PL200314B1 - Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadajace prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych - Google Patents

Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadajace prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych

Info

Publication number
PL200314B1
PL200314B1 PL353592A PL35359200A PL200314B1 PL 200314 B1 PL200314 B1 PL 200314B1 PL 353592 A PL353592 A PL 353592A PL 35359200 A PL35359200 A PL 35359200A PL 200314 B1 PL200314 B1 PL 200314B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
radical
alkyl
formula
diformyl
Prior art date
Application number
PL353592A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353592A1 (pl
Inventor
Henri Vial
Marie-Laure Ancelin
Valerie Vidal
Michele Calas
Jean-Jacques Bourguignon
Eric Rubi
Original Assignee
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre Nat Rech Scient filed Critical Centre Nat Rech Scient
Publication of PL353592A1 publication Critical patent/PL353592A1/pl
Publication of PL200314B1 publication Critical patent/PL200314B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy prekursorów leku o dzia laniu prze- ciwmalarycznym charakteryzuj acych si e tym, ze stanowi a je czwartorz edowe diamonowe sole o ogólnym wzorze (I), przy czym A i A’ s a identyczne albo ró zne, s a odpowiednio grup a A 1 i A’ 1 o wzorze (1), w którym n wynosi od 2 do 4; R’ 1 jest wodorem, alkilem C 1 -C 5 , opcjonalnie podstawianym przez aryl, grup a hydroksy, grup a alkoksy, przy czym alkil zawiera od 1 do 5 atomów w egla albo grup a aryloksy, za s W jest halogenem albo grup a nukleofugowa albo s a grup a A 2 , któr a stanowi grupa formylowa -CHO albo acetylowa -COCH 3 . B i B’ s a identyczne albo ró zne i stanowi a odpo- wiednio grup e B 1 i B’ 1 , je sli A i A’ odpowiednio stanowi a A 1 , A’ 1 , B 1 , B’ 1 stanowi a grup e R 1 , która ma takie samo znacze- nie jak R’ 1 okre slone powy zej lecz nie mo ze by c atomem wodoru albo stanowi a odpowiednio grupy B 2 i B’ 2 , je sli A i A’ stanowi a A 2 , B 2 albo B’ 2 s a grup a R 1 okre slon a powy zej albo grup a o wzorze (2), w którym - Ra stanowi RS- albo RCO-, R 2 jest wodorem alkilem C 1 -C 5 albo grup a -CH 2 - COO-(C 1 -C 5 ) alkilow a, a R 3 jest wodorem, alkilem C 1 -C 5 albo alkenylem opcjonalnie podstawianym albo R 2 i R 3 tworz a razem pier scie n zawieraj acy 5 do 6 atomów C; R i R 3 mog a by c zwi azane do postaci pier scienia; a stanowi badz pojedyncze wi azanie, gdy A i A’ stanowi a A 1 i A’ 1 albo gdy A i A’ stanowi a A 2 i B 2 i B’ 2 obydwa stanowi a wzór (2), badz, gdy A i A’ s a -CHO albo -COCH 3 i B 2 i B’ 2 s a R 1 , grup e o wzorze (3) albo grup e o wzorze (4), w których (a) stanowi wi azanie do Z i (b) stanowi wi azanie ………. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotami wynalazku są prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadające prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych.
Geograficzny zasięg chorób pasożytniczych, a zwłaszcza malarii jest znaczny.
Ponad 100 państw dotkniętych jest obecnie problemem malarii, a na ryzyko infekcji narażonych jest przeszło 2 miliardy ludzi, tj. niemal połowa populacji świata (problem malarii na świecie, patrz: Butler i inni, Nature, 1997, 386, 539-540).
Zaostrzenie się procesów chorobowych wywołanych przez chemioodporne szczepy Plasmodium falciparum (gatunek śmiertelny dla człowieka) w Azji, Afryce i Ameryce Łacińskiej zauważalne jest bardziej niż kiedykolwiek, co znacznie ogranicza skuteczność dostępnych metod leczenia.
Naglącą sprawą jest więc posiadanie efektywnych leków przeciwmalarycznych.
W poprzedniej pracy badawczej, niektórzy wspó ł twórcy przedmiotu obecnego zgł oszenia patentowego opracowali pierwotny model farmakologiczny zapobiegający rozmnażaniu pasożyta. Syntetyzowane związki chemiczne mają strukturę czwartorzędowych soli diamonowych z mostkiem łączącym, a jedną z najlepiej przeanalizowanych substancji jest 1,16-heksadekametylen bis-(N-metylpirolidyna), zgodnie ze wzorem:
Powyższy związek chemiczny nazywany jest następnie G25.
Związki tego typu są przedmiotem zainteresowania, biorąc po uwagę ich bez nawrotowe działanie lecznicze in vivo, jakkolwiek dowiedziono, że ich działanie na drodze doustnej jest przynajmniej 100 razy słabsze od zaobserwowanego przy podaniu domięśniowym.
Kontynuacja badań wynalazców skupiająca się na odkrywaniu nowych związków wykazujących zwiększoną skuteczność przy podaniu doustnym, doprowadziła ich do wypracowania strategii bazującej na wykorzystaniu obojętnych przedleków, a priori znacznie lepiej wchłanianych, zdolnych do przemiany in vivo w aktywny lek obecny w formie zjonizowanej.
Nieoczekiwanie praca ta umożliwiła wykorzystanie bardzo efektywnych przedleków o strukturze czwartorzędowych soli diamonowych, obdarzonych silnym przeciwpasożytniczym działaniem, łatwo wchłanianych, tworzących in vivo aktywne leki o wysokiej biodostępności.
Wynalazek ma zatem na celu udostępnienie nowych obojętnych pochodnych, mogących ponadto być podawanymi doustnie, posiadających wysokie przeciwmalaryczne działanie, podobnie jak zjonizowane metabolity wytwarzane in vivo.
Odnosi się on także do procesu syntezy tych przedleków.
Zgodnie z jeszcze jednym aspektem, wynalazek odnosi się do korzystnego użycia własności tych przedleków przy wykorzystaniu aktywnych składników leków, które mogą być zastosowane w leczeniu chorób wywołanych przez pasożyty, a zwłaszcza malarii i babeszjozy u zwierząt lub ludzi.
Istota wynalazku polega na tym, że prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym są produktami zdolnymi do przekształcenia się w czwartorzędowe sole diamonowe i odpowiadają wzorowi (I) :N—(a)-z-(a)—NZ \
A'
gdzie
- A i A' są identyczne lub różne od siebie i stanowią: • albo, odpowiednio grupę A1 lub A'1 o wzorze:
—(CH2)n-CH-R'i W gdzie n jest liczbą całkowitą od 2 do 4; R'1 przedstawia atom wodoru, rodnik alkilowy C1-C5, opcjonalnie podstawiany rodnikiem arylowym (w szczególności fenylowym), hydroksylowym, alkoksylowym, przy czym rodnik alkilowy składa się z 1 do 5 atomów węgla, albo rodnikiem aryloksylowym (w szczególności
PL 200 314 B1 fenoksylowym); zaś W jest halogenkiem pochodzącym od chloru, bromu lub jodu, albo grupą nukleofugową, taką jak: tosyl CH3-C6H6-SO3, mesyl CH3-SO3, rodnik CF3-SO3, rodnik NO2-C6H6-SO3, • lub grupę A2, którą stanowi rodnik formylowy -CHO lub acetylowy -COCH3
- B i B' są identyczne lub różne od siebie i stanowią • albo, odpowiednio grup ę B1 i B'1, jeś li A i A' stanowią odpowiednio A1 i A'1, B1 i B'1 stanowią grupę R1 o wzorze takim samym jak R'1 powyżej, ale która nie może być atomem wodoru, • albo, odpowiednio grupy B1 i B'2, jeś li A i A' stanowią A2, B'2 lub, bę d ą cymi grupą R1 jak zdefiniowana powyżej, lub też grupą o wzorze:
w którym -Ra stanowi grupa RS- albo RCO-, gdzie R jest liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym rodnikiem alkilowym od C1 do C6, w szczególności C1 do C5, opcjonalnie podstawianym przez jedną lub więcej grup hydroksylowych lub alkoksylowych lub aryloksylowych lub też grupę aminową i/lub grupę -COOH lub COOM, gdzie M jest C1 do C3 alkilem; rodnik fenyIowy lub benzylowy, z których rodnik fenylowy jest opcjonalnie podstawiony przez przynajmniej jeden rodnik C1-C5 alkilowy lub alkoksylowy, będące względnie zastąpione przez grupę aminową lub przez azotowy albo tlenowy heterocykl, grupę -COOH lub -COOM; lub heterocyklową grupę -CH2- o 5 - 6 elementach, zawierającą azot lub/i tlen; R2 przedstawia atom wodoru, rodnik alkilowy od C1 do C5 lub grupa -CH2-COO-alkil (C1-C5); R3 przedstawia atom wodoru, rodnik C1 do C5 alkilowy lub alkenylowy, opcjonalnie podstawiany przez -OH, grupę fosforanową, rodnik alkoksylowy, gdzie rodnik alkilowy zawiera od 1 do 3 atomów węgla, lub rodnik aryloksylowy, lub grupę alkil (lub aryl) - grupa karbonyloksylowa; R2 i R3 mogą być także połączone w formie pierścienia zawierającego od 5 do 7 atomów (węgiel, tlen, siarka)
-α przedstawia • pojedyncze wiązanie, gdzie A i A' stanowią A1 i A'1; lub gdy A i A'. stanowią A2, tj. grupę -CHO lub -COCH3 oraz B2 i B'2 stanowią
V=zs_Ra gdy A i A' stanowią A2, a B2 i B'2 stanowią R1, grupę o wzorze ^K/S-Ra
R,XW lub grupę o wzorze (b)\_zS-Ra <.μ3 gdzie (a) przedstawia wiązanie z Z, zaś (b) wiązanie z atomem azotu,
- Z przedstawia rodnik alkilowy od C6 do C21, szczególnie od C13 do C21, względnie z jednym lub więcej wiązaniami wielokrotnymi, i/lub jednym lub więcej heteroatomem tlenu i/lub siarki, i/lub jednym lub więcej pierścieniami aromatycznymi i farmaceutycznie akceptowalnymi solami tych związków.
Poza przypadkiem, gdy wyszczególniono inaczej, określeniem „aryl i „aromatyczny definiuje się produkty wynalazku oznaczające rodnik fenylowy lub jakikolwiek pierścień lub heterocykl mający własności aromatyczne, takie jak pierścień pirydynowy, oksazolowy, tiazolowy, zaś „alkenyl oznacza rodnik alkilowy zawierający jedno lub więcej wiązań nienasyconych, „grupa aminowa oznacza -NH2 lub dialkiloaminę (C1-C3), natomiast „wielokrotne wiązanie oznacza nienasycenie (podwójne lub potrójne wiązanie) między dwoma atomami węgla.
Preferowana grupa związków, według wynalazku, ma budowę haloalkilamin, prekursorów czwartorzędowych soli diamonowych, do których odnosi się ogólny wzór (II)
PL 200 314 B1
W zwią zkach tych, R1, R'1, W, n i Z mają znaczenie jak zdefiniowane powyż ej.
W preferowanej rodzinie tychż e zwią zków Z stanowi rodnik alkilowy o ł a ń cuchu C13 do C21.
W preferowanych pochodnych Z stanowi grupę -(CH2)16W podgrupie tej rodziny korzystnie jest, gdy R1 jest rodnikiem metylowym.
W innej podgrupie R1 jest rodnikiem metylowym, R'1 jest atomem wodoru lub rodnikiem metylowym, natomiast W jest atomem chloru.
Szczególnie preferowane związki pochodzą od dwuchlorowodorku N,N'-dimetylo-N,N'-(5-chloropentylo)-1,16-heksadekanodiaminy lub dwuchlorowodorku N,N'-dimetylo-N,N'-(4-chloropentylo)-1,16-heksadekanodiaminy.
Inna preferowana grupa związków zgodnie z wynalazkiem jest zbudowana na bazie prekursorów tiazolu i odpowiada ogólnemu wzorowi (III)
(ΠΙ) gdzie Ra, R2, R3 i Z są zdefiniowane tak samo jak powyżej.
W preferowanej podgrupie tej rodziny Ra stanowi rodnik RCO-.
Szczególnie preferowane związki wybrane spośród:
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzylo-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (oznaczony w przykładach jako TE4c),
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-dietyloaminometylofenylokarboksy)tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TE4f),
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-morfolino-metylofenylokarboksy)-tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TE4g),
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzoilo-4-metoksybut-1-enylo]-1,16-diaminoheksadekan (TE8), N,N'-diformylo-N,N'-di[1(2-okso-4,5-dihydro-1,3-oksatian-4-yliden)etylo]-1,12-diaminododekan (TE3),
W innej preferowanej podgrupie Ra przedstawia rodnik RS-. Szczególnie preferowane zwią zki są wybrane spośród takich jak:
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-tetrahydrofurfurylo-metylditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TS3a),
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-proylo-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TS3b), N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-benzylo-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TS3c), N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-(2-hydroksyetylo)-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TS3d),
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metyl-2-propylditio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan (TS4b), N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-propylditio-etenylo]-1,12-diaminododekan (TS6b).
Inna preferowana grupa związków, zgodnie z wynalazkiem, zbudowana jest również na bazie prekursorów soli tiazolu i odpowiada im ogólny wzór (IV) (IV) w którym Ra, R2, R1 i Z zdefiniowane są tak samo jak powyżej.
Do szczególnie preferowanych związków należą wybrane spośród takich jak poniżej: 2,17-(N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka2,16-dien (TE9),
2,17-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka-2,16-dien (TE10), etylo-3,18-(N,N'-diformylo-N,N'-dimetylodiamino-4,17-S-tiobenzoilo-eikoza-3,17-diendioat (TE12), etylo-3,18-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-4,17-S-tiobenzoilo-eikoza-3,17-diendioat (TE13).
PL 200 314 B1
Inna preferowana grupa związków, zgodnie z wynalazkiem, jest również zbudowana na bazie prekursorów soli tiazolu i odpowiada im wzór ogólny (V)
w którym Ra, R2, R1 i Z zdefiniowane są tak samo jak powyżej.
Szczególnie preferowane związki wybrane są spośród takich jak: 2,15-(N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-1,16-S-tio-benzoilo-heksadeka-1,15-dien ( TE15), 2,15-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-1,16-S-tio-benzoilo-heksadeka-1,15-dien (TE16), Prekursory, zgodnie z wynalazkiem, przedstawiane są opcjonalnie w formie soli. Przykładami mogą tu być chlorowodorki, cytryniany, winiany, maleiniany lub mleczany.
Wynalazek odnosi się również do cyklicznych pochodnych utworzonych z prekursorów tiazolu opisanych powyżej.
Te cykliczne pochodne określone są ogólnym wzorem (VI)
(VI) w którym • Rb przedstawia R1 lub T, zaś T stanowi grupę o wzorze
• Rd przedstawia R2 lub P, zaś P stanowi grupę o wzorze:
sA5—Ri
• Rc przedstawia R3 lub U, zaś U stanowi grupę o wzorze:
R1, R2, R3 i Z zdefiniowane są jak powyżej, a nadto jest ustalone, że
Rb = T jeśli Rc = R3 i Rd = R2;
Rd = P jeśli Rc = R3 i Rb = R1; oraz
Rc = U jeśli Rb = R1 i Rd = R2.
Zgodnie z wynalazkiem, prekursory tiazolu o wzorach ogólnych (III) - (IV), zdefiniowanych powyżej, mogą zostać otrzymane w procesie stanowiącym reakcję pochodnych tiazolu o wzorze (VI) w podstawowym medium, jak to zostało przedstawione w przykładach.
W sposób korzystny, by otrzymać Ra = RCO-, pochodna tiazolu o wzorze (VI) wchodzi w reakcję z pochodną RCOR', gdzie R zdefiniowane jest jak powyżej i R' jest atomem halogenku, i aby otrzymać Ra = RS- wspomniane pochodne tiazolu o wzorze (VI) wchodzą w reakcję z tiosiarczynową pochodną RS2O3Na.
PL 200 314 B1
N-krotne serie soli tiazolu otrzymywane są, mówiąc ogólnie, w reakcji odpowiednio podstawianej pochodnej tiazolu z dihaloidkiem alkilu w przepływie zwrotnym w rozpuszczalniku organicznym.
Duplikowane C serie w pozycji C5 pierścienia tiazolowego, zawierające tlen w łańcuchu Z, otrzymywane są w reakcji pochodnych tiazolu o wzorze ogólnym (VII)
z dihaloidkiem alkilu w podstawowym medium, następnie addycji R1X, medium reakcji korzystnie jest umieścić w przepływie zwrotnym w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w alkoholu, takim jak etanol, na czas wystarczający do uzyskania czwartorzędowości atomu azotu w tiazolu poprzez związanie R1.
Otwarcie otrzymanego pierścienia tiazolowego wykonywane jest następnie w podstawowym medium, przy użyciu R-CoCl lub R-S2O3Na.
Aby otrzymać C-duplikowane serie przy węglu C-5 pierścienia tiazolowego, nie zawierający tlenu w łańcuchu Z, związek o strukturze jest po pierwsze syntetyzowany w reakcji acetooctanu alkilu z NaH w rozpuszczalniku organicznym, przy temperaturze rzędu 0°C, następnie powstały związek jest alkilowany, dla przykładu alkilolitem, po czym do środowiska reakcji dodawany jest dihalogenoalkan.
Otrzymany związek jest podwójnie bromowany poprzez brom dodany w temperaturze rzędu 0°C, następnie dodawany jest tioformamid i mieszanina reakcyjna pozostawiana jest na kilka dni w przepływie zwrotnym. Przez dodanie R1X do mieszaniny reakcyjnej, następnie poddanie jej przepływowi zwrotnemu przez kilka dni, otrzymywany jest tiazol, którego otwarcie uzyskuje się w podstawowym medium.
Aby otrzymać C-duplikowane serie przy węglu C-4 pierścienia tiazolowego, nie zawierające tlenu w łańcuchu Z, związek przereagowuje z CH(=S)NH2, następnie dodawany jest R1X.
Istota sposobu otrzymywania haloalkilamin według wynalazku polega na tym, alkiluje się aminoalkohol o wzorze
R*1—CH-(CH2)n—NH OH Ri przez α,ω-dihaloidek alkilu X-Z-X, co prowadzi do utworzenia diaminoalkoholu, na którego działa się związkiem zdolnym uwolnić grupę W.
Alkilowanie aminoalkoholu zachodzi, dla przykładu, z udziałem α,ω-dichlorku alkilu, o wzorze Cl-Z-Cl, w etanolu, w obecności diizopropyloetyloaminy, przy czym aminoalkohol jest w znacznym nadmiarze w stosunku do haloidku (około 2,1 : 1). Otrzymany diaminoalkohol jest następnie traktowany związkiem mogącym uwolnić grupę W, którym może być przykładowo chlorek tionylu w dichlorometanie, gdy celem jest otrzymanie związku, w którym W reprezentuje Cl, lub chlorkiem kwasu sulfonowego, na przykład chlorkiem tosylu, aby otrzymać związek, w którym W = CH3-C6H4-SO3-.
Badania nad działaniem produktów wynalazku na pasożytach, a w szczególności na Plasmodium, wykazały wysoką efektywność in vitro.
Zatem wartości IC50 (stężenie hamujące o 50% wzrost pasożyta) są rzędu nM w odniesieniu do P.falciparum.
Wynalazek odnosi się zatem do korzystnego zastosowania własności prekursorów wynalazku i pierścieniowych związków tiazolu w celu ulepszenia kompozycji farmaceutycznej.
Istota kompozycji farmaceutycznej według wynalazku polega na tym, że kompozycja ta zawiera skuteczną ilość przynajmniej jednego prekursora, jak zdefiniowano powyżej, lub przynajmniej jednego pierścieniowego związku tiazolu, w kombinacji z obojętnym farmaceutycznie nośnikiem (vehiculum) lub przynajmniej jednego pierścieniowego związku tiazolu.
Istota zastosowania czwartorzędowych soli diamonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza malarii i babeszjozy u ludzi i zwierząt, polega na użyciu co najmniej jednego z pośród prekursorów według wynalazku lub co najmniej jednego spośród pierścieniowych związków tiazolu.
PL 200 314 B1
W ów skład opcjonalnie wchodzą czynne składniki innych leków. Można wspomnieć o ich kombinacji z innymi lekami przeciwmalarycznymi (takimi jak czynniki lizosomotropowe, atovaquone, czynniki hamujące działanie kwasu foliowego i folinowego lub artemizyniny lub jednej z jej pochodnych) z powodu ich farmakologicznej synergii lub w celu uniknięcia oporności.
Można je także wykorzystać w kombinacji ze związkami ułatwiającymi ich wchłanianie.
Skład farmaceutyczny wynalazku może być podawany w różnymi drogami, szczególnie doustnie lub w injekcji lub też doodbytniczo.
Przy podawaniu doustnym można używać tabletki, pigułki, tabletki prasowane, kapsułki żelatynowe i krople.
Inne formy podawania obejmują roztwory do wstrzyknięć dożylnych, podskórnych lub domięśniowych, sterylne albo nadające się do sterylizacji. Dotyczyć to może również zawiesin lub emulsji.
Czopki mogą stanowić inny typ podania leku.
Skład wynalazku jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób zakaźnych ludzi i zwierząt, zwłaszcza takich jak malaria lub babeszjozy.
Przykładowo, dawka, która może być użyta u człowieka odnosi się poniższych wartości: pacjentowi zaordynowano zatem dla przykładu od 0,02 do 80 mg/kg masy ciała w jednej lub więcej dawkach.
Inne własności i zalety wynalazku staną się czytelne w przykładach przytaczanych w odniesieniu do otrzymywanych prekursorów tiazolu i badania ich przeciwpasożytniczego działania. W tych przykładach, odniesienie będzie dotyczyć liczb 1 do 8, które przedstawiają odpowiednio,
- Fig. 1, dział anie przeciwmalaryczne prekursorów tiazolu (wyznaczane w przykł adach przez TE4c) i odnoszą się do tiazolu (T4) jako funkcji stężenia leku, zgodnie z testem Desjardins'a (Desjardins R. E. i inni, Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, 710-718),
- Fig. 2 i 3, farmakokinetykę prekursora tiazolu u myszy, zgodnie z wynalazkiem, przy niskich dawkach (wyznaczana w przykładach przez TE4c) po podaniu drogą dootrzewnową i doustną,
- Fig. 4, wykres pół logarytmiczny farmakokinetyki prekursorów i leku u myszy, zgodnie z wynalazkiem, po podaniu drogą dootrzewnową i doustną,
- Fig. 5A i 5B, farmakokinetykę prekursora i leku, będących przedmiotem wynalazku, u myszy, po podaniu drogą dootrzewnową i doustną,
- Fig. 6 i 7, farmakokinetykę u myszy po podaniu drogą dootrzewnową i doustną, oraz
- Fig. 8A i 8B, farmakokinetykę prekursorów, będących przedmiotem wynalazku, u małpy.
Na innych diagramach przedłożonych w przykładach zamienniki mają znaczenie takie jak powyżej, zaś, X przedstawia jon przeciwny,
Me = rodnik metylowy, Et = rodnik etylowy, Ph lub Φ = C6H5-, DMSO = dimetylosulfotlenek, THF = tetrahydrofuran, Bu = rodnik butylowy.
I. SYNTEZA PREKURSORÓW TIAZOLU
A. Synteza przedleków dwusiarczkowych (TS):
PL 200 314 B1
Główna metoda działania
a) Synteza tiosiarczynu alkilu (soli Bunte'a) mmol pochodnej halogenkowej rozpuszcza się w 15 ml etanolu i dodaje się tiosiarczyn sodowy w minimalnej ilości wody. Mieszanka jest podgrzewana w przepływie zwrotnym przez 5 dni. Roztwór jest odparowywany do sucha, a surowa pozostałość używana jest bez oczyszczenia.
b) Synteza przedleku dwusiarczkowego
2,6 mmol leku tiazolowego rozpuszcza się w 10 ml wody. Dodaje się 0,6 g NaOH, następnie 10 ml CHCl3 i mieszaninę miesza się energicznie przez 10 minut. 7,8 mmol tiosiarczynu alkilu otrzymanego wcześniej jest następnie wkraplanych, a mieszanina jest mieszana w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Faza organiczna jest oddzielana i przepłukiwana 5% roztworem HCl. Jest ona następnie neutralizowana roztworem NaHCO3, osuszana przy użyciu Na2SO4 i zagęszczana. Uzyskany olej jest oczyszczany przez eluowanie mieszaniną CH2Cl2/MeOH (9,5 : 0,5) na żelu krzemionkowym.
1. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-tetrahydrofurfurylometyloditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TS3a)
a) przygotowanie tiosiarczynu tetrahydrofurfurylometylu
Przygotowanie przebiega według §a głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od chlorku tetrahydrofurfurylu.
NMR 1H (250 MHz, D2O): δ 4,04 (m, 1H, CH2-CH-O), 3,61 (m, 2H, -CH2-O), 3,00 (m, 2H, S-CH2-CH), 1,47-1,88 (m, 4H, -CH-CH2-CH2-)
b) Synteza TS3a
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T3 (jego przygotowanie patrz dalej) i soli Bunte'a otrzymanej wcześniej, uzyskuje się żółtawy olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,88-7,99 (2s, 2H, CHO), 3,95 (m, 2H, O-CH-CH2), 3,7 (m, 8H, -CH2-OH + CH-OCH2-CH2), 3,22 (m, 4H, S-CH2-), 2,8 (m, 8H, N-CH2- + =C-CH2), 1,64-1,94 (m, 18H, -N-CH2-CH2- + -CH-CH2-CH2- + CH3-C=), 1,26 (m, 16H, (CH2)8).
2. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-propylo-ditio-4-hydroksybut-1-enyIo]-1,12-diaminododekan(TS3b)
a) Przygotowanie tiosiarczynu propylu
Przygotowanie przebiega według §a głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od bromku propylu.
NMR 1H (250 MHz, D2O): δ 0,74 (t, 2H, -CH3), 1,51 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3), 2,86 (t, 2H, S-CH2-CH2-)
b) Przygotowanie TS3b
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T3 (jego przygotowanie - patrz dalej) i soli Bunte'a przygotowanej wcześniej, otrzymuje się ż ółtawy olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,91-7,99 (2s, 2H, CHO), 3,8 (m, 4H, -CH2-OH), 3,39 (m, 4H, S-CH2-), 2,91 (t, 4H, =C-CH2), 2,62 (t, 4H, N-CH2-), 2,00 (d, 6H, CH3-C=), 1,64(m, 8H, -N-CH2-CH2- + -S-CH2-CH2-), 1,26 (m, 16H, -(CH2)8-), 0,97 (t, 6H, -S-CH2-CH2-CH3).
3. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-benzyIo-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TS3c)
a) Przygotowanie tiosiarczynu benzylu
Przygotowanie przebiega według §a głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od bromku benzylu.
NMR 1H (250 MHz, D2O): δ 4,13 (s, 2H, -CH2-), 7,23 (m, 5H, -ArH). b) Przygotowanie TS3c
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T3 (jego przygotowanie patrz dalej) i soli Bunte'a przygotowanej wcześniej, otrzymuje się żółtawy olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,91-7,99 (2s, 2H, CHO), 3,89 (s, 4H, S-CH2-Ph), 3,73 (t, 4H, CH2-OH), 3,40 (t, 4H, N-CH2-), 2,75 (t, 4H, =CH2), 1,96 (s, 6H, CH3-C=), 1,52 (m, 4H, -N-CH2-CH2-), 1,96 (s, 6H, CH3-C=), 1,52 (m, 4H, -N-CH2-CH2-), 1,25 (m, 16H, -(CH2)8-).
4. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-(2-hydroksyetylo)ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TS3d)
a) Przygotowanie tiosiarczynu 2-hydroksyetylu
Przygotowanie przebiega według §a głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od 2-chloroetanolu.
NMR 1H (250 MHz, D2O): δ 3,32 (t, 2H, S-CH2), 3,98 (t, 2H, -CH2-OH)
c) Przygotowanie TS3d
PL 200 314 B1
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T3 (jego przygotowanie patrz dalej) i soli Bunte'a przygotowanej wcześniej, otrzymuje się olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,91-7,87 (2s, 2H, CHO), 4,61 (m, 4H, -S-CH2- CH2-OH), 3,75 (m, 4H, =C-CH2- CH2-OH), 3,33 (m, 4H, S-CH2-), 2,87 (t, 4H, =C-CH2), 2,78 (t, 4H, N-CH2-), 1,95 (d, 6H, CH3-C=), 1,45 (m, 4H, -N-CH2-CH2-), 1,20 (m, 16H, -(CH2)8-).
5. Synteza N,N'-diformyIo-N,N'-di[1-metylo-2-propyloditio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TS4b)
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T4 (jego przygotowanie patrz dalej) i tiosiarczynu propylu, otrzymuje się żółtawy olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,91 i 7,99 (2s, 2H, CHO), 3,8 (m, 4H, -CH2-OH), 3,39 (m, 4H, SCH2-), 2,91 (t, 4H, =C-CH2), 2,62 (t, 4H, N-CH2-), 2,00 (s, 6H, CH3-C=), 1,64 (m, 9H, -N-CH2-CH2- + S-CH2-CH2-), 1,26 (m, 16H, -(CH2)8-), 0,97 (t, 6H, -S-CH2-CH2-CH3).
6. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metyIo-2-propyloditio-etenylo]-1,12-diaminododekanu (TS6b)
Według §b głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T6 (jego przygotowanie patrz dalej) i tiosiarczynu propylu, otrzymuje się żółtawy olej.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 8,02 (s, 2H, CHO), 6,03 (s, 2H, =C-H), 3,47 (t, 4H, N-CH2-), 2,69 (t, 4H, S-CH2-), 1,95 (s, 6H, CH3-C=), 1,72 (m, 4H, -S-CH2-CH2-), 1,59 (m, 4H, -N-CH2-CH2-), 1,26 (m, 16H, -(CH2)8-), 0,99 (t, 6H, -S-CH2-CH2-CH3).
Rs CH3
R-s'-®=^“(CH2)e'
T a b e l a 1
Związki R3 R uzysk w % IC50 (nM)
TS3a -CH2-CH2-OH _CH2-p 60 1,0
TS3b -C3H7 63 1,3
TS3c -CH2-C6H5 58 1,6
TS3d -CH2-CH2-OH 30 2,2
TS4b -CH2-CH2-OCH3 -C3H7 60 3,5
TS6b H -C3H7 34 3,1
B. Synteza tioestru przedleku (TE):
Główna metoda działania:
3,15 mmol soli tiazolu zawiesza się w 10 ml wody i dodaje się 0,75 g (6 ekwiwalentów) NaOH. Otrzymany roztwór umieszcza się w mieszadle magnetycznym na 15 minut. Następnie wkrapla się 9,6 mmol (3 ekwiwalenty) kwasu solnego w roztworze w 20 ml CHCl3 i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Fazę organiczną oddziela się, przepłukuje wodą nasyconą NaCl, następnie osusza się przy pomocy MgSO4 i zagęszcza w parownicy. Uzyskana pozostałość jest oczyszczana na żelu krzemionkowym (eluentem jest CH2Cl2/MeOH: 95/5).
PL 200 314 B1
1. Synteza pochodnych tioestru N duplikowanych serii (związki TE4a-j, TE3 i TE8):
T a b e l a 2
Związki R n uzysk % IC50 (nM)
TE4a Me- 12 69 14
TE4b t-Bu- 12 72 12
TE4c C6H5- 12 70 2,0
TE4d 4-(MeO) C6H4- 12 65 3,4
TE4e -<CH2)2 -oc6h4- 12 84 6,4
TE4f 4-(Et2N-CH2)- C6H4- 12 71 2,3
TE4g d sN-ch2-c6H4\_/ 12 80 2,3
TE4j 4-(MeOCO)- C6H4- 12 76 2,7
TE8 C6H5- 16 70 1,6
TE3 Ιο^χ1 xc- S N-(CH2)6- ° X 2 20 3
1.1. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzoilo-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TE4c)
Według metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T4, przy użyciu chlorku benzoilu, otrzymuje się biały proszek (uzysk = 70%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,36 (m, 12H, CHO + ArH), 3,52-3,29 (m, 8H, CH3OCH2-, N-CH2-), 3,30 (s, 6H, CH3O), 2,75 (t, 4H, CH3OCH2CH2-), 2,06 (s, 6H, CH3-C=), 1,57-1,09 (m, 20H, -(CH2)10-).
MS ES+: m/e 725 ([M+H]+, 100).
1.2. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-dietyIoaminometylofenylokarboksy)-tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TE4f)
a) Synteza kwasu α-dietyloamino-p-toluilowego g (1 ekwiwalent) kwasu α-dietyloamino-p-toluilowego i 1,22 ml (2 ekwiwalenty) dietyloaminy umieszcza się w roztworze w 30 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną przenosi się na 48 godzin do przepływu zwrotnego. Rozpuszczalnik odparowuje się w pompie próżniowej, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego (CH2Cl2/MeOH 60/40, następnie czysty MeOH).
Po precypitacji heksanem otrzymany produkt ma postać białego proszku. (Uzysk = 63%).
NMR 1H (250 MHz, DMSOD6): δ 7,84 i 7,29 (2d, 2x2H, ArH), 3,50 (s, 2H, N-CH2-Ar), 2,40 (q, 4H, N(CH2-CH3)2), 0,9 (t, 6H, N(CH2-CH3)2).
MS ES+: m/e 208 ([M+H]+, 100).
b) Synteza chlorku α-dietyloamino-p-toluilu
0,3 g (1,45 mmol) kwasu α-dietyloamino-p-toluilowego umieszcza się w 10 ml CH3Cl i dodaje się 0,32 ml SOCl2. Roztwór umieszcza się w przepływie zwrotnym na 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się w pompie próżniowej, a pozostałość wykrystalizowuje się z eteru etylowego. Otrzymuje się 323 mg produktu w postaci chlorowodorku (uzysk = 85%).
MS ES+: m/e 226 ([M+H]+, 100), 228 ([M+H]+, 30).
c) Synteza TE4f (w postaci chlorowodorku)
PL 200 314 B1
0,7 g (0,95 mmol) T4 zawiesza się w 10 ml wody i dodaje 0,23 g (5,71 mmol) NaOH. Uzyskany roztwór pozostawia się w mieszadle na 15 minut. Następnie wkrapla się 0,75 g (2,86 mmol) chlorku α-dietyloamino-p-toluilowego do roztworu 20 ml CH3Cl i 0,4 ml (2,86 mmol) trietyloaminy. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Fazę organiczną oddziela się, płucze wodą, suszy przy pomocy MgSO4 i zagęszcza w parownicy rotacyjnej.
Otrzymany olej oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemionkowego (CH2Cl2/MeOH 95/5, następnie czysty MeOH). Chlorowodorek otrzymuje się przepuszczając przez zasadowy roztwór bąbelki gazowego HCl w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Tą sól otrzymuje się w postaci pienistego precypitatu. (Uzysk = 54%).
NMR 1H wolnej zasady (250 MHz, CDCl3): δ 8,00-7,48 (m, 10H, CHO + ArH), 3,62-3,37 (m, 12H, CH3OCH2-CH2- + N-CH2-Ar), 3,35 (s, 6H, CH3O), 2,80 (t, 4H, N-CH2-), 2,50 (q, 8H, N(CH2CH3)2), 2,15 (s, 6H, CH3-C=), 1,50-1,12 (m, 20H, -(CH2)10-), 1,08 (t, 12H, N(CH2-CH3)2).
MS ES+: m/e 448,5 ([M+2H]+, 100).
1.3. Synteza N,N'-diformyIo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-morfolinometylofenylokarboksy)-tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TE4g)
a) Synteza kwasu α-morfolino-p-toluilowego
4,04 g (1 ekwiwalent) kwasu α-chloro-p-toluilowego i 4,13 g (2 ekwiwalenty) morfoliny umieszcza się w roztworze w 150 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną przenosi się na 24 godzin do przepływu zwrotnego. Chlorowodorek morfoliny jest usuwany metodą ciepłej filtracji przez Buchnera. Produkt wykrystalizowuje z filtratu w temperaturze otoczenia. Po przefiltrowaniu i wysuszeniu uzyskuje się 3,63 g produktu w postaci białego proszku (uzysk = 70%).
NMR 1H (250 MHz, DMSOD6): δ 7,84 i 7,37 (2d, 2x2H, ArH), 3,53 (t, 4H, CH2OCH2), 3,48 (s, 2H, Ar-CH2-), 2,31 (t, 4H, CH2-N-CH2-).
MS ES+: m/e 222 ([M+H]+, 100).
b) Synteza chlorku α-morfolino-p-toluilu
2,33 g kwasu α-morfolino-p-toluilowego umieszcza się w 30 ml CH2Cl2 i dodaje się 3,76 g SOCl2. Niezbyt jednorodny roztwór umieszcza się w przepływie zwrotnym na 48 godzin. Uzyskany biały precypitat filtruje się, przemywa w CH2Cl2 i suszy. Otrzymuje się 2,65 g produktu (uzysk = 70%).
NMR 1H (250 MHz, DMSOD6): δ 7,97 i 7,78 (2d, 2x2H, ArH), 4,40 (s, 2H, Ar-CH2-), 3,86 (m, 4H, CH2OCH2-), 3,18 (m, 4H, CH2-N-CH2-).
MS ES+: m/e 240 ([M+H]+, 100), 242 ([M+H]+, 30).
c) Synteza TE4g (w postaci dwu szczawianu TE4go lub soli dwuwinianu TE4gt)
1,08 g T4 zawiesza się w 10 ml wody i dodaje 0,37 g (6 ekwiwalentów) NaOH. Uzyskany roztwór pozostawia się w mieszadle na 15 minut. Następnie wkrapla się 1,15 g (3 ekwiwalenty) chlorku chlorowodorku α-morfolino-p-toluilowego do roztworu 20 ml CHCl3 i 0,42 g trietyloaminy. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Faza organiczna jest ekstrahowana, następnie suszona przy pomocy MgSO4 i zagęszcza w parownicy rotacyjnej. Pozostałość jest przenoszona do eteru i wody. Faza organiczna jest ekstrahowana, dwukrotnie przemywana wodą, następnie suszona przy użyciu MgSO4 i zagęszczana. Otrzymany olej jest przenoszony do minimalnej ilości eteru i dodaje się eterowy roztwór zawierający 0,41 g kwasu szczawiowego. Biały precypitat tworzy się natychmiast (TE4go: uzysk = 80%).
Inną część oleju (7,7 g) umieszcza się w wodnym roztworze (1N) zawierającym 2 ekwiwalenty kwasu winowego (+). Roztwór odparowuje się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu, poczym odparowuje się ponownie. Otrzymuje się sztywną pianę (TE4gt, Pf: 82-85°C).
Charakterystyka wolnej zasady:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,36 (m, 10H, CHO + ArH), 3,69 (t, 8H, CH2OCH2-), 3,523,32 (m, 12H, CH3OCH2CH2- + N-CH2-Ar), 3,30 (s, 6H, CH3O), 2,77 (t, 4H, N-CH2-), 2,42 (t, 8H, -CH2N-CH2-), 2,09 (s, 6H, CH3-C=), 1,57-1,09 (m, 20H, -(CH2)10-).
MS ES+: m/e 462 ([M+2H]+, 100), m/e 923 ([M+H]+, 10).
1.4. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-ftaloiIo)-tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekanu (TE4j)
Według metody działania opisanej powyżej, zaczynając od T4 i używając chlorku p-metoksykarbonylobenzoilu, otrzymuje się biały proszek (uzysk = 76%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,36 (m, 10H, CHO + ArH), 3,97 (s, 6H, CH3OCO), 3,57-3,35 (m, 8H, CH3-OCH2CH2-), 3,30 (s, 6H, CH3O), 2,82 (t, 4H, N-CH2-), 2,13 (s, 6H, CH3-C=), 1,58-1,17 (m, 20H, -(CH2)10-).
PL 200 314 B1
MS ES+: m/e 421 ([M+2H]++, 20), 841 ([M+H]+, 100).
1.5. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzoIilo-4-metoksybut-1-enylo]-1,16-diaminoheksadekanu (TE8)
Według głównej metody działania opisanej powyżej, biorąc na początku dwujodek di[4-metylo-5-(2-metoksyetylo)tiazolo)1,16-heksadekametanu, T8 i używając chlorku benzoilu, otrzymuje się żółtawy proszek (uzysk = 72%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 7,90-7,36 (m, 12H, CHO + ArH), 3,50-3,32 (m, 8H, CH3OCH2-, N-CH2), 3,30 (s, 6H, CH3O), 2,75 (t, 4H, CH3OCH2-), 2,06 (s, 6H, CH3-C=), 1,57-1,09 (m, 28H, -(CH2)10-).
MS ES+: m/e 781 ([M+H]+, 100).
1.6. Synteza N,N'-diformylo-N,N'-di[1(2-okso-4,5-dihydro-1,3-oksatian-4-yliden)etylo]-1,12-diaminododekanu(TE3)
2,8 mmol (2 g) soli tiazolu T3 [dwubromek di[4-metylo-5(2-hydroksyetylo)tiazolo]1,12-dodekametanu] rozpuszcza się w 4,4 ml etanolu i dodaje się 12,2 mmol (4,5 ml, 4 ekwiwalentów) NaOH (10%). Otrzymany roztwór pozostawia się w mieszadle magnetycznym na 15 minut. Następnie wkrapla się 6 ml (1,12 g, 2 ekwiwalenty) 4-nitrofenylochloromrówczanu w roztworze octanu etylu i mieszanina reakcyjna mieszana jest w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodaje się octan etylu. Fazę organiczną przemywa się sukcesywnie wodą, roztworem nasyconym wodorowęglanu sodu, wodą, a następnie suszy przy pomocy MgSO4 i zagęszcza w parownicy. Uzyskany żółty olej oczyszcza się na żelu krzemionkowym (eluent CH2Cl2, później dodając 1% MeOH, następnie 2%). Uzysk: 20%.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 8,2 i 7,88 (2s, 2H, CHO), 4,43-4,40 (t, 4H, -CH2OCO-), 3,33-3,27 (t, N-CH2), 2,79-2,77 (t, 4H, CH2-CH2=), 1,88 (s, 6H, CH3-), 1,46-1,13 (m, 20H, -(CH2)10-).
MS ES+: m/e 541 ([M+H]+, 100).
2. Synteza tioestrów C duplikowanych serii
2.1. C5 duplikowane związki zawierające O w łańcuchu alkilowym (TE9 i TE10)
Te przedleki syntezowane są według głównej metody działania, opisanej poprzednio (Diagram 2).
Zaczynając od dwujodku di[5-(1,4-dimetylo)tiazolo] 3,10-dioksadodekametanu, T9 i chlorku p-metoksybenzoilo-2,17-(N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka-2,16-dienu, otrzymywany jest TE9 w postaci bezbarwnego oleju. Uzysk: 65%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,93-6,87 (m, 10H, CHO + ArH), 3,58 (s, 6H, 2CH3), 3,55 (t, 4H, 2CH2), 3,37 (t, 4H, 2CH2), 2,89 (s, 6H, 2CH3), 2,77 (t, 4H, 2CH2), 2,03 (s, 6H, 2CH3), 1,52-1,30 (m, 8H, 4CH2).
Zaczynając od dwubromku di[5-(1-benzylo-4-metylo)-tiazoio]-3,10-dioksadodekametanu, T10 i chlorku p-metoksybenzoilu, otrzymywany jest 2,17-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka-2,16-dien, TE10, w postaci bezbarwnego oleju. Uzysk: 70%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,06-6,92 (m, 20H, CHO + ArH), 4,68 (s, 4H, 2CH2), 3,91 (s, 6H, 2CH3), 3,50 (t, 4H, 2CH2), 2,75 (t, 4H, 2CH2), 2,07 (s, 6H, 2CH3), 1,56-1,31 (m, 8H, 4CH2).
T a b e l a 3
Związki R1 IC50 (nM)
TE9 CH3 260
TE10 C6H5-CH2 12
2.2. C5 duplikowane związki nie zawierające O w łańcuchu alkilowym (TE12 i TE13):
Te przedleki syntezowane są według głównej metody działania opisanej uprzednio (Diagram 2). Zaczynając od dwujodku di[5-(1-metylo-4-etoksykarbonyloetylo)-tiazolo]dodekametanu, otrzymuje się TE12, jako bezbarwny olej. Uzysk: 70%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,39 (m, 12H, CHO + ArH), 4,14 (q, 4H, 2OCH2-), 3,45 (s, 4H, 2CH2), 2,88 (s, 6H, 2CH3), 2,44 (t, 4H, 2CH2), 1,27-1,19 (m, 26H, -(CH2)10 + 2CH3).
PL 200 314 B1
Zaczynając od dwubromku di[5-(1-benzylo-4-etoksykarbonyloetylo)-tiazolo]-dodekametanu, T13, otrzymywany jest etylo-3,18-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-4,17-S-tiobenzoiloeikoza-3,17-diendioat, TE13, jako bezbarwny olej. Uzysk: 64%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,24-7,26 (m, 22H, CHO + ArH), 4,70 (s, 4H, 2CH2-Ar), 4,23 (q, 4H, 2OCH2-), 3,44 (s, 4H, 2CH2), 2,51 (t, 4H, 2CH2), 1,52-1,29 (m, 26H, -(CH2)10 + 2CH3)
T a b e l a 4
Związki R1 IC50 (nM)
TE12 CH3 16
TE13 C6H5-CH2- 650
2.3. C4 duplikowane związki nie zawierające O w łańcuchu alkilowym.
Te przedleki syntezowane są według głównej metody działania opisanej poprzednio (Diagram 2).
Zaczynając od dwujodku di[4(1-metylo)tiazolo]-dodekametanu, T15, otrzymuje się 2,15-(N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-1,16-S-tiobenzoilo-heksadeka-1,15-dien, TE 15, w postaci bezbarwnego oleju. Uzysk: 70%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,39 (m, 12H, CHO + ArH), 5,7 (2H, =CH), 2,88 (s, 6H, 2NCH3), 2,48 (t, 4H, 2 =C-CH2), 1,27-1,19 (m, 20H, -(CH2)10).
Zaczynając od dwubromku di[4-(1-benzylo)-tiazolo]dodekametanu, T16, otrzymuje się 2,15-(N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-1,16-S-tiobenzoilo-heksadeka-1,15-dien, TE16, jako bezbarwny olej. Uzysk: 64%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,24-7,56 (m, 22H, CHO + ArH), 5,7 (2H, =CH), 4,37 (s, 4H, 2CH2-Ar), 2,51 (t, 4H, 2 =C-CH2), 1,52-1,29 (m, 20H).
(CH2)e
T a b e l a 5
Związki R1 IC50 (nM)
TE15 CH3- 7
TE16 C6H5-CH2- 12
II. Synteza soli tiazolu
A. Synteza związków N duplikowanych serii (związki T3, T4, T6 i T8):
PL 200 314 B1
Główna metoda działania przy syntezie dihaloidków ditiazolo-aio-polimetanu:
Odpowiednio podstawiony tiazol (11,5 mmol) jest rozpuszczany w 30 ml acetonitrylu. Dodaje się 3,8 mmol dijodku (lub dibromku) alkilu i mieszanina reakcyjna przenoszona jest do przepływu zwrotnego na 3 dni. Roztwór zagęszcza się w parownicy rotacyjnej, a uzyskana oleista pozostałość jest wydobywana w wodzie i eterze. Faza wodna jest przemywana eterem, następnie zagęszczana pod obniżonym ciśnieniem. Produkt jest dalej wykrystalizowywany z izopropanolu.
1,12-dijodododekan syntezowany jest w sposób następujący:
10,22 g (1 ekwiwalent) 1,12-dibromododekanu jest mieszany z 14,26 g (3 ekwiwalent) jodku sodu w 150 ml acetonu. Po 15 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, roztwór jest podgrzewany w przepływie zwrotnym przez 3 godziny.
Aceton jest następnie odparowywany w parownicy rotacyjnej, pozostałość jest wydobywana w eterze etylowym i wodzie, a produkt jest trzykrotnie ekstrahowany eterem. Fazy eterowe są łączone i suszone przy użyciu siarczanu magnezu. Otrzymane białe ciało stałe jest następnie powtórnie krystalizowane w metanolu (temp. topnienia: 42-43°C). Uzysk = 95%.
1,16-dijodoheksadekan otrzymywany jest z heksadekan-1,16-diolu poprzez dodanie 5 g tego diolu i 19 g jodku potasu do roztworu 2,5 g bezwodnika kwasu fosforowego i 5,2 ml tegoż kwasu o stężeniu 85%. Mieszaninę podgrzewa się w 100°C przez 5 godzin. Tworzy się gęsty olej i mieszaninę należy przelać do 50 ml wody. Faza organiczna jest oddzielana, a faza wodna ekstrahowana eterem. Fazy organiczne przebarwia się poprzez mieszanie w 50 ml 10% roztworu tiosiarczynu sodu. Eter jest odparowywany. Otrzymany olej jest wykrystalizowywany z metanolu (temp. topnienia = 52°C). Uzysk: 82%.
1- Synteza dwubromku di[4-metyIo-5(2-hydroksyetylo)tiazolo]1,12-dodekametanu (T3)
Według metody działania opisanej powyżej, zaczynając od 4-metylo-5-(2-hydroksyetylo)tiazolu i 1,12-dibromododekanu otrzymuje się higroskopijny, biały proszek (Uzysk = 75%).
NMR 1H (250 MHz, DMSO D6): δ 10,08 (s, 2H, S-CH=), 4,45 (t, 4H, +N-CH2-), 3,62 (t, 4H, HOCH2CH2-), 3,02 (t, 4H, HOCH2CH2-), 2,50 (s, 6H, CH3-C), 1,77 (m, 4H, +N-CH2CH2-), 1,60-1,25 (m, 16H, -(CH2)8-).
MS ES+: m/e 227 (M++, 100), m/e 533-535 (M++Br-, 10)
2- Synteza dwujodku di[4-metyIo-5(2-metoksyetyIo)tiazolo]1,12-dodekametanu (T4)
Według głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od 4-metylo-5-(2-metoksyetylo)tiazolu i 1,12-dijodododekanu otrzymuje się higroskopijny, biały proszek (Uzysk = 70%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 10,92 (s, 2H, S-CH=), 4,66 (t, 4H, +N-CH2-), 3,60 (t, 4H, CH3OCH2CH2-), 3,35 (s, 6H, CH3O), 3,07 (t, 4H, CH3OCH2CH2-), 2,52 (s, 6H, CH3-C=), 1,92 (m, 4H, +N-CH2CH2-), 1,57-1,25 (m, 16H, -(CH2)8-).
MS ES+: m/e 241 (M++, 100), m/e 609 (M++I-, 5)
4-metylo-5-[2-metoksyetylo]tiazol syntetyzowany jest zgodnie z procesem przedstawionym poniżej:
10,20 ml 4-metylo-5-[2-hudroksyetylo]tiazolu rozpuszcza się w 180 ml bezwodnego DMSO i dodaje się 19 g sproszkowanego potażu (węglanu potasu). Po 5 minutowym mieszaniu wprowadza się 5,30 ml jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia, w obojętnej atmosferze. Po ukończeniu reakcji (monitorowanej przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej), mieszanina przelewana jest do 100 ml wody, poczym następuje trzykrotna ekstrakcja eterem. Faza organiczna jest przemywana wodą, następnie wodą nasyconą NaCl i w końcu suszona przy pomocy siarczanu sodu. Otrzymany produkt jest oczyszczany na żelu krzemionkowym i eluowany mieszaniną AcOEt/heksan (1/3). Powstaje żółty olej (Uzysk = 60%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H, CH3-C=), 3,00 (t, 2H, -CH2C=), 3,36 (s, 3H, CH3O), 3,55 (t, 2H, O-CH2-), 8,56 (s, 1H, S-CH=).
3- Synteza dwujodku di[4-metylotiazolo]1,12-dodekametanu (T6)
Według głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od 4-metylotiazolu i 1,12-dijodododekanu otrzymuje się biały proszek (Uzysk = 50%).
NMR 1H (250 MHz, DMSO D6): δ 10,11 (s, 2H, S-CH=), 8,02 (s, 2H, S-CH=), 4,42 (t, 4H, +N-CH2-), 2,52 (s, 6H, CH3-C=), 1,80 (m, 4H, +N-CH2CH2-), 1,25 (m, 16H, -(CH2)8-).
MS ES+: m/e 183 (M++, 100), m/e 493 (M++I-, 5)
4- Synteza dwujodku di[4-metyIo-5(2-metoksyetylo)tiazolo]1,16-heksadekametanu (T8)
Według głównej metody działania opisanej powyżej, zaczynając od 4-metylo-5-(2-metoksyetylo)tiazolu i 1,16-dijodoheksadekanu otrzymuje się biały proszek (Uzysk = 80%). Temperatura topnienia: 210°C.
PL 200 314 B1
NMR 1H (250 MHz, CDCl3): δ 10,92 (s, 2H, S-CH=), 4,66 (t, 4H, +N-CH2-), CH3OCH2CH2-), 3,35 (s, 6H, CH3O), 3,07 (t, 4H, CH3OCH2CH2-), 2,52 (s, 6H, CH3-C=) +N-CH2CH2-), 1,57-1,25 (m, 24H, -(CH2)8-).
MS ES+: m/e 269 (M++, 100), m/e 665 (M++I-, 10)
3,60 (t, 4H, 1,92 (m, 4H,
T a b e l a 6
Związki R3 n X IC50 (nM)
T3 -CH2-CH2-OH 12 Br 2,25
T4 -CH2-CH2-OCH3 12 Br 0,65
T6 H 12 I 3
T8 -CH2-CH2-OCH3 16 I 1,1
B. Synteza związków C duplikowanych serii (T9, T10, T12 i T13):
1- Synteza związków duplikowanych przy C5 atomie węgla w pierścieniu tiazolowym. 1-1- Synteza związków zawierających O w łańcuchu alkilowym (T9, T10):
Główna metoda działania przy syntezie dwujodków di[5-(1-alkilo-4-metylo)-tiazolo]-3,10-dioksadodekametanu: T9, T10 (Diagram 4).
Pierwszy etap: Rozpuścić 4-metylo-5-hydroksyetylotiazol (20,9 mmol) w bezwodnym DMSO (50 ml). Dodać wodorotlenek potasu (83,6 mmol) i mieszać przez 10 minut. Dodać dwujodopochodną (6,9 mmol) i mieszać w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodać wodę i ekstrahować trzykrotnie eterem. Wypłukać fazę eterową wodą, następnie wysuszyć przy pomocy siarczanu sodu. Oczyścić chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując mieszanką AcOEt/heksan (1/3).
Drugi etap: Alkilacja ditiazolu:
Rozpuścić ditiazol (1 mmol) w etanolu absolutnym (40 ml). Dodać właściwą halogenopochodną (2 mmol) i podgrzewać mieszaninę w przepływie zwrotnym przez około tydzień. Odparować etanol i rekrystalizować z mieszaniny iPrOH-(iPr)2O.
a) Synteza 1,6-di[2-(4-metylotiazol-5-yl)etoksyheksanu]:
Według głównej metody działania (pierwszy etap) opisanej powyżej, zaczynając od 4-metylo-5-hydroksyetylotiazolu i 1,6-dijodoheksanu, otrzymuje się bezbarwny olej (uzysk = 60%).
NMR 1H (200 MHz, CDCfe): 6 8,51 (s, 2H, CH), 3,54 (t, 4H, -CH2-), 3,39 (t, 4H, -CH2), 2,96 (t, 4H, -CH2-), 2,32 (s, 6H, CH3), 1,57-1,28 (m, 8H, -CH2-CH2-).
PL 200 314 B1
b) Synteza dwujodku di[5-(1,4-dimetylo)tiazolo)-3,10-dioksadodekametanu (T9)
Według głównej metody działania (drugi etap) opisanej powyżej, zaczynając od produktu uprzednio syntetyzowanego i jodku metylu, otrzymuje się białe higroskopijne ciało stałe (uzysk = 60%).
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 10,99 (s, 2H, S-CH=), 4,33 (s, 6H, 2N+CH3), 3,71 (t, 4H, 2CH2-O), 3,52 (t, 4H, 2O-CH2), 3,03 (t, 4H, 2CH2), 2,51 (s, 6H, 2 =C-CH3), 1,65-1,47 (m, 8H,4-CH2-).
c) Synteza dwubromku di[5-(1-benzylo-4-metylo)-tiazolo]-3,10-dioksadodekametanu (T 10): Według głównej metody działania (drugi etap) opisanej powyżej, zaczynając od produktu otrzymanego w etapie pierwszym i bromku benzylu, powstaje białe higroskopijne ciało stałe (uzysk = 74%).
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 11,45 (s, 2H, S-CH=), 7,36-7,28 (m, 10H, 2ArH), 3,65 (t, 4H, 2CH2-O), 3,44 (t, 4H, 2O-CH2), 3,03 (t, 4H, 2CH2), 2,51 (s, 6H, 2 =C-CH3), 1,57-1,34 (m, 8H, 4 -CH2-).
T a b e l a 7
Związki R1 X IC50 (nM)
TE9 CH3- I 70
TE10 C6H5-CH2- Br 2,5
1-2- Związki nie zawierające O w łańcuchu alkilowym (T12, T13)
Ta synteza przeprowadzana jest w czterech etapach zgodnie z Diagramem 5.
0 0 0
W dwuszyjkowej kolbie wypełnionej argonem, tworzy się zawiesinę NaH (43,7 mm) w bezwodnym THF (100 ml). Środowisko reakcji ochładza się w łaźni lodowej i wkrapla octan acetoetylu (39,7 mmol). Po 10 minutach mieszania w 0°C wkrapla się n-BuLi (1,56 M; 43,7 mmol). Przed rozpoczęciem alkilacji przez kolejne 10 minut kontynuowane jest mieszanie w temperaturze otoczenia.
Dibromododekan (15,9 mmol) w roztworze 20 ml bezwodnego THF wkrapla się do poprzedniego roztworu. Podczas gdy środowisko reakcji powraca do temperatury otoczenia, kontynuuje się mieszanie przez godzinę. Dodaje się wodę, po czym następuje trzykrotna ekstrakcja eterem. Faza organiczna przemywana jest nasyconym roztworem NaCl, suszona przy użyciu siarczanu sodu, filtrowana i odparowywana do sucha. Produkt jest oczyszczany chromatograficznie na żelu krzemionkowym
PL 200 314 B1 i eluowany mieszaniną AcOEt/heksan (1/1). Otrzymuje się białe ciało stałe (uzysk = 65%); Temperatura topnienia = 60°C.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 4,16 (q, 4H, 2CH2), 3,41 (s, 4H, 2CH2), 2,50 (t, 4H, 2CH2), 1,561,21 (m, 30H).
b) Synteza 4,17-dibromo-3,18-dioksoeikozanodioatu etylu:
Poprzedni związek (3,8 mmol) rozpuszczany jest w 20 ml CCl4. Roztwór chłodzony jest do 0°C i wkrapla się brom (76 mmol), nie zaprzestając mieszania w tej samej temperaturze przez 30 minut, następnie w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, po czym ekstrahuje octanem etylu. Faza organiczna jest suszona przy pomocy siarczanu sodu, filtrowana i odparowywana do sucha. Przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną AcOEt/Heksan (1/1). Otrzymuje się żółtawy olej (uzysk = 64%).
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 4,42 (m, 6H, 2CH2 + CH), 3,78-3,48 (m, 4H, 2CH2), 1,98-1,14 (m, 30H).
b) Synteza di[5-(4-etoksykarbonylo-etylo)tiazolo]-dodekametanu:
% 5=/
C2H5<> X(CH2)n/2Tioformamid (23,4 mmol) rozpuszczony w 5 ml acetonu dodawany jest do roztworu 11,7 mmol dibromoacetooctanu etylu w 5 ml acetonu i środowisko reakcji mieszane jest w temperaturze 40°C przez tydzień. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszczana jest w wodzie. Roztwór poddaje się ekstrakcji przy użyciu AcOEt. Oczyszczanie przeprowadzane jest chromatograficznie (AcOEt/Heksen: 1/1). Otrzymywane jest białe ciało stałe (uzysk = 50%); Temperatura topnienia 112-114°C.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 8,54 (s, 2H, 2CH), 4,17 (q, 4H, 2CH2), 3,72 (s, 4H, 2CH2), 2,72 (t, 4H, 2CH2), 1,56-1,21 (m, 30H).
c) Alkilacja di[5-(4-etoksykarbonylo-etylo)tiazolo]-dodekametanu:
Alkilacja poprzedniego związku w miejscu atomu azotu (według zwykłego procesu, opisanego przy okazji związków T3 i T4) prowadzi do utworzenia zarówno T12, używając jodometanu, lub też T13, używając bromku benzylu.
Dwujodek di[5-(1-metylo-4-etoksykarbonyloetylo)tiazolo]-dodekametanu (T12): Żółte ciało stałe o temp. topnienia 112°C; Uzysk = 55%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 10,91 (d, 2H, 2CH), 4,42 (6H, N-CH3), 4,25-4,16 (m, 8H, 2CH2+ 2CH2), 2,91 (m, 4H, 2CH2), 1,62-1,26 (m, 26H).
Dwubromek di[5-(1-metylo-4-etoksykarbonyloetylo)tiazolo]-dodekametanu (T13): Żółty olej;
Uzysk = 50%.
NMR 1H (200 MHz, CDCl3): δ 11,26 (d, 2H, 2CH), 7,36-7,26 (m, 10H, ArH), 6,07 (s, 4H, 2CH2), 4,02-3,92 (m, 12H, 6 CH2), 2,91 (m, 4H, 2CH2), 1,62-1,26 (m, 26H).
T a b e l a 8
Związki R1 X IC50 (nM)
T12 CH3- I 13
T13 C6H5-CH2 Br 250
2- Synteza związków duplikowanych przy C4 atomie węgla pierścienia tiazolowego (T15 i T16). Ta synteza przebiega w pięciu etapach, według Diagramu 6.
PL 200 314 B1
[ -<ch2)6-cooh]2 J2SU pCH2)6-COCI ]2 . [ .(CH2)6-CG€H2-N2] 2
HCI
R H 1, >=S + X RlX H2N (CH2)e^Q 2>2X-- ’- l-(CH2)6—CO-CH2-CI j2
T15. Tl 6
Diagram 6
Kwas dijodotetradekanowy jest konwertowany do jego chlorku (Jayasuriya i inni; J. Amer. Chem. Soc.; 112; 15; 1990; 5844-5850). Ten ostatni jest traktowany diazometanem w celu wytworzenia 1,16-bis-diazo-heksadekan-2,15-dionu (Canonica i inni; Atti Accad. Naz. Lincei Cl. Sci. Fis. Mat. Nat. Rend.; 8.10; 1951; 479-484), który z kolei jest traktowany HCI i tworzy 1,16-dichloroheksadekan2,15-dion (ten sam odnośnik bibliograficzny).
Następnie na ten związek działa się tioformamidem, w tych samych warunkach, jak podczas syntezy di[5-(4-etoksykarbonyloetylo)tiazolo]-dodekametanu (Diagram 5, trzeci etap), aby w efekcie utworzyć di(4-tiazolo)dodekametan.
Poprzez alkilację atomu azotu (według zwykłej metody opisanej dla T3 i T4), proces ten prowadzi do powstania zarówno dwujodku di[4-(1-metylo) tiazolo]-dodekametanu, T15, używając jodometanu, lub też dwubromku di[4-(1-benzylo) tiazoloj-dodekametanu, T16, używając bromku benzylu.
Ri —(CH2)e
T a b e l a 9
Związki R1 X IC50 (nM)
TE15 CH3- I 4
TE16 C6H5-CH2- Br 10
III. SYNTEZA HOLOGENOALKILAMIN
1) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(5-chloropentylo)-1,16-heksadekandiaminy (P1).
a) 5-metylamino-1-pentanol.
10,8 g (0,088 mol) 5-chloro-1-pentanolu dodaje się do 45 ml 8M roztworu MeNH2 (0,36 mol) w MeOH. Mieszanina reakcyjna podgrzewana jest w autoklawie do 100°C przez 48 godzin. Pozostałość otrzymana po odparowaniu MeOH destyluje się pod obniżonym ciśnieniem, w celu uzyskania 6,2 g (65%) aminoalkoholu.
NMR 1H (CDCl3): δ 3,60 (t, 2H, CH2OH), 2,56 (t, 2H, CH2NH), 2,40 (s, 3H, CH3NH), 2,66-1,32 (m, 6H, (CH2)3).
MS (Strumień elektronów, tryb pozytywny) m/z 118 (M +H)+, 100).
b) N,N'-dimetylo-N,N'-(5-hydroksypentylo)-1,16-heksadekadiamina.
0,57 g (0,0045 mol) 5-metyloamino-1-pentanolu dodaje się do 1,08 g (0,0022 mol) dijodoheksadekanu rozpuszczonego w 50 ml etanolu. Mieszanina reakcyjna podgrzewana jest w przepływie zwrotnym przez 48 godzin, następnie etanol eliminuje się pod obniżonym ciśnieniem. Analiza przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej ukazuje formację oczekiwanego produktu, jak również obecność małej ilości mocno spolaryzowanego związku, identyfikowanego za pomocą spektrometrii masowej jako czwartorzędowa sól amonowa, przedstawiona na poniższym rysunku.
ęH3 ch3
HO—(CH2)5-N—(CH2)l6-N—(CH2)5-OH , I® (CH2)16-N-(CH2)5-OH ch3
PL 200 314 B1
Pozostałość jest częściowo rozpuszczana w wodzie i następuje ekstrakcja N,N'-dimetylo-N,N'-(5-hydroksypentylo)-1,16-heksadekandiaminy w eterze z K2CO3, a polarne zanieczyszczenie pozostaje w wodzie. Fazę eterową osusza się przy użyciu MgSO4, filtruje i zagęszcza pod obniżonym ciśnieniem.
NMR 1H (CDCl3): δ 3,60 (t, 4H, CH2OH), 2,65-2,40 (m, 8H, CH2-NH-CH2), 2,37 (s, 6H, CH3N), 1,60-1,21 (m, 40H, 2(CH2)3 + (CH2)14).
c) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(5-chloropentyIo)-1,16-heksadekandiaminy (P1).
Produkt otrzymany w powyższym procesie rozpuszczany jest w 10 ml CH2Cl2 i dodaje się do niego 1,7 ml chlorku tionylu. Mieszanina reakcyjna jest podgrzewana w przepływie zwrotnym przez 5 godzin, poczym wszystkie lotne produkty eliminowane są pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość jest trytowana w eterze do czasu pojawienia się osadu. Osad filtruje się i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru, w efekcie czego powstaje 0,408 g (32%) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(5-chloropentylo)-1,16-heksadekandiaminy.
NMR 1H (CDCl3): δ 3,48 (t, 4H, CH2Cl), 3,00-2,80 (m, 8H, CH2-NH+(CH3)-CH2), 2,70 (d, 6H, CH3NH+), 1,86-1,19 (m, 40H, 2(CH2)3 + (CH2)14).
MS (Strumień elektronów, tryb pozytywny) m/z 247 (M++, 100), m/z 529/531 (M++Cl-,20).
2) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(4-chIoropentylo)-1,16-heksadekandiaminy (P2).
a) 5-metyloamino-2-pentanol.
10,59 g (0,10 mol) γ-walerolaktonu dodaje się do 60 ml 8M roztworu MeNH2 (0,48 mol) w MeOH. Mieszanina reakcyjna ogrzewana jest w autoklawie w 100°C przez 48 godzin. Otrzymana pozostałość, po odparowaniu nadmiaru MeNH2 pod obniżonym ciśnieniem, rozpuszczana jest w 20 ml TFH i dodawana przez godzinę do roztworu 6,26 g (0,17 mol) LiAlH4 w 80 ml TFH, aby uzyskać niewielki przepływ zwrotny. Przepływ zwrotny podtrzymywany jest przez 48 godzin i wkrapla się 5M roztworu węglanu sodu, aż do otrzymania białawej zawiesiny. Mieszanina reakcyjna ekstrahowana jest eterem, faza eterowa suszona jest przy użyciu bezwodnego MgSO4, a rozpuszczalnik eliminowany pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość destylowana jest pod obniżonym ciśnieniem, w efekcie czego powstaje 6,27 g (63%) 5-metyloamino-2-pentanolu.
NMR 1H (CDCl3): δ 3,72 (m, 1H, CHOH), 2,76-2,48 (m, 2H, CH2NH), 2,47 (s, 3H, CH3NH), 2,661,32 (m, 6H, (CH2)3).
MS (Strumień elektronów, tryb pozytywny) m/z 118 (M+H)+, 100).
b) N,N'-dimetylo-N,N'-(4-hydroksypenylo)-1,16-heksadekandiamina.
0,59 g (4,6 mmol) diizopropyloetylaminy i 0,61 g (5,8 mmol) 5-metyloamino-2-pentanolu dodaje się do 1,10 g (2,3 mmol) dijodoheksadekanu rozpuszczonego w 50 ml etanolu. Mieszanina reakcyjna przenoszona jest do przepływu zwrotnego na 48 godzin, etanol jest następnie eliminowany pod obniżonym ciśnieniem. Analiza pozostałości, przeprowadzona metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje formację oczekiwanego produktu oraz obecność małej ilości mocno spolaryzowanego związku, identyfikowanego za pomocą spektrometrii masowej jako czwartorzędowa sól amonowa, przedstawiona na poniższym rysunku.
ch3 ch3 ch3 ch3
I © I I I Q
HO-CH-(CH2)3-N—(CH2)16-N—(CH2)3-CH-OH , Ιϋ (CH2)16-N-(CH2)3-ęH-OH ch3 ch3
Pozostałość jest częściowo rozpuszczana w wodzie i ekstrahuje się N,N'-dimetylo-N,N'-(4-hydroksypentylo)-l,16-heksadekandiaminę w eterze z K2CO3, pozostawiając polarne zanieczyszczenie w wodzie. Faza eterowa suszona jest przy użyciu MgSO4, filtrowana i zagęszczana pod obniżonym ciśnieniem.
NMR 1H (CDCl3): δ 3,70-3,58 (m, 2H, CHOH), 2,40-2,24 (m, 8H, CH2-NH+(CH3)-CH2), 2,16 (s, 6H, CH3NH+), 1,66-1,10 (m, 42H, 2(CH2)2 + 2(CH3CH) + (CH2)14).
c) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(4-chloropentyIo)-1,16-heksadekandiaminy (P2).
Pozostałość otrzymana w procesie opisanym powyżej jest rozpuszczana w 10 ml CH2Cl2 i dodawane są 2 ml chlorku tionylu.
Mieszanina reakcyjna podgrzewana jest w przepływie zwrotnym przez 5 godzin, poczym wszystkie lotne produkty eliminowane są pod obniżonym ciśnieniem.
Pozostałość jest trytowana w eterze do momentu powstania osadu.
Osad jest filtrowany, następnie rekrystalizowany z mieszaniny etanol/eter, w wyniku czego powstaje 0,415 g (32%) chlorowodorek N,N'-dimetylo-N,N'-(4-chloropentylo)-1,16-heksadekandiaminy.
PL 200 314 B1
NMR 1H (CDCl3): δ 4,00 (m, 2H, CHCl), 3,00-2,87 (m, 8H, CH2-NH+(CH3)-CH2), 2,72 (d, 6H, CH3NH+), 1,86-1,19 (m, 42H, 2(CH2)2 + 2(CH3CH) + (CH2)14).
MS (Strumień elektronów, tryb pozytywny) m/z 247 (M++, 100), m/z 529/531 (M++Cl-, 20). Badania farmakologicznych właściwości prekursorów według wynalazku.
A. Działanie przeciwmalaryczne przeciw P. falciparum in vitro
Wyniki wartości IC50 w nM uzyskane dla przedleków o budowie disulfidowej (Tabela 10) i tioestrowej (Tabela 11) według wynalazku, jak również dla odpowiadających im leków, przedstawione są dalej w tabelach 10 i 11.
Pomiary IC50 określono w odniesieniu do P. falcipanim metodą Desjardin'a, w której wskaźnikiem żywotności komórki jest wbudowywanie [3H] hipoksantyny ( Fig. 1) w kwas nukleinowy.
W każ dym przypadku dokonuje się kontroli pod mikroskopem optycznym.
T a b e l a 10
TS przedlek (Ra = S-R) T lek
R Z R3 Nazwa IC50 (nM) Nazwa IC50 (nM)
THF-CH2- C3H7-C6H5-CH2- HO-CH2-CH2- -(CH2)12- HO-CH2-CH2- TS3a TS3b TS3c TS3d 1 1,3 1,6 2,5 T3 2,25
C3H7- CH3O-CH2-CH2 TS4b 3,5 T4 0,65
Et2N(CH2)2- TS4c 2,8
C3H7- C6H5-COO-(CH2)2- TS5 22 /
C3H7- H- TS6b 3,1 T6 3
T a b e l a 11 A
N-duplikowane TE przedleki (Ra= RCO) T lek
R Z Nazwa IC50 (nM) Nazwa IC50 (nM)
CH3- -(CH2)12- TE4a 14
(CH3)3C- ‘' TE4b 12
C6H5- ‘' TE4c 2
p-CH3O-C6H4- ‘' TE4d 3,4
O \j-(CH2)2-OC6H4- ‘' TE4e 6,4 T4 0,65
‘' TE4f 2,3
(CsHshN-CHz-CehU- > TE4g 2,3
</ \-CH2-CeH4- ‘' TE4j 2,7
CH3OOC-C6H4-
C6H5- -(CH2)16 TE8 0,6 T8 1,1
1 C-S N-(CH2)6- TE3 2,6 T3 2,25
0 2
PL 200 314 B1
T a b e l a 11 B
C-duplikowane TE przedleki (Ra = RCO) T lek
R R1 R2 Z Nazwa IC50 (nM) Nazwa IC50 (nM)
P-CH3-C6H4,- C6H5-CH2 CH3- (CH3)2O(CH2)6O(CH2)- TE10 12 T10 2,5
C6H5- CH3- CH2CO2Et -(CH2)12- TE12 16 T12 13
Wyniki te ukazują, że uzyskane wartości IC50 są bardzo niskie zarówno w seriach disulfidowych, jak i tioestrowych, i są rzędu od 1 do 14 nM dla dipochodnych z mostkiem łączącym tworzonym przez łańcuch dodecylowy.
Ciekawostką jest, że wartość IC50 dla zjonizowanych związków cyklicznych jest zasadniczo tego samego rzędu wielkości, jak odpowiadające im obojętne przedleki.
Na drodze porównania, mierzono wartość IC50 dla związków, które nie mogły być cyklizowane poprzez hydrolizę enzymatyczną i odnoszących się do wzoru
Wartość IC50 > 10-5 M wskazuje, że cyklizacja jest niezbędna dla silnego działania przeciwmalarycznego, a także sugeruje, że powstaje ona faktycznie w obecności surowicy i/lub erytrocytów zainfekowanych podczas 48 godzinnego testu in vitro, na co wskazuje pomiar działania przeciwmalarycznego.
W tabeli 12, poniżej, podane są wyniki pomiaru IC50 przeprowadzone na halogenoalkilaminach według wynalazku. Wyniki te odnoszą się do przedleków nazwanych P1 i P2, i odpowiadających każdemu, pochodnych G26 i G27.
T a b e l a 12
Nazwa Z R'1 R1 n W IC50 (nM)
P1 -(CH2)16- H CH3 4 Cl 1,7
G26 I 0,55
P2 CH3 3 Cl 0,5
G27 I 1,4
PL 200 314 B1
B) Działanie przeciwmalaryczne in vivo u myszy zainfekowanej P. vinckei i tolerancja po podaniu w ostrym lub semi-przewlekłym stanie.
Tabela 13 (dalej) pokazuje wyniki otrzymane, według wynalazku, w odniesieniu do przedleków z grupy disulfidów (TS3b), tioestrów (TE4c, TE4a i TE4e), odpowiadającego im leku T3 i, na zasadzie porównania, czwartorzędowej pochodnej amonowej G25.
T a b e l a 13
Lek In vitro IC50 (nM) (P. falciparum) In vivo LD50 (mg/kg) (mysz) Wskaźnik wchłaniania drogą doustnąC In vivo ED50 (mg/kg) [TI] (P. vinckei)
(Stan) ostry Semi- przewlekły
G25 0,6 i.p. 1,27 1,15 87 0,22 [5,2]
p.o. 130 65 ~15[4,4]
T3 2,25 i.p. 10 p.o. 700 7,5 160 70 Brak danych
TS3b 1,3 i.p. 240 90 (32*) 6,7 ~7 [4,6*<TI<12,8]
p.o. 1600 410 ~180[2,3]
TE4c 2 i.p. 100 >30d ~10 1 [>30]e
p.o. ~1000 ~300 30>x>l [10<TI<100]e
TE4a 14 i.p. ~50 Brak ~20
p.o. ~1000 danych
TE4e 6,4 i.p. ~50
IC50 jest stężeniem hamującym o 50% wzrost P. falciparum in vitro; LD50 to dawka letalna odnosząca się do śmierci 50% myszy, a ED50 jest efektywną dawką hamującą o 50% wzrost P. vinckei in vivo w oparciu o czterodniowy test hamowania, TI odnosi się do dawki terapeutycznej, TI = LD50 (semi-przewlekły)/ED50. Skrót „ i.p. „ to podanie dootrzewnowe; skrót „ p.o. „ podanie doustne.
W tej tabeli, indeksy a) do e) mają następujące znaczenie:
a) odnosi się do pojedynczej dawki;
b) odnosi się do podawania dwa razy dziennie, przez 4 kolejne dni;
c) odnosi się do stosunku LD50 p.o. do LD50 i.p.- przy podaniu w stanie ostrym, który to stosunek nazywany jest dalej „wskaźnikiem wchłaniania drogą doustną;
d) odnosi się do śmiertelności jedynie 25% myszy.
* LD50 (semi-przewlekły) zmniejsza się u myszy zarażonych malarią;
d) TE4c był używany w mieszaninie PEG/olej rycynowy w stosunku 50:50.
Te wyniki pokazują, że przedleki będące przedmiotem wynalazku wykazują zarówno silne działanie przeciwmalaryczne in vitro i in vivo, jak i dobrą tolerancję oraz wysokie wchłanianie.
PL 200 314 B1
C) Charakterystyki farmakokinetyczne i poziom w surowicy.
C1. Parametry farmakokinetyczne u myszy.
Wyniki parametrów farmakokinetycznych po podaniu drogą dootrzewnową lub doustną u myszy dla przedleku z grupy disulfidów (TS3b) i tioestrów (TE4c) przedstawione są poniżej.
Dla określenia poziomu w surowicy użyto bio-testów ex vivo: skrótowo: lek podawany jest zwierzęciu, po czym pobiera się kolejne próbki krwi. Próbki surowicy pozbawiane są dopełniacza przez 30 minut w 56°C. Zawartość czynnego metabolitu jest następnie określana poprzez inkubację w różnych stężeniach (metoda dwukrotnych rozcieńczeń) każdej próbki surowicy, w obecności zawiesiny erytrocytów zainfekowanych przez P. falciparum, według metody DESJARDINS'a przy użyciu [3H] hipoksantyny.
Wyniki wyrażone są poprzez IS50, który to wskaźnik odnosi się do procentowości surowicy (zawierającego czynny metabolit) zdolnej do zahamowania wzrostu P. falciparum w 50%.
Ta wartość jest następnie zamieniana na stężenie surowicy, (zwykle wyrażane w ng/ml), poprzez bezpośrednie testowanie czynnego związku (bez pasażowania przez zwierzę), na tej samej zawiesinie zainfekowanej P. falciparum i określenie jego wartości IC50 (w ng/ml) [poziom w surowicy = IC50] (w ng/ml) x 100/IS50 (w %).
Wyniki wyrażane są jako logarytm (poziom leków w surowicy), jako funkcja czasu, która pozwala ocenić czas połowiczny dla dystrybucji w kompartmencie surowicy t1/2(d); czas połowiczy dla eliminacji w kompartmencie surowicy (t1/2(e)); dla C0), w odniesieniu do poziomu w surowicy pierwotnie ekstrapolowanego podczas fazy eliminacji; AUC (wskazujące ilość leku krążącego we krwi); i względną biodostępność na drodze doustnej, w stosunku do drogi dootrzewnowej [AUC (p.o) / AUC (i.p)], co jest wskaźnikiem stopnia wchłaniania na drodze doustnej.
Farmakokinetyka TE4c.
Dawki 3 i 50 mg TE4c na kg podawane myszy na drodze dootrzewnowej i doustnej, odnoszą się odpowiednio do LD50/33 i LD50/20.
Związek rozpuszczany jest w 10% DMSO. Nawet przy tych niskich dawkach obserwuje się wysokie stężenia w surowicy w dwufazowym profilu farmakokinetycznym obu dróg podania. Wyniki przedstawia Fig. 2, pokazująca stężenie surowicze czynnego metabolitu w ng/ml jako funkcję czasu w godzinach.
Na tej Fig.2, (-ν-) odnosi się do podawania i.p. w dawce 3 mg/kg, a krzywa z (-o-) odnosi się do podawania p.o. w dawce 50 mg/kg.
W pierwszej fazie, szczyt stężeń surowiczych zauważa się bardzo szybko (w czasie mniejszym niż dwie godziny), które opadają w przeciągu 4-7 godzin, następnie wzrastają i szczyt obserwuje się ponownie po upływie około 15 godzin, dla obu dróg podania.
Wyniki wskazują na gwałtowną pierwszą fazę, podczas której przedlek jest dystrybuowany i przechodzi do kompartmentu surowicy. Zaraz po przejściu przedlek przekształca się prawdopodobnie w czwartorzędową pochodną anionową.
Druga faza może być przeprowadzona w celu określenia parametrów farmakokinetycznych pochodnej w formie jonowej.
Jeśli konwersja do zjonizowanego leku jest całkowita, można odtworzyć profil farmakokinetyczny na podstawie ICso leku, nie zaś przedleku (patrz: Fig. 3, na której opisy krzywych są takie same jak na Fig. 2).
Wykres półlogarytmiczny pozwala na określenie głównych parametrów farmakokinetycznych czynnego metabolitu (uważa się, że jest nim czwartorzędowy lek amonowy T4) dla obu dróg podania (patrz: Fig. 4, na której wyniki przepisane są z Fig. 2 i 3).
Parametry farmakokinetyczne to C0 = 180 ng/ml, t1/2 = 12 godzin, AUC = 3,3 μg*godz./ml po podaniu
i.p. w dawce 3 mg/kg oraz C0 = 130 ng/ml, t1/2 = 12 i pół godziny, AUC = 2,7 μg*godz./ml po podaniu doustnym w dawce 50 mg/kg. Przy spełnieniu tych warunków względna biodostępność wynosi 5%.
W innej serii eksperymentów badana była farmakokinetyka po zastosowaniu wyższych dawek TE4c (10 mg/kg i.p. i 150 mg/kg p.o.).
Zaobserwowano tu również profil dwufazowy przy wysokich poziomach w surowicy i w tym przypadku drugi szczyt pojawia się nieco później (po około 23 godzinach), jak to przedstawiają Fig. 5A i Fig. 5B.
Szacowanie parametrów farmakokinetycznych: przy podawaniu doustnym. C0 = 1 μg/ml i t1/2 około 10 godzin.
Farmakokinetyka TS3b
TS3b podano myszom w dawkach 50 i 400 mg/kg, odpowiednio - dootrzewnowe i doustnie (w przybliżeniu LD50/3).
PL 200 314 B1
Zaobserwowano, że wysoki poziom w surowicy tworzy szczyty 2 do 4 godzin po podaniu leku (Fig. 6). Następnie oszacowano parametry farmakokinetyczne z wykresu półlogarytmicznego stężenia w surowicy (obliczane na podstawie IC50 TS3b w funkcji czasu).
Po podaniu dootrzewnowym w dawce 50 mg/kg, uzyskuje się C0 - 2,75 μg/ml z t1/2 równym w przybliżeniu 6 godzin.
Przy podaniu doustnym w dawce 400 mg/kg, C0 = 1,8 μg/ml, wykazując bardzo wysokie poziomy w surowicy. Widoczny t1/2 wynosi 13 godzin. Taka różnica w t1/2 między dwoma drogami podania może wskazywać na odmienny sposób metabolizowania przedleku.
Profil farmakologiczny obserwowany na Fig. 6 mógłby odzwierciedlać jedynie pierwszą fazę dwufazowego profilu, odnosząc się do fazy wchłaniania/dystrybucji, podobnie jak obserwuje się to w przypadku przedleku TE4c z grupy tioestrów.
Inną serię doświadczeń przeprowadzono na próbkach krwi pobranych w okresie do 30 godzin po podaniu leku drogą dootrzewnową (patrz Fig. 7, która przedstawia stężenie TS3b w surowicy w mg/ml jako funkcję czasu, w godzinach).
Można zauważyć, że istotnie uzyskuje się profil dwufazowy, jakkolwiek niekompletny.
Pierwszą fazę charakteryzuje szczyt po około 2 godzinach z poziomami w surowicy obniżającymi się aż do 10 godziny; między 10 a 24 godziną obserwuje się jedynie niewielki wzrost stężenia, po którym następuje ostry spadek między 24 a 30 godziną. Wynika to prawdopodobnie z pierwszej fazy, w której przedlek jest dystrybuowany i przechodzi do kompartmentu surowicy.
Ta pierwsza faza pojawia się nie tak wcześnie, jak w przypadku rozważanej powyżej dla TE3c.
Zaraz po przejściu przedleku do kompartmentu surowicy, następuje konwersja do związku czwartorzędowego. Aby ocenić parametry farmakokinetyczne drugiej fazy (tj. zjonizowanej pochodnej odnoszącej się do T3), niezbędne są długotrwałe eksperymenty farmakokinetyczne, co prowadzi do użycia małpy jako modelu.
Parametry farmakokinetyczne u małpy.
TS3b podawany jest drogą domięśniową u małp Macaca fascicularis w dawce 4 mg/kg (patrz Fig. 8A i Fig. 8B, które przedstawiają stężenie TS3b w ng/ml jako funkcję czasu w godzinach).
Kolejne próbki krwi pobiera się do 76 godziny i obserwuje się wyraźny profil fazy podwójnej.
Pierwsza faza tworzy szczyt bardzo szybko, w mniej niż dwie godziny przy poziomach w surowicy opadających do 10 godzin, następnie rosnących i tworzących ponownie szczyt po około 30 godzinach.
Jak wykazano powyżej, może to mieć związek z pierwszą szybką fazą, w której przedlek jest dystrybuowany i przechodzi do kompartmentu surowicy.
Zaraz po przejściu do tego kompartmentu przedlek jest konwertowany do czwartorzędowych związków amonowych.
Drugą fazę można następnie prześledzić w celu określenia parametrów farmakokinetycznych zjonizowanej pochodnej odpowiadającej do T3.
Uważa się, że miała miejsce całkowita konwersja do zjonizowanego leku, profil farmakokinetyczny można wyznaczyć na podstawie IC50 leku, a nie na podstawie przedleku (patrz: Fig. 8A). Obserwuje się wysokie poziomy w surowicy, C0 = 1.4 μg/ml, a t1/2 = około 17 godzin.
Te wyniki zebrane razem ukazują właściwości farmakokinetyczne różnych produktów właściwych do uzyskania pożądanych odmiennych działań farmakologicznych.
Działanie przeciwmalaryczne przeciw Plasmodium falciparum u małpy Aotus.
małpy Aotus zainfekowano P. falciparum (odmiana FVO). Gdy parazytemia osiągnęła 1% (u 2 małp) lub 6% (u 1 małpy), podjęto leczenie drogą domięśniową w tempie 2 wstrzyknięcia TE4c dziennie (2 mg/kg) przez 8 dni. W każdym przypadku parazytemia została całkowicie wyeliminowana i nie obserwowano późniejszych nawrotów przez następnych 6 miesięcy po leczeniu. Te wyniki ukazują efektywne możliwości związków w leczeniu malarii u ludzi, powodowanej przez P. falciparum.
Działanie badanych związków w leczeniu babeszjozy.
Produkty TE4c, TS3b i P1 były także oceniane in vitro pod kątem ich działania przeciw Babesia divergens i B. canis. W obu przypadkach, związki TE4c, TS3b i P1 okazały się być szczególnie aktywne (IC50 < 20 nM). Te wyniki ukazują silne działanie tych typów związków w leczeniu babeszjozy.
PL 200 314 B1

Claims (20)

1. Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, znamienne tym, że są zdolne do generowania czwartorzędowych soli diamonowych o wzorze ogólnym (I) —(a)-z
A' w którym
- A i A' są takie same lub różnią się od siebie i stanowią • bądź, odpowiednio grupę A1 i A'1, o wzorze —(CH2)n—CH—R'i W gdzie n wynosi od 2 do 4; R'1 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy, opcjonalnie podstawiany rodnikiem arylowym (w szczególności rodnikiem fenylowym), grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, w której rodnik alkilowy zawiera od 1 do 5 atomów węgla, albo grupę aryloksylową (zwłaszcza fenoksylową), zaś W stanowi atom halogenu wybranego spośród chloru, bromu lub jodu, lub grupę nukleofugową, taką jak rodnik tosylowy CH3-C6H4-SO3, rodniki mezytylowe CH3-SO3, CF3-SO3, NO2-C6H4-SO3, • lub grupę A2, którą stanowi rodnik formylowy -CHO albo grupa acetylowa CO-CH3, • B i B' są takie same lub różnią się od siebie i stanowią:
• bądź, odpowiednio grupy B1 i B'1, jeśli A i A' stanowią odpowiednio A1 i A'1, B1 i B'1 stanowią grupę R1, o tej samej definicji co R'1 powyżej, lecz nie może być atomem wodoru, • lub odpowiednio grupy B2 i B'2, jeśli A i A' stanowią A2, B2 lub B'2 będącymi grupą R1, jak zdefiniowano powyżej, lub grupą o wzorze w którym -Ra stanowi grupę RS- lub RCO-, gdzie R jest C1-C6, w szczególności C1-C5 liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym rodnikiem alkilowym, opcjonalnie podstawianym przez jedną albo kilka grup hydroksylową albo alkoksylową albo aryloksylową albo grupę aminową i/lub grupę -COOH lub -COOM, gdzie M jest rodnikiem C1-C3 alkilowym; rodnik fenylowy lub benzylowy, spośród których rodnik fenylowy jest opcjonalnie podstawiany przez przynajmniej jeden rodnik C1-C5 alkilowy lub C1-C5 alkoksylowy, będące opcjonalnie podstawiane przez grupę aminową albo heterocykl azotowy lub tlenowy, grupę COOH lub -COOM; albo nasyconą grupą -CH2-heterocykl, o 5 lub 6 elementach w pierścieniu z azotem i / lub z tlenem; R2 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy, albo grupę -CH2COO-alkil (C1-C5); R3 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy lub C1-C5 alkenylowy, opcjonalnie podstawiany przez -OH, grupę fosforanową, rodnik alkoksylowy, w którym rodnik alkilowy zawiera od 1 do 3 atomów węgla C, albo rodnik aryloksylowy; albo karbonyloksylową grupę alkilową (lub arylową); albo też R2 i R3 razem tworzą pierścień o 5 albo 6 atomach węgla; R i R3 mogą być sprzężone tworząc cykl z 5 do 7 atoniami (węgla, tlenu, siarki), natomiast - α stanowi :
• bądź, pojedyncze wiązanie, gdy A i A' stanowią A1 i A'1; albo gdy A i A' stanowią A2, to znaczy grupę -CHO albo grupę -COCH3, i B2 i B'2; stanowią grupę o wzorze • bądź, gdy A i A' stanowią grupę A2 oraz B2 i B'2 stanowią R1, grupę o wzorze albo grupę o wzorze w której (a) stanowi wiązanie z Z, zaś (b) stanowi wiązanie z atomem azotu.
PL 200 314 B1
- Z stanowi rodnik C6-C21 alkilowy, w szczególności rodnik C13 do C21 alkilowy, opcjonalnie z wstawionym jednym lub więcej wiązaniami wielokrotnymi, i/lub jednym lub wi ę cej heteroatomami tlenu O i / lub siarki S, i / lub z jednym lub więcej pierścieniami aromatycznymi, i farmaceutycznie akceptowalnymi solami tych związków, pod warunkiem, że R'1 nie stanowi wodoru atomu H albo rodnik C1 lub C2 alkilowy, gdzie n = 3 lub 4, R1 stanowi rodnik C1-C4 alkilowy, a Z stanowi rodnik C6-C10 alkilowy.
2. Prekursory według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią haloalkilaminy, o ogólnym wzorze (II) w którym R1, R'1,W, n i Z są takie jak zdefiniowano powyżej w zastrz, 1, przy czym Z stanowi korzystnie rodnik C13 do C21 alkilowy.
3. Prekursory według zastrz. 2, znamienne tym, że Z stanowi grupę -(CH2)16.
4. Prekursory według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, ż e R1 jest rodnikiem metylowym.
5. Prekursory według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że R1 jest rodnikiem metylowym, a R'1 jest bądź atomem wodoru albo rodnikiem metylowym, a W jest atomem chloru.
6. Prekursory według zastrz. 4, znamienne tym, ż e R1 jest rodnikiem metylowym, a R'1 jest bądź atomem wodoru albo rodnikiem metylowym, a W jest atomem chloru.
7. Prekursory według zastrz. 2 albo 3 albo 6, znamienne tym, że są wybrane spośród chlorowodorku N,N'-dimetylo-N,N'-(5-chloropentylo)-1,16-heksadekanodiaminy lub chlorowodorku N,N'-dimetylo-N,N'-(4-chloropentylo)-1,16-heksadekanodiaminy.
8. Prekursory według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je prekursory tiazolu o ogólnym wzorze (III) lub o wzorze ogólnym (IV) lub też o wzorze ogólnym (V) gdzie Ra,R1, R2 i Z są takie same jak zdefiniowane w zastrz. 1.
9. Prekursory według zastrz. 8, znamienne tym, że odpowiadają wzorowi III, w którym Ra stanowi rodnik RCO-.
10. Prekursory według zastrz. 9, znamienne tym, że stanowią je związki wybrane spośród wymienionych poniżej:
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzoilo-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan, N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-dietylaminometylofenylo-karboksy)tio-4-detoksy but-1-enylo]-1,12-diaminododekan,
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-(p-morfolino-metylofenylokarboksy)-tio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan,
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-S-tiobenzoilo-4-metoksybut-1-enylo]-1,16-diaminoheksadekan i
PL 200 314 B1
N,N'-diformylo-N,N'-di[1(2-okso-4,5-dihydro-1,3-oksatian-4-iliden)etyl]1,12-diaminododekan,
11. Prekursory według zastrz. 8, znamienne tym, że Ra stanowi RS-.
12. Prekursory według zastrz. 11, znamienne tym, że stanowią wybrane spośród poniższych związków, którymi są:
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-tetrahydrofurfurylo-metylditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan,
N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-propylo-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan, N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-benzylo-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan, N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-(2-hydroksyetylo)-ditio-4-hydroksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-propyloditio-4-metoksybut-1-enylo]-1,12-diaminododekan i N,N'-diformylo-N,N'-di[1-metylo-2-propyloditio-etenylo]-1,12-diaminododekan.
13. Prekursory według zastrz. 8, znamienne tym, że odpowiadają wzorowi (IV) i są jednym z poniż szych zwią zków:
2.17- (N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka2,16-dien,
2.17- (N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-3,16-S-tio-p-metoksybenzoilo-6,13-dioksaoktadeka-2,16-dien,
3.18- (N,N'-diformylo-N,N'-dimetylodiamino-4,17-S-tiobenzoilo-eikoza-3,17-dienedioat etylu (TE12),
3.18- (N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-4,17-S-tiobenzoilo-eikoza-3,17-dienodioat etylu.
14. Prekursory według zastrz. 8, znamienne tym, że odpowiadają wzorowi (V) i są jednym z poniż szych zwią zków:
2.15- (N,N'-diformylo-N,N'-dimetylo)diamino-1,16-S-tiobenzoilo-heksadeka-1,15-dien,
2.15- (N,N'-diformylo-N,N'-dibenzylo)diamino-1,16-S-tio-benzoilo-heksadeka-1,15-dien.
15. Pierścieniowe pochodne odpowiadające prekursorom tiazolu według jednego z zastrz. 8 do
14 o ogólnym wzorze (VI) w którym • Rb stanowi R1 lub T, zaś T stanowi grupę o wzorze pod warunkiem, że Z nie jest rodnikiem C6-C8 alkilowym, podczas gdy RC, Rd, R2 i R3 stanowią rodnik metylowy.
• Rd stanowi R2 lub P, zaś P stanowi grupę o wzorze • RC przedstawia R3 lub U, zaś U stanowi grupę o wzorze
R1, R2, R3 i Z są takie same, jak je zdefiniowano w zastrz. 1 czyli
Rb = T, jeśli RC = R3 i Rd = R2;
Rd = P, jeśli RC = R3 i Rb = R1; oraz
Rc.= U, jeśli Rb = R1 i Rd = R2.
16. Sposób otrzymywania prekursorów tiazolu o ogólnym wzorze (III) - (V), znamienny tym, że związki, w których Ra= RCO-, otrzymuje się działając pochodną RCOR' na pochodną tiazolu o wzorze (VI), gdzie R jest rozgałęzionym lub cyklicznym rodnikiem alkilowym, zaś R' jest atomem halogenu,
PL 200 314 B1 natomiast związki, w których Ra = RS-, otrzymuje się działając pochodną tiosiarczynu RS2O3Na na pochodne tiazolu o wzorze (VI).
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że poszczególne związki o wzorze (IIl), o wzorze (IV) z tlenem w łańcuchu Z, o wzorze (IV) bez tlenu w łańcuchu Z, oraz o wzorze (V) bez tlenu w ł a ń cuchu Z, otrzymuje się odpowiednio:
- pochodną tiazolu odpowiednio podstawia się dihalogenkiem alkilu i poddaje reakcji w przepł ywie zwrotnym w rozpuszczalniku organicznym, po czym następuje otwarcie pierścienia tiazolowego w ś rodowisku zasadowym poprzez dział anie albo R-COCl albo R-S2O3Na,
- pochodną tiazolu o wzorze gł ównym (VII) poddaje się reakcji z dihalogenkiem alkanu w środowisku zasadowym, następnie dodaje się R1X, zaś środowisko reakcyjne korzystnie przenosi się do przepływu zwrotnego w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w alkoholu, takim jak etanol, na czas wystarczający do uzyskania czwartorzędowości atomu azotu w tiazolu poprzez przyłączenie R1, zaś następnie otwarcia pierścienia tiazolowego dokonuje się w środowisku zasadowym poprzez dodanie albo R-COCl albo R-S2O3Na,
- zwią zek o budowie:
przede wszystkim syntetyzuje się w reakcji acetooctanu alkilu z NaH, następnie poddaje się alkilacji, dalej dodaje się dihalogenoalkan, zaś otrzymany związek poddaje się dibromowaniu, a następnie dodaje się tioformamid, a po kilku dniach w przepływie zwrotnym, dodaje się R1X, co prowadzi, po kolejnych kilku dniach w przepływie zwrotnym, do powstania tiazolu, którego otwarcie przeprowadza się następnie w środowisku zasadowym działając albo R-COCl albo R-S2O3Na,
- związek Z (CO-CH2 X)2 poddaje się reakcji z CH(=S)NH2, następnie dodaje się R1X, po czym przeprowadza się otwarcie pierścienia tiazolowego w środowisku zasadowym, dodając R-COCl albo R-S2O3Na.
18. Sposób otrzymywania haloalkilamin zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się alkilacji aminoalkohol
R‘1—CH-(CH2)n—NH OH Ri z α, ω-dihalogenkiem alkilu X-Z-X, co prowadzi do powstania diaminoalkoholu, na który działa się związkiem zdolnym do uwolnienia grupy W.
19. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają efektywną ilość przynajmniej jednego prekursora leków o działaniu przeciwmalarycznym, który jest zdolny do generowania czwartorzędowych soli diamonowych, o wzorze ogólnym:
A /N—(a)-z-(a)—N
B
A'
B' (I) albo przynajmniej jednej pierścieniowej pochodnej odpowiadającej prekursorom tiazolu o ogólnym wzorze (VI):
w którym • Rb stanowi R1 lub T, zaś T stanowi grupę o wzorze
PL 200 314 B1 • Rd stanowi R2 lub P, zaś P stanowi grupę o wzorze • RC przedstawia R3 lub U, zaś U stanowi grupę o wzorze gdzie R1, R2, R3 i Z są takie same, jak je zdefiniowano w zastrz. 1 czyli
Rb = T, jeśli RC = R3 i Rd = R2;
Rd = P, jeśli RC = R3 i Rb = R1; oraz Rc.= U, jeśli Rb = R1 i Rd = R2.
w połączeniu z farmaceutycznie obojętnym nośnikiem.
20. Zastosowanie czwartorzędowych soli diamonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza malarii i babeszjozy u ludzi i zwierząt, o ogólnym wzorze (I) w którym
- A i A' są takie same lub różnią się od siebie i stanowią • bądź, odpowiednio grupę A1 i A'1, o wzorze —(CH2)n-CH-R'i W gdzie n jest liczbą całkowitą od 2 do 4; zaś R'1 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy, opcjonalnie podstawiany rodnikiem arylowym (w szczególności rodnikiem fenylowym), grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, w której rodnik alkilowy zawiera 1 do 5 atomów węgla, albo grupę aryloksylową (zwłaszcza fenoksylową), zaś W stanowi atom halogenku wybranego spośród chloru, bromu albo jodu, albo grupę nukleofugową, taką jak rodnik tosylu CH3-C6H4-SO3, rodniki mezytylowe CH3-SO3, CF3-SO3 i NO2-C6H4-SO3, • bądź grupę A2, którą stanowi rodnik formylowy -CHO albo rodnik acetylowy - COCH3,
- B i B' są takie same lub różnią się od siebie i stanowią • bądź, odpowiednio grupy B1 i B'1 jeśli A i A' stanowią odpowiednio A1 i A'1 i B1 i B'1 stanowią grupę R1, o tej samej definicji co R'1 powyżej, lecz nie może być atomem wodoru, • bądź odpowiednio grupy B2 i B'2, jeśli A i A' stanowią A2, B2 lub B'2 będące grupą R1, jak zdefiniowano powyżej, lub grupą o wzorze
S-R w którym -Ra stanowi grupę RS- lub RCO-, gdzie R jest C1-C5 rodnikiem alkilowym, opcjonalnie podstawianym przez grupę aminową i/lub grupę -COOH lub -COOM, gdzie M jest rodnikiem C1-C3 alkilowym; rodnik fenylowy lub benzylowy, spośród których rodnik fenylowy jest opcjonalnie podstawiany przez przynajmniej jeden rodnik C1-C5 alkilowy lub alkoksylowy, będące opcjonalnie podstawiane przez grupę aminową, albo przez heterocykl azotowy lub tlenowy, grupę COOH lub -COOM; albo nasyconą grupę -CH2-heterocykl, o 5 lub 6 elementach w pierścieniu z azotem i/lub tlenem; R2 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy, lub grupę -CH2-COO-alkil (C1-C5); R3 stanowi atom wodoru, rodnik C1-C5 alkilowy lub alkenylowy, opcjonalnie podstawiany przez grupę -OH, grupę fosforanową, rodnik alkoksylowy, w którym rodnik alkilowy ma od 1 do 3 atomów węgla, lub rodnik aryloksylowy; albo grupę alkilową (lub arylową) karbonyloksylową; lub też R i R3 razem tworzą pierścień o 5 do 7 atomach węgla;
PL 200 314 B1 natomiast - α stanowi:
• bądź, pojedyncze wiązanie, gdy A i A' stanowią A1 i A'1; lub gdy A i A' stanowią A2, to znaczy grupę -CHO albo grupę -COCH3, i B2 i B'2 stanowią:
• bądź, kiedy A i A' stanowią grupę -CHO oraz B2 i B'2 stanowią R1, grupę o wzorze lub grupę o wzorze (b)\_zS-Ra »Μ3 w której (a) stanowi wiązanie z Z, zaś (b) stanowi wiązanie z atomem azotu,
- Z stanowi rodnik C6-C21 alkilowy, opcjonalnie ' z wstawionym jednym lub więcej wiązaniami wielokrotnymi, i/lub jednym lub więcej heteroatomami tlenu O i/lub siarki S, i/lub z jednym lub więcej pierścieniami aromatycznymi, i farmaceutycznie akceptowalnymi solami tych związków.
PL353592A 1999-07-21 2000-07-21 Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadajace prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych PL200314B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909471A FR2796642B1 (fr) 1999-07-21 1999-07-21 Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire
PCT/FR2000/002122 WO2001005742A1 (fr) 1999-07-21 2000-07-21 Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353592A1 PL353592A1 (pl) 2003-12-01
PL200314B1 true PL200314B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=9548361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353592A PL200314B1 (pl) 1999-07-21 2000-07-21 Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadajace prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6972343B1 (pl)
EP (1) EP1196371B1 (pl)
JP (1) JP4431853B2 (pl)
CN (2) CN1181043C (pl)
AP (1) AP1412A (pl)
AT (1) ATE308507T1 (pl)
AU (1) AU783267C (pl)
BR (1) BR0012601A (pl)
CA (1) CA2379891C (pl)
DE (1) DE60023703T2 (pl)
DK (1) DK1196371T3 (pl)
ES (1) ES2252050T3 (pl)
FR (1) FR2796642B1 (pl)
HK (1) HK1047922B (pl)
HU (1) HU229084B1 (pl)
IL (2) IL147710A0 (pl)
MX (1) MXPA02000711A (pl)
OA (1) OA11994A (pl)
PL (1) PL200314B1 (pl)
WO (1) WO2001005742A1 (pl)
ZA (1) ZA200200903B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051296A2 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 University Of North Carolina At Chapel Hill Fused ring dicationic anti-protozoan agents and their prodrugs
FR2926993B1 (fr) * 2008-02-06 2011-03-11 Sanofi Aventis Association entre un sel de bis-thiazolium ou l'un de ses precurseurs et l'artemisinine ou l'un de ses derives pour le traitement du paludisme
CN101711527B (zh) * 2009-12-31 2013-02-20 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种杀菌组合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3131220A (en) * 1958-07-09 1964-04-28 Smith Kline French Lab Tetrasubstituted polymethylenediamine salts
GB1006790A (en) * 1963-04-28 1965-10-06 Takeda Chemical Industries Ltd New thiamine derivatives and the preparation thereof
FR2751967B1 (fr) * 1996-07-31 1998-10-09 Virbac Sa Agents antipaludeens et antibabesioses et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE60023703D1 (de) 2005-12-08
BR0012601A (pt) 2002-05-21
FR2796642B1 (fr) 2001-10-19
US6972343B1 (en) 2005-12-06
HU229084B1 (en) 2013-07-29
FR2796642A1 (fr) 2001-01-26
AP2002002412A0 (en) 2002-03-31
AU7006900A (en) 2001-02-05
EP1196371A1 (fr) 2002-04-17
AP1412A (en) 2005-05-17
ES2252050T3 (es) 2006-05-16
HUP0202108A3 (en) 2005-06-28
AU783267B2 (en) 2005-10-06
CN100467440C (zh) 2009-03-11
HUP0202108A2 (en) 2002-10-28
DE60023703T2 (de) 2006-07-27
CA2379891C (fr) 2014-03-25
JP2003505357A (ja) 2003-02-12
CA2379891A1 (fr) 2001-01-25
DK1196371T3 (da) 2006-03-20
CN1372539A (zh) 2002-10-02
JP4431853B2 (ja) 2010-03-17
WO2001005742A1 (fr) 2001-01-25
HK1047922B (zh) 2006-10-13
HK1047922A1 (en) 2003-03-14
EP1196371B1 (fr) 2005-11-02
CN1181043C (zh) 2004-12-22
IL147710A (en) 2007-08-19
OA11994A (fr) 2006-04-18
ZA200200903B (en) 2003-07-30
CN1733699A (zh) 2006-02-15
ATE308507T1 (de) 2005-11-15
MXPA02000711A (es) 2003-07-14
AU783267C (en) 2006-08-17
IL147710A0 (en) 2002-08-14
PL353592A1 (pl) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4743673B2 (ja) ポリアミンおよび治療におけるそれらの使用
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
PL200314B1 (pl) Prekursory leków o działaniu przeciwmalarycznym, pierścieniowe pochodne odpowiadajace prekursorom tiazolu, sposób otrzymywania prekursorów tiazolu, sposób otrzymywania haloalkilamin, kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie czwartorzędowych soli amonowych do produkcji leków stosowanych w leczeniu chorób zakaźnych
CA1125312A (en) Alkylthiophenoxyalkylamines
JPH0334968A (ja) 新規２‐ピコリルアミン誘導体
FI67075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav
JP2008526835A (ja) シブトラミンのスルホン酸塩
JP5015781B2 (ja) 医薬用ジスルフィド塩
EP2163553B1 (en) Arene connected polyamine macroring derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
CA2491989C (fr) Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant
JP7260912B2 (ja) リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤
EP1047668B1 (en) Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application
FI70883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer
US7038061B2 (en) Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2′S,3S)-3-hydroxy-N-(2-[N-methyl-N-4-(N-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl)-ethylpyrrolidine
JPH10511352A (ja) ベンジル置換ローダニン誘導体の製造法
JPH05345768A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
SK7162002A3 (en) 2-arylquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
HK1138580B (en) Arene connected polyamine macroring derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof