NO322490B1 - Kjemiske forbindelser og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme. - Google Patents
Kjemiske forbindelser og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322490B1 NO322490B1 NO20010693A NO20010693A NO322490B1 NO 322490 B1 NO322490 B1 NO 322490B1 NO 20010693 A NO20010693 A NO 20010693A NO 20010693 A NO20010693 A NO 20010693A NO 322490 B1 NO322490 B1 NO 322490B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- pyridyl
- benzimidazole
- methyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 48
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JJZPWCVHSLZLQC-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=NC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=NC2=C1 JJZPWCVHSLZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 325
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 80
- -1 3-chloro-4-morpholino-2-pyridyl Chemical group 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 35
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 17
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SQBPPZBVDLIFHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-oxoethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 SQBPPZBVDLIFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNFYXRFFNHZKQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2-oxoethoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)CNC(=O)COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 CNFYXRFFNHZKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- TUAZYTNEZLQROF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenoxyacetyl)amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 TUAZYTNEZLQROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNVPIRHHDKSMEN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(OCC(=O)NC=3N=CC=CC=3)=CC=2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C LNVPIRHHDKSMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRGQURQDZHBDKF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 CRGQURQDZHBDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXPALPCSRNTJKT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenoxypropyl)morpholine Chemical compound C1COCCN1CCCOC1=CC=CC=C1 XXPALPCSRNTJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFJKMQNJQCJCAI-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamoylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFJKMQNJQCJCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFNIOIZAXIPSOF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OCCOCCN1CCOCC1 DFNIOIZAXIPSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQTNGIOGMNYJCV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-phenoxyethoxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCOCCOC1=CC=CC=C1 XQTNGIOGMNYJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCRIOXOIBSNFTI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-2-(pyridin-2-ylamino)ethoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=N1 SCRIOXOIBSNFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N benzo-15-crown-5 Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 FNEPSTUXZLEUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPVXGQYFYPYNBB-UHFFFAOYSA-N cyclopentadeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaene Chemical compound C1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C1 OPVXGQYFYPYNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RCCDNVASQLXVSG-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RCCDNVASQLXVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZHRKZDWTRCYQB-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C LZHRKZDWTRCYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 3
- FDMDXNDAQKLGBA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenoxyethyl)morpholine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN1CCOCC1 FDMDXNDAQKLGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVJKMLBXJJZCHN-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenesulfonamide;propanoic acid Chemical group CCC(O)=O.NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SVJKMLBXJJZCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 RTQAIFXZCMVBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004303 annulenes Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- HTADVMJJTHPTFR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1OC HTADVMJJTHPTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHOFJMXZAPJVOY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HHOFJMXZAPJVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSEROABGEVRIRY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCl)N=NC2=C1 VSEROABGEVRIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YVINJWRZPSGMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC(=O)NC1=CC=CC=N1 YVINJWRZPSGMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- KUXBXIOGQANNHU-UHFFFAOYSA-N [4-[5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]urea Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KUXBXIOGQANNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;heptane Chemical compound CCOCC.CCCCCCC OBUNLFQVPAABFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARVSSLSGAIQMM-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2N=CN(C)C2=C1 FARVSSLSGAIQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZGKBUJUQJHSX-UHFFFAOYSA-N 1-(12-bicyclo[13.4.0]nonadeca-1(15),11,13-trienylsulfonyl)-2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CCCCCCCCCCC2=C1CCCC2 SCZGKBUJUQJHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWRHZYCRMJTSRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWRHZYCRMJTSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBPGUUFVPBWIU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1OC KYBPGUUFVPBWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATRQZFXWCVVDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BATRQZFXWCVVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUSHLQAOCBKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CSN2C3=CC=CC=C3N=C2)=C1C HNUSHLQAOCBKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGZSYPLGEQWGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC(CN(C)C)=CC=2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C BGZSYPLGEQWGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAOISFFCBDOOGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methyl]benzotriazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CN2C3=CC=CC=C3N=N2)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C YAOISFFCBDOOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXNLGMRVQNSCW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methyl]benzotriazole Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RVXNLGMRVQNSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11,14,17-hexaoxabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene Chemical compound O1CCOCCOCCOCCOCCOC2=CC=CC=C21 DSFHXKRFDFROER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCNUIFWUYPDBM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfonyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 HKCNUIFWUYPDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQUFKJVMWHDSN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-ethylsulfanyl-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CCSC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YWQUFKJVMWHDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLOAZASLAZLIU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OCC(=O)NC=3N=CC=CC=3)=CC=2)=C1C PQLOAZASLAZLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLZYOMGQVABNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]acetamide Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OCC(N)=O)=CC=2)=C1C HVLZYOMGQVABNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSNJYUGDAWHKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OCC(=O)NC=3N=CC=CC=3)=CC=2)=C1OC LOSNJYUGDAWHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIBHDKNXOGCAGL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 BIBHDKNXOGCAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQSMKIAIQJZSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C MLQSMKIAIQJZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-sulfonyl chloride Chemical group CC1=NOC(C)=C1S(Cl)(=O)=O GZLPFEYTAAXJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQUTASGBCIWPR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCOCC1 DHQUTASGBCIWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFDKUZHXRBYBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenoxyethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OCCN1CCOCC1 BUFDKUZHXRBYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVJGPMIPPKYAS-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXVJGPMIPPKYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYVHKXVGTDTOQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=C1OC QYVHKXVGTDTOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQCQEQLSKIJTB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]propyl]morpholine Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 ZAQCQEQLSKIJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXDMPKQXFBQKT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenoxy]propyl]morpholine Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OCCCN3CCOCC3)=CC=2)=C1C WRXDMPKQXFBQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJZNTODKIOOJC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylbenzimidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(OC)C=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C BKJZNTODKIOOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHWIZYZWBGDLR-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylbenzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1OC CFHWIZYZWBGDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRRSEJJTHKQPG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylbenzimidazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNRRSEJJTHKQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUWIIFBFFSECY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-propan-2-ylsulfonylbenzimidazole Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C WGUWIIFBFFSECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRCFUGJWLMXLTK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-thiophen-2-ylsulfonylbenzimidazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 PRCFUGJWLMXLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical class C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000003089 Pariser Parr Pople method Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 108010067973 Valinomycin Proteins 0.000 description 1
- VAQZVTWLSPGXRV-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]urea Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)=C1C VAQZVTWLSPGXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHCMMMBSIXIDS-UHFFFAOYSA-N [4-[5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]urea Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)=C1OC FTHCMMMBSIXIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJQYHQQMBKWEY-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]urea Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(OC(F)F)=CC=C3N=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)=C1OC IZJQYHQQMBKWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLYSWXJHQCLRO-UHFFFAOYSA-N [4-[6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonylphenyl]urea Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 QOLYSWXJHQCLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQQQJHJILHTCD-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC#N.ClC(Cl)Cl KAQQQJHJILHTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N compound M126 Natural products CC(C)C1NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RUHVDRGWCIAFLG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-phenoxyethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1 RUHVDRGWCIAFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCUJODTBQNKHQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]sulfonyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(S(=O)CC=2C(=C(OC)C(C)=CN=2)C)N1S(=O)(=O)C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C OTCUJODTBQNKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical group S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N valinomycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)OC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)OC1=O FCFNRCROJUBPLU-DNDCDFAISA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fertilizing (AREA)
- Reciprocating Pumps (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår området prodrug for proton pumpeinhibitorer som er anvendelige som anti-mavesårmidler. Mer spesielt omhandler oppfinnelsen prodrug som sakte hydroliseres for å tilveiebringe benzimidazol-typeprotonpumpe-inhibitorer som inhiberer eksogen eller endogen mavesyresekresjon og som således kan anvendes ved en endring og behandling av gastrointestinal inflammasjonssykdommer hos pattedyr, som inkluderer menneske.
Benzimidazolderivater tiltenkt for inhibering av mavesyresekresjon er beskrevet i U.S. patent nummerene 4,045,563; 4,255,431; 4,628,098; 4,686,230; 4,758,579; 4,965,269; 5,021,433; 5,430,042 og 5,708,017. Generelt fungerer benzimidazol-type inhibitorene av mavesyresekresjon ved å gjennomgå en omleiring for å danne tiofile forbindelser som deretter kovalent bindes til gastrisk H,K-ATPase, enzymet involvert i det siste trinnet ved protonproduksjon i parietalcellenen og dermed inhiberer enzymet.
Forbindelser som inhiberer gastrisk H,K-ATPase enzymet er generelt kjent innenfor
feltet som "protonpumpeinhibitorer" (PPI).
Noen benzimidazolforbindelser er i stand til å inhibere gastrisk H,K-ATPase enzym er
blitt funnet substansiell anvendelse som legemidler i humanmedisin og er kjente under navn slike som LANSOPRAZOLE (U.S. patent nr. 4,628,098), OMEPRAZOLE (U.S. patent nr. 4,255,431 og 5,691,818), PANTOPRAZOLE (U.S. patent nr. 4,758,579) og RABEPRAZOLE (U.S. patent nr. 5,045,552). Sykdommene som behandles ved protonpumpeinhibitorer og spesifikt ved de fire ovenfor nevnte legemidlene inkluderer peptisk mavesår, hjertebrann, refluksesofagitt errosiv esofagitt, ikke-mavesårdispepsi, infeksjon ved Helikobakter pylori, alrynitt og astma blant andre.
Mens protonpumpeinhibitortypelegemidler representerer et vesentlig fremskritt innenfor feltet human og veterinær medisin er de ikke totalt uten mangler eller ulemper.
Manglene ved de per i dag anvendte protonpumpeinhibitor (PPI) type legemidler kan
best forklares ved en mer detaljert beskrivelse av deres virkningsmåte, sykdommene eller tilstandene de anvendes for og omstendighetene ved deres anvendelse. Således inkluderer syrerelaterte sykdommer, men er ikke begrenset til, erosiv esofagitt,
esofageal refluks, gastrisk og tolvfingertarmsår, ikke-mavesår dyspepsi og infkesjon av Helicobacter pylori. Vanlig terapi for alle disse unntatt infeksjonen ved H. pylori
bakterie omfatter behandling med legemidler designet for å undertrykke syresekresjon,
og en type av disse er de ovenfor nevnte protonpumpeinhibitorene.
De vanlige anvendte protonpumpeinhibitorene er pyridylmetylsulfinylbenzimidazoler (eller forbindelser med nært beslektet struktur) med en pK» på 4,0 til 5,0. Deres virkningsmekanisme krever akkumulering i det sure mellomrommet til parietalcellen (secretory canaliculus, pH ca. 1,0) og etterfølgende hydrogenioner katalysert omdannelse til de reaktive tiofile forbindelsene som er i stand til å inhibere gastrisk ATPase, enzym som resulterer i effektiv inhibering av gastrisk sekresjon. På grunn av denne mekanismen krever de vanligvis anvendte PPI type legemidlene spesialisert gastrobeskyttelse for å holde seg aktive for tolvfingertarmabsorpsjon. Av denne grunn og på grunn av sensitivitet for nedbrytning i det sure miljøet i magen blir orale formuleringer av PPI legemidlene vanligvis enterisk belagt. Behovet for enterisk belegg er en mangel fordi enterisk belegg er dyrt og fuktighetssensitivt.
På grunn av kravene til akkumulering i det sure mellomrommet til parietalcellen er syresekresjon nødvendig for effektiviteten for PPI type legemidlene. Det ble funnet at plasmahalveringstiden til disse legemidlene er mellom 60 og 90 minutter. Alle syrepumper er ikke aktive samtidig, i stedet er kun ca. 75% aktive gjennomsnitt i løpet av tiden legemidlet er tilstede i blodet etterfølgende oral administrasjon. Det ble også funnet ved medisinsk eksperiment at ved en vanlig anvendt en-gang-per-dag oral administrasjonsbehandling var maksimal inhibering av stimulert syreproduksjon ca. 66%. Dette er på grunn av en kombinasjon av kort plasmaholdig elueringstid av legemidlet, begrenset antall syrepumper aktive i løpet av presentasjonen av legemidlet og tumoveren av syrepumper. I foreliggende praksis er det ikke mulig å kontrollere nattsyresekresjon ved kveldsbehandling med oral administrasjon fordi legemidlet forsvinner fra plasmaen i det syresekresjonen etableres etter midnatt. Et ideelt mål for helbredning i syrerealterte sykdommer og for behandling av H. py/oninfeksjon (i forbindelse med antibiotika) så vel som frigivning av symptomer av ikke-mavesårdyspepsi vil være full inhibering av syresekresjon. Med de vanligvis anvendte PPI type legemidlene blir dette oppnådd bare ved intravenøs infusjon; i tilfellet legemidlet OMEPRAZOLE krever denne intravenøs infusjon av S mg per time. Det er helt klart et behov i litteraturen for et legemiddel eller legemidler som virker gjennom mekanismen til PPI-type legemidler som kan oppnå eller nærme seg full inhibering av syresekresjon ved oral terapi.
På grunn av mindre enn full inhibering av syresekresjon og mindre enn 24 timers inhibering ved oral administrasjon som oppnås ved vanlige doseringsformer av vanligvis anvendte PPI type legemidler er behandlingen for helbredning av gastrisk og tolvfingetrarmmavesår 4 til 8 uker. Dette til tross for det faktum at generingstiden til overflateceller av esofagus, mave og tolvfingertarm er ca. 72 timer. Uten tvil er den observerte forlengede helbredningstiden med disse legemidlene grunnet ikke-adekvat syresuppresjon og syrerelatert skade. Det foregående understreker behovet i litteraturen for et legemiddel eller legemidler som virker gjennom mekanismen til PPI-type legemidlene som kan oppnå eller nærme seg full inhibering av syresekresjon ved oral terapi.
Som ytterligere aktuell bakgrunn for den foreliggende oppfinnelsen angis konseptet med prodrug som er godt kjent i litteraturen. Generelt er prodrug derivater av per se legemidler, som etter administrasjon gjennomgår omdannelse til de fysiologisk aktive forbindelsene. Omdannelsen kan være spontan, slik som hydrolyse i det fysiologiske miljøet, eller kan være enzymkatalysert. Blant den voluminøse vitenskapelige litteraturen innenfor området prodrug er følgende generelle eksempler angitt: Design of Prodrug (Bundgaard H. ed.). 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Divisjion), kapittel 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Phermaceutics 22 (1984) 45 - 56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19 - 28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32
(1989) 2503 - 2507 Chem. Abstracts 93,137935y ( Bundegaard et al.) ; Chem. Abstracts 95,138493f ( Bundgaard et al.) ; Chem. Abtracts 95,13892n ( Bundgaard et aL) ; Chem. Abstracts 110,57664p ( Alminger et al.) ; Chem. Abtracts 115,64029s ( Buur et al.) ; Chem. Abtracts 115,189582y ( Hansen et aL) ; Chem. Abstracts 117, 14347q ( Bundgaard et al.) ; Chem. Abstracts 117,55790x ( Jensen et al.) ; og Chem. Abstracts 123,17593b ( Thomas et al.).
Så langt de foreliggende oppfinnerene kjenner til er det ingen prodrug av protontype-inhibitorer i bruk per i dag. Imidlertid kan flere U.S. patenter beskrive forbindelser som oppfører seg som prodrug for visse protonpumpeinhibitorer. Spesielt beskriver U.S. patent nr. 4,686,230 ( Rainer et al.) derivater av pyridylmetylsulfinylbenzimidazoler som inkluderer en gruppe angitt "R5" på en av benzimidazolnitrogenene. "R5" gruppen forventes å spalte under fysiologiske betingelser eller under innflytelse av et enzym for å tilveiebringe den korresponderende forbindelsen med en fri N-H binding (se kolonne 3 i U.S. patent nr. 4,686,230). U.S. patent nummerene 5,021,433 ( Alminger et al\ 4,045,563 ( Berntsson et al.), 4,965,269 og ( Bråmstr& m et al) beskriver også pyridyl-metylsulflnylbenzimidazoler hvor et av nitrogene i benzimidazoldelen bærer en substituert som spaltes under fysiologiske eller enzymatiske betingelser.
Den foreliggende oppfinnelsen representerer ytterligere fremskritt i litteraturen i at den tilveiebringer prodrug av forbedret struktur av protonpumpeinhibitortypelegemiddel og tilveiebringer bevis for egnetheten av prolegemidlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som prodrug for protonpumpeinbibitorer, med forbedret effektivitet ved behandling av syrerelaterte sykdommer på grunn av forlengelse av tilstedeværelsen av protonpumpeinhibitorene i kroppen.
Den foreliggende oppfinnelse angår forbindelser kjennetegnet ved at den er valgt fra formlene 1,2, 3,4,5,6, 7 og 8 vist nedenfor
hvori i formlene 1,2, 3 og 4 Ri er H, Cl, Br, F, alkyl med 1 til 3 karboner, fluorosubstituert alkyl med 1 til 3 karboner, alkoksy med 1 til 3 karboner, fluro-substituert alkoksy med 1 til 3 karboner, hvori i formel 5 R2 er valgt fra gruppene (1) til og med (9) vist nedenfor: hvori i formel 6 R3 er valgt fra gruppene (1) til og med (8) nedenfor hvori i formel 7 R4 er valgt fra gruppene (1) til og med (15) vist nedenfor: hvor Pm gruppen er bundet til nitrogenet i 1- eller 3-posisjon til benzimidazolringen, de stiplede linjene representerer en binding eller fravær av en binding, forbindelsene inkluderer en og kun en dobbeltbinding i den 5-leddede ringen til imidazolkjernen, nevnte dobbeltbinding er bundet til nitrogenet som ikke bærer fU-gruppen; hvori i formel 8 R5 er valgt fra gruppene (1) til og med (4) vist nedenfor:
hvor Rs gruppen er bundet til nitrogenet i 1- eller 3-posisjon til benzimidazolringen, de stiplede linjene representerer en binding eller fravær av en binding, forbindelsene inkluderer en og kun en dobbeltbinding i den S-leddede ringen til imidazolkjemen, nevnte dobbeltbinding er bundet til nitrogen som ikke bærer R$ gruppen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er sulfoksider og har et asymmetrisk senter i svovelatomet. Både de rene enatiomerene, rasemiske blandinger og ulike blandinger av de to er innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha et eller flere asymmetriske karbonatomer (f.eks. i en forgrenet alkylgruppe) og noen andre forbindelser kan ha et andre sulfoksid som gir ytterligere et armet asymmetrisk senter i svovelatomet. Alle optiske isomerer, rasemater, diastereomerer og deres blandinger er innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tjener som prodrug for protonpumpeinhibitortype legemidler som er anvendelige for inhibering av mavesyresekresjon. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har svært god stabilitet i tablett eller kapselform, er syrestabile, har svært god biotilgjengelighet og plasmahalveringstiden strekker seg opptil 5-6 timer som er signifikant lengre enn plasmahalveringstiden til de per i dag anvendte protonpumpeinhibitorene.
Generelt er prodrug foretrukket blant forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor strukturen til pyridylmetylsulfinylbenzimidazoldelen eller strukturelt beslektet del også er foretrukket i teknikkens stand. Med andre ord er foretrukne prodrug tilveiebrakt i henhold til den foreliggende oppfinnelsen blant de protonpumpeinhibitorlegemidlene som i seg selv er foretrukket.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer
2-[[(3-klor-4-morfolino-2-pyridyl)^
2-[[[4-(2,2,3,3A4,4-heptafluoibm imidazol,
2-[[(4-etytio-3-metyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lh-benzimidazol,
2-[(3-metoksyfenyl)metylsulfinyl]-lH-benzirnidazol,
2-[(3-metoksyfenyl)metylsulifnyl]imida2olo[5)4-c]pyridin,
2-[(3-metoksyfenyl)metylsulifnyl]imidazolo[4>3-c]pyridin)
og 2-[(3-metoksyfenyl)metylsulifnyl]-5-nitro-benzimidazol hvor i 1-posisjonen har R15 gruppe. Ri 5 gruppe til disse forbindelsene er en benzensulfonylgruppe mono-substituert enten i 4 (para) eller i 2 (meta) posisjonen med en Cl, Br, F, CH3, CH3O, CF3, CF30, (CH3)2N, NH2CO, NH2CONH, NH2C(=NH)NH, 4-morfolino, 2-(4-morfolinyl)etoksy, 2-[2-(4-morfolinyl)etoksy]etoksy, 3-(4-morfolinyl)propoksy,NH2COCH20, (pyridyl)NHCOCH20, NH2COCH2NH2COCH2O, (Ofej^NCHa,
Na<+><->03S-CH2CH2CH2-0, (CHa^N+CHjCHjO-, eller EtOCO gruppe.
Eksempler på de mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er som følger: 1-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimety^^ benzimidazol, l-benzensulfonyl-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metolcsy-2-pyridyl)metylsulfmyl]-lH benzimidazol, l-benzensulfonyl-5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-l^ benzimidazol, l-benzensulfonyl-6-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-^ benzimidazol, l-benzensulfonyl-2-[(3-metyl-4-(2', 2', 2'-trifluoretoksy)-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-klorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-d^metyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-klorbenzensulfonyl)-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, 1 -(p-klorbenzensulfonyl)-5-difluormetoksy-2- [(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, 1 -(p-klorbenzensulfonyl)-5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, 1 -(p-klo^benzensulfonyl)-2-[(3-metyl-4-(2,, 2', 2'-trifluoretoksy)-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-bromberizensulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-d^imetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, I-(p-brombenzensulfo^ metylsulfinylj-lH-benzimidazol, l-(p-brombenzensulfonyl)-5-difluom metylsulfmyt]-lH-benziirridazol, l-(p-brombeiizensulfonyl)-6-difl^^^ metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-brombenzensulfonyl>2-[(3-metyl-4-(2,J 2', 2'-trifluonnetoksy)-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-fluorbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-metylsulfinyl]-lH-berizimidazol, l-(p-fluorbenzensulfonyl)-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-fluorbenzensulfonyl)-5-difluonnetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-fluoibenzensulfonyl)-5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-py^ metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-fluorbeiizensulfonyl)-2-[(3^ metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-metylbenz«mulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-metylbemensulfonyl)-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-metylbenzensulfonyI)-5-difluormetoksy-2-[(3,4-dunetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 1 -(p-metylbenzensulfonyl)-6-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-metylbenzensulfonyl)-2-[(3-metyl-4-(2\2\2'-trifluoretoksy)-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 1 -(p-metoksybenzensulfonyl)-5 -metoksy-2-[(3,5 -dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-metoksybenzensulfonyl)-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-metoksybenzensulfonyl)-5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-metoksybenzensulfonyl)-6-difluonnetoksy-2-[(3,4-dUmetoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(p-metoksybenzensulfonyl)-2-[(3-metyl-4-(2\2\2'-trifluoretoksy)-2-pyridyl) metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(3-trifluorTnetylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(3-trilfuormetylbenzensulfonyl)-5-dilfuoimetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl^ metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(3-trifluorrnetylbenzensulfonyl)-6-dilfuormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl) metylsulfmyl]-lH-benzimidazol, l-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2-[(3-metyM metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-trifluometoksybenzm merylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-trifluonnetoksyben2ensulfonyl)-6-metoks^ metylsulfinylJ-lH-benzimidazol, l-(p-trifluoimetoksybenzensulfonyl)-5-^^ metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-trifluormetoksybenzensulfonyl)-6-difluorm metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-trifluoimetoksybeiizensul^^^ metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-<iimetylaminobenzensulfonyl)-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-^ metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-dmietylaimnobeiizensulfonyl)-^^ metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(p-dimetylaininobenzeii$ulf^^ metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(r>etoksykarbonylbenzensulfonyl)-5-metoksy-2-t(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyri metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(p-etoksykarbonylbenzensulfonyl)^ metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(pyridin-3-sulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(pyridin-3-sulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(pyri(tin-3-sulfonyl)-2-[[[^ 1 H-benzimidazol, l-(pyri<hn-3-sulfonyl)-5-(difluometo 1 H-benzimidazol, l-(pyridin-3-sulfonyl)-6-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dUmetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-[4-[(morfolin-4-yl)fenyl]sulfonyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, 1 -[4- [(morfolin-4-yl)fenyl] sulfonyl] -5-metoksy-2-[ [(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol,
N-[4-[[5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]benzimidazol-l-yl]sulfonyl]fenyl]urea,
N-[4-[[6-metolcsy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-p<y>rid<y>l)met<y>l]sulfmyl]benzimidazol-l-yl] sulfonyl] fenyl] urea,
N-(4-{[2-({[3-metyl-4-(2,2,2-trilfuoretoksy yl]sulfonyl} fenyl)urea,
N-(4-{[2-({[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl}sulfinyl)benzimidazol-l-yl]sulfonyl} fenyl)urea,
N-(4- {[2- {[(3,4-di(metoksy)-2-pyridyl)metyl]sulfinyl} -5-(difluormetoksy)-benzimidazol-1 -yl]sulfonyl} fenyl)urea,
N-(4- {[2- {[(3,4-di(metoksy)-2-pyridyl)metyl] sulfinyl} -6-(difluormetoksy)-benzimidazol-1 -yl] sulfonyl} fenyl)urea,
15- {[2-( {[4-(3-metoksypropoksy-3-metyl-2-pyridyl]metyl} sulfmyl)benzimidazol-1 -yl]-sulfonyl} -1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a] [ 15]annulen,
15- {[2-( {[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl]metyl} sulfinyl)benzimidazol-1 -yl] sulfonyl} -1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a] [ 15]annulen,
15-[(5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyrid^ yl)-sulfonyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a] [ 15]annulen,
15-[(6-metoksy-2- {[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzimida^ yl)-sulfonyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a] [ 15]annulen,
15-[(5-difluormetoksy-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyirdyl)metyl]sulflnyl}benzim^ yl)-sulfonyl]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a] [ 15]annulen,
15-[(6-difluormetoksy-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl}benz yl)-sulfonyl]-l ,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a][l 5]annulen,
2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzim 1 -yl)sulfonyl]fenoksy} acetamid,
2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulflnyl}benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid,
N-(karbamoylmetyl)-2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyri sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} acetamid,
2-{4-[(6-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} acetamid,
2- {4-[(6-metoksy-2- {[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid,
N-(karbamoylmetyl)-2-{4-[(6-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy} acetamid,
2-(4-{[2-({[3-metyl-4-(2,2,2-rrifluoretota^ yl]sulfonyl} fenoksy)acetamid,
2-(4-{[2-({[3-metyl-4-(2,2,2-trifluo^ yl]sulfonyl}fenoksy)-N-(2-pyridyl)acetamid,
N-(karbamoylmetyl)-2-(4-{[2-({[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2 sulfinyl)benzimidazol-1 -yl] sulfonyl} fenoksy)acetamid,
2-{4-[(5-(difluormetoksy)-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}ben^ 1 -yl)sulfonyl]fenoksy} acetamid,
2-{4-[(5-(difluormetoksy)-2-{[(3,4-d1metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl}benz
1 -yl)sulfonyl] fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid, N-(karbamoylmetyl)-2-{4-[(5-(difluonnetoksy)-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} acetamid,
2-{4-[(6-(difluormetoksy)-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyri^ 1 -yl)sulfonyl]fenoksy} acetamid, 2- {4-[(6-(difluormetoksy)-2- {[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid, N-(karbamoylmetyl)-2-{4-[(6-(difluormetoksy)-2-{[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl] fenoksy} acetamid, 2-(4- {[2-( {[4-(3-metoksypropoksy)-3 -metyl-2-pyridyl]metyl} sulifnyl)benzimidazol-1 - yl]sulfonyl} fenoksy)acetamid, 2-(4- {[2-( {[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl} sulfinyl)benzimidazol-1 - yl]sulfonyl}fenoksy)-N-(2-pyridyl)acetamid, N-(lcarbamo<y>lmetyl)-2-(4-{[2-({[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl} sulfinyl)benzimidazol-1 -yl] sulfonyl} fenoksy)acetamid, l-[[4-{3-(morfolin-4-yl)propoksy}fenyl]sulfonyl]-5-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol, 1 -[[4- {3-(morfolin-4-yl)propoksy} fenyl]sulfonyl]-6-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzirmdaz^ l-[[4-{3-(morfolin-4-yl)propoksy}fenyl]sulfonyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dim metoksy-2-pyirdyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-[[4-{3-(morfolm-4-yl)propoksy}fenyl]sulfonyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, 1- [[4-{3-(morfolin-4-yl)propoksy}fenyl]sulfonyl]-2-[(3-metyl-4-metoksypropoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, 1 -[[4- {3-(morfolin-4-yl)propoksy} fenyl]sulfonyl]-2-[(3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2- pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-2-[[[(4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl] metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-5-(difluonnetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-[4-[2-(morfolm-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, l-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-6-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-[4-[2-(morfblin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, - l-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-triilu^ pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimi(lazol, l-[{(N,N-dimetylamino)metyl}benzen-4-sulfonyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, l-[2-acetamido-4-metyl-5-tiazolylsulfonyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dim pyridyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(tiofen-2-sulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-[{(N,N-dimetylamino)metyl}benzen-4-sulfonyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-d^imetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, l-[2-acetamido-4-metyl-5-tiazolylsulfonyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(nofen-2-sulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-mmetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfiriyl]-1 H-benzimidazol, l-(tiofen-2-sulfonyl)-2-[[[(4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyirdyl]metyl]sulfinyl] 1 H-benzimidazol, l-(tiofen-2-sulfonyl)-5-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-mmetoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl^ 1 H-benzimidazol, l-(tiofen-2-sulfonyl)-6-(difluonnetoksy)^^ 1 H-benzimidazol, l-(tiofen-2-sulfonyl)-]-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfmy^ 1 H-benzimidazol, l-(fenylmetylsulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dm -1 H-benzimidazol, l-(n-propansulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-(n-butansulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulf^ 1 H-benzimidazol, l-(isopropylsulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyri 1 H-benzimidazol, l-[(N,N-dimetylammo)bem^ pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, l-(fenylmetylsulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)m -1 H-benzimidazol, l-(n-propansulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5^ 1 H-benzimidazol, l-(n-butansulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, 1 -(isopropylsulfonyl)-6-metoksy-2-[ [(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-[(N,N-dimetylamino)ben2«n-4-sulfonyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridy l)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol,
1-(pyridin-3-sulfonyl)-2-[[(3-m^ benzenimidazol, l-[4-(mofrolin-4-yI)fenylsulfonyl]-2-[[[(4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyri metyl]sulfinyl]-lH-benzemmidazol, l-benzeiisulfonyl-2-[[(3-klor-4-m^ benzimidazol, l-benzensulfonyl-2-[[[(4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-l^ benzimidazol 1 -benzensulfonyl-2-[(3-metoksyfenyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-benzensulfonyl-2-[(3-metoksyfenyl)metylsulfinyl]imidazolo[5,4-c]py^ l-benzensulfonyl-2-[(3-metoksyfenyl)metylsulfi^ 1 -benzensulfonyl-2-[(3-metoksyfenyl)metylsutø^ T l-benzensulfonyl-2-[{2-(dmietylamino)fenyl}metylsulfin 1 -benzensulfonyl-2-[ [[4-(2,2,3,3,4,4 AheptafluoAutyl)oksy]-2-pyirdyl]metyl]sulfinyl]-lH-tieno[3,4-d]imidazol, l-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfo^ imidazolo {5,4-c]pyridin, 1 -[4-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenylsulfonyl]-2-[ {2-(dimetylamino)fenyl} metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol, 1 -[ [2- {2-(morfolin-4-yl)etoksy} etoksy]fenyl-4-sulfonyl]-5-metolcsy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, 1 -[[2- {2-(morfolin-4-yl)etoksy} etoksy]fenyl-4-sulfonyl]-6-metoksy-2-E[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-[[2-{2-(morfolm-4-yl)etoksy}etoksy]fenyl-4-sulfonyl]-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, l-[[2-{2-(morfotin-4-yl)etoksy}eta dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl-lH-benzimidazol, l-[[2-{2-(morfolin-4-yl)etolesy}etoksy]^^ dimetoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl-1 H-benzimidazol, l-[[2-{2-{morfolm-4-yl)etoksy^ trifluoretoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfmyl]-lH-bejizimidazol, l-(benzotriazol-l-yl)metyl-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)me sulfmyl]-lH-benzimidazol, l-(benzotriazol-l-yl)metyl-6-m sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(benzotirazol-l-yl)metyl-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol,
dietyl[5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)m yl] fosfat, l-(4-acetaminobenzensulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol, l-(4-acetaminobenzensulfonyl)-6-metolcsy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
Oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den innbefatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og et prodrug av en proton pumpeinhibitor ifølge oppfinnelsen.
En signifikant fordel ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er at de kan frigi de aktive formene av protonpumpeinhibitorene spontant ved hydrolyse i pattedyr (som inkluderer menneske) kroppen. Hydrolysen kan finne sted kjemisk eller enzymatisk. Fordi forbindelsen ifølge oppfinnelsen spontant frigir den aktive formen av protonpumpe-inhibitorlegemidlet ved in vivo hydrolyse kan de oppnå lengre varighet når det gjelder effektiv legemiddelkonsentrasjon i kroppen. Således er forbindelsene ifølge oppfinnelsen prodrug som blir omdannet til aktive legemidler ved hydrolyse i kroppen, som gir lang varighet på effektiv konsentrasjon. Den lange varigheten på inhiberingsaktivitet ved spontan hydrolyse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen muliggjør mer effektiv inhibering av mavesyresekresjon, som muliggjør bedre behandling av syrerelatert sykdom som definert på side 1 og side 2. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for inhibering av mavesyresekresjon oralt. Den typiske daglige dosen av forbindelsene vil avhenge av forskjellige faktorer slik som de individuelle kravene for hver pasient. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området 5 til 100 mg per dag.
Fagmannen vil lett forstå at for oral administrasjon blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen blandet med farmasøytisk akseptable eksipienter som per se er kjent i litteraturen. Spesifikt kan et legemiddel som skal administreres systemisk tilpasses som et pulver, pille, tablett eller lignende eller som en sirup eller eleksir egnet for oral administrasjon. Beskrivelsen av substansene som normalt anvendes for fremstilling av tabletter, pulvere, piller, sirup og eleksirer kan finnes i flere bøker og avhandlinger godt kjent i litteraturen, f.eks. i Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan kombineres med visse mengder kjente protonpumpeinhibitorer, f.eks. LANSOPRAZOLE, OMEPRAZOLE, PANTOPRAZOLE eller RABEPRAZOLE, for å gi en prolegemiddelkombinasjon og kombinasjonen administreres for inhibering av mavesyresekresjon. Således inhiberer til å begynne med protonpumpeinhibitoren (legemidlet) mavesyresekresjon hos pasienten. De tidligere kjente og bredt anvendte protonpumpeinhibitorene har 60-90 minutter plasmahalveringstid. I det den effektive konsentrasjonen til protonpumpeinhibitoren (legemiddel) reduseres ved metabolisme gjennomgår forbindelsen ifølge oppfinnelsen (prolegemiddel) kontinuerlig hydrolyse og tilveiebringer og opprettholder ny aktiv inhibitorkonsentrasjon hos pattedyret, som inkluderer den menneskelige kropp.
En ulempe med de til nå anvendte protonpumpeinhibitorene er at for behandling ved injeksjon i flytende form må de rekonstitueres fra et lyofUisert pulver i et medium som har den høye pH på ca. 9,5. Prolegemidler ifølge oppfinnelsen overkommer ulempene ved å kreve et rekonstitueringsmedium som har en slik høy pH, fordi forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan rekonstitusjoneres for å danne en injiserbar væske i medium på pH 6,0 til 8,5. Det vil være klart for fagmannen at for administrasjon i flytende form ved injeksjon er væsken som rekonstituerer legemidlet en farmasøytisk akseptabel vandig løsning som per se er kjent i litteraturen. Slike farmasøytiske akseptable løsninger anvendt for administrasjon av legemiddel i injiserbar form er f.eks. beskrevet i arbeidet PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Parenteral Medications, bind 1, Edited by K. E. Avis, H. A. Lieberman og L. Lachman (1992).
Blant fordelene ved pre-protonpumpeinhibitor (P-PPI) typen av legemidler ifølge oppfinnelsen er deres evne til å tilveiebringe mer effektiv behandling av erosive esofagitis og mindre alvorlige reflukssykdommer i tillegg. Dette er fordi effektiv behandling av erosiv esofagitis (og i mindre utstrekning av mindre reflukssykdommer) krever hindring av refluks av gastrisk innhold ved pH 3,0 eller enda lavere pH. De gjeldende PPI legemidlene muliggjør flere sure ekskursjoner til pH mindre enn 2,0 per dag, som resulterer i en moderat til svak lindring av symptomene. Imidlertid vil heling kreve heving av pH større enn 4,0 i ca. 16 timer per dag eller lengre. Når, som i gjeldende vanlig behandling med PPFer, de andre 8 timene inneholder periodisk surnet på pH 3,0 eller mindre, tenderer pasientene til fortsatt å klage på smerte. Den mer effektiv og mer kontinuerlige syresuppresjonen ved legemidler ifølge oppfinnelsen vil trolig resultere i vesentlig bedre behandling av denne sykdommen, så vel som raskere heling av alle syrerelaterte erosjoner eller mavesår.
Pre-protonpumpeinhibitor (P-PPI) typen av legemidler ifølge oppfinnelsen tilveiebringer forbedret dualterapi for H. pylori utrydding. Dette er fordi PPIer oppfører seg synergistisk med celleoppdelingsavhengig antibiotika, slik som amoksicillin (celleveggbiosyntese) og claritromycin (proteinsyntese) ved hevet gastrisk overflate pH for å muliggjøre at en større fraksjon av den bakterielle populasjonen er i oppdelende fase i løpet av presenteringen av antibiotika for gastrisk himen. Imidlertid er deres effekt på intragastriskpH begrenset ved oppholdstiden i plasma. Pre-proton-pumpeinhibitor (P-PPI) typen av legemidlet ifølge oppfinnelsen kan kontinuerlig heve intragastrisk pH til nært nøytralt når det gjelder vanlig en ganger daglig behandling. Derfor er 100% utrydding av bakteriene forventet i dualterapi med prolegemiddel ifølge oppfinnelsen (f.eks. pro-legemiddel av OMEPRAZOL i henhold til oppfinnelsen) pluss et effektivt antibiotika, slik som amoksicillin.
Selv monoterapi for H. pylori utrydding vil trolig være vellykket med pre-proton-pumpeinhibitor (P-PPI) type legemiddel ifølge oppfinnelsen. Dette fordi under fravær av syre krever enzymet H. pylori urease miljøets pH til > 8,3, som ikke er toksisk for organismen. PPPer i vanlig formulering inhiberer vekst eller tilstedeværelse av organismen i antrum, på grunn av heving av antral pH til nær nøytral. Heving av 24 timer pH til nøytral, som kan oppnås med legemidler ifølge oppfinnelsen vil trolig resultere i "selvutrydding" av bakterien.
Ca. 30% av pasienter med gastrointestinal forstyrrelse har symptomer uten kvantitativ underliggende sykdom (ikke magesårdyspepsi). Den mest trolige årsaken til disse symptomene i øvre gastrointestinal afferent nervesensitivitet til mavesyre. Kun syreablation lindrer disse symptomene og dette kan oppnås med legemidler ifølge oppfinnelsen.
Som konkrete eksempler er følgende tester og resultater beskrevet. Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt testet i en eller flere standard laboratoiretester som demonstrerer gastrisk antisekresjonsaktivitet. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inhiberte ikke direkte K<+> -avhengig ATP hydrolyse av gastrisk H,K-ATPase. Imidlertid viste forbindelsene ifølge oppfinnelsen etter hydrolyse sterk inhibering av gastrisk H,K-ATPase aktivitet. Dette er i overenstemmelse med kunnskap om at forbindelsene oppnådd ved hydrolyse f.eks. LANSOPRAZOLE, OMEPRAZOLE, PANTOPRAZOLE og RABEPRAZOLE er godt kjente H,K-ATPase inhibitorer. F.eks. l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl^ testet for inhiberingsaktivitet av gastrisk H,K-ATPase. Til å begynne med inhiberte ikke denne forbindelsen gastrisk H,K-ATPase. Imidlertid ble gastrisk ELK-ATPase aktivitet spontant inhibert i det hydrolyse av denne forbindelsen i vandig løsning med pH 7,4 skred frem. Etter 5,75 timers hydrolyse ved 7,4 inhiberte denne forbindelsen 91% gastrisk H,K-ATPase aktivitet, samme som 5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzirnidazol (OMEPRAZOLE) som var produktet av hydrolysen. Det ble bestemt at l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol ble hydrolysert til 5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol (OMEPRAZOL) med et halv-liv (ti/2) 3 ± 0,5 timer ved 37<*>C ved pH 7,4.
Når en blanding av 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid og 2- {4-[(6-metoksy-2- {t(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzimidazol-1 -yl) sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid ble oralt administrert til hannrotter, 5-metaiæy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoks^
(OMEPRAZOLE) ble kontinuerlig frigitt til plasmaen i mer enn 4 timer som et resultat av hydrolysen av 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid og 2- {4-[(6-metotey-2-{[(3,5-dimetyl-4-metota^ sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid. Som et kontrolleksperiment, når OMEPRAZOL ble administrert til hannrotter, har OMEPRAZOL fullstendig forsvunnet fra plasma i løpet av 1,5 timer. Biotilgjengeligheten til 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dmietyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl^
(2-pyridyl)acetamid var lang høyere enn den for OMEPRAZOL etter oral administrasjon.
Når en blanding av 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl] sulfinyl}benzimidazol-l -yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid og 2- {4-[(6-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-py^^ sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid ble administrert oralt til hannrotter var mavesyresekresjon signifikant og kontinuerlig inhibering. Etter 5 timers oral administrasjon gav en blanding av 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl}benzimidarøU 2-(4-[(6-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-me 1- yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid maksimum 90% inhibering av mavesyresekresjon stimulert med histamin, mens OMEPRAZOLE kun gav ca. 45% inhibering. Det er en rapport om at 50-60% inhibering av mavesyre oppnås etter 4 til 6 timer intravenøs administrasjon av OMEPRAZOL ( Katashime, et aL, Drug metabolisme and Disposition, bind 23,718-723, 1995). Trolig er lavere inhibering (45 %) av mavesyreproduksjon etter administrering av OMEPRAZOLE i dette eksperimentet, sammenlignet med rapporterte data (50-60%) oppnåd av Katashima. et al, på grunn av forskjellige administrasjonsmåter. Imidlertid er det godt kjent at oralt potensial av OMEPRAZOLE uten enterisk belegg er signifikant lavere enn det som finnes etter i.v. eller i.d. administrasjon både hos rotter og hunder ( Larsson et aL, Scand. J. Gastroenterologi bind 20 (suppl. 108), 23-35,1985). Forbindelsen ifølge oppfinnelsen trenger ikke enterisk belegg for beskyttelse mot syrekatalysert nedbrytning. Videre tilveiebringer forbindelsene ifølge oppfinnelsen kontinuerlig inhibering av mavesekresjon. Maksimal inhibering ved forbindelsen 2-{4-[(5-metoksy-2- {[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl] fenoksy} -N-(2-pyridyl)acetamid og 2- {4-[(6-metoksy-2- {[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl}ben2imidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid oppnådd etter 5 timer viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir kontinuerlig omdannet til de korresponderende PPI in vivo, som inhiberer mavesyresekresjon.
Referanseeksempel 1: Fremstilling av [(morfolin-4-yl)alkoksy]benzen-4-sulfonylklorid
[(morfolin-4-yl)alkoksy]benzen-4-sulfonylklorid ble fremstilt av klorsulfonylering av 4-[(fenoksy)alkoksy]morfolin ved anvendelse av klorsulfonsyre under nærvær av diklormetan eller kloroform. I denne reaksjonen er kloroform eller diklormetan viktig for å unngå spalting av eterbindingen til alkoksybenzendelen ved klorsulfonsyre.
[3-(morfolin-4-yl)propoksy] benzen-4-sulfonylklorid ble fremstilt fra klorsulfonylering av 4-(3-fenoksypropyl)morfolin for anvendelse av klorsulfonsyre under nærvær av diklormetan eller kloroform. F.eks. ble 2 ml klorsulfonsyre (30 mmol) forsiktig tilsatt en løsning av 2,2 g (10 mmol) N-(3-fenoksypropyl)morfolin i 20 ml kloroform, ved -10°C og rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer.
Kloroform ble fjernet fra det lavere sjiktet. Det lavere sjiktet ble behandlet med is som gav fast stoff. Til en blanding av is og fast produkt ble 10 g natriumfosfat (tribasisk) tilsatt og rørt under kjøling. Klorsulfonylforbindelsen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml). Diklormetanekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. 1,6 g [3-(morfolin-4-yl)propoksy]benzen-4-sulfonylklorid ble oppnådd.
[2-(morfoUn-4-yl)etoksy]ben2en-4-sulomylklorid ble fremstilt ved anvendelse av N-(2-fenoksyetyl)morfolin ved tilsvarende reaksjon som beskrevet ovenfor. F.eks. ble 7,2 g N-(2-fenoksyetyl)morfolin HC1 salt resuspendert i 20 ml diklormetan og 7 ml
klorsulfonsyre ble forsiktig tilsatt under kjøling med ismantel. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Diklormetan (350 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og overskudd klorsulfonsyre ble ødelagt ved tilsetting av isvann (ca. 100 g). Det vandige sjiktet ble justert til pH 8,5 ved tilsetning av konsentrert natrimkarbonatløsning ved iskjøling. Diklormetan ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk som gav 8,1 g [2-(morfolin-4-yl) etoksy]benzen-4-sulfonylklorid. M.P. 48-50°C.
N-(2-fenoksyetyl) morfolin ble fremstilt ved en modifisert fremgangsmåte av Grail. et al (Journal of American Chemical Societyl, 1952,74,1313-1315). F.eks. ble 9,2 g fenol og 18,6 g N-(2-kloretyl)morfolin HC1 salt løst i 120 ml isopropanol og 12 g kalium-hydroksid ble tilsatt med kjøling. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 12 timer. Fast stoff (KC1) ble filtrert. Filtratet ble destillert av. Restmaterialet ble behandlet med 150 ml 1 N NaOH og deretter ekstrahert med diklormetan (200 ml). Diklormetansjiktet ble igjen vasket med en løsning av 0,1 N natriumkarbonat i 10% NaCI løsning. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumklorid, og fordampet under redusert trykk. Restsirup ble løst i 100 ml 1,5 N HC1 løsning og vasket med 100 ml kloroform. Det vandige sjiktet ble behandlet med 100 ml toluen og vann ble fjernet ved Dean-Stark apparaturen. Resttoluensjiktet ble avkjølt som gav krystallinsk fast stoff, som ble samlet opp ved filtrering. 12 g N-[(2-fenoksy)etyl]morfolin HC1 salt (50% utbytte) ble oppnådd.
N-[3-(fenoksy)propyl]morfolin ble fremstilt ved en reaksjon mellom 3-(fenoksy)propyl-bromid og morfolin. F.eks. ble 3-(fenoksy)propylbromid (7,8 ml, 50 mmol) tilsatt til morfolin (8 ml) i toluen (50 ml) og refluksert over natten. NaOH løsning (2 g NaOH i 20 ml vann) ble tilsatt og i tillegg refluksert i 4 timer. Toluen ble fjernet under destillasjon under redusert trykk. Residuet ble behanldet med diklormetan (200 ml) og vann (200 ml). Diklormetansjiktet ble tørket og konsentrert. Residuet ble behandlet med diklormetanheptan som gav 7 g 4-[3-(fenoksy)propyl] morfolin.
[2{2-(morfolin-4-yl)etoksy}etoksy]benzen-4-sulfonylklorid ble fremstilt ved anvendelse av 4-[2-[2-(fenoksy)etoksy]etyl]morfolin tilsvarende en reaksjon beskrevet ovenfor. F.eks. ble 2-(fenoksy)etanol (4,0 ml) tilsatt til 5,4 g N-(2-kloretyl)morfolin-hydroklorid og 6 g natrium tert-butoksid i 70 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 16 timer og EtOAc (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble separert og igjen ekstrehert med 0,5 N HC1 løsning (120 ml). Det vandige sjiktet ble vasket igjen med kloroform (30 ml) og ble deretter justert til pH 10,5 ved tilsetning av NaOH løsning. Produktet [2-[2-(morfolin-4-yl) etoksy]etoksy]benzen ble ekstrahert med diklormetan (200 ml) fra vann. Det organiske sjiktet ble igjen vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet, [2-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]etoksy]benzen ble oppnådd som en gul sirup (5,4 g). TLC analyse viste 99% renhet og strukturen ble bekreftet med NMR. Siurpproduktet ble anvendt in situ for fremstilling av [2-{2-(morfolin-4-yl)etoksy}etoksy]benzen-4-sulfonylklorid.
5,0 g 2-[2-(morfolin-4-yl)etoksy]etoksybenzen ble løst i 70 ml diklormetan. I isbad ble klorsulfonsyre (7 ml) forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. De to sjiktene ble separert. Kloroformsjiktet, øvre sjikt, ble fjernet. Matt brun sirup, det lavre sjiktet, ble tilsatt til 100 g knust is. Diklormetan (200 ml) ble tilsatt og konsentrert natriumkarbonatløsning ble forsiktig tilsatt til pH 9 ved 4°C ved røring. Diklormetansjiktet ble separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Gul sirup ble oppnådd som ble tørket i vakuum. 3,8 g [2-{2-(morfolin-4-yl)etoksy}etoksy]benzen-4-sulfonylklorid ble oppnådd.
Referanseeksempel 2: Fremstilling av [2-(dimetylarnino)etoksy]fenyl-4-sulfonylklorid 2 g N,N-dimetyl-N-[(2-fenoksy)etyl]amin ble løst i 10 ml diklormetan og 3 ml klorsulfonsyre ble forsiktig tilsatt under iskjøling. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og helt over i is. Diklormetan (100 ml) ble tilsatt og det vandige sjiktet ble nøytralisert med konsentrert natriumkarbonatløsning mens temperaturen ble holdt under 4°C. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. 8,0 g [2-(dimetylamino)etoksy]fenyl-4-sulfonyklorid ble oppnådd.
Referanseeksempel 3: Fremstilling av N-[4-(klorsulfonyl)fenyl]nrea
N-[4-(klorsulfonyl)fenyl]urea ble utført ved en kjent fremgangsmåte (R. J. W. Cremlyn, D. Leonard og R. Motwani (1973) J. Chem. Soc, Perkin 1500-503).
Klorsulfonsyre (4,4 ml) ble tilsatt til fenylurea (2,7 g) på isbad, og deretter varmet til 60°C i 3 timer. Sirupløsningen ble helt på knust is med god røring. Det faste stoffet ble separert og tørket i vakuum. 2,3 g av produktet ble oppnådd. Smeltepunkt 138-141°C.
Referanseeksempel 4: Fremstilling av N-[(p-klorsulfonyl)fenyl]morfolin
N-[(p-klorsulfonyl)fenyl]morfolin ble utført ved en modifisert fremgangsmåte av Cremlyn, et al. (R. J. Cremlyn, J. P. Bassin, S. Farouk, M. Potterton og T. Mattu. (1992) Phosphorus, Sulfur, and Silicon, bind 73, sidene 107-120). 10 g 4-fenylmorfolin i 50 ml kloroform ble tilsatt til 25 ml klorsulfonsyre i en ismantel. Reaksjonsblandingen ble rørt under refluks i 7 timer. Den brune sirupen ble helt over i diklormetan (150 ml) og knust is (100 g) under røring og nøytralisert med mettet natriumfosfat, tribasis, med iskjøling. Det oppsamlede diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Organisk løsemiddel ble fordampet under redusert trykk som gav et gult fast stoff, som ble tørket i vakuum. 6,1 g av produktet ble oppnådd. Smeltepunkt 154-156°C.
Referanseeksempel 5: Fremstilling av pyridin-3-sulfonylklorid
Pyridin-3-sulfonylklorid ble fremstilt ved en fremgangsmåte til Alo, et al. (B. I. Alo, O. B. Familone, F. Marsais og G. Queguiner, (1992) Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 29, sidene 61-64).
24 g fosforpentaklorid ble tilsatt til en suspensjon av 15 g pyridin-3-sulfonsyre i 30 ml fosforoksyklorid og varmet til 120°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved destillering under redusert trykk, og behandlet med toluen. Fast stoff som ble oppnådd ble samlet opp og tørket i vakuum. 16,7 g produkt ble oppnådd. Smeltepunkt 138-141°C.
Referanseeksempel 6: Fremstilling av m-(klorsulfonyl)benzo-15-kron-5-eter
Til en isavkjølt løsning av benzo-15-kron-5-eter (536,6 mg, 2 mmol) i 5 ml kloroform og avkjølt på isbad ble 0,3 ml klorsulfonsyre (4,5 mmol) forsiktig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt på isbad i 2 timer og deretter 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til knust is og ektrahert med diklormetan (50 ml). Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over magnesiumklorid og fordampet. 374 mg av produktet ble oppnådd. Smeltepunkt 79-84°C. m-(klorsulfonyl)benzo-18-kron-6-eter ble fremstilt ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor. Utbytte var ca. 46%. Smeltepunkt 108-110°C.
Referanseeksempel 7: Fremtilling av 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy]-N-(2-pyridyl)acetamid
1,32 g 2-(fenoksyacetyl)aminopyridin HC1 salt (5 mmol) ble resuspendert i 10 ml diklormet og 2 ml klorsulfonsyre ble tilsatt i isbad som gav klar løsning. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann med god røring som gav et hvitt fast stoff. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med acetonitril og tørket i vakuum. 0,65 g fast stoff ble oppnådd. Smeltepunkt 170-175°C.
(nedbrytning)
Referanseeksempel 8: Fremstilling av N-[p-(klorsulfonyl)fenylmetyl]-N,N-a^etylamin HC1 salt
1,5 ml N,N-dimetylbenzylamin (10 mmol) ble løst i 6 ml diklormetan og 2 ml klorsulfonsyre ble tilsatt ved isbadkjøling. Reaksjonsblandingen ble varmet til 40°C i 40 minutter og rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og helt over i isvann som gav fast stoff, som ble samlet opp og tørket i vakuum. 1,6 g (59.2%) N-(p-klorsulfonylfenylmetyl)-N,N-dunetylamin HC1 salt ble oppnådd.
Referanseeksempel 9: Fremstilling av 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy] acetamid
3,0 g 2-(fenoksy)acetamid ble løst i 10 ml diklormetan og 6 ml klorsulfonsyre ble forsiktig tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Diklormetan ble fordampet under redusert trykk. Restmaterialet ble helt på knust is. Fast stoff ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuum. 3,9 g produkt ble oppnådd. Smeltepunkt 166-171°C (nedbrytning).
Referanseeksempel 10: Fremstilling av N-(p-ldorsulfonylfenylmetyl)pyrid4niumklorid
p-(klormetyl)benzsensulfonyklorid (2,2 g) ble oppløst i acetontril (20 ml)-diklormetan (20 ml) og pyridin (1,9 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 3 timer. Brun sirup ble separert fra løsemidlet og lyofilisert i vakuum. Rødaktig brunt produkt (2,9 g) ble oppnådd. Smeltepunkt 105-108°C.
Referanseeksempel 11: Fremstilling av p-(dimetylamino)benzensulfonylklorid
N,N-dimetylanilin (8 ml) ble løst i 20 ml kloroform og klorsulfonsyre (20 ml) ble forsiktig tilsatt med kjøling. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i isvann (100 g). Diklormetan (120 ml) ble tilsatt og det vandige sjiktet ble nøytralisert med konsentrert natriumkarbonatløsning mens temperaturen ble holdt under 4°C. Det organiske sjiktet ble vasket med iskald 0,1 N natriumbikarbonatløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble krystallisert fra etyleter-heptan som gav gulgrønt fast stoff. p-(dimetylamino)benzensulfonylklorid (4,2 g) ble oppnådd. Smeltepunkt 108-111°C.
Referanseeksempel 12: Fremstilling av N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl) fenoksyjacetamid
a) Fremstilling av N-(karbamoylmetyl)-2-(fenoksy)acetamid
Glycinamid HC1 salt (5 g) ble resuspendert i 200 ml diklormetan og 14 ml trietylamin ved 4°C. Fenoksyacetylklorid (6 ml) ble forsiktig tilsatt ved god røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter refluksert i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt som gav krystallinsk fast stoff, som ble samlet opp ved filtrering. Filtrert fast stoff ble vasket med vann og tørket i vakuum som gav 7,5 g av produkt, N-(karbamoylmetyl)-2-(fenoksy)acetamid. Filtratet ble vasket med vann og 0,1 N natriumkarbonatløsning. Filtratet ble konsentrert og behandlet med eter som gav ytterligere produkt, 1,2 g N-(karbamoylmetyl)-2-(fenoksy)acetamid. Smeltepunkt 138-140°C.
b) Fremstilling av N-(karbamoylmetyl)-2-[4-klorsulfonyl)fenoksy] acetamid
N-(karbamoylmetyl)-2-(fenoksy)acetamid (2,08 g) ble resuspendert i 30 ml diklormetan
og klorsulfonsyre (6 ml) ble forsiktig tilsatt med kjøling. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. To sjikt ble separert etter henstand i 10 minutter uten røring. Det øvre sjiktet ble dekantert. Det lavere sjiktet ble helt over knust is (60 g) med god røring som gav et hvitt fast stoff, som ble samlet opp ved filtrering og vasket med iskaldt vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum som gav 2,78 g N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid. Smeltepunkt 97-100°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 1
l- benzensulfonvl- 5- metoksy- 2- r( 3. 5- dmetvl- 4- m benzimidazol og 1 - benzensulfonvl- 6- metoksv- 2- r( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pvridyl) metvlsulfinvll- lH- benzimidazol
Fremgangsmåte A: 5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metolcsy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol (172 mg, 0,5 mmol) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,140 ml trietylamin. Løsningen ble avkjølt til 0-4°C i en isbeholder. Benzensulfonylklorid (96 mg, 0,55 mmol) ble forsiktig tilsatt og rørt ved 0-4°C med tynnsjiktkromatografiovervåking (utviklingsløsemiddelsystem: kloroform-metanol (10:1) og acetonitril-kloroform (1:1)). Etter fullstendig reaksjon ble det organiske sjiktet vasket med en vandig løsning bestående av 0,1 M NaCl og 0,1 M natriumfosfat, pH 8,5. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble krystallisert fra diklormetan-etyleter-heptan som gav 127 mg av produktet. Smeltepunkt 87-89°C (nedbrytning). Heptan ble tilsatt til det gjenværende organiske sjiktet for å tilveiebringe en andre innhøsting av produktet (104 mg). Etter kombinering av de faste stoffene ble 231 mg av produktet (utbytte 95%) oppnådd. Produktet bestod av en blanding av l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metylsulifnyl]-lH-benzimidazol og l-benzensulfonyl-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-l H-benzimidazol (3:2 forhold i henhold til NMR)
1H NMR (CDC13,8: 8,10-8,15 (m, 3H), 7,45-7,80 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 1H), 4,8-5,0 (2q, 2AB total 2H), 3,83 og 3,92 (2s, total 3H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Fremgangsmåte B: En blanding av l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol og l-benzensulfonyl-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio-l H-benzimidazol ble fremstilt ved å omsette 5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyln^]-lH-benzimidazolmed benzensulfonylklorid som i fremgangsmåte A. l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol ble isolert med silikagelkolonnekromatografi og anvendt i neste trinn som følger, l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol (318 mg, 1 mmol) i 30 ml diklormetan ble avkjølt til -20°C. En diklormetanløsning (5 ml) som inneholder m-klorperbenzosyre (ekvivalent til 1 mmol fra 60% renhet) ble forsiktig tilsatt. Reaksjonen ble overvåket med tynnsjiktkromatografi. Etter 5 timer ble det organiske sjiktet vasket med en vandig løsning av 0,1 M natriumbikarbonat og 50 mM natriumtiosulfat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet dannet fast stoff fra diklormetan-etyleter-heptan som gav 397 mg produkt (utbytte 82%), l-benzensulfonyl-5-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-1 H-benzimidazol og 1 -benzensulfonyl-6-metoksy-2-[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl] -1 H-benzimidazol.
EKSEMPEL 2-19
Forbindelsene listet under eksempel 2-19 nedenfor ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåte A som beskrevet i eksempel 1.2-pyridylmetylsulfinylbenzimidazol-forbindelser ble omsatt med det korresponderende arylsulfonylkloridet som gav de korresponderende l-arylsulfonyl-2-pyridylmetylsulfmylbenzimidazolene som vist i tabell 1 med referanse til formel 21.
EKSEMPEL 20
5-diklormetoksy-2-[(3,5-dimetoksy-2-pyridyl)mety^ natriumsaltsesquihydrat (432 mg, 1 mmol) ble suspendert i 30 ml diklormetan under nærvær av vannfri natriumkarbonat (100 mg). 4-klorbenzensulfonylklorid (211 mg, 1 mmol) ble tilsatt til suspensjonen og rørt ved 4°C over natten. Det organiske sjiktet ble separert ved filtrering og konsentrert under redusert trykk. Resten av fast stoff ble krystallisert fra diklormetan-etyleter-heptan. 417 mg av isomer, l-(4-klorbenzen-sulfonyl)-5-mfluormetoksy-2-[(3,4-dimeto benzimidazol og 1 -(4-klorbenzensulfonyl)-6-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol (5:4 forhold ved NMR), ble oppnådd. Utbytte 74,5%. Smeltepunkt 82-82°C.
1HNMR (CDC13,8: 8,05-8,15 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 7,45-7,6 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,80-6,81 (d, 1H), 6,5-6,6 (d, 1H), 4,9-5,0 (q, 2H), 3,93 (s, 3H).
EKSEMPLER 21-24
Forbindelsene listet i tabell 2, med referanse til formel 20, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20.
EKSEMPEL 25
l-( pvridin- 3- sulfonvlV5- metoksv- 2- rr( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvrid sulfinvll- lH- benzimidazol og l-( pvridin- 3- sulfonvl)- 6- metoksy- 2-[[( 3. 5- dimetvl- 4-metoksv- 2- pvridvnmetvll sulfinvll- lH- benzimidazol
5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl]-lH-^ (344 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. Pyridin-3-sulfonylklorid (195 mg) ble tilsatt og rørt i isbad i 3 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 0,1 M NaCl og 0,1 M natriumbikarbonat. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble presipitert med diklormetan-etyl eter-heptan som gav 372 mg produkt, som var en blanding av l-(pyri(hn-3-sulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-d^imetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol og 1 -(pyridin-3-sulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfmyl]-lH-benzirmdazol (3:1 forhold ved NMR). Smeltepunkt 136-138°C (nedbrytning).
NMR (CDC13,8): 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,86 & 3,93 (2s, total 3H), 5,04-5,17 (q, AB, 2H), 7,01-7,02 (dd, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,67-7,71 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,51-8,55 (dd, 1H), 8,85-8,88 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).
EKSEMPEL 26
1- fpvridin- 3- sulfonvlV2- rrr3- metvl- 4-( 2. 2. 2- trifluoretoksvV2- pvridvl1meWllsulfi^ 1 H- benzimidazol
2- [[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl]m^ (370 mg) ble oppløst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. Pyridin-3-sulfonylklorid (195 mg) ble tilsatt og rørt i isbad i 5 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 0,1 M NaCl og 0,1 M natriumbikarbonat. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble presipitert med diklormetan-etyleter-heptan som gav 348 mg av 1-(pyridin-3-sulfonyl)-2-[3-metyl-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl)metylsulfi^ benzimidazol.
Smeltepunkt 118-120°C (nedbrytning).
NMR (CDCb, 5): 2,35 (s, 3H), 4,38-4,49 (q, 2H), 4,98-5,22 (q, AB, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,80-8,02 (dd, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H), 9,36 (s, 1H).
EKSEMPEL 27
1- p\ Tidm- 3- sulfonvD- 5-( difluoim lH- benzirr»ida™i np l- pvridm- 3- sulfonvlV6-( diimormeto^ pyridvDmetvllsulfmvll- lH- benzimidazot
5-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)mctyl]sulfmy 1 H-benzimidazol (383 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. Pyridin-3-sulfonylklorid (195 mg) ble tilsatt og rørt i isbad i 5 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 0,1 M NaCl og 0,1 M natriumbikarbonat. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble presipitert med diklormetan-etyleter-heptan som gav 397 mg av en blanding av l-(pyridm-3-sulfonyl)-5-)difluo metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol og 1 -(pyridin-3-sulfonyl)-6-(difluormetoksy)-2-[ [(3,5-dimetoksy-2-pyridyl) metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (forhold 3:2 ved NMR). Smeltepunkt 127-128°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 28
Fremstilling av 1 -( morfolin^- vnfenvlsulfonvl- S- metoksv^- f rf3. 5- dimetvl- 4- metoksv-2- pvridvllmetyllsulfinvl1- lH- benzimidazol oe l-( morfolin- 4- vl1fenvlsulfonvl- 6-metoksv- 2- f f ( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- p vridvl) metvl] sulfinvl1- 1 H- benzimidazol
270,8 mg 4-(p-klorsulfonyl)fenyhnorfolin ble tilsatt til 344 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetansjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Det organiske sjiktet ble fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 425 mg av tittelproduktet (1:1 forhold med NMR)
Smeltepunkt: 76-79°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 29
Fremstilling av N-[ 4-| f5- metoksv- 2- f f( 33- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvlm^ benzimidazol- 1 - vl] sulfonvr| fenvl] urea og N-[4-|T6-metoksv-2-|'r('3.5-dimetvl-4-metoksv- 2- pvridvDmetvl1sulifnvl1benzimidazol- l- vllsulfonvl'| fenvl1urea
128 mg N-[4-(klorsulfonyl)fenyl]urea ble tilsatt til 172 mg S-metoksy-2-[[(3,S-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i en blanding av 0,5 ml trietylamin og 10 ml diklormetan-acetonitril (50/50). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og vasket med vann og 0,1 M natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble løst i 2 ml diklormetan og etyleter ble tilsatt for krystallisasjon. Krystallene ble samlet opp og tørket. 190 mg produkt ble oppnådd. Produktet bestod av en blanding av N-[4-[[5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl] benzimidazol-1 -yl] sulfonyl]fenyl]urea og N-[4-[[6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl] benzimidazol-l-yl]sulfonyl]fenyl]urea (4:3 forhold med NMR).
Smeltepunkt: 154-158°C (nedbrytning).
NMR (CDC13> 5): 2,19 (s, 3H), 2,20 & 2,21 (2s, total 3H), 3,69 & 3,70 (2s, total 3H), 3,76 & 3,89 (2s, total 3H), 4,75-4,94 (q, AB, 2H), 5,6-5,7 (br, NH2), 6,95-7,08 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,43-7,86 (m, 5H), 8,12 (s, 1H), 9,0 (br, NH).
EKSEMPEL 30
Fremstillin<g> av N- f4- f f2- f ff3- meM4- f2. 2. 2- trifluoretoksvV2- pvridvl1metvl) sulfinvl') benzimidazol- 1 - vi] sulfonyl > fenvfiurea
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-mg) oppløst i 30 ml diklormetan og 0,4 ml trietylamin ble tilsatt til 128 mg N-[4-(klorsulfonyl)fenyl]urea. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i 2 ml diklormetan og etyleter ble tilsatt for presipitasjon. 125 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
Smeltepunkt 115°C (nedbrytning).
NMR (CDC13, 5): 2,25 (s, 3H), 4,37-4,42 (q, 2H), 4,6-4,85 (q, AB, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,61-7,75 (m, 3H), 7,89-8,05 (m, 2H), 8,27-8,38 (m, 2H).
EKSEMPEL 31
Fremstilling av 15- r( 5- meotksy- 2-( r( 4- metoksv- 3. 5- d^ benzimidazol- l- vnsulfonvll- l . 23. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13- tfidekahvdrobenzoral fl 51 annulen oe 15- f f6- metoksy- 2- iff4- metoksv- 3. 5- dimeM- 2- pvridynmetvl'| sulrinyl} benzimidazol- 1 - vnsulfonvll- 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13- tridekahvdrobenzora1 f 151 annulen
170 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol og 190 m-(klorsulfonyl)benzo-15-kron-5-eter ble løst i 0,2 ml trietylamin og 20 ml og diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet og gav en sirup som ble lyofilisert. 210 mg av tittelproduktet, en blanding av 15-[(5-metoksy-2-{[(4-mctoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl]-l,2,3,4,5,6,7,8,9,l 0,11,12,13-tridekahydrobenzo[a][l 5] annulen og 15-[(6-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]sulfinyl} benzimidazol-1 -yl)sulfonyl]-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-tridekahydrobenzo[a][l 5] annulen (1:1 forhold ved NMR) ble oppnådd. Det lyofiliserte produkte viste smeltepunkt 76-80°C med nedbrytning.
NMR (CDC13, 8): 2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,68-3,73 (m, 8H), 3,74 (s, 3H), 3,84-3,87 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,10-4,13 (m, 4H), 4,81-4,95 (2q, AB, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,00-7,07 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,42-7,72 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).
EKSEMPEL 32
Fremstillin<g> av 15- ir2- f f r3- metvl- 4-( 2. 2. 2- trifluoretoksvV2- nvridvl1metvnsulfinvn benzimidazol- l- vl1sulfonvll- l . 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13- tridekahvdrobenzorair 151 annulen
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy^ mg) løst i 20 ml diklormetan og 0,2 ml trietylamin ble tilsatt til 190 mg m-(klorsulfonyl)
benzo-15-kron-5-eter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet som gav en sirup som ble lyofilisert. 231 mg av tittelproduktet ble oppnådd. Det lyofiliserte produktet viste smeltepunkt 76-80°C med dekomponering.
NMR (CDCI3,8): 2,33 (s, 3H), 3,66-3,73 (m, 8H), 3,83-3,87 (m, 4H), 4,10-4,12 (m, 4H), 4,35-4,41 (q, 2H), 4,84-5,05 (q, AB, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,71-7,74 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
EKSEMPEL 33
Fremstilling av 2- { 4- f( 5- metoksy- 2- f [( S. S- dimetvM- metoksv^- pvridvnmetvllsulfinvn benzimidazol- 1- vltsulfonvllfenoksvl - N-( 2- pvridy0acetamid og 2- i 4- ff6- metoksv- 2-f[( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvDmetvl1sulfinvU benzimidazol-1-vnsulfonvllfenoksyl- N^- pvridvnacetamid
170 mg 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy]-N-(2-pyirdyl)acetamid ble tilsatt til 172 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol løst i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 244 mg av tittelprodutet som var en blanding av 2-{4-[(5-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridy sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid og 2-{4-[(6-metoksy-2-{[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid (2:1 forhold med NMR).
Smeltepunkt 76-80<*>C.
NMR (CDCI3,8): 2,21 & 2,23 (2s, total 3H), 2,32 (s, 3H), 3,74 & 3,75 (2s, total 3H), 3,83 & 3,93 (2s, total 3H), 4,65 (s, 2H), 4,83-4,92 (q, AB, 2H), 6,99-7,11 (m, 5H), 7,46 (d, 1H), 7,68-7,88 (m, 2H), 8,75 (br, NH).
EKSEMPEL 34
Fremstillin<g> av 2-( 4- ir2-( f r3- metvl- 4-( 2. 2. 2- trilfuoretoks^^ benzimiHaynl-i -yl} f enoksvVN-( 2- pvridvl1acetamid
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-^ (185 mg) løst i 20 ml diklormetan og 0,2 ml trietylamin ble tilsatt til 170 mg 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy]-N-(2-pyridyl)acetamid. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert som gav 237 mg av tittelproduktet. Smeltepunkt 78-81"C.
NMR (CDC13,8): 2,31 (s, 3H), 4,34-4,40 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,84-5,05 (q, AB, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,29-7,47 (m, 2H), 7,62-7,80 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,20-8,29 (m, 4H), 8,92 (br, NH).
EKSEMPEL 35
Fremstilling av 2- { 4- f( 5- f difluormetoksv)- 2- ( U 3. 4- dimetoksv- 2- pvridvDmetvl1 sulfinvUhmgimidazol- l- vDsulfon^ og 2- ( 4- f( 6-fdifluormetoksvV2-( rf3. 4- dimetoksv- 2- pvridvnmetvll sulfinvllbenzimidazol- l-yl1>sulfonvl1fenoksvl- N- f2- pvridyUacetamid
5-(m^uormetoksy)-2-[[(3,4-dimetotø^ mg) løst i 20 ml diklormetan og 0,2 ml trietylamin ble tilsatt til 170 mg 2-[(p-klorsulfonyl)fenoksyacetyl]aminopyridin. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert som gav 187 mg av tittelproduktet, som var en blanding av 2-{4-[(5-(difluonnetoksy)-2-{[(3,4-dim l-yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid og 2- {4-[(6-(difluormetoksy)-2- {[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl}benzimidazol-l-yl)sulfonyl]fenoksy}-N-(2-pyridyl)acetamid (2:1 forhold med NMR).
Smeltepunkt 95-101<*>C.
NMR (CDCI3,8): 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,85-5,00 (2q, 2AB, 2H; s lignende, 1H), 6,52-6,80 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,29-7,40 (d, 1H), 7,58-7,80 (m, 2H), 7,97-8,16 (m, 3H), 8,22 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,82 (br, NH).
EKSEMPEL 36
Fremstilling av l-[ 4-( 3-( morfolin- 4- vl) propoksy') benzensulfonvl]- 5-( difluormetoksv)-2-[ r( 3. 4- dimetoksv- 2- pvridvl) metyl1 sulfinyl]- 1 H- benzimidazol og 1 -[ 4-( 3-( morfolin- 4-vnpropoksv) berizensulfonvl1- 6-(( filfuormetoksvV2-[[( 3. 4- dimetoksv- 2-p vrid vi Imet vi] sulfinyl] - 1 H- benzimidazol
180 mg 4-(3-(morfolin-4-yl) propoksy) benzensulfonylklorid ble tilsatt til en løsning av 190 mg 5-(difluormetoksy)-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol i 10 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert og lyofilisert i vakuum. 210 mg av tittelblandingen ble oppnådd (1:1 forhold med NMR).
EKSEMPEL 37
Fremstilling av l- r4-( 3-( mofrolin- 4- vD propoksy] benzensulfonyl]- 5- metoksv- 2-|" r( 3. 5-dimetvl- 4- metoksy- 2- pvridyl) metvl] sulfinyl]- 1 H- benzimidazol og l-[ 4-( 3-( morfolin- 4-vD propoksy] benzensulfonvl]- 6- metoksv- 2-[[( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pyridvnmetvl] sulfinvll- lH- benzimidazol
200 mg 4-[3-(morfolin-4-yl) propoksy] benzensulfonylklorid ble tilsatt til en løsning av 200 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol i 10 ml diklormetan og 0,5 trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble konsentrert og behandlet med etyleter som gav fast stoff. Det faste stoffet ble krystallisert fra diklormetan og eter. 210 mg av tittelproduktet, 1:1 forhold mellom 5-metoksy og 6-metoksyforbindelse, ble oppnådd.
Smeltepunkt 98-102°C (nedbrytning).
NMR (CDC13,8): 1,97-2,05 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 4H), 3,81 & 3,92 (2s, total 3H), 3,82-3,95 (t, 2H), 4,73-4,94 (q, AB, 2H), 6,89-6,91 (d, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,79-8,0 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
EKSEMPEL 38
Fremstilling av 1 -[[ fN. N- MmeWlamino) mrt^ d^ etyl- 4- metoksv- 2- pyridyl) meM^ og 1-[["( N. N-( rnnetvlamino) metvl] benzen- 4- sulfbnvll - 6- metoks v- 2-[ [( 3, 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-p vrid vDmetyl] sulfinvl] - 1 H- benzimidazol
120 mg N-[[p-(ldorsulfonyl)fenyl]metyl]-N,N-dimetylamin ble tilsatt til 172 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol løst i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med vann og 0,1 N natrium-bikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 245 mg av tittelproduktet (1:1 forhold med NMR).
EKSEMPEL 39
Fremstillin<g> av l-[ 2- acetamido- 4- metvl- 5- itazolvlsulfonvl]- 5- metoksv- 2-[[( 3. 5- dimetvl-4- metoks v- 2- p yridvDmetvl] sulfinvl- 1 H- benzimidazol
172mg5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble løst i 10 ml diklormetan og 0,4 ml trietylamin og 128 2-acetamido-4-metyl-5-tioazolylsulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Produktflekken ble vist ved en noe høyere posisjon enn 5-metoksy-2-[[(3,5 dimetyl-4-metolcsy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol i tynnsjiktkromatografi (utviklingsløsemiddel: diklormetan-acetanotril-metanol = 100:10:5). Produktet ble separert med silikagelkolonnekromatografi. 145 mg tittelprodukt ble isolert.
EKSEMPEL 40
Fremstilling av 1 -( tiofen- 2- sulfonvD- 5- metoksv- 2-[ f f 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvn metvllsulfinvll- lH- benzimidazolog l-( tiofen- 2- sulfonyn- 6- metoksv- 2- ff( 3. 5- dimetvl-4- metoksv- 2- pvridvl) metvl1sulfinvl1- lH- benzimidazol
172mg5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sidfinyl]-lH-benzimidazol ble løst i 10 ml diklormetan og 0,2 ml trietylamin. 95 mg tiofen-2-sulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble krystallisert fra acetonitril-etyleter-heksan. 225 mg av tittelproduktet, en blanding av l-(uofen-2-sulfonyl)-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl]suLflnyl] -1 H-benzimidazol og 1 -(tiofen-2-sulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (7:1 forhold med NMR), ble oppnådd.
Smeltepunkt 86-90°C.
NMR (CDCI3,8): 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,83 & 3,91 (2s, total 3H), 4,80-4,92 (q, AB, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,97-7,99 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
EKSEMPEL 41
Fremstilling av l-( fenvlmetvlsulfonvlV5- metoksv- 2- ff0. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pvridvlmietvllsulfinvl]- 1 H-benzimidazol og l-( fenvlmetvlsulfonvlV6- metoksv- 2-[ f( 3. 5-dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvnmetvl1sulfinvl1- lH- berizimidazol
172 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble løst i 10 ml diklormetan og 0,2 ml trietylamin. 95 mg fenylmetyl-sulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtempertur i 36 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med vann og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum og gav 205 mg av tittelproduktet, en blanding av l-(fenylmetylsulfonyl)-5-metoksy-2-[t(3,5-d1metyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfInyl]-lH-benzimidazol og l-(fenylmetylsulfonyl)-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol (2:1 forhold med NMR).
Smeltepunkt 130°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 42
Fremstilling av 1 -( n- propansulfonvlV5- metoksy- 2- f f( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvl) metyl1sulfinyl]- lH- benzimidazol og l-( n- propansulfonvlV6- metoksv- 2-[|"( 3. 5- dimetyl-4- metoksv- 2- p vridvD metyll sulfinyl] - 1 H- benzimidazol
103 mg5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol ble løst i 2 ml kloroform og 0,1 ml trietylamin. 1-propansulfonylklorid (0,042 ml) ble forsiktig tilsatt i isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske sjikt ble vasket med kald 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble gjort fast fra klorofom-etyleter-heksan som gav 128 mg (95%) som tittelproduktet (3:2 forhold).
Smeltepunkt 96-100°C.
EKSEMPEL 43
Fremstilling av 1 -( n- butansulfonyl)- 5- metoksy- 2- r[ f3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pyridyl) metyl] sulfinyl]- 1 H- benzimidazol og 1 -( n- butansulfonvl)- 6- metoksv- 2- f [( 3, 5- dimetyl- 4-metoksy- 2- pyirdyl) metyl] sulfinvl] - 1 H- benzimidazol
103 mg5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol ble løst i 2 ml klorofom og 0,1 ml trietylamin. 1-butansulfonylklorid (0,042 ml) ble forsiktig tilsatt i isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det organiske sjiktet ble vasket med kald 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Kloroformsjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble gjort fast fra kloroform-etyleter-heksan som gav 130 mg (93%) og tittelproduktet (3:2 forhold).
Smeltepunkt 54-56°C.
EKSEMPEL 44
Fremstillin<g> av l-( isopropvlsulfonvlV5- metoksv- 2- r[( 3. 5- dimeWl- 4- metoksv- 2- pvridyl) metyl] sulfinvl1- lH- benzimidazol og l-( isopropylsulfonyl)- 6- metoksv- 2-[[ G. 5- dimetyl-4- metoksv- 2- p vrid vi) metvll sulfinyll - 1 H- benzimidazol
103 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol ble løst i 2 ml kloroform og 0,1 ml trietylamin. Isopropylsulfonylklorid (0,042 ml) ble forsiktig tilsatt i isbad. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Det organiske sjiktet ble konsentrert under redusert trykk og anvendt på silikagelkolonnekromatografi. 78 mg av tittelproduktet ble isolert (1:1 forhold). Smeltepunkt 105-108°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 45
l-[ fl>J. N- dimetvlamino') benzen- 4- sulfonvl1- 5- metoksv- 2- f[( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pvridvl) metvl] sulfinvl]- lH- benzimidazol og l- f( N. N- dimetvlammo) benzen- 4- sulfonvr|-6-metoksy-2-f [( 3. 5- mmetvl- 4- metoksy- 2- pyridyl) metvl] sulfinyll ~ 1 H- benzimidazol
120 mg p-(N,N-dimetylamino)benzensulfonylklorid ble løst i 172 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-mmetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol løst i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Diklormetansjiktet ble vasket med vann og 0,1 N natriumkarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 215 mg av tittelproduktet (1:1 forhold).
Smeltepunkt 92-96°C.
NMR (CDC13,8): 2,24 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,83 & 3,92 (2s, total 3H), 4,77-4,94 (2q, AB & A'B', total 2H), 6,57-6,61 (m, 2H), 6,96-7,07 (m, 1H), 7,48 & 7,68 (2d, total 1H), 7,85-7,90 (m, 3H), 8,22 (s, 1H).
EKSEMPEL 46
Fremstilling av N-( 4- lf2-({[ 4-( 3- metoksvpropoksy)- 3- m hen7imiHa7 ol- l- vUsulfonvllfenvnurea
128 mg N-[4-(klorsulfonyl)fenyl]urea ble tilsatt til 191 mg 2-[(3-metyl-4-metoksy-propoksy-2-pyirdyl)metylsulfmyl]-lH-benzimidazobiatriu^ i en blanding av 0,1 ml trietylamin og 10 ml diklormetan-acetonitril (50/50). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og løsningen ble vasket med vann, og 0,1 M natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble løst i minimummengder acetonitril og etyleter ble tilsatt for krystallisasjon. Krystallene ble samlet opp og tørket. 190 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
NMR (CDC13,8): 2,03-2,07 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52-3,54 (t, 2H), 4,05-4,08 (t, 2H), 4,76-5,00 (q, AB, 2H), 5,50-5,61 (br, -NH2), 6,69 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,97 (s, -NH-).
EKSEMPEL 47
Fremstilling av 1 -( pyridin- S- sulfonvn^- ffrS- metvl^- rS- metoksvpropoksv^^- pvridvll metyl] sulfinvl] - 1 H- benzimidazol
100 mg pyridin-3-sulfonylklorid ble tilsatt til 191 mg 2-[[[3-metyl-4-(3-metoksypropoksy)-2-pyridyl]metyl] sulfinyl] -lH-benzirnidazolnatriumsalt i en blanding av 0,15 ml trietylamin og 10 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetan (20 ml) ble tilsatt og løsningen ble vasket med vann og 0,1 M natriumbikarbonatløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble løst i minimummengder acetonitril og etyleter ble tilsatt for presipitasjon. De faste stoffene ble samlet opp og tørket og gav 127 mg av tittelproduktet.
NMR (CDCI3,8): 1,97-2,10 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,51-3,57 (t, 2H), 4,04-4,07 (t, 2H), 4,82-5,14 (q, AB, 2H), 6,73 (d, 1H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,80-8,02 (dd, 2H), 8,23-8,87 (m, 3H), 9,34 (s, 1H).
EKSEMPEL 48
Fremstilling av 2-C4- {\ 2 -(( r4- f3- metoksvporpoksvV3- metvl- 2- pvirdyl1melyl) siilfinvn hmgimiHay. ol- l- vl] sulfonvl) fenoksvVN- f2- pwidvnacetamid
170 mg 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy]-N-(2-pyirdyl)acetamid ble tilsatt til 191 mg 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyirdyl]metyl^ diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 244 mg av tittelproduktet.
Smeltepunkt 78-8 TC (nedbrytning).
NMR (CDC13, 8): 2,00-2,10 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,52-3,57 (t, 2H), 4,06-4,10 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,83-5,02 (q, AB, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,70-7,82 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,14-8,30 (m, 4H), 8,77 (br, NH).
EKSEMPEL 49
Fremstilling av l- f4- fmorfolin- 4- vltfenvlsulfonvl- 2- rff4- f3- metoksvpropoksvVl- 3-metvl- 2- pvirdvllmetyllsulfinyll- lH- benzimidazol
136 mg 4-[(p-klorsulfonyl)fenyl] morfolin ble tilsatt til 191 mg 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulf^ diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 224 mg av tittelproduktet.
Smeltepunkt 93-96°C (nedbrytning).
NMR (CDCI3,8): 2,02-2,06 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,50-3,53 (t, 2H), 3,75-3,80 (m, 4H), 4,04-4,08 (t, 2H), 4,71-4,79 (q, AB, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,26-7,5 (m, 4H), 7,8-8,1 (m, 2H), 8,27 (d, 1H).
EKSEMPEL 50
Fremstilling av l-[ ( 2-( morfolm- 4- vnetoksvlfenvl- 4- sulfonvll- 2-[[[( 4- n- metoksv-propoksyV3- metvl- 2- pvridvl] metyl] sulfinyll ~ 1 H- benzimidazol
136 mg av 4-[2-[(p-klorsulfonyl)fenoksy]etyl]morfolin ble tilsatt til 191 mg 2-[[[-3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazolnatriumsalt i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 234 mg av tittelproduktet.
NMR (CDC13,5): 2,05-2,10 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,79-2,82 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,53-3,56 (t, 2H), 3,69-3,72 (m, 4H), 4,07-4,10 (t, 2H), 4,12-4,15 (t, 2H), 4,81-4,99 (q, AB, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,21 (d, 1H).
EKSEMPEL 51
Fremstilling av 1 -( tiofen- 2- sulfonyl)- 2-|" f f( 4-( 3- metoksypropoksy)- 3- metvl- 2- pvridvl] metvl] sulfinvll- lH- benzimidazol 92 mg tiofen-2-sulfonylklorid ble tilsatt til 191 mg 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolnatriumsalt i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum og man får 215 mg av tittelproduktet.
Smeltepunkt 147-150°C.
NMR (CDCI3,5): 2,00-2,08 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,53-3,56 (s, 3H), 4,07-4,10 (t, 2H), 4,83-5,00 (q, AB, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,08-7,10 (t, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,68-7,70 (d, 1H), 7,82-7,84 (d, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 8,18 (d, 1H).
EKSEMPEL 52
Fremstilling av l- benzensulfonvl- 2- fff( 4-( 3- metoks\^ ro^ metvllsulfinviyiH- benzimidazol 94 mg benzensulfonylklorid ble tilsatt til 191 mg 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfmyl]-lH-berizimidazolnatriumsalt i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble rart ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble krystallisert fra acetonitril-etyleter. 210 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
Smeltepunkt 126-128°C.
NMR (CDCb, 8): 1,97-2,09 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,52-3,57 (t, 3H), 4,05-4,10 (t, 3H), 4,81-5,03 (q, AB, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,11-8,16 (m, 3H).
EKSEMPEL 53
Fremstilling av 2-{ 4- f( 5- metoksv- 2- ( ff3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvl') metvl1sulfinvll benzimidazol- l- vnsulfonvllfenoksvlacetamidog 2- f4- f( 6- metoksv- 2-{ f( 3. 5- dimetyl- 4-metoksv- 2- pyridvOmetvllsulfinvll benzimidazol- 1 - vDsulfonvllfenoksvI acetamid
5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2^ mg) ble løst i 40 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy] acetamid (250 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble overvåket med tynnsjiktkromatografi (utviklende løsemiddel: kloroform-acetonitril-metanol (100:10:7)). Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med små mengder diklormetan og tørket i vakuum som gav 415 mg av tittelproduktet (3:2 forhold mellom 5-metoksy / 6-metoksyforbindelse).
Smeltepunkt 159-16TC (nedbrytning).
NMR (DMSO-d6,8): 2,13 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,78 & 3,88 (2s, total 3H), 4,56 (s, 2H), 4,82-5,04 (2q, AB, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,60-7,90 (m,2H), 8,12-8,18 (m,2H).
EKSEMPEL 54
Fremstilling av 2-( 4- U2-(( r3- metvl- 4-( 2. 2. 2- trifluoretoks^^ benzimidazol- l- yllsulfonvljfenoksv^ acetamid
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trilfuoretoksy)-2-pyirdyl]metyl]sulfinyl]-lH (370 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy] acetamid (250 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Det faste stoffet ble samlet opp, vasket med diklormetan og tørket i vakuum. 378 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
Smeltepunkt 162-166°C (nedbrytning).
NMR (DMSO-d6, 8): 2,21 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,86-5,15 (q, 2H og q, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,39-7,58 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 8,17 (d, 2H).
EKSEMPEL 55
Fremstillmgav2-( 4-[( 5-( difluormetote^ benzimidazol- 1 - vl) sulfonyl] fenoksy} acetamid og 2-{ 4-[( 6-( difluormetoksvV2- 1[( 3. 4-dimetoksv- 2- pvridvl) metvllsulfinvl) benzimidazol- l- vl) sulfonvl1fenoksvlacetamid 5 -(difluormetoksy)-2- [ [(3,4-dimetoksy-2 -pyridyl)metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol (383 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy] acetamid (250 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Fast stoff ble samlet opp, vasket med diklormetan og tørket i vakuum. 413 mg av tittelproduktet (1:1 forhold) ble oppnådd.
Smeltepunkt 125-128°C (nedbrytning).
EKSEMPEL 56
Fremstilling av 2-( 4-([ 2-(([ 4-( 3- metoksvpropoksvV3- metvl- 2- pvridvl] meWl) sulfinvl) benzimidazol- 1 - yl] sulfonyl} fenoksv) acetamid
2-[[[4-(3 -metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol-
natriumsalt (382 mg) ble tilsatt diklormetan (45 ml) og trietylamin (0,1 ml). 2-[p-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid (250 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble krystallisert fra acetonitril-etyleter. 437 mg av tittelproduktet ble oppnådd. Smeltepunkt 148-153°C (nedbrytning).
NMR (DMSO-d6,8): 1,93-1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,83-5,13 (q, AB, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,41-7,60 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,00-8,02 (d, 1H), 8,16-8,18 (d, 2H).
EKSEMPEL 57
Fremstilling av 1 - f f 2- fmorfolin- 4- vDetoksv) fenvl- 4- sulfonvll- 2- rG- metvl- 4-( 2. 2. 2-trifluoretoksvV2- pvridvnmetvlsulfinvl1- lH- benzimidazol
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-lH^ (370 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 1 ml trietylamin. [2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenyl-4-sulfonylklorid (273 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 0,1 M NaCl og iskjølt 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert som gav 515 mg tittelprodukt.
NMR (CDC13,8): 2,33 (s, 3H), 2,50-2,52 (m, 4H), 2,78-2,81 (t, 2H), 3,70-3,74 (m, 4H), 4,12-4,15 (t, 2H), 4,84-5,02 (q, AB, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,26 (d, 1H).
EKSEMPEL 58
Fremstilling av l-\ ( 2- morfolin- 4- vl) etoksvKenvl- 4^ dimeWl- 4- metoksv- 2- pvridvl') metvl] sulfinvll- lH- benzimidazol og l-[( 2- morfolin- 4-vnetoksv} fenvl- 4- sulfonvll- 5- metoksv- 2-[ f( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pvridvDmetyl] sulfinyll - 1 H- benzimidazol
137 mg [2-(morfolin-4-yl)etoksy]fenyl-4-sulfonylklorid ble tilsatt til 172 mg 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig løsning av 0,1 M NaCl og 0,1 M natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet. Restmaterialet ble lyofilisert i vakuum som gav 224 mg av tittelproduktet (1:1 forhold).
NMR (CDC13,6): 2,22 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50-2,51 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H; s, 3H), 3,82 & 3,91 (2s, total 3H), 4,12 (t, 2H), 4,78-4,94 (q, AB, 2H), 6,93-7,08 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,68-7,86 (dd, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
EKSEMPEL 59
Fremstillin<g> av l- rr2-( 2- fmorfolin- 4- vl') etoksv} etoksvlfenvl- 4- sulfonvll- 2-[( 3- metvl- 4-f2. 2. 2- trifluoretoksv)- 2- pvridyl) metvlsulfinvl1- lH- benzimidazol
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyirdyl]metyl]sulfinyl]-lH-berizimidazol(185 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. 2-[2-(morfolin-4-yl)etoksy] etoksyfenyl-4-sulfonylklorid (163 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 1 M NaCl og 0,1 N NaHC03. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble separert med preparativ TLC. 198 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
NMR (CDCI3,8): 2,30 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,64-3,77 (m, 8H), 4,10 (t, 2H), 4,34-4,40 (q, 2H), 4,81-5,01 (q, AB, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,35-7,47 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,22 (d, 1H).
EKSEMPEL 60
Fremstilling av l- rr2-( 2-( morfolm- 4- vl) etoksvletoksvlfenvl- 4- sulfonvl1- 5- metoksv- 2-rr( 3. 5- dmetvl- 4- metoksv- 2- pvridv^ og l- rf2-{ 2-( morfolm- 4- vlktoksv) etoksv1fenvl- 4- sulfonvl1- 6- meotksv- 2- r[( 3. 5- mmetvl- 4- metoksv-2- p vrid vDmetvll sulfinyll - 1 H- benzimidazol
162 mg [2-{2-(morfolin-4-yl)etoksy}etoksy]benzen-4-sulfonylklorid ble tilsatt til 172 mg5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i diklormetan (15 ml) og trietylamin (0,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig løsning bestående av 1 M NaCl og 0,1 M natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Restmaterialet ble tørket i vakuum som gav 254 mg av tittelproduktet (1:1 forhold).
NMR (CDC13,8): 2,21 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 4H), 3,67-3,89 (m, 8H; s, 3H; s, 3H), 4,07-4,13 (m, 2H), 4,76-4,93 (q, AB, 2H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,65-7,85 (dd, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,15 (s, 1H).
EKSEMPEL 61
Fremstilling av 1 - r[ 2-( morfolin- 4- vl>etoksvletoksylfenvl- 4- sulfonvl1- 2-[|' f4- f3-metoksvpropoksv)- 3- metvl- 2- pvridvllmetvnsulfinvll- 1 H- benzimidazol
2-[(3-metyl-4-metoksypropoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazomatriumsalt (191 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,1 ml trietylami. 2-[2-(morfolin-4-yl)etoksy] etoksyfenyl-4-sulfonylklorid (163 mg) ble tilsatt og blandingen rørt ved romtemperatur over natten. Diklormetansjiktet ble vasket med en vandig løsning bestående av 1 M NaCl og 0,1 N NaHC03. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert som gav 253 mg av tittelproduktet.
NMR (CDCI3,8): 1,99-2,03 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,64-3,68 (m, 6H), 3,73-3,74 (m, 2H), 4,02-4,07 (m, 4H), 4,74-4,97 (q, AB, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,89-6,92 (d, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,13 (d, 1H).
EKSEMPEL 62
Fremstillin<g> av N- flearbamovlmetvD- 2- f4-| YS- metoksv- 2- f \( 3. 5- dirnetvl- 4- metoksv- 2-pvridvDmetvllsulfinvllbenzinn^ og N-ncarbamovunetvlt- 2- ( 4- r( 6- metoksv- 2- ir( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2-pvridvl) metvllsulfinvUben2irmdazol- l- vl) sulfonvl1fenoksv} acetamid
Fremgangsmåte l)5-metoksy-2-[[(3,5-dlmetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benziirridazol (172 mg) ble løst i 20 ml diklormetan. Natriumtert-butoksid (SS mg) og N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid (160 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og behandlet med etyleter som gav prisipitet. Det faste stoffet ble samlet opp og tørket i vakuum. 2S3 mg av tittelproduktet (1:1 forhold) ble oppnådd.
Fremgangsmåte 2) S-metoksy-tKS^-dimetyM-metoksy^-pyridylJmetyljsulfinyll-lH-benzimidazol (172 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,4 ml trietylamin. N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid (160 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ytterligere 80 ml diklormetan og vasket med 7% NaCl løsning og 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Diklormetansjiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Restmaterialet ble lyofilisert som gav 213 mg av tittelproduktet (1:1 forhold).
NMR (DMSO-d6, S): 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,34 (br, -NH, -NH2), 3,66 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,81-5,08 (q, AB, 2H), 7,05-7,22 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,14-8,18 (m, 2H), 8,32 (s, 1H).
EKSEMPEL 63
Fremstiling av N-( karbamovlmetviV2-( 4- f r2- f f f3- metvl- 4- f2. 2. 2- tirfluoretoksvV2-pvridvTjmetvU sulifnvftbenzimidazol- 1 - yllsulfonvH fenoksvlacetamid
2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoreotksy)-2-p^ mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin, og N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid (158 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Diklormetan (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen.
Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet NaCl løsning og 0,1 N natriumbikarbonat-løsning. Diklormetansjiktet ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble fordampet under redusert trykk som gav et sirupmaterialet som ble lyofilisert i vakuum. 237 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
NMR (DMSO-d6,8): 2,23 (s, 3H), 3,36 (br, -NH2, -NH), 3,66 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,84-5,17 (m, 2H og q, AB, 2H), 6,99-8,35 (m, 1HH, aromatisk H).
EKSEMPEL 64
Fremstilling av N-( karbamovmetvl)- 2-( 4- ( f2-(([ 4-( 3- metoksvpropoksv)- 3- metvl- 2-p vridvllmetvl} sulfinvObenzimidazol- 1 - yl] sulfonyl) fenoksv) acetamid
2-[[[4-(3-metoksypropolcsy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-natriumsalt (190 mg) ble løst i 20 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin, og N-(karbamoylmetyl)-2-[4-(klorsulfonyl)fenoksy]acetamid (160 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Diklormetan (100 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet NaCl løsning og 0,1 N natriumbikarbonatløsning. Diklormetansjiktet ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble fordampet under redusert trykk som gav et sirupmaterialet som ble lyofilisert i vakuum. 215 mg av tittelproduktet ble oppnådd.
NMR (DMSO-d6,8): 1,94-1,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,67 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,84-5,14 (q, AB, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,18 (d, 2H).
EKSEMPEL 65
Fremstilling av 1 - ffbenzotriazol- 1 - vDmetvlJ- S- metoksy^- rrfS. S- dimetvM- metoksv^-pvridvflmetvl] sulfmvl]- lH- benzimidazol og l-[ fbenzotirazol- l- vl) metvll- 6- metoksv- 2-TIY3. 5- dimetyl- 4- metoksy- 2- p vridyDmetvll sulfinvl]- 1 H- benzimidazol
5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyirdyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (172 mg) ble løst i 20 ml diklormetan. Natrium tert-butoksid (55 mg) og l-(klormetyl)-lH-benzotriazol (85 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 3 dager. TLC
analyse (utviklingsløsemiddel; kloroform-metanol 15:1) viste en hovedflekk av 1-[(benzotirazol-l-yl)metyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)m sulfinyl]-lH-benzimidazol ovenfor 5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl) metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol. Tittelproduktet ble renset ved preparativ tynnsjikts-kromatografi. 195 mg produkt, en blanding av l-[(benzotriazol-l-yl)metyl]-5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og 1-[(benzotriazol-l-yl)metyl]-6-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble oppnådd (3:2 forhold).
NMR (CDC13,8): 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,79 & 3,86 (2s, total 3H), 4,85-5,08 (q, AB, 2H), 6,65 (d, 2H, N-CH2-N), 6,89-8,12 (m, 8H).
EKSEMPEL 66
Fremstillin<g> av l-[ n3enzotriazol- l- vl') metvl- 2- rrr( 4-( 3- metoksvpropoksvV3- metvl- 2-pyridyllmetyl] sulfinyll - 1 H- benzimidazol
2-[[[(4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfmyl]-lH-benzinudazol-natriumsalt (190 mg) ble løst i 20 ml diklormetan. l-(klormetyl)-lH-benzotriazol (85 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 30°C i 3 dager. TLC analyse viste en flekk av produktet. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og behandlet med etyleter-heptan for presipitasjon. De presipiterte faste stoffene ble samlet opp og tørket som gavl-[(benzotriazol-l-yl)metyl-2-[[[(4-(3-metoksy-propoksy)-3-metyl-2-pyridyl]metyl]sulfmyl]-lH-berizimidazol (212 mg).
NMR (CDCI3,8): 2,05-2,08 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,86-5,16 (q, AB, 2H), 6,69-6,70 (d, 2H, N-CH2-N), 7,00-8,15 (m, 10H).
EKSEMPEL 67
Fremstilling av dietvl r5- metoksv- 2-[( 3. 5- dimetvl- 4- metoksv- 2- pvridvnmetvlsulfinvll benzimidazol- 1 - vi] fosfat
5-metoksy-2-[[(3,5-dimetyl-4-metoksy-2-pyridyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (172 mg) ble løst i 50 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Dietylklorfosfat (87 mg) ble
tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet NaCl løsning og 0,1 N natriumbikarbonatløsning to ganger. Diklormetansjiktet ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetanet ble fordampet under redusert trykk som gav et sirupmaterialet, 215 mg produkt. Sirupproduktet ble langsomt nedbrutt.
NMR (CDCI3,8): 1,28-1,38 (m, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,20-4,28 (m, 4H), 4,72-4,87 (q, AB, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
Den kjemiske stabiliteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er blitt fulgt kinetisk ved lav konsentrasjon ved 37°C i en bufferløsning bestående av 0,2 M NaCl, 50 mM natriumfosfat, pH 7,5,2% bovin albuminserum, 5-10% metanol. Forbindelsene i eksempel 1 og eksempel 19 ble målt til å ha en halveringstid på ( t\ n) 3 timer ± 0,5 timer og 3,5 timer ± 0,3 timer, respektivt. Forbindelsene i eksempel 1 hadde noe høyere stabiltet i vandig buffer enn forbindelsen i eksempel 19. Stabiliteten til disse forbindelsene ble funnet å påvirke deres hydrolysehastighet.
Syrestabiliteten til forbindelsene ble undersøkt i 95% metanol som inneholdt 0,1 N HC1. Ca. 90% av forbindelsene i eksempel 1 var fremdeles tilstede intakt (uten nedbrytning) etter 2,25 timer i denne løsningen.
Inhibering av ATPase aktivitet ble målt ved anvendelse av isolerte svingastrikse vesikler. Den gastriske H,K-ATPasen (10 ug) ble inkubert ved 37°C i en løsning (1 ml) bestående av 0,25 M sukrose, 20 mM pipes/tris, pH 7,4,0,15 M KC1,2 mM MgCl2, valinomycin 2 ug/ml og forskjellige konsentrasjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Tidsintervallene, ATP ble tilsatt (opptil 2 mM) og inkubert i 15 minutter og mengden frigitt fosfation ble målt. Som et kontroUeksperiment ble legemiddel ifølge teknikkens stand uten en labil gruppe på benzimidazolnitrogenet (f.eks. OMEPRAZOLE eller LANSOPRAZOLE) anvendt for å måle inhiberingsaktiviteten av enzym. Til å begynne med (før gjennomgått hydrolyse) inhiberte ikke prøver som har 10,20,50 og 100 uM av forbindelse ifølge eksempel 1 enzymaktiviteten. Etter 80 minutter inhiberte imidlertid prøven som har 10 uM av forbindelsen i eksempel 1 10% og prøven som har 50 uM inhiberte 50%. Prøvene som har 10 uM OMEPRAZOLE (kontroll) og 10 uM av forbindelsen i eksempel 1 ble det oppnådd samme inhiberingsnivå etter 5,75 timer med hydrolyse.
Mannlige hannrotter av Sprague-Dawleystammen ble anvendt for å bestemme
konsentrasjonen av OMEPRAZOLE i plasma. Alle rottene fikk mat men ikke vann i en dag. Eksempelforbindelser (2 mg/kg rottevekt) ble oralt administrert til hannrotter (som veide 250 g til 270 g) og blodprøver (0,3 ml) ble tatt ved tidsintervaller. Blodprøver ble sentrifugert og plasma ble tatt ut. Plasma ble ekstrahert med 0,5 ml diklormetan.
Diklormetansjiktet ble fordampet med nitrogen/luftblåsing. Restmaterialene ble løst i 0,5 ml 40% acetonitril i 10 mM fosfatbuffer (pH 7,4). Mengder av OMEPRAZOLE ble bestmet med HPLC analyse. Som en kontroll ble OMEPRAZOL (4 mg/kg rottevekt) oralt administrert.
Hannrotter (Sprague-Dawleystammen) blir anvendt. OMEPRAZOLE (2 mg) eller eksempel 33 forbindelse (1 mg) ble resuspendert i 1 ml 15% sukker og 20 mM natriumfosfatbuffer, pH 7,4. OMEPRAZOLE (2 mg/kg) eller forbindelser i eksempel 1 (1 mg/kg) ble oralt administrert. Ved tidsintervallene (2,3, 5 og 5 timer) ble buken til rotten skjært ut og pylorus ble underbundet under lett eteranestesi. Histamin (2 mg/kg) ble intravenøst injisert for syrestimulering. Umiddelbart ble buken lukket. En time senere ble maven fjernet etter underbinding av esofagus. Mavesaften ble samlet opp og syremengden ble kvantifisert ved filtrering ved anvendelse av 0,1 N NaOH løsning. Som et kontrolleksperiment ble 1 ml 15% sukker og 20 mM fosfatbufferløsning oralt administrert uten noen forbindelser (inhibitorer). Syremengden ble kvantifisert med samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, som viser maksimal histamin-stimulert mavesyresekresjon. Prosent inhibering ble beregnet fra fraksjonsresponsene frembrakt ved testforbindelsen og et kontrolleksperiment. Videre beregninger er basert på en gruppe midlere responser fra 3-4 rotter.
Forbindelsen i eksempel 33 viste lang inhiberingsvarighet sammenlignet med OMEPRAZOLE. Maksimal inhibering av forbindelsen i eksempel 33 ble oppnådd etter 5 timer, som viser at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kontinuerlig omdannes til det korresponderende PPI in vivo og inhiberer mavesyresekresjon.
Claims (3)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra formlene 1,2, 3,4, 5,6,7 og 8 vist nedenfor
hvori i formlene 1,2,3 og 4 Ri er H, Cl, Br, F, alkyl med 1 til 3 karboner, fluorosubstituert alkyl med 1 til 3 karboner, alkoksy med 1 til 3 karboner, fluro-substituert alkoksy med 1 til 3 karboner,
hvori i formel 5 R2 er valgt fra gruppene (1) til og med (9) vist nedenfor:
hvori i formel 6 R3 er valgt fra gruppene (1) til og med (8) nedenfor hvori i formel 7 R4 er valgt fra gruppene (1) til og med (15) vist nedenfor:
hvor R4 gruppen er bundet til nitrogenet i 1- eller 3-posisjon til benzimidazolringen, de stiplede linjene representerer en binding eller fravær av en binding, forbindelsene inkluderer en og kun en dobbeltbinding i den 5-leddede ringen til imidazolkjernen, nevnte dobbeltbinding er bundet til nitrogenet som ikke bærer Rj-gruppen;
hvori i formel 8 R5 er valgt fra gruppene (1) til og med (4) vist nedenfor:
hvor R5 gruppen er bundet til nitrogenet i 1- eller 3-posisjon til benzimidazolringen, de stiplede linjene representerer en binding eller fravær av en binding, forbindelsene inkluderer en og kun en dobbeltbinding i den 5-leddede ringen til imidazolkjernen, nevnte dobbeltbinding er bundet til nitrogen som ikke bærer R5 gruppen.
2.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en farmasøytisk akseptabel eksipient og et prodrug av en protonpumpeinhibitor ifølge krav 1.
3.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte sammensetning innbefatter en væske tilpasset injeksjon tilet pattedyr, nevnte væske har en pH som ikke overskrider 8,5 pH-enheter.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/131,481 US6093734A (en) | 1998-08-10 | 1998-08-10 | Prodrugs of proton pump inhibitors |
US36438199A | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
PCT/US1999/018048 WO2000009498A1 (en) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Prodrugs of proton pump inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20010693D0 NO20010693D0 (no) | 2001-02-09 |
NO20010693L NO20010693L (no) | 2001-03-05 |
NO322490B1 true NO322490B1 (no) | 2006-10-09 |
Family
ID=26829517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20010693A NO322490B1 (no) | 1998-08-10 | 2001-02-09 | Kjemiske forbindelser og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6559167B1 (no) |
EP (1) | EP1105387B1 (no) |
JP (1) | JP4346243B2 (no) |
KR (1) | KR100472126B1 (no) |
CN (1) | CN100396675C (no) |
AT (1) | ATE231857T1 (no) |
AU (1) | AU752292B2 (no) |
BG (1) | BG64870B1 (no) |
BR (1) | BR9912937A (no) |
CA (1) | CA2338311C (no) |
DE (1) | DE69905171T2 (no) |
DK (1) | DK1105387T3 (no) |
ES (1) | ES2192394T3 (no) |
FI (1) | FI20010248A (no) |
HK (1) | HK1035368A1 (no) |
HR (1) | HRP20010106A2 (no) |
HU (1) | HUP0103464A3 (no) |
ID (1) | ID28273A (no) |
IL (2) | IL141083A0 (no) |
IS (1) | IS5826A (no) |
MX (1) | MXPA01001464A (no) |
NO (1) | NO322490B1 (no) |
NZ (1) | NZ510180A (no) |
PL (1) | PL346000A1 (no) |
TR (1) | TR200100431T2 (no) |
UA (1) | UA67788C2 (no) |
WO (1) | WO2000009498A1 (no) |
YU (1) | YU10101A (no) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002342917A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Altana Pharma Ag | Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders |
AU2003259154B2 (en) | 2002-07-19 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor |
JP2006188432A (ja) * | 2003-02-25 | 2006-07-20 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 四環系スルフェンアミド化合物 |
KR20060041224A (ko) * | 2003-07-15 | 2006-05-11 | 알러간, 인코포레이티드 | 양성자 펌프 억제제의 이성질체적으로 순수한 프로드러그를제조하는 방법 |
US20050059704A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
WO2005039640A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs |
US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
AU2005216863A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
CA2556756A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors |
AU2005249367A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
EP1740571B1 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-29 | Hetero Drugs Limited | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers |
DK1748998T3 (da) * | 2004-05-28 | 2010-05-10 | Hetero Drugs Ltd | Ny stereoselektiv syntese af benzimidazolsulfoxider |
JP2008503470A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-02-07 | ワイス | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストの製造法 |
EP1758895A1 (en) * | 2004-06-17 | 2007-03-07 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
CA2581623A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
CN101048383A (zh) * | 2004-11-23 | 2007-10-03 | 惠氏公司 | 促性腺激素释放激素受体拮抗剂 |
US7582634B2 (en) * | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US7538113B2 (en) * | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US7534796B2 (en) * | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US20060189619A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-24 | Wyeth | 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds |
US20070015782A1 (en) | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
US7582636B2 (en) * | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
WO2006134877A1 (ja) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 注射剤 |
WO2007073301A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Benzoimidazole derivatives as prodrugs of proton pump inhibitors |
US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
WO2008036211A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Alevium Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of proton pump inhibitors including the (1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole moiety |
CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
CN101497622B (zh) * | 2008-01-30 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶甲基亚磺酰基咪唑并吡啶衍生物 |
EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
UA100192C2 (en) * | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
EP2921479B1 (en) * | 2012-11-19 | 2017-02-01 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrrole sulfonamide derivative, preparation method for same, and medical application thereof |
EP2963019B1 (en) | 2013-02-28 | 2020-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing pyridine-3-sulfonyl chloride |
PT3762368T (pt) | 2018-03-08 | 2022-05-06 | Incyte Corp | Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
CN115667934A (zh) | 2020-05-20 | 2023-01-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 质谱用试剂 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
FI90544C (fi) | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
DE69131627T2 (de) * | 1990-06-20 | 2000-04-27 | Astra Ab Soedertaelje | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
WO1995029897A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | G.D. Searle & Co. | METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS |
US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
-
1999
- 1999-08-09 DK DK99942057T patent/DK1105387T3/da active
- 1999-08-09 NZ NZ510180A patent/NZ510180A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 MX MXPA01001464A patent/MXPA01001464A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 YU YU10101A patent/YU10101A/sh unknown
- 1999-08-09 ID IDW20010545A patent/ID28273A/id unknown
- 1999-08-09 DE DE69905171T patent/DE69905171T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PL PL99346000A patent/PL346000A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AU AU55518/99A patent/AU752292B2/en not_active Expired
- 1999-08-09 IL IL14108399A patent/IL141083A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-09 KR KR10-2001-7001705A patent/KR100472126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 TR TR2001/00431T patent/TR200100431T2/xx unknown
- 1999-08-09 AT AT99942057T patent/ATE231857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 BR BR9912937-0A patent/BR9912937A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-09 ES ES99942057T patent/ES2192394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CN CNB998095125A patent/CN100396675C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-09 JP JP2000564950A patent/JP4346243B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-09 EP EP99942057A patent/EP1105387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 HU HU0103464A patent/HUP0103464A3/hu unknown
- 1999-08-09 CA CA002338311A patent/CA2338311C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 WO PCT/US1999/018048 patent/WO2000009498A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-08 UA UA2001020908A patent/UA67788C2/uk unknown
-
2001
- 2001-01-24 IL IL141083A patent/IL141083A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 IS IS5826A patent/IS5826A/is unknown
- 2001-01-26 BG BG105191A patent/BG64870B1/bg unknown
- 2001-02-09 NO NO20010693A patent/NO322490B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 FI FI20010248A patent/FI20010248A/fi unknown
- 2001-02-09 HR HR20010106A patent/HRP20010106A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-14 US US09/783,807 patent/US6559167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 HK HK01105985A patent/HK1035368A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322490B1 (no) | Kjemiske forbindelser og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme. | |
US4359465A (en) | Methods for treating gastrointestinal inflammation | |
US9642842B2 (en) | Opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
US6093734A (en) | Prodrugs of proton pump inhibitors | |
AU634553B2 (en) | Heteroarylamino- and heteroaryloxy-pyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
AU2012226473B8 (en) | Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents | |
EA018731B1 (ru) | Органические соединения | |
KR20070113207A (ko) | 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 | |
JP2014513078A (ja) | パーキンソン病の治療方法及び治療用組成物 | |
TW201802080A (zh) | 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二) | |
US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
EA016814B1 (ru) | Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса | |
US5478836A (en) | Heterotricyclically substituted phenyl-cyclohexane-carboxylic acid derivatives | |
TW202329944A (zh) | Ampk活化劑 | |
EP3762377A1 (en) | Pyridinone- and pyridazinone-based compounds and medical uses thereof | |
US5492923A (en) | Substituted pyridines and 2-oxo-1,2-dihydropyridines | |
PT91198B (pt) | Processo para a preparacao de derivados antiulcera da (alquilditio) quinolina | |
RU2232159C2 (ru) | Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса | |
CZ2001457A3 (cs) | Proléčiva inhibitorů protonové pumpy | |
JPH0753730B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
NO315148B1 (no) | Anvendelse av usubstituerte og substituerte N-(pyrrol-1-yl) pyridinaminer som antikonvulsive midler |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |