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(티오펜-2-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(페닐메틸설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(n-프로판설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(n-부탄설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(이소프로필설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(페닐메틸설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(n-프로판설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(n-부탄설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(이소프로필설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[4-(모르폴린-4-일)페닐설포닐]-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[[(3-클로로-4-모르폴리노-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[5,4-c]피리딘,
1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[4,5-c]피리딘,
1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-5-니트로-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[{2-(디메틸아미노)페닐}메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-벤젠설포닐-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)옥시]-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[5,4-c]피리딘,
1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[{2-(디메틸아미노)페닐}메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(벤조트리아졸-1-일)메틸-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(벤조트리아졸-1-일)메틸-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(벤조트리아졸-1-일)메틸-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
디에틸[5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]포스페이트,
1-(4-아세트아미노벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
1-(4-아세트아미노벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸.
R15 기가 아릴설포닐 기인 본 발명 화합물들은, 이미다졸 부분에 유리 NH기를 갖는 2-피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체(또는 구조적으로 관련된 화합물)와 염화 아릴설포닐을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 광의의 견지에서 유리 NH 기를 갖는 출발 물질인 벤즈이미다졸 또는 이와 구조적으로 관련된 화합물을 R15 기가 H인 화학식 1로 기술할 수 있다. 유사하게도, 광의의 견지에서 염화 아릴설포닐 시약을 식 R21(R17)SO2Cl로 나타내는데, 여기서 R21와 R17 기는 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 반응식 1은 화학식 13의 2-피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체와 화학식 14의 염화 벤젠설포닐 유도체를 적당한 염기 존재하에서 반응시킴으로써 본 발명의 예시적인 바람직한 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. 상기 반응은 전형적으로 비활성 유기 용매(예, 디클로로메탄)에 유기 염기(예, 트리에틸아민)의 존재하에서 수행된다. 화학식 13 및 화학식 14의 화합물에 있어서, R1∼R3, R6∼R9 및 R17 기들은 화학식 1에 대해 정의한 바와 같다. 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 벤젠설포닐화 반응은 벤즈이미다졸 고리 상의 R6∼R9 치환기의 성질 및 위치에 따라 2개의 이성질체 또는 토오토머 생성물을 생성할 수 있다. 2개의 이성질체 생성물(단지 토오토머일 수 있음)은 하기 화학식 15 및 화학식 16에 도시된다.
화학식 14의 염화 벤젠설포닐 유도체는 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
당 기술분야의 당업자는 화학식 13의 2-피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체를, 당 기술분야에 일반 공지되고, 예를 들면 미국 특허 제4,686,230호(레이너 등) 및 공개된 국제 출원 WO 97/48380(아스트라 악티오바이오라그(Astra Aktiobiolag))에 기술된 양성자 펌프 억제제로서 인식할 것이다. 화학식 13의 범주내의 출발 물질로는 공지된 약인 란소프라졸(미국 특허 제4,628,098호), 오메프라졸(미국 특허 제4,255,431호 및 제5,693,818호), 판토프라졸(미국 특허 제4,758,579호) 및 라베프라졸(미국 특허 제5,045,552호)을 들 수 있다. 따라서, 화학식 13의 출발 화합물은 당 기술분야의 문헌들, 예를 들면 미국 특허 제4,686,230호, 제4,628,098호, 제4,255,431호, 제4,758,579호, 제5,045,552호, 국제 출원 WO 97/48380, Journal of Medicinal Chemistry, 32, 1970∼1977(1989), Chem. Pharm. Bull., 38, 2853∼2858(1990), J. Med. Chem., 34, 1049∼1062(1991), Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1049∼1057(1992) 및 Journal of Medicinal Chemistry, 35, 438∼450(1992)에 기술된 바에 따라 제조될 수 있으며, 이들 모두는 구체적으로 본 명세서에 참고로 인용된다.
반응식으로 나타내지는 않았지만, 화학식 1에서 R15가 R21(C6H4)SOY이고, Y가 =NR16인 본 발명의 화합물을 얻기 위해 화학식 14의 시약 대신 식 R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16의 시약을 사용하여 화학식 13의 화합물과 반응시킨다. 식 R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16의 시약은 당기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면 논문집 COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS, Volume 7, 주편집자 A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn 및 C.W.Rees(Pergamon)에 기술된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
화학식 13의 유리 벤즈이미다졸 화합물을 사용하는 대신, 이들의 적당한 염(예, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘(및 다른) 염들)을 화학식 13의 염화 벤젠설포닐 유도체와 반응시켜 화학식 15 및 화학식 16에 의한 본 발명의 예시적 화합물들도 얻을 수 있다.
반응식 2는 화학식 15 및 화학식 16에 도시된 본 발명의 예시적 화합물을 제조하는 대안의 방법을 개시한다. 이 반응은 화학식 17 및 화학식 18의 상응하는 1-(N)-벤젠설포닐벤즈이미다졸릴, 2-피리딜메틸설파이드 화합물을 상응하는 설폭시화물로 산화시키는 반응을 포함한다. 당 기술분야의 당업자는 화학식 17 및 화학식 18이 R6∼R9 치환기들의 성질 및 위치에 따라 상호간에 상이하거나 또는 동일(토오토머임)할 수 있는 이성질체 화합물을 나타냄을 인지할 것이다. 설폭시화물을 형성시키는 데 당 기술분야에 공지된 산화제로 상기 산화 반응을 수행할 수 있는데, 예를 들면 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산 및 요도소벤젠이 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 상기 산화 반응은 통상적으로 디클로로메탄과 같은 비양성자성 중성 용매에서 수행된다. 화학식 17 및 화학식 18의 설파이드 화합물은 유리 벤즈이미다졸 NH 기를 갖는 설파이드 화합물 또는 이들의 적당한 염에 벤젠설포닐화 반응(반응식 1의 반응과 유사함)을 수행함으로써 얻어질 수 있다. 후자의 설파이드 화합물(화학식 17 및 화학식 18)은 최신 기술에 따라 얻어질 수 있다.
생리학적으로 불안정한 R15 기가 화학식 1에 정의된 바와 같은 R16(R17)SO(설피닐)인 본 발명의 화합물들은, 염화 아릴설포닐 대신 식 R16(R17)SOCl의 염화 아릴설피닐을 사용하는 것을 제외하고는 반응식 1에 도시된 반응과 유사한 반응들로 제조될 수 있다. 상기 아릴설피닐화 반응은 주로 유기 염기 존재하에 디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 알콜과 같은 용매에서 수행된다. 식 R16(R17)SOCl의 염화 아릴설피닐은 상응하는 설핀산 또는 식 R16(R17)SO2Na를 갖는 염을 염화 티오닐로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응식 1의 설포닐화 반응과 매우 유사하다는 점에서, 설피닐화 반응을 반응식으로 도시하지 않는다.
2-피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체(또는 이와 구조적으로 관련된 화합물)가 생리학적으로 불안정한 R15 기와 함께 마니히 염기를 형성하는 본 발명의 화합물들은, 마니히 염기를 형성시키기 위해 통상적으로 사용할 수 있고, 당 기술분야에 공지된 조건하에서 제조될 수 있다. 마니히 염기 형태의 프로드러그를 형성하기 위한 구체적 설명은 본 명세서에 참고로 인용된 문헌[Bundgaard 등, Methods in Enzymology, 112, p347∼359]에 의해 제공된다. 일반적으로 말하면, 본 발명의 마니히 염기 형태 프로드로그의 제조 방법은 식 R19R20NH의 아민과 식 OC(R18)2의 알데히드 또는 케톤의 혼합물을 알콜, 물, 디옥산 또는 다른 적당한 용매에서 가열하는 것을 포함한다. 기호 R18∼R20은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
반응식 3은 화학식 13의 2-피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 유도체로부터 알데히드로 포름알데히드와, 아민으로 디메틸아민을 사용하여 본 발명의 예시적인 마니히 염기 형태 화합물의 제조 방법을 도시한다. 상기 반응식에서 볼 수 있는 바와 같이, 이 반응은 또한 화학식 19와 화학식 20 각각의 2가지 이성질체 생성물을 제공할 수 있다. 2개의 생성물들은 R6∼R9 치환기들의 성질 및 위치에 따라 동일(토오토머임)할 수 있다.
화학식 19와 화학식 20의 화합물들은 tert-부톡시화나트륨의 존재하에서 N-할로메틸 디알킬아민과 화학식 13의 나트륨 염, 화학식 13의 테트라암모늄 염 또는 화학식 13의 화합물과의 반응을 포함하는 대안의 방법에 의해 제조될 수 있고, 제조되는 것이 바람직하다. N-클로로메틸 디알킬아민은 문헌[Boehme 등, Chemische Berichte, vol.93, pp1305∼1309(1960) 및 Chemische Berichte, vol.95, pp1849∼1858(1962)]에 의해 기술된 바와 같이 제조되었고, 화학식 13의 테트라(알킬)암모늄 염은 미국 특허 제5,021,433호에 기술된 방법으로 제조되었다. 예를 들면, 2-[[3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸의 테트라부틸암모늄 염은 미국 특허 제5,021,433호에 기술된 바와 같이 제조되어, 동일 반응기에서 사용된다. 2-[[3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸의 테트라부틸암모늄 염과 1-클로로메틸-N,N-디메틸아민을 디클로로메탄에서 반응시켜 1-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 및 1-(N,N-디메틸아미노)메틸-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸의 혼합물을 제공하였다. 1-(헤테로아릴-N-메틸)-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-(5 및 6-메톡시)-1H-벤즈이미다졸을 유사한 방법으로 합성하였다. 예를 들면, 1-(벤조트리아졸-1-일)메틸-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 및 1-(벤조트리아졸-1-일)메틸-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸의 혼합물은, 2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸의 나트륨 염과 1-클로로메틸-1H-벤조트리아졸의 반응으로 제조되었다.
화학식 19와 화학식 20의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은, 1-클로로메틸-2-[(2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물과 디알킬아민(예, 모르폴린, 디메틸아민, 파이로리딘 및 피페리딘)의 반응을 사용하는 것이다. 1-클로로메틸-2-[(2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 화합물은 유럽 특허 제279,149호(알밍거 등)에 기술된 방법으로 제조되었다. 예를 들면, 1-클로로메틸-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 1-클로로메틸-6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물을 모르폴린과 반응시켜 1-(모르폴린-4-일)메틸-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸과 1-(모르폴린-4-일)메틸-6-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물을 제공하였다.
본 발명 화합물의 주요 장점은 본 발명의 화합물이 포유 동물(인간을 포함함) 체내에서 가수 분해 반응에 의해 자발적으로 양성자 펌프 억제제의 활성 형태를 방출할 수 있다는 것이다. 가수 분해 반응은 화학적으로 또는 효소적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물들은 생체내 가수 분해 반응에 의해 자발적으로 양성자 펌프 억제제 약들의 활성 형태를 방출하기 때문에, 체내에서 장시간의 유효한 약 농도를 지속할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 체내 가수 분해 반응에 의해 활성 약으로 전환되는 프로드러그로서, 유효 농도를 장시간 유지한다. 본 발명 화합물의 자발적인 가수 분해 반응에 의한 장시간의 억제 활성은 위산 분비를 더 효과적으로 억제하여, 2 페이지 및 3 페이지에 정의한 산 관련 질환에 대해 더 효과적인 치료를 가능하게 한다. 위산 분비를 억제하기 위해 본 발명의 화합물을 경구 투여할 수 있다. 상기 화합물의 전형적인 1 일 투여량은 각 환자의 개별적인 요구 사항과 같은 다양한 요소에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 경구 투여량 및 비경구 투여량은 1 일 5 mg 내지 100 mg 범위내이다.
당 기술분야의 당업자라면 경구 투여를 위해 본 발명의 화합물을, 당 기술분야에 자체 공지된 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합한다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 구체적으로, 전신에 투여될 약은 경구 투여에 적당한 분말, 환약, 정제, 시럽 또는 엘릭시르 형태로 조제될 수 있다. 정제, 분말, 환약, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는 데 주로 사용되는 물질에 대한 설명은 당 기술분야에 공지된 수권의 책 및 논문에서 발견될 수 있는데, 예를 들면 미국 펜실베니아주 이스톤 소재의 Mack Publishing Company의 Remington's Pharmaceutical Science, 17판이다.
본 발명의 화합물을 특정량의 공지된 양성자 펌프 억제제, 예컨대 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 또는 라베프라졸과 조합하여 약-프로드러그 조합물을 제공할 수 있으며, 이 조합물은 위산 분비를 억제하기 위해 투여될 수 있다. 따라서, 처음에는 양성자 펌프 억제제(약)가 환자의 위산 분비를 억제한다. 전술 공지하고 광범위하게 사용중인 양성자 펌프 억제제의 혈장 반감기는 60분 내지 90분이다. 대사에 의해 양성자 펌프 억제제(약)의 유효 농도가 감소되기 때문에, 본 발명의 화합물(프로드러그)은 계속해서 가수 분해 반응을 하여, 인간을 포함한 포유 동물에 새로운 활성 억제제 농도를 제공하고, 유지한다.
현재 사용중인 양성자 펌프 억제제의 단점은, 액체 형태로 주사에 의한 치료시, 이들 억제제는 동결 건조된 분말로부터 pH가 약 9.5로 높은 매질에서 재구성되어야 한다는 것이다. 본 발명의 화합물은 pH가 약 6.0∼8.5인 매질에서 주사액을 형성하도록 재구성될 수 있기 때문에, 본 발명의 프로드러그는 pH가 매우 높은 재구성 매질을 필요로 하는 단점을 극복한다. 당 기술분야의 당업자는 액체 형태로 주사 투여시, 약을 재구성하는 액체가 당 기술분야에 자체 공지된 약학적으로 허용 가능한 수용액이란 것을 쉽게 이해할 것이다. 주사 형태로 약을 투여하는데 사용되는 약학적으로 허용 가능한 이와 같은 용액은, 예를 들면 논문집[PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, Parenteral Medications, Volume 1, K.E.Avis, H.A.Lieberman 및 L.Lachman 편저(1992)]에 기술되어 있다.
본 발명의 예비-양성자 펌프 억제제(P-PPI) 형태의 약의 장점으로는 미란성 식도염, 및 또한 덜 심한 역류성 식도염을 더 효과적으로 치료할 수 있다는 것이다. 이것은 미란성 식도염(및 약한 역류성 질환)의 효과적인 치료가 pH 3.0 이하에서 위 내용물의 역류 방지를 요구하기 때문이다. 유통중인 PPI 약들은 하루에 수차례 pH 2.0 이하로 떨어지므로 증상을 약간 호전시킬뿐이다. 그러나, 치료는 하루에 16시간 이상 동안 pH > 4.0 으로의 증가를 요구한다. PPI에 의한 현재 통상적인 치료법에서와 같이 나머지 8시간은 pH 3.0 이하로의 일시적인 산성을 포함하는 경우, 환자들은 계속적으로 고통을 호소하는 경향이 있다. 본 발명의 약들에 의한 산 억제가 더 효과적이고 더 지속적일수록, 이 질환의 치료법이 실질적으로 더 나아지고, 모든 산 관련성 미란성 궤양 또는 궤양의 치료가 더 빨라질 것 같다.
본 발명의 예비-양성자 펌프 억제제(P-PPI) 형태의 약들은 헬리코박터 파이로리 박멸을 위한 개선된 이중 치료법을 제공한다. 이것은, PPI가 세포 분열 의존성 항생제(예, 아목시실린(세포벽 생합성) 및 클라리트로마이신(단백질 합성))와 공동 상승 작용하여 위면의 pH를 상승시킴으로써 상기 항생제를 위 내강에 제공하는 동안 다수의 박테리아 개체군을 분열하게 하기 때문이다. 그러나, 위 내부 pH에 대한 이들의 영향은 혈장내 거주 시간에 의해 제한된다. 본 발명의 예비-양성자 펌프 억제제(P-PPI) 형태의 약들은 현재 1일 1회 치료법으로 위 내부의 pH를 계속해서 중성 상태 근처로 상승시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 프로드러그(예, 본 발명에 의한 오메프라졸의 프로드러그)와 효과적인 항생제(예, 아목시실린)의 이중 치료로 100% 박테리아 박멸이 예상된다.
헬리코박터 파이로리 박멸을 위한 단일 치료법에서도 본 발명의 예비-양성자 펌프 억제제(P-PPI) 형태의 약으로 성공할 것 같다. 이것은 산 부재하에서 헬리코박터 파이로리 우레아제 효소가 주위의 pH를 >6.3까지 상승시키기 때문인데, 이러한 pH는 상기 유기물에 치명적이기 때문이다. 상악동의 pH가 중성 근처로 상승하기 때문에, 현재 제형의 PPIs는 상악동(antrum)내 유기물의 성장 또는 존재를 억제한다. pH 중성으로의 24시간 상승은 본 발명의 약들로 이루어질 수 있기 때문에 결국 박테리아가 "자체 박멸"할 것 같다.
위장관 고통을 겪는 환자의 약 30%가 계측 가능한 근본 질환이 없는 증상(비궤양성 소화불량)을 나타낸다. 이들 증상의 가장 유력한 원인은 위산에 대한 상위 구심성 신경 감작성이다. 산 제거만이 이들 증상을 개선하는데, 이것은 본 발명의 약들로 이루어질 수 있다.
구체예로서 다음 테스트와 결과를 기술한다. 위산 분비 방지 활성을 설명하는 1가지 이상의 표준 실험실 테스트법으로 본 발명의 특정 화합물들을 테스트 하였다. 본 발명의 화합물은 위 H,K-ATPase의 K+ 의존성 ATP 가수 분해 반응을 직접 억제하지는 않았다. 그러나, 가수 분해 반응 후, 본 발명의 화합물들은 위의 H,K-ATPase 활성을 강력하게 억제하였다. 이것은 가수 분해 반응으로 얻은 화합물들, 예컨대 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸이 공지된 H,K-ATPase 억제제라는 공지 사실과 일치한다. 예를 들면, 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 위 H,K-ATPase의 억제 활성 테스트를 하였다. 이 화합물은 위 H,K-ATPase를 초기에 억제하지 않았다. 그러나, pH 7.4인 수용액에서 이 화합물의 가수 분해 반응이 진행됨에 따라 위 H,K-ATPase 활성은 자발적으로 억제되었다. pH 7.4에서 5.75시간의 가수 분해 반응 후, 이 화합물은 가수 분해 반응의 생성물인 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸)과 동일하게, 위 H,K-ATPase 활성의 91%를 억제하였다. 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸은 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸)로 가수 분해되며, 37℃, pH 7.4에서 반감기(t1/2)는 3 ±0.5시간이었다.
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 혼합물을 수컷 쥐에 경구 투여하면, 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드와 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 가수 분해 반응의 결과물인 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸)을 4시간 이상 동안 계속해서 혈장으로 방출하였다. 대조군 실험으로 오메프라졸을 수컷 쥐에 투여하면, 오메프라졸은 1.5시간내에 혈장으로부터 완전히 사라졌다. 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 생체 이용률은 경구 투여 후 오메프라졸보다 훨씬 더 높았다.
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드와 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 혼합물을 수컷 쥐에 경구 투여하면, 위산 분비는 실질적으로 및 연속적으로 억제되었다. 경구 투여 5시간 후, 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 혼합물은 히스타민에 의해 자극된 위산 분비를 최대 90% 억제하였지만, 오메프라졸은 약 45%만을 억제하였다. 오메프라졸의 정맥 주사 4시간 내지 6시간 후에 위산 분비가 50∼60% 억제된다는 보고가 있다(Katashima 등, Drug metabolism and Disposition, vol.23, 718∼723, 1995). 아마도, 카타시마 등에 의해 얻어진 보고 데이타(50∼60%)와 비교해서, 본 실험의 오메프라졸 투여 후 위산 생성의 더 낮은 억제도(45%)는 다른 투여 방법에 기인한 것이다. 그러나, 장용 제피 없는 오메프라졸의 경구 효능은 쥐와 개 모두에서 정맥내 또는 피내 투여 후에 발견되는 것보다 실질적으로 더 낮은 것으로 알려져 있다(Larsson 등, Scand. J. Gastroenterology, vol.20(supp.108), 23∼35, 1985). 본 발명의 화합물들은 산 촉매 분해에서 보호하기 위한 장용 제피가 필요없다. 또한, 본 발명의 화합물들은 위산 분비를 연속적으로 억제한다. 5시간 후에 얻어지는 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 화합물에 의한 최대 억제도는 본 발명의 화합물들이 생체내에서 상응하는 PPI로 계속해서 전환되어, 위산 분비를 억제함을 보여준다.
중간체의 제조 방법
참고예 1: 염화 [(모르폴린-4-일)알콕시]벤젠-4-설포닐의 제조 방법
디클로로메탄 또는 클로로포름의 존재하에서 클로로설폰산을 사용하여 4-[(페녹시)알콕시]모르폴린의 클로로설포닐화 반응으로 염화 [(모르폴린-4-일)알콕시]벤젠-4-설포닐을 제조하였다. 이 반응에서, 클로로포름 또는 디클로로메탄은 클로로설폰산에 의한 알콕시벤젠 부분의 에테르 연결기의 분해를 막는 데 중요하다.
디클로로메탄 또는 클로로포름의 존재하에서 클로로설폰산을 사용하여 4-(3-페녹시프로필)모르폴린의 클로로설포닐화 반응으로 염화 [3-(모르폴린-4-일)프로폭시]벤젠-4-설포닐을 제조하였다. 예를 들면, N-(3-페녹시프로필)모르폴린 2.2 g(10 mmol)의 클로로포름 20 ml의 용액에 클로로설폰산 2 ml(30 mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 하층에서 클로로포름을 제거하였다. 하층을 분쇄한 얼음으로 처리하여 고체를 얻었다. 얼음과 고체 생성물의 혼합물에 인산나트륨(3 염기) 10 g을 첨가하여 냉각하면서 교반하였다. 클로로설포닐 화합물을 디클로로메탄(300 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 염화 [3-(모르폴린-4-일)프로폭시]벤젠-4-설포닐 1.6 g을 얻었다.
N-(2-페녹시에틸)모르폴린을 사용하여 전술한 유사 반응으로 염화 [2-(모르폴린-4-일)에톡시]벤젠-4-설포닐을 제조하였다. 예를 들면, N-(2-페녹시에틸)모르폴린 HCl 염 7.2 g을 디클로로메탄 20 ml에 재현탁화시켜 클로로설폰산 7 ml를 얼음 재킷으로 냉각하면서 천천히 도입하였다. 상기 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(350 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 얼음물(약 100 g)을 첨가하여 과량의 클로로설폰산을 분해시켰다. 얼음으로 냉각한 농축 탄산나트륨 용액으로 수층을 pH 8.5로 조절하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 디클로메탄을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 염화 [2-(모르폴린-4-일)에톡시]벤젠-4-설포닐 8.1 g을 얻었다. M.P.48∼50℃.
그레일(Grail) 등(Journal of American Chemical Society, 1952, 74, 1313∼1315)의 변형된 방법으로 N-(2-페녹시에틸)모르폴린을 제조하였다. 예를 들면, 페놀 9.2 g 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린 HCl 염 18.6 g을 이소프로판올 120 ml에 녹여 냉각하면서 수산화칼륨 12 g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 고체(KCl)를 여과로 제거하였다. 여과액을 증류시켰다. 잔류 물질을 1 N NaOH 150 ml로 처리한 후, 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 0.1 N 탄산나트륨의 10% NaCl 용액으로 다시 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류하는 시럽을 1.5 N HCl 100 ml에 녹여서 클로로포름 100 ml로 세척하였다. 수층을 톨루엔 100 ml로 처리하여 딘스탁(Dean-Stark) 장치에 의해 증류로 물을 제거하였다. 잔류하는 톨루엔 층을 냉각시켜 결정성 고체를 얻어서, 여과로 수거하였다. N-[(2-페녹시)에틸]모르폴린 HCl 염(50% 수율) 12 g을 얻었다.
브롬화 3-(페녹시)프로필과 모르폴린의 반응으로 N-[3-(페녹시)프로필]모르폴린을 제조하였다. 예를 들면, 브롬화 3-(페녹시)프로필(7.8 ml, 50 mmol)을 모르폴린(8 ml)의 톨루엔(50 ml) 용액에 첨가하여 밤새 환류시켰다. NaOH 용액(NaOH 2 g의 물 20 ml 용액)을 첨가하여 4시간 동안 더 환류시켰다. 감압하에서 증류로 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)과 물(200 ml)로 처리하였다. 디클로로메탄 층을 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-헵탄으로 처리하여 4-[3-(페녹시)프로필]모르폴린 7 g을 얻었다.
전술한 유사 반응으로 4-[2-[2-(페녹시)에톡시]에틸]모르폴린을 사용하여 염화 [2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]벤젠-4-설포닐을 제조하였다. 예를 들면, 2-(페녹시)에탄올(4.0 ml)을 N-(2-클로로에틸)모르폴린 염산 염 5.4 g과 tert-부톡시화나트륨 6 g의 톨루엔 70 ml 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. EtOAc(100 ml)를 첨가하여 물(200 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하여 0.5 N HCl 용액(120 ml)으로 다시 추출하였다. 수층을 클로로포름(30 ml)으로 다시 세척한 후, NaOH 용액을 첨가하여 pH 10.5로 조절하였다. 생성물인 [2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에톡시]벤젠을 디클로로메탄(200 ml)으로 물에서 추출하였다. 유기층을 물로 다시 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성물인 [2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에톡시]벤젠을 황색 시럽(5.4 g) 형태로 얻었다. TLC 분석은 99% 이상의 순도를 보여주었고, NMR로 구조를 확인하였다. 염화 [2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]벤젠-4-설포닐을 제조하는데 상기 시럽 생성물을 그대로 사용하였다.
[2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에톡시벤젠 5.0 g을 디클로로메탄 70 ml에 녹였다. 얼음 중탕기에서, 클로로설폰산(7 ml)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2개의 층을 분리하였다. 상층의 클로로포름 층을 제거하였다. 하층의 엷은 갈색 시럽을 분쇄한 얼음 100 g에 첨가하였다. 디클로로메탄(200 ml)을 첨가하고, 잘 교반하면서 4℃하에서 pH 9 이하가 되도록 농축 탄산나트륨을 천천히 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 황색 시럽을 얻어서 진공 건조시켰다. 염화 [2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]벤젠-4-설포닐 3.8 g을 얻었다.
참고예 2: 염화 [2-(디메틸아미노)에톡시]페닐-4-설포닐의 제조 방법
N,N-디메틸-N-[(2-페녹시)에틸]아민 2 g을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고, 클로로설폰산 3 ml를 얼음 냉각하에서 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 디클로로메탄(100 ml)을 첨가하고, 4℃하의 온도를 유지하면서 농축 탄산나트륨 용액으로 수층을 중화시켰다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 염화 [2-(디메틸아미노)에톡시]페닐-4-설포닐 0.8 g을 얻었다.
참고예 3: N-[4-(클로로설포닐)페닐]우레아의 제조 방법
공지된 방법(R. J. W. Cremlyn, D. Leonard 및 R. Motwani(1973), J. Chem. Soc., Perkin I, 500∼503)으로 N-[4-(클로로설포닐)페닐]우레아를 제조하였다.
얼음 중탕기에서 클로로설폰산(4.4 ml)을 페닐우레아(2.7 g)에 첨가한 후, 60℃로 3시간 가온시켰다. 잘 교반하면서 상기 시럽을 분쇄한 얼음에 부었다. 고체를 분리하여 진공 건조시켰다. 생성물 2.3 g을 얻었다. M.P.138∼141℃.
참고예 4: N-[(p-클로로설포닐)페닐]모르폴린의 제조 방법
크렘린 등(R. J. Cremlyn, J. P. Bassin, S. Farouk, M. Potterton 및 T. Mattu.(1992), Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol.73, pp 107∼120)의 변형 방법으로 N-[(p-클로로설포닐)페닐]모르폴린을 제조하였다.
4-페닐 모르폴린 10 g의 클로로포름 50 ml 용액을 얼음 재킷내 클로로설폰산 25 ml에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 교반하면서 갈색 시럽을 디클로로메탄(150 ml)과 분쇄한 얼음(100 g)에 붓고, 얼음 냉각한 포화 인산나트륨 3 염기로 중화시켰다. 디클로로메탄 층을 수거하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 유기 용매를 증발시켜 황색 고체를 얻어 진공 건조시켰다. 생성물 6.1 g을 얻었다. M.P. 154∼156℃.
참고예 5: 염화 피리딘-3-설포닐의 제조 방법
알로 등(B. I. Alo, O. B. Familoni, F. Marsais, 및 G. Queguiner, (1992) Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.29, pp 61∼64)의 방법으로 염화 피리딘-3-설포닐을 제조하였다.
오염화인 24 g을 피리딘-3-설폰산 15 g의 옥시염화인 30 ml 현탁액에 첨가하여 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 증류로 농축하고 톨루엔으로 처리하였다. 얻은 고체를 수거하여 진공 건조시켰다. 생성물 16.7 g을 얻었다. M.P. 138∼141℃.
참고예 6: m-(클로로설포닐)벤조-15-크라운-5-에테르의 제조 방법
얼음 중탕기에서 냉각한 벤조-15-크라운-5-에테르(536.6 mg, 2 mmole)의 클로로포름 5 ml 빙냉 용액에 클로로설폰산 0.3 ml(4.5 mmole)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕기에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 첨가하여 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 수거한 유기층을 염화마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물 374 g을 얻었다. M.P. 79∼84℃.
전술한 동일 방법을 사용하여 m-(클로로설포닐)벤조-18-크라운-6-에테르를 제조하였다. 수율은 약 46%이었다. M.P. 108∼110℃.
참고예 7: 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]-N-(2-피리딜)아세트아미드의 제조 방법
2-(페녹시아세틸)아미노피리딘 HCl 염 1.32 g(5 mmole)을 디클로로메탄 10 ml에 재현탁화시켜 클로로설폰산 2 ml를 얼음 중탕기에서 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 잘 교반하면서 얼음물에 첨가하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 여과하여 아세토니트릴로 세척해서 진공 건조시켰다. 고체 0.65 g을 얻었다. M.P. 170∼175℃(분해).
참고예 8: N-[p-(클로로설포닐)페닐메틸]-N,N-디메틸아민 HCl 염의 제조 방법
N,N-디메틸벤질아민 1.5 ml(10 mmole)을 디클로로메탄 6 ml에 녹여서 클로로설폰산 2 ml를 얼음 중탕 냉각으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 40분간 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 농축하여 얼음에 부어 고체를 얻었고, 이를 수거하여 진공 건조시켰다. N-(p-클로로설포닐페닐메틸)-N,N-디메틸아민 HCl 염 1.6 g(59.2%)을 얻었다.
참고예 9: 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드의 제조 방법
2-(페녹시)아세트아미드 3.0 g을 디클로로메탄 10 ml에 녹여서 클로로설폰산 6 ml를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔류 물질을 분쇄한 얼음에 부었다. 여과로 고체를 수거하여 진공 건조시켰다. 생성물 3.9 g을 얻었다. M.P. 166∼171℃(분해).
참고예 10: 염화 N-(p-클로로설포닐페닐메틸)피리디늄의 제조 방법
염화 p-(클로로메틸)벤젠설포닐(2.2 g)을 아세토니트릴(20 ml)-디클로로메탄(20 ml)에 녹여서 피리딘(1.9 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 갈색 시럽을 용매에서 분리하고 진공에서 동결 건조시켰다. 적갈색 생성물(2.9 g)을 얻었다. M.P. 105∼108℃.
참고예 11: 염화 p-(디메틸아미노)벤젠설포닐의 제조 방법
N,N-디메틸아닐린(8 ml)을 클로로포름 20 ml에 녹여서 클로로설폰산(20 ml)을 냉각하면서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 얼음(100 g)에 부었다. 디클로로메탄(120 ml)을 첨가하고, 온도를 4℃ 이하로 유지하면서 농축 탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 0.1 N 중탄산나트륨 빙냉 용액으로 다시 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 유기층을 농축시켰다. 잔류 물질을 에틸에테르-헵탄에서 결정화시켜 황록색 고체를 얻었다. 염화 p-(디메틸아미노)벤젠설포닐(4.2 g)을 얻었다. M.P. 108∼111℃(분해).
참고예 12: N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드의 제조 방법
a) N-(카바모일메틸)-2-(페녹시)아세트아미드의 제조 방법
글리신아미드 HCl 염(5 g)을 4℃에서 디클로로메탄 200 ml와 트리에틸아민 14 ml에 재현탁화시켰다. 염화 페녹시아세틸(6 ml)을 잘 교반하면서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 결정성 고체를 얻었으며, 이를 여과로 수거하였다. 여과한 고체를 물로 세척하여 진공 건조시켜 생성물, N-(카바모일메틸)-2-(페녹시)아세트아미드 7.5 g을 얻었다. 여과액을 물과 0.1 N 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 에테르로 처리하여 N-(카바모일메틸)-2-(페녹시)아세트아미드 1.2 g을 더 얻었다. M.P. 138∼140℃.
b) N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드의 제조 방법
N-(카바모일메틸)-2-(페녹시)아세트아미드(2.08 g)를 디클로로메탄 30 ml에 재현탁화시키고, 클로로설폰산(6 ml)을 냉각하면서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반하지 않고 10분간 방치한 후 2개의 층을 분리하였다. 상층을 부어 버렸다. 하층을 분쇄한 얼음(60 g)에 부어 잘 혼합해서 백색 고체를 얻었으며, 이를 여과로 수거하여 빙냉수로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜 N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드 2.78 g을 얻었다. M.P. 97∼100℃(분해).
실시예 1
1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸
방법 A: 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(172 mg, 0.5 mmole)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.140 ml에 녹였다. 상기 용액을 얼음 용기에서 0∼4℃로 냉각하였다. 염화 벤젠설포닐(96 mg, 0.55 mmole)을 천천히 첨가하고, 박층 크로마토그래피(전개 용매계: 클로로포름-메탄올(10:1) 및 아세토니트릴-클로로포름(1:1))로 모니터링하면서 0∼4℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 유기층을 0.1 M NaCl 및 0.1 M 인산나트륨(pH 8.5)으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄에서 결정화시켜 생성물 127 mg을 얻었다. M.P. 87∼89℃(분해). 헵탄을 잔류하는 유기층에 도입하여 생성물(104 mg)을 더 얻었다. 고체를 섞은 후, 생성물 231 mg(수율 95%)을 얻었다. 생성물은 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(NMR상의 비율 3:2)의 혼합물로 이루어졌다.
1H NMR (CDCl3, δ: 8.10∼8.15 (m, 3H), 7.45∼7.80(m, 5H), 7.0∼7.1(m, 1H), 4.8∼5.0(2q, 2AB 총 2H), 3.83 및 3.92 (2s, 총 3H), 3.75(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23(s, 3H).
방법 B: 5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸과 염화 벤젠설포닐을 방법 A와 같이 반응시킴으로써 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸 및 1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물을 제조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸을 분리하여 다음과 같은 후속 단계에 사용하였다. 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸티오]-1H-벤즈이미다졸(318 mg, 1 mmole)의 디클로로메탄 30 ml 용액을 -20℃로 냉각하였다. m-클로로퍼벤조산(60% 순도 물질의 1 mmole에 해당함)을 함유하는 디클로로메탄 용액(5 ml)을 천천히 첨가하였다. 박층 크로마토그래피로 상기 반응을 모니터하였다. 5시간 후, 유기층을 0.1 M 중탄산나트륨 및 50 mM 티오황산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄에서 고체화시켜 1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 생성물 397 mg(수율 82%)을 얻었다.
실시예 2∼19
실시예 1에 기술한 방법 A를 사용하여 하기의 실시예 2∼19에 기재된 화합물들을 제조하였다. 2-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸 화합물을 상응하는 염화 아릴설포닐과 반응시켜서 화학식 21에 대해 표 1에 나타낸 바와 같이 상응하는 1-아릴설포닐-2-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸을 얻었다.
1은 3:2 비율의 5-OCH3 및 6-OCH3를 나타낸다.
2는 5:4 비율의 5-OCHF2 및 6-OCHF2를 나타낸다.
실시예 20
5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 세스퀴수화물(432 mg, 1 mmole)을 무수 탄산나트륨(100 mg)의 존재하에서 디클로로메탄 30 ml에 현탁화시켰다. 염화 4-클로로벤젠설포닐(211 mg, 1 mmole)을 상기 현탁액에 첨가하여 4℃에서 밤새 교반하였다. 여과로 유기층을 분리하여 감압하에서 농축하였다. 잔류하는 고체를 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄에서 결정화시켰다. 1-(4-클로로벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(4-클로로벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(NMR상의 비율 5:4)의 이성질체 417 mg을 얻었다. 수율 74.5%. M.P. 82∼83℃.
1H NMR (CDCl3, δ: 8.05∼8.15(m, 2H), 8.0(d, 1H), 7.78∼7.81(m, 1H), 7.45∼7.6(m, 2H), 7.2∼7.3(m, 1H), 6.80∼6.81(d, 1H), 6.5∼6.6(d, 1H), 4.9∼5.0(q, 2H), 3.93(s, 3H).
실시예 21 내지 24
실시예 20에 기술된 방법을 사용하여 화학식 20에 대해 표 2에 기재된 화합물들을 제조하였다.
1은 5:4 비율의 5-OCHF2 및 6-OCHF2를 나타낸다.
실시예 25
1-(피리딘-3-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(피리딘-3-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(344 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 염화 피리딘-3-설포닐(195 mg)을 첨가하여 얼음 중탕기에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 0.1 M NaCl 및 0.1 M 중탄산나트륨으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄으로 잔류하는 물질을 침전시켜서, 1-(피리딘-3-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(피리딘-3-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(NMR상의 비율 3:1)의 혼합물 형태인 생성물 372 mg을 얻었다.
M.P. 136∼138℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 및 3.93 (2s, 총 3H), 5.04∼5.17 (q, AB, 2H), 7.01∼7.02 (dd, 1H), 7.47∼7.56 (m, 2H), 7.67∼7.71 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.51∼8.55 (dd, 1H), 8.85∼8.88 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
실시예 26
1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(370 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 염화 피리딘-3-설포닐(195 mg)을 첨가하여 얼음 중탕기에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 0.1 M NaCl 및 0.1 M 중탄산나트륨으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄으로 잔류하는 물질을 침전시켜서, 1-(피리딘-3-설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 348 mg을 얻었다.
M.P. 118∼120℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.35 (s, 3H), 4.38∼4.49 (q, 2H), 4.98∼5.22 (q, AB, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.41∼7.56 (m, 3H), 7.80∼8.02 (dd, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H), 9.36 (s, 1H).
실시예 27
1-(피리딘-3-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(피리딘-3-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸
5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(383 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 염화 피리딘-3-설포닐(195 mg)을 첨가하여 얼음 중탕기에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 0.1 M NaCl 및 0.1 M 중탄산나트륨으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 디클로로메탄-에틸에테르-헵탄으로 잔류하는 물질을 침전시켜서, 1-(피리딘-3-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(피리딘-3-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(NMR상의 비율 3:2)의 혼합물 397 mg을 얻었다. M.P. 127∼128℃(분해).
실시예 28
1-(모르폴린-4-일)페닐설포닐-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(모르폴린-4-일)페닐설포닐-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
4-(p-클로로설포닐)페닐 모르폴린 270.8 mg을 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 344 mg, 디클로로메탄 20 ml 및 트리에틸아민 0.5 ml 용액에 녹였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조하여 표제 생성물(NMR상의 비율 1:1) 425 mg을 얻었다.
M.P. 76∼79℃(분해).
실시예 29
N-[4-[[5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아 및 N-[4-[[6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시 -2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아의 제조 방법
N-[4-(클로로설포닐)페닐]우레아 128 mg을 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg, 트리에틸아민 0.5 ml, 디클로로메탄-아세토니트릴(50:50) 10 ml의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하여, 물과 0.1 M 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 디클로로메탄 2 ml에 녹여서 에틸에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 수거하여 건조시켰다. 생성물 190 mg을 얻었다. 생성물은 N-[4-[[5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아 및 N-[4-[[6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아(NMR상의 비율 4:3)의 혼합물로 이루어져 있다.
m.p. 154∼158℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.19 (s, 3H), 2.20 및 2.21 (2s, 총 3H), 3.69 및 3.70 (2s, 총 3H), 3.76 및 3.89 (2s, 총 3H), 4.75∼4.94 (q, AB, 2H), 5.6∼5.7 (br, NH2), 6.95∼7.08 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.43∼7.86 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 9.0 (br, NH).
실시예 30
N-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아의 제조 방법
디클로로메탄 30 ml와 트리에틸아민 0.4 ml에 용해된 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(185 mg)을 N-[4-(클로로설포닐)페닐]우레아 128 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 2 ml에 녹여서, 에틸에테르를 첨가하여 침전시켰다. 표제 생성물 125 mg을 얻었다.
M.P. 115℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.25 (s, 3H), 4.37∼4.42 (q, 2H), 4.6∼4.85 (q, AB, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.35∼7.42 (m, 2H), 7.61∼7.75 (m, 3H), 7.89∼8.05 (m, 2H), 8.27∼8.38 (m, 2H).
실시예 31
15-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌 및 15-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 170 mg 및 m-(클로로설포닐)벤조-15-크라운-5-에테르 190 mg을 트리에틸아민 0.2 ml과 디클로로메탄 20 ml에 녹였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 시럽을 얻어서 동결 건조시켰다. 15-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌 및 15-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌의 혼합물(NMR상의 비율 1:1) 형태인 표제 생성물 210 mg을 얻었다. 동결 건조된 생성물은 M.P. 76∼80℃에서 분해가 일어나기 시작하였다.
NMR (CDCl3, δ): 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.68∼3.73 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.84∼3.87 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.10∼4.13 (m, 4H), 4.81∼4.95 (2q, 2AB, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.00∼7.07 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.42∼7.72 (m, 3H), 8.15 (s, 1H).
실시예 32
15-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌의 제조 방법
디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.2 ml에 녹인 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(185 mg)을 m-(클로로설포닐)벤조-15-크라운-5-에테르 190 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 시럽을 얻어서 동결 건조시켰다. 표제 생성물 231 mg을 얻었다. 동결 건조된 생성물은 M.P. 76∼80℃에서 분해가 일어나기 시작하였다.
NMR (CDCl3, δ): 2.33 (s, 3H), 3.66∼3.73 (m, 8H), 3.83∼3.87 (m, 4H), 4.10∼4.12 (m, 4H), 4.35∼4.41 (q, 2H), 4.84∼5.05 (q, AB, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.37∼7.45 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71∼7.74 (dd, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (d, 1H).
실시예 33
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 제조 방법
2-[p-(클로로설포닐)페녹시]-N-(2-피리딜)아세트아미드 170 mg을 디클로로메탄(15 ml)과 트리에틸아민(0.4 ml)에 용해된 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 혼합물(NMR상의 비율 2:1) 형태인 표제 생성물 244 mg을 얻었다.
M.P. 76∼80℃.
NMR (CDCl3, δ): 2.21 및 2.23 (2s, 총 3H), 2.32 (s, 3H), 3.74 및 3.75 (2s, 총 3H), 3.83 및 3.93 (2s, 총 3H), 4.65 (s, 2H), 4.83∼4.92 (q, AB, 2H), 6.99∼7.11 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.68∼7.88 (m, 2H), 8.75 (br, NH).
실시예 34
2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드의 제조 방법
디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.2 ml에 용해된 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(185 mg)을 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]-N-(2-피리딜)아세트아미드 170 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류 물질을 동결 건조시켜 표제 생성물 237 mg을 얻었다.
M.P. 78∼81℃.
NMR (CDCl3, δ): 2.31 (s, 3H), 4.34∼4.40 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.84∼5.05 (q, AB, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.29∼7.47 (m, 2H), 7.62∼7.80 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.20∼8.29 (m, 4H), 8.92 (br, NH).
실시예 35
2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 제조 방법
디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.2 ml에 용해된 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(192 mg)을 2-[(p-클로로설포닐)페녹시아세틸]아미노피리딘 170 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드 및 2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드의 혼합물(NMR상의 비율 2:1) 형태인 표제 화합물 187 mg을 얻었다.
M.P. 95∼101℃.
NMR (CDCl3, δ): 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.85∼5.00 (2q, 2AB, 2H; s 형태, 1H), 6.52∼6.80 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.29∼7.40 (d, 1H), 7.58∼7.80 (m, 2H), 7.97∼8.16 (m, 3H), 8.22 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.82 (br, NH).
실시예 36
1-[4-(3-(모르폴린-4-일)프로폭시)벤젠설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[4-(3-(모르폴린 -4-일)프로폭시)벤젠설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 4-(3-(모르폴린-4-일)프로폭시)벤젠설포닐 180 mg을 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 190 mg, 디클로로메탄 10 ml 및 트리에틸아민 0.5 ml의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 진공에서 동결 건조시켰다. 표제 혼합물(NMR상의 비율 1:1) 210 mg을 얻었다.
실시예 37
1-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]벤젠설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]벤젠설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]벤젠설포닐 200 mg을 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 200 mg, 디클로로메탄 10 ml 및 트리에틸아민 0.5 ml의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 에틸에테르를 처리하여 고체를 얻었다. 디클로로메탄과 에테르에서 고체를 결정화시켰다. 1:1 비율의 5-메톡시 화합물 및 6-메톡시 화합물인 표제 생성물 210 mg을 얻었다.
M.P. 98∼102℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 1.97∼2.05 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 3.05∼3.15 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.65∼3.80 (m, 4H), 3.81 및 3.92 (2s, 총 3H), 3.82∼3.95 (t, 2H), 4.73∼4.94 (q, AB, 2H), 6.89∼6.91 (d, 2H), 7.4∼7.6 (m, 3H), 7.79∼8.0 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
실시예 38
1-[[(N,N-디메틸아미노)메틸]벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[[(N,N-디메틸아미노)메틸]벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
N-[[p-(클로로설포닐)페닐]메틸]-N,N-디메틸아민 120 mg을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 용해된 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 물과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜 표제 생성물(NMR상의 비율 1:1) 245 mg을 얻었다.
실시예 39
1-[2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg을 디클로로메탄 10 ml와 트리에틸아민 0.4 ml에 녹여서, 염화 2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴 설포닐 128 mg을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄-아세토니트릴-메탄올=100:10:5)에서 생성물 스팟은 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸보다 약간 더 높은 위치에 있었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 생성물을 분리하였다. 표제 생성물 145 mg을 분리하였다.
실시예 40
1-(티오펜-2-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(티오펜-2-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg을 디클로로메탄 10 ml와 트리에틸아민 0.2 ml에 녹였다. 염화 티오펜-2-설포닐 95 mg을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 아세토니트릴-에틸에테르-헥산에서 잔류 물질을 결정화시켰다. 1-(티오펜-2-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(티오펜-2-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물(NMR상의 비율 7:1) 형태인 표제 생성물 225 mg을 얻었다.
M.P. 86∼90℃.
NMR (CDCl3, δ): 2.20 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.83 및 3.91 (2s, 총 3H), 4.80∼4.92 (q, AB, 2H), 7.00∼7.10 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.67∼7.69 (m, 2H), 7.97∼7.99 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
실시예 41
1-(페닐메틸설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(페닐메틸설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg을 디클로로메탄 10 ml와 트리에틸아민 0.2 ml에 녹였다. 염화 페닐메틸설포닐 95 mg을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 물로 세척하고 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 1-(페닐메틸설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(페닐메틸설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물(NMR상의 비율 2:1)인 표제 생성물 205 mg을 얻었다.
M.P. 130℃(분해).
실시예 42
1-(n-프로판설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(n-프로판설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 103 mg을 클로로포름 2 ml와 트리에틸아민 0.1 ml에 녹였다. 얼음 중탕기에서 염화 1-프로판설포닐(0.042 ml)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 차가운 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 클로로포름 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 클로로포름-에틸에테르-헥산에서 잔류 물질을 고체화시켜 표제 생성물(3:2 비율) 128 mg(95%)을 얻었다.
M.P. 96∼100℃.
실시예 43
1-(n-부탄설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(n-부탄설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 103 mg을 클로로포름 2 ml와 트리에틸아민 0.1 ml에 녹였다. 얼음 중탕기에서 염화 1-부탄설포닐(0.042 ml)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 차가운 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 클로로포름 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 클로로포름-에틸에테르-헥산에서 잔류 물질을 고체화시켜 표제 생성물(3:2 비율) 130 mg(93%)을 얻었다.
M.P. 54∼56℃.
실시예 44
1-(이소프로필설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-(이소프로필설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메 틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 103 mg을 클로로포름 2 ml와 트리에틸아민 0.1 ml에 녹였다. 얼음 중탕기에서 염화 이소프로필설포닐(0.042 ml)을 천천히 얼음 중탕기에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압하에서 유기층을 농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 표제 생성물 78 mg을 분리하였다(1:1 비율).
M.P. 105∼108℃(분해).
실시예 45
1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 p-(N,N-디메틸아미노)벤젠설포닐 120 mg을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 용해된 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 층을 물과 0.1 N 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜 표제 생성물(1:1 비율) 215 mg을 얻었다.
M.P. 92∼96℃.
NMR (CDCl3, δ): 2.24 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.83 및 3.92 (2s, 총 3H), 4.77∼4.94 (2q, AB 및 A'B' 총 2H), 6.57∼6.61 (m, 2H), 6.96∼7.07 (m, 1H), 7.48 및 7.68 (2d, 총 1H), 7.85∼7.90 (m, 3H), 8.22 (s, 1H).
실시예 46
N-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아의 제조 방법
N-[4-(클로로설포닐)페닐]우레아 128 mg을 2-[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 트리에틸아민 0.1 ml 및 디클로로메탄-아세토니트릴(50/50) 10 ml의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 물과 0.1 M 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 아세토니트릴에 녹여서, 에틸에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 결정을 수거하여 건조시켰다. 표제 생성물 190 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.03∼2.07 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52∼3.54 (t, 2H), 4.05∼4.08 (t, 2H), 4.76∼5.00 (q, AB, 2H), 5.50∼5.61 (br, -NH2), 6.69 (d, 1H), 7.33∼7.37 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.97 (s, -NH-).
실시예 47
1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 피리딘-3-설포닐 100 mg을 2-[[[3-메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 트리에틸아민 0.15 ml 및 디클로로메탄 10 ml의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 물과 0.1 M 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 녹여서, 에틸에테르를 첨가하여 침전시켰다. 고체를 수거하여 건조시켜서, 표제 생성물 127 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.97∼2.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.51∼3.57 (t, 2H), 4.04∼4.07 (t, 2H), 4.82∼5.14 (q, AB, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.41∼7.56 (m, 3H), 7.80∼8.02 (dd, 2H), 8.23∼8.87 (m, 3H), 9.34 (s, 1H).
실시예 48
2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드의 제조 방법
2-[p-(클로로설포닐)페녹시]-N-(2-피리딜)아세트아미드 170 mg을 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 표제 생성물 244 mg을 얻었다.
M.P. 78∼81℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.00∼2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.52∼3.57 (t, 2H), 4.06∼4.10 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.83∼5.02 (q, AB, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.07∼7.10 (m, 3H), 7.32∼7.49 (m, 3H), 7.70∼7.82 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.14∼8.30 (m, 4H), 8.77 (br, NH).
실시예 49
1-[4-(모르폴린-4-일)페닐설피닐]-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
4-[(p-클로로설포닐)페닐]모르폴린 136 mg을 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 표제 생성물 224 mg을 얻었다.
M.P. 93∼96℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.02∼2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.2∼3.3 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.50∼3.53 (t, 2H), 3.75∼3.80 (m, 4H), 4.04∼4.08 (t, 2H), 4.71∼4.79 (q, AB, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.26∼7.5 (m, 4H), 7.8∼8.1 (m, 2H), 8.27 (d, 1H).
실시예 50
1-[{2-(모르폴린-4-일)에톡시}페닐-4-설포닐]-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
4-[2-[(p-클로로설포닐)페녹시]에틸]모르폴린 136 mg을 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 표제 생성물 234 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.05∼2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 2.79∼2.82 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.53∼3.56 (t, 2H), 3.69∼3.72 (m, 4H), 4.07∼4.10 (t, 2H), 4.12∼4.15 (t, 2H), 4.81∼4.99 (q, AB, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.36∼7.46 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.21 (d, 1H).
실시예 51
1-(티오펜-2-설포닐)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 티오펜-2-설포닐 92 mg을 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서, 표제 생성물 215 mg을 얻었다.
M.P. 147∼150℃(분해).
NMR (CDCl3, δ): 2.00∼2.08 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.53∼3.56 (s, 3H), 4.07∼4.10 (t, 2H), 4.83∼5.00 (q, AB, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.08∼7.10 (t, 1H), 7.42∼7.49 (m, 2H), 7.68∼7.70 (d, 1H), 7.82∼7.84 (d, 1H), 8.00∼8.03 (m, 2H), 8.18 (d, 1H).
실시예 52
1-벤젠설포닐-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 벤젠설포닐 94 mg을 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염 191 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 아세토니트릴-에틸에테르에서 잔류 물질을 결정화시켰다. 표제 생성물 210 mg을 얻었다.
M.P. 126∼128℃.
NMR (CDCl3, δ): 1.97∼2.09 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52∼3.57 (t, 3H), 4.05∼4.10 (t, 3H), 4.81∼5.03 (q, AB, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.38∼7.53 (m, 4H), 7.61∼7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.11∼8.16 (m, 3H).
실시예 53
2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드 및 2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (344 mg)을 디클로로메탄 40 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(250 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름-아세토니트릴-메탄올(100:10:7))로 반응을 모니터하였다. 여과로 고체를 수거하여 소량의 디클로로메탄으로 세척하고 진공 건조시켜서, 표제 생성물(5-메톡시 화합물/6-메톡시 화합물의 비율 3:2) 415 mg을 얻었다.
M.P. 159∼161℃(분해).
NMR (DMSO-d6, δ): 2.13 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.78 및 3.88 (2s, 총 3H), 4.56 (s, 2H), 4.82∼5.04 (2q, AB, 2H), 7.05∼7.18 (m, 3H), 7.34∼7.40 (m, 1H), 7.60∼7.90 (m, 2H), 8.12∼8.18 (m, 2H).
실시예 54
2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드의 제조 방법
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(370 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(250 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 수거하여 디클로로메탄으로 세척하고 진공 건조시켰다. 표제 생성물 378 mg을 얻었다.
M.P. 162∼166℃(분해).
NMR (DMSO-d6, δ): 2.21 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.86∼5.15 (q, 2H 및 q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.39∼7.58 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.97∼8.03 (m, 2H), 8.17 (d, 2H) .
실시예 55
2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드 및 2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드의 제조 방법
5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(383 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 녹였다. 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(250 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체를 수거하여 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 건조시켰다. 표제 생성물(1:1 비율) 413 mg을 얻었다.
M.P. 125∼128℃(분해).
실시예 56
2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드의 제조 방법
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(382 mg)을 디클로로메탄(45 ml)과 트리에틸아민(0.1 ml)에 첨가하였다. 2-[p-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(250 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 아세토니트릴-에틸에테르에서 잔류 물질을 결정화시켰다. 표제 생성물 437 mg을 얻었다.
M.P. 148∼153℃(분해).
NMR (DMSO-d6, δ): 1.93∼1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.83∼5.13 (q, AB, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.41∼7.60 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.00∼8.02 (d, 1H), 8.16∼8.18 (d, 2H).
실시예 57
1-[{2-(모르폴린-4-일)에톡시}페닐-4-설포닐]-2-[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(370 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 1 ml에 첨가하였다. 염화 [2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐-4-설포닐(273 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 층을 0.1 M NaCl 용액과 0.1 N 중탄산나트륨 빙냉 용액으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류 물질을 동결 건조시켜서 표제 생성물 515 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.33 (s, 3H), 2.50∼2.52 (m, 4H), 2.78∼2.81 (t, 2H), 3.70∼3.74 (m, 4H), 4.12∼4.15 (t, 2H), 4.84∼5.02 (q, AB, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.38∼7.49 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.26 (d, 1H).
실시예 58
1-[{2-(모르폴린-4-일)에톡시}페닐-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[{2-(모르폴린-4-일)에톡시}페닐-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 [2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐-4-설포닐 137 mg을 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.4 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 M NaCl과 0.1 M 중탄산나트륨으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공에서 동결 건조시켜서 표제 생성물(1:1 비율) 224 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.50∼2.51 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.69∼3.74 (m, 4H; s, 3H), 3.82 및 3.91(2s, 총 3H), 4.12 (t, 2H), 4.78∼4.94 (q, AB, 2H), 6.93∼7.08 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.68∼7.86 (dd, 1H), 8.00∼8.04 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
실시예 59
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(185 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 녹였다. 염화 2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에톡시페닐-4-설포닐(163 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 층을 1 M NaCl과 0.1 M NaHCO3로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 정제 TLC로 잔류 물질을 분리하였다. 표제 생성물 198 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.30 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 2.58 (t, 2H), 3.64∼3.77 (m, 8H), 4.10 (t, 2H), 4.34∼4.40 (q, 2H), 4.81∼5.01 (q, AB, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.35∼7.47 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, 1H).
실시예 60
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
염화 2-[{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]벤젠-4-설포닐(162 mg)을 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 172 mg, 디클로로메탄(15 ml) 및 트리에틸아민(0.5 ml)에 녹였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 M NaCl과 0.1 M 중탄산나트륨으로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 물질을 진공 건조시켜서, 표제 생성물(1:1 비율) 254 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.49∼2.53 (m, 2H), 2.69∼2.78 (m, 4H), 3.67∼3.89 (m, 8H; s, 3H; s, 3H), 4.07∼4.13 (m, 2H), 4.76∼4.93 (q, AB, 2H), 6.92∼7.00 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.65∼7.85 (dd, 1H), 7.98∼8.03 (m, 2H), 8.15 (s, 1H).
실시예 61
1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
2-[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(191 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.1 ml에 녹였다. 염화 2-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]에톡시페닐-4-설포닐(163 mg)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 층을 1 M NaCl과 0.1 N NaHCO3로 이루어진 수용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류 물질을 동결 건조시켜서, 표제 생성물 253 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.99∼2.03 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.48∼3.53 (m, 2H), 3.64∼3.68 (m, 6H), 3.73∼3.74 (m, 2H), 4.02∼4.07 (m, 4H), 4.74∼4.97 (q, AB, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.89∼6.92 (d, 2H), 7.31∼7.42 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.13 (d, 1H).
실시예 62
N-(카바모일메틸)-2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드 및 N-(카바모일메틸) -2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드의 제조 방법
방법 1) 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(172 mg)을 디클로로메탄 20 ml에 녹였다. tert-부톡시화나트륨(55 mg)과 N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(160 mg)를 첨가하였다.상기 반응 혼합물을 30℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 에틸에테르로 처리하여 침전물을 얻었다. 고체를 수거하여 진공 건조시켰다. 표제 생성물(1:1 비율) 253 mg을 얻었다.
방법 2) 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(172 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.4 ml에 녹였다. N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(160 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 80 ml로 처리하고, 7% NaCl 용액과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 물질을 동결 건조시켜서, 표제 생성물(1:1 비율) 213 mg을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.34 (br, -NH, -NH2), 3.66 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.81∼5.08 (q, AB, 2H), 7.05∼7.22 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.14∼8.18 (m, 2H), 8.32 (s, 1H).
실시예 63
N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드의 제조 방법
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(185 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 녹이고, N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(158 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaCl 포화 용액과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켜 시럽 물질을 얻어서, 진공에서 동결 건조시켰다. 표제 생성물 237 mg을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.23 (s, 3H), 3.36 (br, -NH2, -NH), 3.66 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.84∼5.17 (m, 2H 및 q, AB, 2H), 6.99∼8.35 (m, 10H, 방향족 H).
실시예 64
N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드의 제조 방법
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(190 mg)을 디클로로메탄 20 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 녹이고, N-(카바모일메틸)-2-[4-(클로로설포닐)페녹시]아세트아미드(160 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaCl 포화 용액과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켜 시럽 물질을 얻어서, 진공에서 동결 건조시켰다. 표제 생성물 215 mg을 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.94∼1.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.67 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.84∼5.14 (q, AB, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.42∼7.55 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.18(d, 2H).
실시예 65
1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(172 mg)을 디클로로메탄 20 ml에 녹였다. tert-부톡시화나트륨(55 mg)과 1-(클로로메틸)-1H-벤조트리아졸(85 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 3일간 교반하였다. TLC 분석(전개 용매: 클로로포름-메탄올 15:1)은 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 위에 1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 하나의 주(主)스팟을 보여 주었다. 정제 박층 크로마토그래피로 표제 생성물을 정제하였다. 1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 혼합물(3:2 비율) 형태인 생성물 195 mg을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.79 및 3.86 (2s, 총 3H), 4.85∼5.08 (q, AB, 2H), 6.65 (d, 2H, N-CH2-N), 6.89∼8.12 (m, 8H).
실시예 66
1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염(190 mg)을 디클로로메탄 20 ml에 녹였다. 1-(클로로메틸)-1H-벤조트리아졸(85 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 3일간 교반하였다. TLC 분석은 하나의 생성물 스팟을 보여 주었다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 감압하에서 여과액을 농축하여 에틸에테르-헵탄으로 처리하여 침전시켰다. 침전된 고체를 수거하여 건조시켜서, 1-[(벤조트리아졸-1-일)메틸-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(212 mg)을 얻었다.
NMR (CDCl3, δ): 2.05∼2.08 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.86∼5.16 (q, AB, 2H), 6.69∼6.70 (d, 2H, N-CH2-N), 7.00∼8.15 (m, 10H).
실시예 67
디에틸 [5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]벤즈이미다졸-1-일]포스페이트의 제조 방법
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(172 mg)을 디클로로메탄 50 ml와 트리에틸아민 0.5 ml에 녹였다. 디에틸클로로포스페이트(87 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaCl 포화 용액과 0.1 N 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 디클로로메탄 층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켜서 시럽 물질인 생성물 215 mg을 얻었다. 시럽 생성물은 천천히 분해되었다.
NMR (CDCl3, δ): 1.28∼1.38 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.20∼4.28 (m, 4H), 4.72∼4.87 (q, AB, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
화학 안정성
본 발명 화합물들의 화학 안정성은 37℃에서 0.2 M NaCl, 50 mM 인산나트륨(pH 7.4), 2% 소의 알부민 혈청 및 5∼10% 메탄올로 이루어진 완충 용액에서 저농도로 반응 속도론적으로 측정되었다. 실시예 1 및 실시예 19의 화합물들의 반감기(t1/2)는 3hr ± 0.5 hr 및 3.5hr ± 0.3 hr으로 각각 측정되었다. 실시예 1의 화합물은 완충 수용액에서 실시예 19의 화합물보다 용해도가 약간 더 높았다. 이들 화합물의 용해도는 가수 분해 반응 속도에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
0.1 N HCl을 함유하는 95% 메탄올에서 상기 화합물들의 산 안정성을 평가하였다. 이 용액에서 2.25시간 후에 실시예 1 화합물의 약 90%가 여전히 손상되지 않고(분해되지 않음) 존재하였다.
생물학적 평가 방법
분리한 돼지 위 소포를 사용하여 ATPase 활성 억제도를 측정하였다. 37℃에 0.25 M 자당, 20 mM Pipes/Tris(pH 7.4), 0.15 M KCl, 2 mM MgCl2, 밸리노마이신 2 ㎍/ml 및 다양한 농도의 본 발명 화합물로 이루어진 용액(1 ml)에서 위 H,K-ATPase(10 ㎍)를 항온시켰다. 시간 간격대 별로 ATP를 첨가(2 mM 이하)하고, 15분 동안 항온시킨 후, 방출된 인산 염 이온의 양을 측정하였다. 대조군 실험으로, 벤즈이미다졸 질소 상에 불안정한 기가 없는 선행 기술의 약(예컨대, 오메프라졸 또는 란소프라졸)을 사용하여 효소 활성의 억제도를 측정하였다. 초기(가수 분해 반응을 하기 전)에, 10 μM, 20 μM, 50 μM 및 100 μM 농도의 실시예 1의 화합물 을 갖는 시료들은 효소 활성을 억제하지 못했다. 그러나, 80분 후에 10 μM의 실시예 1의 화합물 시료가 10%를, 그리고 50 μM의 시료가 50%를 억제하였다. 10 μM의 오메프라졸(대조군)과 10 μM의 실시예 1의 화합물 시료에서, 5.75시간의 가수 분해 반응 후에 동일한 수준으로 효소 활성이 억제되었다.
수컷 쥐에서 오메프라졸의 상대적 혈장내 농도
스프라구-다우리(Sprague-Dawley) 종의 다자란 수컷 쥐를 사용하여 혈장내 오메프라졸 농도를 측정하였다. 모든 쥐에게 하루 동안 물을 제외하고는 음식물을 주지 않았다. 실시예 화합물들(쥐 체중 1 kg 당 2 mg)을 수컷 쥐(체중 250 g 내지 270 g)에 경구 투여하고, 시간 간격대 별로 혈액 시료(0.3 ml)를 채취하였다. 혈액 시료들을 원심 분리하여 혈장을 추출하였다. 디클로로메탄 0.5 ml로 혈장을 추출하였다. 질소/공기 분출로 디클로로메탄 층을 증발시켰다. 잔류 물질을 40% 아세토니트릴 0.5 ml의 10 mM 인산 염 완충 용액(pH 7.4)에 녹였다. HPLC 분석으로 오메프라졸의 양을 측정하였다. 대조군인 오메프라졸(쥐 체중 1 kg 당 4 mg)을 경구 투여하였다.
의식 있는 수컷 쥐의 위산 분비에 대한 경시적 억제 효과
수컷 쥐(Sprague-Dawley 종)를 사용하였다. 15% 설탕과 20 mM 인산나트륨 완충 용액(pH 7.4)의 혼합 용액 1 ml에 오메프라졸(2 mg) 또는 실시예 33 화합물(1 mg)을 재현탁화시켰다. 오메프라졸(2 mg/kg) 또는 실시예 33의 화합물(1 mg/kg)을 경구 투여하였다. 시간 간격(2시간, 3.5시간 및 5시간)대 별로, 쥐의 복부를 절개하여 가벼운 에테르 마취하에서 유문을 봉합하였다. 산 자극을 위해 히스타민(2 mg/kg)을 정맥내로 주사하였다. 즉시 복부를 닫았다. 1시간 후, 식도를 봉합한 후 위를 제거하였다. 위즙을 수거하고, 0.1 N NaOH 용액을 사용하여 적정법으로 산 분비물을 정량화하였다. 대조군 실험으로서, 어떠한 화합물(억제제)도 넣지 않고 15% 설탕과 20 mM 인산나트륨 완충 용액의 혼합 용액 1 ml를 경구 투여하였다. 전술한 바와 같은 방법으로 산 분비물을 정량화하였으며, 이들은 최대 히스타민 자극성 위산 분비를 보여주었다. 테스트 화합물 실험과 대조군 실험으로 도출한 분류 감응으로부터 억제율%를 계산하였다. 3마리 내지 4마리 쥐 그룹의 평균 감응에 근거하여 계산하였다.
시간 간격대 별 위산 분비의 억제율
경과 시간 오메프라졸(2 mg/kg, 경구 투여) 실시예 33(1 mg/kg, 경구 투여)
2시간 90% 84%
3.5시간 46% 71%
5시간 45% 91%
오메프라졸과 비교해서 실시예 33의 화합물은 장시간의 억제도를 보여 주었다. 5시간 후 실시예 33 화합물의 최대 억제도를 얻었으며, 이것은 본 발명의 화합물이 생체내에서 상응하는 PPI로 계속해서 전환되어, 위산 분비를 억제함을 보여준다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 1을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Het 1 -X-S(O)-Het 2
    상기 식 중,
    Het1은 하기 식의 구조들로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    X는 하기 식의 구조들로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    그리고, Het2는 하기 식의 구조들로 이루어진 군 중에서 선택되는데,
    상기 식들 중,
    벤즈이미다졸 부분의 N은 고리 탄소들 중 하나가 비치환된 N 원자로 교환될 수 있음을 의미하고,
    R1, R2 및 R3는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬티오, 탄소 원자수가 2개 내지 10개인 알콕시알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노(전술한 알킬아미노 및 디알킬 아미노 기내 각 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 할로겐, 페닐, 알킬 치환 페닐, 알콕시 치환 페닐, 페닐알콕시(전술한 알킬 치환 페닐, 알콕시 치환 페닐 및 페닐알콕시내 각 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 피페리디노, 모르폴리노, 또는 R1 기, R2 기 및 R3 기 중 2개의 기가 합쳐져서 N, S 및 O 중에서 선택되는 0개 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 형성한 것 중에서 독립적으로 선택되며,
    R4와 R5는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 페닐알킬, 나프틸알킬 및 헤테로아릴알킬(전술한 페닐알킬, 나프틸알킬 및 헤테로아릴알킬 기내 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐) 중에서 독립적으로 선택되고,
    R6'은 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시 또는 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 플루오로 치환 알콕시이고,
    R6 내지 R9는 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐(전술한 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 기내 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 내지 R9 기들 중의 임의의 인접한 2개의 기가 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 고리를 형성할 수 있으며,
    R10은 수소, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬이고,
    R11과 R12는 수소, 할로겐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬 및 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
    R15는 하기 식의 구조를 갖는 것으로서,
    상기 식 중,
    R17은 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시 카보닐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시 카보닐, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OCO알킬, NH2, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기(전술한 OCO알킬, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기들에서 상기 알킬기들 각각은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 카바모일, N-치환 카바모일, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬카보닐, (알콕시카보닐)알콕시 기(상기 각 알콕시 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), (알콕시카보닐)알킬기(상기 알콕시 또는 알킬기 각각은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N,N-디알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)폴리(알콕시), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 아릴)카바모일]알콕시, 폴리(알콕시) 기(상기 알콕시 기들 각각이 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 시클릭 폴리알콕시, 구아니디닐 기, 우레이도 기, 디알킬아미노-폴리(알콕시) 기, [N-(카바모일알킬)카바모일]알콕시, [N-(카바모일알킬)카바모일]알킬, [N-[[N-(헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, [N-[[N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, (설포네이토)알킬, (설포네이토)알콕시, N-[(설포네이토)알킬]아미도, (치환)말레이미도-, 또는 (치환)숙신이미도 [(트리알킬)암모늄]-알콕시이고,
    R21은 (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기로서, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1개 내지 5개의 R17 기들로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Het1은 치환 피리딜 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Het2는 치환 벤즈이미다졸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 CH2 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R21은 페닐, 피리딜, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식
    상기 식 중,
    R1*은 메틸, 메톡시 또는 클로로이며,
    R2*은 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 4-모르폴리노, 에틸티오, (2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로옥틸)옥시, 또는 CH3O(CH2)3O이고,
    R3*는 H 또는 메틸이며,
    R6*은 벤즈이미다졸 부분의 5 위치 또는 6 위치의 H, 메톡시 또는 디플루오로메톡시 기이고,
    R15는 하기 식 구조를 갖는데,
    상기 식 중,
    R17은 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알킬티오, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알콕시 카보닐, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 할로겐 치환 알콕시 카보닐, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OCO알킬, NH2, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기로서, 상기 OCO알킬, 알킬아미노 및 디알킬아미노 기들에서 상기 알킬기 각각은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 또한 R17은 카바모일, N-치환 카바모일, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 알킬카보닐, (알콕시카보닐)알콕시 기(상기 각 알콕시기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), (알콕시카보닐)알킬기(상기 알콕시기 또는 알킬기 각각은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N,N-디알킬카바모일)알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)폴리(알콕시), 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 (N-치환 또는 비치환 카바모일)알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알킬, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알콕시, 탄소 원자수가 1개 내지 10개인 [N-(치환 아릴)카바모일]알콕시, 폴리(알콕시) 기(상기 알콕시 기들 각각은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐), 시클릭 폴리알콕시, 구아니디닐 기, 우레이도 기, 디알킬아미노-폴리(알콕시) 기, [N-(카바모일알킬)카바모일]알콕시, [N-(카바모일알킬)카바모일]알킬, [N-[[N-(헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, [N-[[N-(치환 헤테로아릴)카바모일]알킬]카바모일]알콕시, [(트리-알킬)암모늄]-알콕시, (설포네이토)알킬, (설포네이토)알콕시, N-[(설포네이토)알킬]아미도, (치환)말레이미도 또는 (치환)숙신이미도이고,
    R21은 (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, 페닐, 나프틸, 또는 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 기로서, 상기 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 1개 내지 5개의 R17 기들로 치환된다.
  7. 제6항에 있어서, R21(R17)은 R17 기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R17은 Cl, Br, F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디-(저급 알킬)아미노, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 구아니디닐, 우레이도, (카바모일)알콕시, [N-(헤테로아릴)카바모일]알콕시, 모르폴리닐, (모르폴린-4-일)알콕시, [(모르폴린-4-일)알콕시]알콕시, (디-(저급 알킬)아미노)알콕시, [N-[(카바모일)알킬]카바모일]알콕시, 폴리(알콕시), 소듐(설포네이토)알콕시, (트리메틸암모늄)알콕시, 시클릭 테트라에틸렌옥시 또는 시클릭 펜타에틸렌옥시 중에서 선택되고, 상기 저급 알킬 및 저급 알콕시란 용어는 각각 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 기를 정의하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R21은 비치환되거나, 또는 R17은 Cl, Br, F, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 디-(저급 알킬)아미노, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 구아니디닐, 우레이도, (카바모일)메톡시, [N-(피리딜)카바모일]메톡시, 모르폴리닐, (모르폴린-4-일)알콕시, [(모르폴린-4-일)알콕시]알콕시, 2-(디메틸아미노)에톡시, [N-[(카바모일)메틸]카바모일]메톡시, 폴리(알콕시), 시클릭 테트라에틸렌옥시 및 시클릭 펜타에틸렌옥시 기 중에서 선택되고, 상기 저급 알킬 및 저급 알콕시란 용어는 각각 탄소 원자수가 1개 내지 6개인 기를 정의하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-벤젠설포닐-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-클로로벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-클로로벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-클로로벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-클로로벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-클로로벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-브로모벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-브로모벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-브로모벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-브로모벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-브로모벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-플루오로벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-플루오로벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-플루오로벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-플루오로벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-플루오로벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메틸벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메틸벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메틸벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메틸벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메틸벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메톡시벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메톡시벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메톡시벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메톡시벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-메톡시벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-6-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-디메틸아미노벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-에톡시카보닐벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(p-에톡시카보닐벤젠설포닐)-2-[(3-메틸-4-(2',2',2'-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[(모르폴린-4-일)페닐]설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[(모르폴린-4-일)페닐]설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    N-[4-[[5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아,
    N-[4-[[6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸-1-일]설포닐]페닐]우레아,
    N-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
    N-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
    N-(4-{[2-{[(3,4-디(메톡시)-2-피리딜)메틸]설피닐}-5-(디플루오로메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
    N-(4-{[2-{[(3,4-디(메톡시)-2-피리딜)메틸]설피닐}-6-(디플루오로메톡시)-벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페닐)우레아,
    15-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    15-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    15-[(5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    15-[(6-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    15-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    15-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-트리데카히드로벤조[a][15]앤뉼렌,
    2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-{4-[(5-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-{4-[(6-메톡시-2-{[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
    2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
    2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-{4-[(5-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-{4-[(6-(디플루오로메톡시)-2-{[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐}벤즈이미다졸-1-일)설포닐]페녹시}아세트아미드,
    2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
    2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)-N-(2-피리딜)아세트아미드,
    N-(카바모일메틸)-2-(4-{[2-({[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸}설피닐)벤즈이미다졸-1-일]설포닐}페녹시)아세트아미드,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-2-[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[4-{3-(모르폴린-4-일)프로폭시}페닐]설포닐]-2-[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸설피닐]]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[[[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[{(N,N-디메틸아미노)메틸}벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[{(N,N-디메틸아미노)메틸}벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸릴설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(티오펜-2-설포닐)-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(페닐메틸설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(페닐메틸설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[(N,N-디메틸아미노)벤젠-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(피리딘-3-설포닐)-2-[[(3-메틸-4-메톡시프로폭시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[4-(모르폴린-4-일)페닐설포닐]-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[[(3-클로로-4-모르폴리노-2-피리딜)메틸]설피닐]-5-메톡시-(1H)-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[5,4-c]피리딘,
    1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[4,5-c]피리딘,
    1-벤젠설포닐-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]-5-니트로-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[{2-(디메틸아미노)페닐}메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-벤젠설포닐-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)옥시]-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-티에노[3,4-d]이미다졸,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[(3-메톡시페닐)메틸설피닐]이미다졸로[5,4-c]피리딘,
    1-[4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐설포닐]-2-[{2-(디메틸아미노)페닐}메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[[[(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-[[2-{2-(모르폴린-4-일)에톡시}에톡시]페닐-4-설포닐]-2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(4-아세트아미노벤젠설포닐)-5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸,
    1-(4-아세트아미노벤젠설포닐)-6-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리딜)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸.
  11. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물:
    상기 식 중,
    R15는 하기에 도시된 기 (1) 내지 (9) 중에서 선택된다.
  12. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물:
    상기 식 중,
    R15는 하기에 도시된 기 (1) 내지 (8) 중에서 선택된다.
  13. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물과, 이 화학식 중 R15 기가 벤즈이미다졸 고리의 3번 위치에 있는 질소에 결합된 화학식을 갖는 상기 화합물의 이성질체:
    상기 식 중,
    R15는 하기에 도시된 기 (1) 내지 (15) 중에서 선택된다.
  14. 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물과, 이 화학식 중 R15 기가 벤즈이미다졸 고리의 3번 위치에 있는 질소에 결합된 화학식을 갖는 상기 화합물의 이성질체:
    상기 식 중,
    R15는 하기에 도시된 기 (1) 내지 (4) 중에서 선택된다.
  15. 제1항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장관 염증 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  16. 제6항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장관 염증 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  17. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 위장관 염증 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 매질의 pH가 8.5를 초과하지 않는 주사제인 것을 특징으로 하는 위장관 염증 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 매질의 pH가 8.5를 초과하지 않는 주사제인 것을 특징으로 하는 위장관 염증 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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AU2003259154B2 (en) 2002-07-19 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
JP2006188432A (ja) * 2003-02-25 2006-07-20 Zeria Pharmaceut Co Ltd 四環系スルフェンアミド化合物
PL379542A1 (pl) * 2003-07-15 2006-10-02 Allergan, Inc. Sposób wytwarzania izomerycznie czystych proleków inhibitorów pompy protonowej
CA2537182A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
AU2005216863A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
EP1715861A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
ES2327926T3 (es) * 2004-04-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos.
DE602004025386D1 (de) * 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008503470A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストの製造法
JP2008538544A (ja) * 2004-09-23 2008-10-30 レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド 新規ピリミジン化合物、それらの調製のためのプロセスおよびそれらを含む組成物
CA2587853A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) * 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US20090036406A1 (en) * 2005-06-13 2009-02-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
WO2007073301A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Benzoimidazole derivatives as prodrugs of proton pump inhibitors
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20100113524A1 (en) * 2006-09-19 2010-05-06 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
CN101497622B (zh) * 2008-01-30 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 吡啶甲基亚磺酰基咪唑并吡啶衍生物
US8247440B2 (en) 2008-02-20 2012-08-21 Curators Of The University Of Missouri Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105143187B (zh) 2013-02-28 2018-04-03 武田药品工业株式会社 制备磺酰氯化合物的方法
MX2020009228A (es) 2018-03-08 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos diolicos de aminopirazina como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas-gamma.
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP4154010A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 F. Hoffmann-La Roche AG Reagent for mass spectrometry

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
EP0593463B1 (en) * 1990-06-20 1999-09-15 Astra Aktiebolag Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals

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US20100317689A1 (en) Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety

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