HU206087B - Process for producing n-acylated derivatives of 9,10-anthracene-dicarboxaldehyde-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazole) and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing n-acylated derivatives of 9,10-anthracene-dicarboxaldehyde-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazole) and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206087B HU206087B HU874751A HU475187A HU206087B HU 206087 B HU206087 B HU 206087B HU 874751 A HU874751 A HU 874751A HU 475187 A HU475187 A HU 475187A HU 206087 B HU206087 B HU 206087B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bis
- dihydro
- acid
- anthracene
- imidazolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 15
- SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dialdehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C=CC=C3)C3=C(C=O)C2=C1 SBRUFOSORMQHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, pentafluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 76
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 3
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNHIENQRRZVWQO-UHFFFAOYSA-N I.OP(O)=O Chemical compound I.OP(O)=O CNHIENQRRZVWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 10-(10-oxoanthracen-9-ylidene)anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C2C1=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MGRRGKWPEVFJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXVZLYSJXJRKFV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-2h-isoindole Chemical compound C1=CCCC2=CNC=C21 DXVZLYSJXJRKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKZIPFOHRUCGGS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCN=C1 RKZIPFOHRUCGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMAYUDXWHXRIL-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1.C(#N)C1=CC=C(C(=O)Cl)C=C1 HNMAYUDXWHXRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAHLPNMIIAEPP-UHFFFAOYSA-N 4-hexylbenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XRAHLPNMIIAEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWMZLARYIDEEZ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C=CN=C1 ZCWMZLARYIDEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDZOJHTINFPA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid;4-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WVDDZOJHTINFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 6,7,12,13-tetrahydro-5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazol-5-one Chemical compound C12=C3C=CC=C[C]3NC2=C2NC3=CC=C[CH]C3=C2C2=C1C(=O)NC2 MEXUTNIFSHFQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[ClH]P(=O)(Cl)[ClH]C1=CC=CC=C1 ZSIAANIILFGLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- DGJMPBGBHIZZHL-UHFFFAOYSA-N [amino(diaminophosphoryloxy)phosphoryl]amine Chemical class NP(N)(=O)OP(N)(N)=O DGJMPBGBHIZZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- CPUWBLXZVKJUNB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetyl chloride Chemical compound CC(O)=O.CC(Cl)=O CPUWBLXZVKJUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- OTVPPQRSNZYQKZ-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dicarbaldehyde 4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(=NCC1)NN.N1C(=NCC1)NN.C1=CC=CC2=C(C3=CC=CC=C3C(=C12)C=O)C=O OTVPPQRSNZYQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical group CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N hexahydrophthalic anhydride Chemical compound C1CCCC2C(=O)OC(=O)C21 MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N iodomethylsilane Chemical compound [SiH3]CI MSCBHMOMMNLZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NLSKERUUJZQBRI-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=N1 NLSKERUUJZQBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány szerinti eljárással előállított 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazol) N-acilezett szárazékainak (I) általános képletében Rí és R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR5 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, orto-, méta- vagy para-helyzetben egy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluor-fenilcsoport, naftilcsoport, furanilcsoport, -C(CH3)HNHCOOC(CH3)3, -C(CH3)HNH2, -CH2CH2COOH, -ch2ch3 vagy -(CH^COOH képletű csoport, valamint -PO(OH)2, -PO(OC2HS)2, -PO(fenoxi)2 csoport, tozilcsoport vagy -SO3H csoport, ahol az Rj és R3 csoportok közül csak az egyik jelentése lehet hidrogénatom,
R2 és RJelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CORg általános képletű csoport, ahol
A leírás terjedelme: 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, orto-, méta vagy para-helyzetben egy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluor-fenilcsoport, naftilcsoport, furanilcsoport vagy -CH2OCH3 csoport.
(I)
HU 1206 087 B
HU 206 087 Β
A találmány tárgya eljárás 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazol) N-acilezett származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az acilezetlen prekurzorokat a 4258 181 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható sói előállítására, a képletben
Rt és R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR3 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, orto-, méta- vagy parahelyzetben egy fluoratommal, nitrocsoporttal,
1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluor-fenilcsoporí, naftilcsoport, furanilcsoport, -C(CH3)HNHCOOC(CH3)3, -C(CH3)HNH2, -CH2CH2COOH, -CH2CH3 vagy -(CH2)3COOH képletű csoport, valamint -PO(OH)2, -PO(OC2H5)2, -PO(fenoxi)2 csoport, íozilcsoport vagy -SO3H csoport, ahol az R, és R3 csoportok közül csak az egyik jelentése lehet hidrogénatom,
R2 és RJelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COR6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, orto-, méta vagy para-helyzetben egy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal,
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluor-fenilcsoport, naftilcsoport, furanilcsoport vagy -CH2OCH3 csoport,
Külön kiemeljük az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó mono-foszforamid-sókat, mivel ezek antitumor hatása nem jár együtt az injekció helyén jelentkező fájdalmas érgyulladással, ami melegvérű állatoknál jelentkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek sárga-narancssárga anyagként izolálhatok, amely jellemző olvadásponttal és abszorpciós spektrummal rendelkezik. A termék kívánt esetben átkristályosítással szokásosan alkalmazott oldószerekből, így rövidszénláncú alkanolból, dimetil-formamidból, metil-izobutil-ketonból és hasonló oldószerekből tisztítható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat mutatja, ahol A jelentése acilezőszer, így karbonsav-anhidrid, karbonsav-klorid, szulfonil-klorid vagy foszforsavklorid-diészter.
Az anhidrid típusú acilezószerek savmegkötőszer nélkül alkalmazhatók. Ha az acilezéshez sav-kloridot használunk, a nemkívánatos melléktermékként keletkező 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) dihidroklorid nagy mennyiségének elkerülése végett nem-bázikus savmegkötőszert használunk. Nem-bázikus savmegkötőszerként előnyösen alkalmazható az N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid.
A reakcióvázlat szerint a 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazin)-dihidrokloridot vagy annak N,N’-dialkil-származékát (4), amelyet a 4258 181 számú USA-beli szabadalmi leírás ismertet, nátrium-karbonát vizes oldatával kezeljük és néhány órán keresztül állni hagyjuk, miközben a szabad bázis (3) kicsapódik. A terméket szűréssel elválasztjuk, és mintegy 110 °C hőmérsékleten mintegy 15 órán keresztül vákuumban szárítjuk.
Ha az A acilezőszerként anhidridet, így vajsav-anhidridet, szukcinsav-anhidridet, glutársav-anhidridet vagy 1,2-ciklohexán-dikarbonsav-anhidridet használunk, az alábbi módon járunk el:
A megszárított szabad bázist (3) vízmentes oldószerben, így diklór-metánban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban inért atmoszféra, így nitrogén vagy argon atmoszféra alatt szuszpendáljuk és keverjük, majd felesleges mennyiségben hozzáadjuk az anhidridet (2) és a szilárd termék feloldódásáig keverjük. Az oldatot mintegy 23 °C hőmérsékleten 8-48 órán keresztül állni hagyjuk. Az (I) általános képletű végtennék vagy önmagától vagy éter vagy víz hozzáadására kicsapódik és szűréssel izolálható.
Ha (2) acilezőszerként sav-kloridot, így benzoilkloridot, metoxi-acetil-kloridot, p-hexil-benzoil-kloridot, m-nitro-benzoil-kloridot, 2-furoil-kIoridot vagy dietil-klór-foszfátot használunk, az alábbi módon járunk el:
A megszárított szabad bázist (3) a keverővei ellátott és gumisapkával lezárt gömblombikban argon vagy nitrogén atmoszféra alatt diklór-metánban vagy hasonló oldószerben szuszpendáljuk és keverjük, majd a savmegkötőszert, így az N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot kevertetés közben egy lemért hipodermális fecskendővel a gumisapkán keresztül befecskendezzük. Ezután úgyanígy hozzáadjuk a kívánt sav-kloridot. A reakcióelegyet 3-64 órán keresztül keverjük. Az oldatot vagy szuszpenziót alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként alkalmazható például diklór-metán, etil-acetát, kloroform, aceton vagy más hasonló oldószer. A levett mintákat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szilikagélen megfelelő oldószerrel, így kloroform/metanol 3:1, 19:1 vagy 39: 1 eleggyel vizsgáljuk és a kívánt terméket tartalmazó mintákat bepároljuk és a szokásos módon tisztítjuk.
Ha a mono- vagy difoszfin sav-származék alkil-észterét a megfelelő szabad foszfinsavvá kívánjuk alakítani, a hasítószer, például jód-trialkil-szilán mellett triaril-foszfint, előnyösen trifenil-foszfint alkalmazva eltávolítjuk a melléktermékként keletkező alkil-jodidot és így kizárjuk a nemkívánt pozícióban történő alkilezést. Ezt az eljárást a példákban közelebbről bemutatjuk.
A Nation al Cancer Institute, USA több in vivő vizsgálatot dolgozott ki a daganat elleni hatás igazolására. Ezeket a vizsgálatokat Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher és Abbott: Cancer Chemotherapy Reports, ΙΠ. rész, 3. kötet, 2, (1972) ismerteti. Ezek az előírások egységesített teszteket ismertetnek, amelyet általánosan használnak az antitumor hatású szerek
HU 206 087 Β vizsgálatánál. A fenti tesztek közül az új hatóanyagok vizsgálatára a következő három jellemző tesztet alkalmazzuk:
P388 limfocita leukémia teszt,
Β16 melanotikus melanóma teszt és 5
L1210 limfocita leukémia teszt.
A daganatot mindhárom esetben egerekben fejlesztettük ki. Általában a jó daganat elleni hatás, amely a vizsgálatokban a kezelt állatok (T) átlagos túlélési idejének a kontroll állatokhoz (C) viszonyított százalékos növekedésében jelentkezik, hasonló hatással jár együtt a humán leukémia esetén is.
P388 limfocita leukémia teszt
A vizsgálatokhoz egynemű BDF1 egereket alkalmazunk, amelyek testtömege legalább 17 g és legfeljebb g-on belül változik. Az állatokat hat egyedből álló csoportokra osztjuk. A daganatot 0,5 ml hígított, 106 P388 limfocita leukémia sejtet tartalmazó hasvízkóros folyadék intraperitoneális befecskendezésével ültetjük be. A vizsgált hatóanyagokat az 1., 5. és 9. napon különböző dózisokban in traperitoneálisan adagoljuk. Az állatokat lemérjük és a túlélést 60 napon keresztül vizsgáljuk. Az eredményekből közepes túlélési időt és a kezelt (T)/kontroll (C) állatok arányát számítjuk. Pozitív kontrollként 60 mg/kg injekció formájában beadott 5-fluor-acilt (A) vagy 25 mg/kg injekció formájában beadott 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2imidazolin-2-il-hidrazon)-dihidrokloridot (B) alkalmazunk. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
J. táblázat
P388 limfocita leukémia teszt
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| Ecetsav-2//10-/-acetil-(l-acetil-4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il)-hidrazono/-metil/-9-antraceniI/- metilén/-l-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-hidra- zid | 200 100 50 25 12,5 6,25 | 17.5 17 16.5 15.5 13 12.5 | 175 170 165 155 130 125 |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 21,5 | 215 |
| 2,2’-/9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-l-hidrazi- lin-2-ilidén)/-bisz(4,5-dihidro-l-(l-oxobutil)-lH- imidazol | 200 100 50 25 12,5 | 15,5 | 155 14,5 14 |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 21,5 | 215 |
| 2,2’-/9,10-antracén-dnl-bisz(metilidin-l-hidrazi- lin-2-ilidén)/-bisz(4,5-dihidro-gamma-oxo-lH- imidazol-l-butánsav) | 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0,39 0,19 | 23 19 19 17 17 15,5 15 | 230 190 190 170 170 155 150 |
| Kontroll | - | 10 | |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17,5 | 175 |
| /9,10-antracén-dül-bisz/metilidin-1 -hidrazinil-2ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil)//-biszfoszforsav-tetrafenil-észter | 200 100 50 | 16 15,5 13 | 160 155 130 |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17,5 | 175 I |
| /9,10-antracén-diil-bisz/ metilidin- l-hidrazil-2ilidén(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil)//-biszfoszfonsav-tetraetil-észter | 100 | 12 | 120 j |
| Kontroll | - | 10 | 0 1 |
| Pozitív A Kontroll | 60 | 17,5 | 175 1 |
HU 206 087 B
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| 25 | 36,5 | 365 | |
| /9,10-antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazilin-2ilidén (4,5-di hi dro-1 H-imidazol-2,1 -di il )//bisz- | 12,5 6,25 3,12 | 27,5 22 18 | 275 220 180 |
| foszforsav | 1,56 | 17 | 170 |
| 0,78 | 17,5 | 175 | |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17,5 | 175 |
| 200 | 32 | 320 | |
| 100 | 23 | 320 | |
| 50 | 20 | 200 | |
| Benzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetilidin)- | 25 | 19.5 | 195 |
| bisz/l-(l-benzoÍl-4,5-dihidro-lH-imidazoI-2-il)- | 12,5 | 19 | 190 |
| hidrazid/ | 6,25 | 18 | 180 |
| 3,12 | 17 | 170 | |
| 1,56 | 17,5 | 175 | |
| 0,78 | 15,5 | 155 | |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 23 | 230 |
| Metoxi-ecctsav-2,2’-9,10-antracén-diil-dimct- ilidin(bisz/l-/4,5-dihidro-l-(metoxi-acetil)-lH- imidazol-2-il/-hidrazid/ | 200 50 12,5 | 16,5 16,5 16,5 | 150 150 150 |
| 3,12 | 14,5 | 132 | |
| Kontroll | 11 | - | |
| Pozitív B kontroll | 25 | 32,5 | 295 |
| 2,2’-/9,10-antracén-diiI-bisz(metilidin-l-hidrazilin-2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-delta-oxo-lHimidazol-1 -pentánsav/ | 200 50 12,5 3,12 | 23 19 18 15,5 | 209 173 164 141 |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 32,5 | 295 |
| 2,2’79,10-antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazi- lin~2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-l-/(4-metil-fenil)- szulfonil/-lH-imidazol | 200 50 | 14 14 | 127 127 |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 25 | 32,5 | 295 |
| 4-hexil-bcnzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dime- tilidin)-bisz/l-/l-(4~hexil-benzoil)-4,5-dihidro- lH-imidazol-2-i]/-hidrazid/ | 200 | 14 | 127 |
| Kontroll | - | 11 | |
| Pozitív A kontroll | 60 | 20 | 182 |
| 200 | 21,5 | 179 | |
| 100 | 18 | 150 | |
| 3-Nitrobenzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dime- | 50 | 16,5 | 138 |
| tilidin)bisz/l-/4,5-dihidro-l-(3-nitrobenzoil)-lH- | 25 | 18 | 150 |
| imidazol-2-iI/-hidrazid/ | 12,5 | 13,5 | 113 |
| 6,25 | 16 | 133 | |
| 3,12 | 16 | 133 | |
| Kontroll | - | 12 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 21,5 | 179 |
| 4-metoxibenzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-di- metilidin)bisz/l-/4,5-dihidro-l-(4-nietoxi-benzo- il)-lH-imidazol-2-iI/-hidrazid/ | 200 | 16 | 139 |
| Kontroll | - / . | 11,5 | ./ - |
HU 206 087 B
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| Pozitív B kontroll | 25 | 16 | 139 |
| 2,2’-/9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-l-hidrazil- | 50 | 31,5 | 274 |
| 2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-lH-imÍdazol-l-kar- | 25 | 22 | 191 |
| bonsav-bisz(l, l-dimetil-etil)-észter | 12,5 | 17,5 | 152 |
| Kontroll | - | 11,5 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 16 | 139 |
| 2-furán-karbonsav-2,2-(9,10-antracén-diil-dime' tilidin)bisz/l-/l-(2-furanil-karbonil)-(4,5-dihid- ro-1 H-imidazoI-2-il/-hidrazid/ | 200 | 12 | 120 |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17 | 170 |
| 2,2’-/9,10-antracén-dÍil-bisz(metilidin-l-hidrazi- lin-2-iHdén)-bisz/4,5-dihidro/-lH-imidazol-l- karboxaldehid/ | 200 50 | 12 12 | 120 120 |
| Kontroll | - | 10 | - - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17 | 170 |
| 3,3-dimetil-butánsav-2,2’-(9,10-atracén-diil-di- metiIidin)-bisz-/l-/l-(3,3-dimetil-l-oxo-butil- 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il/-hidrazid/ | 200 100 | 13 12 | 118 109 |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 20 | 182 |
| Butánsav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetilidin)- bisz/l-/4,5-dihidro-l-(oxo-butil)-lH-imidazol-2- il/-hidrazid/ | 200 | 11,5 | 105 |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 32,5 | 295 |
| 2,2’ -/9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-1 -hidrazi- lin-2-ilidén/-bisz(l-acetil-4,5-dihidro-lH-imid- azol/ | 50 25 12,5 | 11 10,5 10,5 | 110 105 105 |
| 6,25 | 10,5 | 105 | |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 11,5 | 115 |
| Ecetsav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetilidin)- | 100 | 11 | 110 |
| bisz/1 -(1 -acetiI-4,5-dihidro- lH-imidazol-2-il)- | 50 | 10,5 | 105 |
| hidrazid/ | 12,5 | 10,5 | 105 |
| Kontroll | - | 101 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 23 | 230 |
| 2-fluor-benzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dime- tilidin)-bisz/l-/l-(2-fluor-benzoil)-4,5-dihidro- lH-imidazol-2-il/-hidrazid/ | 200 100 50 | 12 13 13 | 109 118 118 |
| 25 | 12 | 109 | |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 20 | 182 |
| 2,2’-/9,10-antracén-diH-bisz/metilidin-(l-fomiil- | 200 | 11,5 | 115 |
| l-hidrazinil-2-ilidén)//-bisz/4,5-dihidro-lH-imid- | 50 | 11 | 110 |
| azol-l-karboxaldehid/ | 12,5 | 10,5 | 105 |
| Kontroll | - | 10 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 17 | 170 |
| 2-naftoesav-2,2’-(9,10-antracén-dül-dimetilidin)- bisz/l-/4,5-dihidro-l-(2-naftalenil-karbonil)-lH- imidazol-2-il/-hidrazid/ | 100 | 12 | 104 |
HU 206 087 Β
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| Kontroll | - | 11,5 | - |
| Pozitív B kontroll | 12,5 | 19 | 165 |
| 4-ciano-benzoesav-2,2’-(9,10-anatracén-diil-di- metilidin)-bisz/l-/l-(4-ciano-benzoil)-4,5-dihid- | 200 100 5Ω | 14,5 14.5 12.5 1? | 132 132 114 109 |
| ro-1 H-imidazol-2-il/-hidrazid/ | 25 | ||
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 20 | 182 |
| Pentafluor-benzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil- dimetilidin)-bisz/l-/4,5-dihidro-l-(pentafluor- lH-ímidazol-2-/-hidrazid/ | 200 | 12 | 109 |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 20 | 182 |
| 50 | 25,5 | 232 | |
| 25 | 25 | 227 | |
| /2-///10-//4,5-d i hidro-1 H-imidazol-2-il-etil-hidra- | 12,5 | 25 | 227 |
| zino/-metil/-9-antracenil/-metilén/-hidrazino/- | 6,3 | 24 | 218 |
| 4,5-dihidro-lH-imidazol-l-iI/-foszfonsav-hidro- | 3,2 | 22,5 | 205 |
| jodid | 1,6 | 18 | 164 |
| 0,8 | 21,5 | 195 | |
| 0,4 | 18 | 164 | |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 22 | 200 |
| 25 | >60 | >545 | |
| 12,5 | >47 | >427 | |
| /2///10-//4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-hidrazo- | 6,3 | 22 | 200 |
| no/-metil-9-antracenil/-metilén/-hidrazino/-4,5- | 3,2 | 24 | 218 |
| dihidro-lH-imidazol-l-il/-foszfonsav-hidrojodid | 1,6 | 24,5 | 223 |
| 0,8 | 19 | 173 | |
| 0,4 | 21 | 191 | |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 22 | 200 |
| 100 | >34 | >309 | |
| 50 | >38 | >345 | |
| /2-///10-//4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-hidrazo- no/-mctil/-9-antracenil/-metilén/-hidrazino/-4,5- | 25 12,5 6,3 3,2 | >29 19 21.5 23.5 | >264 173 |
| dihidro-lH-imidazol-l-i]/-foszfonsav-dietil-ész- tér | 195 214 | ||
| 1,6 | 22,5 | 205 | |
| 0,8 | 19 | 173 | |
| 0,4 | 18 | 164 | |
| Kontroll | - | 11 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 22 | 200 |
B16 melanotikus melanoma teszt A vizsgálatokhoz egynemű BDF1 egereket alkalmazunk, amelyek testtömege legalább 17 gramm és legfeljebb 3 grammon belül változik. Az állatokat a vizsgálatokhoz 12 egyedből, a kontrolihoz 18 egyedből álló csoportokra osztjuk. A B16 melanotikus melanoma tumor egy grammos részletét 10 ml Eagle-féle minimum-közegben homogenizáljuk, amely 2 tömeg% borjúmagzat szérumot tartalmaz, majd a homogenizátum 0,5 ml alikvot részét intraperitoneálisan a vizsgálati egerekbe fecs6 kendezzük. A vizsgált hatóanyagokat az első, ötödik és kilencedik napon különböző dózisokban intraperitoneálisan adagoljuk. Az állatokat lemérjük és a túlélést 60 napon keresztül vizsgáljuk. Az eredményekből közepes túlélési időt és kezelt (T)/kontroll (C) állatok arányát számoljuk. Pozitív kontrollként az első, ötödik és kilencedik napon 25 mg/kg dózisú intraperitoneális injekció formájában 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-im idazolin2-il-hidrazon)-dihidrokloridot adunk. A mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
HU 206087 Β
2. táblázat
B16 melatonikus melanoma teszt
| Hatóanyag | Dózis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| 2,2’-(9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-l-hidrazi- | 12,5 | 55,5 | 252 |
| Hn-2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-gamma-oxo-lH- | 6,25 | >60 | >273 |
| imidazol-1 -butánsav/ | 3,25 | >60 | >273 |
| Kontroll | - | 22 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 27 | 123 |
| /9,10-antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazilin-2- | 25 | 37,5 | 163 |
| ilidén(4,5-dihidro- lH-imidazol-2,1 -dii 1)//- bisz- | 6,25 | 35,5 | 154 |
| foszfonsav | 1,56 | 29 | 126 |
| Kontroll | - | 23 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 53 | 230 |
| 200 | 50 | 227 | |
| 2,2’-(9,l O-antracén-diiI-dimetilidin)-bisz/l -(1 - | 100 | 57,5 | 261 |
| benzoil-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il/-hidrazÍd/- | 50 | 40 | 182 |
| benzoesav | 25 | 32 | . 145 |
| 12,5 | 29,5 | 134 | |
| Kontroll | - | 22 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 12,5 | 57,5 >60 | 161 >273 |
| 2-//10-//acetil-(l-acetil-4,5-dihidro-lH-imidazol- 2-il)-hidrazono/-metil/-9-antracenil/-metilén/-l- (4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-hidrazid-ecetsav | 200 100 50 25 | 40 37 29,5 30 | 182 168 134 136 |
| Kontroll | - | 22 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 57,5 | 261 |
| 12,5 | >60 | >273 | |
| 2,2’-/9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-l-hidrazi- nil-2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-l-(l-oxo-butil)- lH-imidazol/ | 200 100 50 | 27.5 28.5 24.5 26 | . 125 130 111 |
| 25 | 118 | ||
| Kontroll | - | 22 | - |
| Pozitív B kontroll | 25 | 57,5 | 261 |
| 12,5 | >60 | >273 |
L1210 limfocita leukémia teszt A vizsgálatokhoz egynemű BDF1 egereket alkalmazunk, amelyek testtömege legalább 17 gramm és legfeljebb 3 grammon belül változik. Az állatokat a vizsgálato- 45 koz hat egyedből, a kontrolihoz 18 egyedből álló csoportokra osztjuk. A daganat beültetéséhez 0,5 ml hígított hasvízkóros folyadékban felvett 105 életképes L1210 leukémia sejtet ültetünk be intraperitoneális injekció formájában. A vizsgált hatóanyagokat az első, ötödik és kilencedik napon különböző dózisokban adagoljuk intraperitoneálisan. Az állatokat lemérjük és a túlélést 30 napon keresztül vizsgáljuk. Az eredményekből közepes túlélési időt és kezelt (T)/kontroll (C) állatok arányát számoljuk. Pozitív kontrollként 60 mg/kg dózisú intraperitoneális injekció formájában beadott 5-fluor-uracilt alkalmazunk. A mérési eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
L1210 limfocita leukémia teszt
| Hatóanyag | Dózsis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| 12,5 | 13,2 | 155 | |
| 2,2’-/9,10-antracén-diil-bisz(metilídin-l-hidra- | 6,25 3,12 1,56 | 12,2 12,3 12 | 144 145 141 |
| inil-2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-gamma-oxo-lHimidazol-l -butánsav/ | |||
| 0,78 | 11,2 | 132 | |
| 0,39 | 11,5 | 135 |
HU 206 087 Β
| Hatóanyag | Dózsis (mg/kg) | Közepes túlélés (nap) | T/CX100 |
| Kontroll | - | 8,5 | - |
| 5-fluor-uracil A | 60 | 16,8 | 198 |
| 25 | 17 | 200 | |
| 12,5 | 13,3 | 156 | |
| /9,10-an tracén-d iil-bisz/met i 1 idin-1 -hidrazinil-2- | 1 3 9 | 155 | |
| ilidén(4,5-dihidro- lH-imidazol-2,1 -diil)//-bisz- | 3,12 | 12,2 | 144 |
| foszfonsav | 1,56 | 11,5 | 135 |
| 0,78 | 10,7 | 126 | |
| Kontroll | - | 8,5 | - |
| Pozitív A kontroll | 60 | 16,8 | 198 |
A vizsgálati eredményekből láthatók, hogy az új hatóanyagok emlősöknél felhasználhatók rákos megbetegedések enyhítésére.
A hatóanyag napi dózisa például a leukémia és vele rokon rákos megbetegedések enyhítésére 0,075300 mg/m2 az emlős testfelületére számolva. A különböző méretű állatokra vonatkozó dózis és az állatfaj, illetve ember közötti összefüggést Freireich E. J. és munkatársai: Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey, and Mán [Cancer Chemother. Rep., 50, 4. szám, 219-244 (1966)] ismerteti. Az előnyös napi dózis általában 3,0-150 mg/m2. Ez a dózisegység azt jelenti, hogy mintegy 70 kg testtömegű egyed 0,5-525 mg hatóanyagot kap 24 órás időtartam alatt. A fenti napi dózist kívánt esetben több részletben adagoljuk, vagy az adott szituációhoz igazodva csökkentjük. A hatóanyag intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután adagolható.
A hatóanyag adagolható parenterális vagy intraperitoneális úton is. Oldat vagy diszperzió előállításához megfelelő felületaktív anyaggal, így hidroxi-propil-cellulózzal kevert vizet használhatunk. Diszperzió előállítható glicerol, folyékony polietilén-glikol és ezek olajos elegyeivel is. Szokásos körülmények között végzett tárolás és felhasználás esetén a készítmények további adalékanyagként konzerválószert tartalmaznak, amely meggátolja a mikroorganizmusok fejlődését.
Injekciós célra alkalmazható olyan steril vizes oldat vagy diszperzió, valamint olyan steril por, amelyből utólag steril injekciós oldat vagy diszperzió készíthető. Valamennyi esetben szükséges, hogy a készítmény steril és könnyen fecskendezhető legyen. Szükséges továbbá, hogy a szokásos körülmények között megfelelő stabilitást mutasson és védve legyen mikroorganizmusok, így baktériumok vagy gombák által okozott szennyezéstől. Hordozóanyagként alkalmazható oldószer, például víz, etanol, poliol (így glicerol, propilénglikol, folyékony polietilén-glikol és hasonlók), ezek elegyei és növényi vagy állati olaj. Könnyen fecskendezhető készítményt nyerünk, ha a szemcséket például lecitinnel bevonjuk, diszperzió esetén megfelelő szemcseméretet állítunk be, vagy megfelelő felületaktív anyagot alkalmazunk. Mikroorganizmusok által okozott szennyezés elkerülése érdekében különböző antibakteriális vagy gomba elleni szert,· például parabént, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat, timerozált vagy hasonló anyagokat alkalmazunk. Sok esetben előnyös lehet izotonikus készítmény alkalmazása, amit cukorral vagy nátrium-kloriddal állítunk be. Nyújtott hatású injekciós készítményt kapunk, ha abszorpciót késleltető anyagot, például alumínium-monosztearátot vagy zselatint alkalmazunk.
Steril injekciós oldat előállításához a hatóanyagot kívánt mennyiségben megfelelő oldószerben oldjuk, amely tartalmazza a fent felsorolt adalékanyagokat, majd az oldatot sterilen szűrjük. Diszperzió előállításához a sterilizált adalékanyagokat a steril oldószerben vesszük fel. Steril injektálható oldat előállításához alkalmas steril por készítményhez általában vákuumszárítást és fagyasztva szárítást alkalmazunk, amelynek során hatóanyagot és a kívánt adalékanyagokat tartalmazó port kapunk.
A készítmények előállításához alkalmazható bármely közismert gyógyszerészeti hordozóanyag, így oldószer, diszpergálószer, bevonóanyag, antibakteriális vagy gombaellenes szer, izotonizáló szer vagy abszorpciót késleltető szer. A készítmény kívánt esetben egyéb hatóanyagokat is tartalmazhat.
Különösen előnyösen alkalmazhatók a könnyen bevehető és egységes dózist tartalmazó parenterális készítmények. Minden dózisegység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amit a kívánt terápiás hatás alapján határoztak meg. A dózisegység hatóanyagtartalma általában 0,1-500 mg, előnyösen 10500 mg. A hordozóanyag mennyiségére számítva a hatóanyag 0,1-100 mg/ml. Több hatóanyagot tartalmazó készítmény esetében az egyes hatóanyagokat a kívánt dózisban adagoljuk.
Rákos megbetegedések enyhítésére előnyösen alkalmazható az intraperitoneális adagolás. A kívánt hatóanyagmennyiség beadható egy adagban intravénásán vagy több napi adagra felosztva. A napi adagolást általában 5-10 napon keresztül végezzük. A napi adagolás megvalósítható minden nap, kétnaponta vagy még ritkábban. A hatóanyag előírt dózisa megfelelő mértékben enyhíti a leukémia és más rákos betegedések hatását, anélkül, hogy különböző citotoxikus természetű mellékhatásokat okozna. A találmány keretein belül rákos megbetegedés alatt a vér rosszindulatú daganatait, így leukémiát, valamint szilárd és nemszilárd rosszindulatú daganatokat, így me8
I
HU 206 087 Β lanokarcínomát, tüdőkarcinómát és emlődaganatot értünk. A betegség enyhítése alatt a daganat fejlődésének megállítását vagy késleltetését vagy a betegség olyan tüneteinek csökkentését értjük, amelyek kezelés hiányában jelentkeznek.
Egyes antitumor szerek, így antracén-származékok klinikai alkalmazása során néhány betegnél fájdalmas érgyulladást figyeltek meg az injekció környezetében. Úgy tűnik, az érgyulladást a savaddíciós só, így hidrokloridsó formájában beadagolt hatóanyagból a vér hatására kivált szabad bázis kicsapódása okozza.
Azt találtuk, hogy az új hatóanyagok, így a bizantrén di- és elsősorban mono-foszforamid-származéka ilyen érgyulladást nem okoz. Mindkét származék fiziológiai pH-η, vagyis 7,4 értéken oldható anionos sót képez. Az oldékonyságnak köszönhetően az injekció környezetében érgyulladás nem, vagy csak alig jelentkezik. Mint a példák is mutatják, patkány farokvéna tesztben nem lehetett megfigyelni a mono-foszforamid-sav kicsapódását.
Patkányban végzett vizsgálatok szerint a diszfoszfor-amid-származék a bizantrén prekurzora. A difoszforamid-vegyület gyorsan, mig a mono-foszforamidsav lassan bizantrénné hidrolizálódik. Ez az in vivő hidrolízis feltehetően enzimatikus úton játszódik le, mivel a difoszfor-amid-vegyület vízben stabil. A vegyület vízben annyira stabil, hogy liofilizálással megfelelő készítménnyé alakítható.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be.
1. példa
9,10-Antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin2-il-hidrazon)
60,0 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon)-dihidroklorid (előállítás a 4258 181 számú USA-beli szabadalmi leírás szerint) 1400 ml vízben felvett oldatához 27,0 g nátrium-karbonát 400 ml vízben felvett oldatát adjuk intenzív kevertetés közben. A kapott szuszpenziót 5 órán keresztül állni hagyjuk, majd a szilárd terméket 3 literes durva porozitású üvegszűrőn Összegyűjtjük és háromszor
1,2 liter 2,0 ml/1 koncentrációjú vizes ammóniával mossuk. Az ammóniás oldat alacsony felületi nyomás mellett gyorsan szűrhető a szilárd termék peptizálódása nélkül. Az utolsó mosás kloridmentes és 47,2 g cím szerinti terméket ad halvány narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 307-308 °C.
2. példa
2,2' -(9,1O-Antracén-diil-biszfmetilidin-1 -hidrazinil-2-ilidén/)-biszl4,5-dihidro-l-(l-oxo-butil)IH-imidazoll
3,19 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) (vákuumban 110 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül szárítva) 100 ml Ν,Ν-dimetilformamidban (4A-s molekulárszűrőn szárítva) felvett szuszpenziójához kevertetés közben 12,66 g vajsav-anhidridet adunk. A szilárd anyag 20 perces kevertetés során feloldódik. Az oldatot üvegszűrőn szűrjük, a szűrletet 26 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, N,N-dimetil-formamiddal, majd éténél mossuk. így 1,72 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga tűk formájában.
3. példa
2,2 ’ -19,10-Antracén-diil-bisz( metilidén-1-hidrazinil-2-ilidén)l-biszJ4,5-dihidro lH-imidazol-l-ilgamma-oxo-butánsavl
3,19 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) (vákuumban 111 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül szárítva) és 4,80 g szukcin-anhidrid 100 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett szuszpenzióját 40 percen keresztül keverjük a szilárd anyag oldódásáig. Az opálos oldatot szűrjük és a szűrletet 24 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 500 ml vízzel hígítjuk és a langyos oldatot jeges hűtőn gyorsan lehűtjük. így szemcsés narancssárga kristályokat és finoman eloszlott sárga kolloidot kapunk. A kolloidot leöntjük és a granulátumot hideg vízzel négyszer mossuk. Ezután szűrve 2,84 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 129-133 °C.
4. példa
19,10-Antracén-diil-bisz( metilidén-1 -hidrazinil-2-ilidén-/4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil/)/-bisz-(foszfonsav)-tetraetil-észter
7,969 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) 400 ml száraz diklórmetánban argon atmoszférában felvett szuszpenziójához kevertetés közben hipodermális fecskendővel gumisapkán keresztül 8,137 g N,0-bisz(trimetil-szilil)acetamidot, majd 6,902 g dietil-klór-foszfátot adunk. A szilárd anyag 3 órás kevertetés közben oldódik. Az oldatot 3,8x18 cm-es oszlopba töltött 200 g száraz semleges alumínium-oxidon (ICN, száraz oszlopkromatográfiai célra) szűrjük. A színes eluátumokat összegyűjtjük (1. számú eluátum) és az oszlopot további ötször 200 ml diklór-metánnal mossuk. (2-6. számú eluátum) Az 1-4. számú eluátumokat egyesítjük, 40 ml térfogatra bepároljuk, felforraljuk és kevertetés közben fokozatosan 100 ml toluollal hígítjuk. A kivált kristályos terméket elválasztjuk és a szűrlet térfogatát 100 °C hőmérsékleten 100 ml-re bepároljuk. A kikristályosodott szilárd anyagot toluollal, majd metanollal mossuk. így 4,36 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga tűk formájában.
Olvadáspont 217 °C.
5. példa /9,10-Antracén-dül-bisz/metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil)ll-bisz-foszfonsav-tetrafenil-észter
1,99 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2imidazolin-2-il-hidrazon) 100 ml száraz diklór-metánban felvett szuszperiziójához kevertetés közben argon9
HU 206 087 Β atmoszféra alatt a 4. példában leírt módon 2,03 g N,0bisz(trimetil-szilil)-acetamidot (BSA) és 2,68 g difenilfoszfor-kloridot adunk. A szilárd anyag 1 órás kevertetés során oldódik. Az elegyet ezután 2 órán keresztül tovább keverjük, majd 3,8x18 cm méretű oszlopba töltött 200 g száraz alumínium-oxidra öntjük. Az oszlopot diklór-metánnal mossuk és az első 100 ml színtelen eluátumot eldobjuk. A sárga szín közeledésével az eluátumot 100 ml-es részletekben felfogjuk, majd egyesítjük és bepároljuk. Az első részlet maradékát, 1,74 g, mintegy 13 ml diklór-metánban oldjuk, majd 40 ml toluollal hígítjuk és az oldatot forralva a diklór-metánt lepároljuk. Az oldat térfogatát mintegy 25 ml-re csökkentjük és a kiváló kristályos terméket szűréssel elválasztjuk. Toluollal, majd éterrel mosva 1,65 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 214-215 °C.
6. példa /9,10-Antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-l H-imidazol-2,l-diil)l/-bisz-(foszfonsav)
8,74 g /9,10-antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diiI)//bisz-(foszfonsav)-tetraetil-észter 150 ml száraz diklór-metánban felvett narancssárga oldatához kevertetés közben argon atmoszféra alatt hipodermális fecskendő segítségével gumisapkán keresztül 13,0 g jód-trimetil-szilánt adunk. Enyhén exoterm reakció játszódik le 40 °C körüli hőmérsékleten, majd az oldat megsárgul. Az oldat 5 percen belül ismét narancssárga színű lesz. 30 perc elteltével az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Az üveges szilil-észter 150 ml acetonban, amely 5,2 ml vizet tartalmaz, szuszpendálva megszilárdul. A szuszpenziót 16 órán keresztül kevertetjük. A szilárd anyagot elválasztjuk és acetonnal mosva 8,17 g sárga terméket nyerünk. A terméket 200 ml trietil-aminból átkristályosítva oldható foszfor-amidsav-sót kapunk. A szabad foszforamidsav 1,82 ml 97 tömeg%-os hangyasavval kicsapható. A szilárd anyagot szűrve és etanollal mosva 6,04 g sárga színű anyagot kapunk, amely szárazon narancssárgára színeződik.
Olvadáspont 235-238 °C.
7. példa
2,2'-(9,10-Antracén-diil-dimetilidin)-bisz(l-l 1-benzoil-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-ill-hidrazid)benzoesav
A 4. példában leírt módon 1,99 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon)-t 100 ml száraz diklór-metánban 2,034 g N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal és 1,406 g benzoil-kloriddal reagáltatunk. A szuszpenziót 2 napon keresztül 24 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldhatatlan narancssárga anyagot szűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 2,3x13,0 cm méretű oszlopba töltött alumínium-oxidon szűrjük. A színtelen eluátumot összegyűjtjük (1. számú eluátum). Diklór-metánnal mosva ml-es részletekben 2-5. számú eluátumokat 'gyűjtünk össze. Az eluátumokat bepároljuk, az 1. és 2. számú eluátum maradékát éterrel mossuk és egyesítjük. így 1,205 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában, olvadáspont 111— 114 °C.
8. példa
2,2 ’ -l9,10-Antracén-diil-bisz( metilidin-1 -hidrazinil-2-ilidén)/-bisz/4,5-dihidro-lH-imidazol1 -ll-delta-oxo-pentánsavl
3,19 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) és 5,48 g glutársav-anhidrid 100 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett elegyét 23 órán keresztül 24 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 35 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamiddal hígítjuk és oldódásig kevertetjük. Ezután 100 ml száraz éterrel hígítjuk, elkeverjük és néhány órán keresztül állni hagyjuk. A kapott csapadékot elválasztjuk és éterrel mossuk. így 4,81 g cím szerinti terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 218-221 °C.
9. példa
2,2 ’ -l9,lO-Antracén-diil-bisz(metilidin-1 -hidrazinÍl-2-ilidén)l-biszJ4,5-dihidro/-l H-imidazol-1 karboxaldehid
3,98 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2imidazolin-2-il-hidrazon) 50 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 10,0 ml fenil-formátot adunk. Az elegyet 37 órán keresztül 21 °C hőmérsékleten kevertetjük, a piros-narancssárga szuszpenzió az első órában sárga színűre változik. Szűrés és acetonnal történő mosás után 4,61 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. Olvadáspont 280-281 °C.
10. példa
2,2 ’ -/9,10-Antracén-diil-bisz( metilidin-1 -hidrazinil-2-Ilidén )/-bisz(4,5 -dihidro )-l H-imidazol-1 karbonsav-bisz( 1,1 -dimetíl-etil)-észter
6,55 g di(-terc-butil)-dikarbonát 100 ml száraz Ν,Νdimetil-formamidban felvett oldatához 3,98 g száraz
9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-ilhidrazon)-t adunk. A szuszpenziót Dierittel (kalciumfoszfáttal) töltött csővel védjük hogy a melléktermékként keletkező széndioxid eltávozhasson és 15 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertetjük. A sárga oldatot 60 ml vízzel hígítjuk a zavarosodás megjelenéséig. Fokozatosan egy tiszta gumiszerű termék (A) válik el. Kétórás állás után a felülúszót leöntjük és szűrőpapíron 16 órán keresztül szűrjük. A szűrletből narancssárga kristályok válnak le. 24 óra elteltével a kristályokat összegyűjtjük és Ν,Ν-dimetil-formamid/víz 25: 10 eleggyel kétszer, majd vízzel kétszer mosva
1,29 g sárga szilárd anyagot (B) kapunk. Az (A) gumi állás közben kristályosodik és a (B) terméknél megadott módon mosva 0,59 g sárga szilárd anyagot (C)
HU 206 087 B kapunk. A tiszta szűrletet és a (B) terméknél kapott Ν,Ν-dimetil-formamid/víz mosóelegyet egyesítve 300 ml vízzel hígítjuk. A kapott emulziót 15 órán keresztül állni hagyjuk, az összegyűlt anyagot szűrjük és vízzel mossuk. így 3,06 g sárga szilárd anyagot (D) kapunk. Az egyesített (B) és (C) anyagokból 1,68 g részletet 10 ml diklór-metánban oldva 1,0x8,0 cm méretű oszlopba töltött 8,40 g semleges alumínium-oxidon (ICN, száraz oszlopkromatográfiás célra) kromatografálunk diklór-metánnal eluálva. A sárga színű anyag összegyűjtése után az eluátumot bepárolva 1,81 g sárga üvegszerű terméket kapunk. Az üvegszerű termékre 30 ml petrolétert öntünk és 16 órán keresztül állni hagyjuk. Az átkristályosodott anyagot szűrjük és éterrel mossuk. így 1,37 g bisz(í,l-dimetil-etil)-2,2[9,10-antracén-diil-bisz/metilidin]-l-(l,l-dimetil-etoxi)-karboníl]-l-hidrazinil-2-ilid-én//-bisz(4,5-dihidrolH-imidazol-l-karboxilát)-ot kapunk sárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 190-191 °C.
2,94 g (D) terméket éterrel háromszor mosva 1,84 g narancssárga szilárd anyagot kapunk. Ezt porítás után 50 ml diklór-metánnal eldörzsöljük, szűrjük és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és díatómaföldön ismét átszűrjük. A szűrletet 3,4x50,0 cm méretű műanyag oszlopba töltött 200 g szilikagélen (INC, száraz oszlopkromatográfiás célra) 200 ml kloroform/metanol 19:1 eleggyel kromatografáljuk. A leggyorsabb sárga szakasz csak Rf=0,35 értéket ér el, amikor az oldószer az oszlop alján megjelenik. A következő szakaszokat összegyűjtjük és kis üvegszűrőben kloroform/metanol 3:1 eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat bepárolva a következő maradékokat kapjuk:
| Extraktum | Rf érték az oszlopon | |
| 1. | 0,0-0,05 (cserszín) | 0,02 (sárga, szilárd) |
| 2. | 0,06-0,15 (halvány narancs) | 0,03 (fakó narancs, szilárd) |
| 3. | 0,16-0,25 (halvány sárga) | 0,44 (narancs, szilárd) |
| 4. | 0,26-0,35 (narancscser) | 0,81 (narancs, szilárd) |
A 4, számú extraktum maradékát (0,81 gramm) 5,0 ml diklór-metánban oldjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így üvegszerű maradékot kapunk, amelyet 20 ml éterrel elkeverünk, majd állni hagyunk. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük és éterrel mossuk. így 0,50 g cím szerinti terméket kapunk, sárga-narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 148-151 °C.
11. példa
2,2’-/9,10-Antracén-dül-bisz(metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén)l-bisz-l4,5-dihidro-l-l(4-metil-feml)-szulfonil!-lH-imidazoll
A 4. példában leírt módon 1,99 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon)-t 100 ml száraz diklór-metánban 2,034 g N,0bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal és 1,91 g p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk. · A szuszpenziót 44 órán keresztül 24 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a fel nem oldott narancssárga anyagot szűrjük, és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófölyadékot 50,0 g alumínium-oxidon szűrjük. Az első színtelen eluátumot eldobjuk és 50 ml eluátum összegyűjtése után diklór-metánt adunk hozzá. Az első két eluátumot bepároljuk és a maradékot kevés kloroformban mossuk. így 1,10 g cím szerinti terméket kapunk.
Olvadáspont 255-258 °C.
12. példa
Metoxi-ecetsav-2,2’-(9,10-antracért-diil-dimetiUdin)-bisz/l-/4,5-dihidro-l-(metoxi-acetil)-lH-imidazol-2-ill-hidrazidl
A 4. példában leírt módon 1,99 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon)-t 100 ml száraz diklór-metánban 4,069 g N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal és 2,17 g metoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk A reakcióelegyet 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reagálatlan anyagot kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot 50 Bio Sil A (Bio-Rad Laboratories) anyagon kromatografáljuk. Az oszlopot először 150 ml diklór-metánnal eluálva kapjuk az 1. és 2. számú eluátumot, majd 250 ml, 2 tömeg% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kapjuk a 3. és 4. számú eluátumot, 100 ml, 3 tömeg% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kapjuk az 5. és 6. számú eluátumot, 100 ml, 4 tömeg% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kapjuk a 7. számú eluátumot és 100 ml, 5 tömeg% metanolt tartalmazó diklórmetánnal kapjuk a 8. számú eluátumot. Az eluátumokat vizuálisan gyűjtjük az oszlopon megjelenő három szakasz elkülönítésével. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk, az 5. számú eluátum maradékát (1,635 g), amely a legszélesebb (középső) szakaszból származik, diklór-metán/terc-butil-metil-éter elegyből átkristályosítva cím szerinti terméket kapunk finom sárga por alakjában.
Olvadáspont 225-229 °C.
13-23. példa
A 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) savkloriddal acilezett termékeit (4. táblázat) kapjuk a 4., 5. és 12. példában leírt módon, amelynek során az adott savkloridot 5 mmól bázis-vegyülettel reagáltatjuk savmegkötószer, így N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamid jelenlétében száraz oldószerben, így diklór-metánban vagy Ν,Ν-dimetilformamidban 12-74 órán keresztül kevertetve. Az oszlopkromatográfiás elválasztást semleges alumínium-oxidon, Bio Sil A anyagon vagy szilikagélen oldószerrel, így diklór-metánnal, diklőr-metán/metanol eleggyel vagy acetonnal eluálva, végezzük.
HU 206 087 Β
4. táblázat
| Pld. sz. | Savklorid | Termék | Kitermelés (g) | Olvadáspont (°C) |
| 13. | 4-hexil-benzoil-klorid | 4-hcxil-benzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimctilidin)-bisz/l 71(4-hexil-bcnzoil)-4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il/-hídrazid | 4,347 | 83-98 |
| 14. | 3-niíro-benzoil-klorid | 3-nitrobenzoessav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetilidín)-bisz/l (4,5-dihidro-l-/3-nitrobenzoil/lH-imidazol-2-il)-hidrazid/ | 1,913 | 162-175 |
| 15. | 2-furoil-klorid | 2-furán-karbonsav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetilidin)-bisz/-1-/1 (2-furanil-karbonil)-4,5-dihidrilH-imidazol-2-il/-hidrazid/ | 2,310 | 210-213 |
| 16. | 4-metoxi-benzoil-klorid | 4-metoxi-benzoesav-2,2’-(9,10antracén-diil-dimetil idin)-bisz/-1 /4,5-dihidro-l-(4-metoxi-benzoi 1) -1 H-imidazol-2-il/-hidrazid/ | 1,332 | 209-211 |
| 17. | 4-ciano-benzoil-klorid | 4-cianobenzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-dimetil idin)-bisz/1 -/1 (4-ciano-benzoil)-4,5-dihidro-lHimidazol-2-il/-hidrazid | 0,510 | 178-185. |
| 18. | pentafluor-benzoil-klorid | pentafIuor-benzoesav-2,2’-(9,10antracen-diil-dimetilidin)-bisz/l /4,5-d ih id ro-1 -(pentafluor-benzoil-1 H-imidazol-2-il)-hidrazid/ | 1,190 | 145-150 |
| 19. | terc-butil-acetil-klorid | 3,3-dimetil-buíánsav-2,2’-(9,10antracén-diil-dimetilidin)-bisz/-l/l-(3,3-dimetil-l-oxo-butil)-4,5dihidro-1 H-imidazol-2-il/-hidrazid | 1,682 | 90-99 |
| 20. | 2-fluor-benzoil-kIorid | 2-fluor-benzoesav-2,2’-(9,10-antracén-diil-metilidin)-bisz/1-/1-(2fluor-benzoil)-4,5-dihidro-lHimidazol-2-il/-hidrazid | 3,383 | 167-175 |
| 21. | 2-naftil-klorid | 2-naftoesav-2,2’-(9,10-antracéndiil-dimetilidin)-bisz/l-/4,5-dihid- ro-l-(2-naftalenil-karbonil)-lH- imidazol-2-il/-hidrazid/ | 2,147 | 175-182 |
| 22. | acetil-klorid | ecetsav-2,2’-(9,10-antracém-diildimetilidin)-bisz/l-/l-acetiI-4,5dihidro-1 H-imidazol-2-il)-hidrazid/ | 1,184 | 233-235 |
| 23. | butiril-klorid | butánsav-2,2’-(9,10-antracén-diildimetilidin)-bisz/l-/4,5-dihidro-l(1 -oxo-butil)-lH-imidazol-2-il/hidrazid/ | 2,220 | 190-193 |
24. példa
2,2 ’ -/9,10-Antracén-d:il-bisz( metilidin-1 -hidrazinil-2-ilidén)l-biszJ4,5-dihidro-lH-imidazol1 -szalfonsav/ és N N-dietil-etán-amin (1:2)
1,99 g száraz 9,10-antracén-díkarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) és 5,44 g kén-trioxid-trietil-amin komplex elegyéhez 50 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. A narancssárga szuszpenziót 25 órán keresztül 21 °C hőmérsékleten kevertetjük, A szilárd anyagot szűrjük, N,N-dimetilformamiddal, majd éterrel mossuk. így 2,42 g cím szerinti terméket kapunk halvány narancssárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 285-290 °C.
25. példa
2,2’ -/9,10-Antracén-diil-bisz(metilidin-] -hidrazinil-2-ilidén)-biszJI-acetil-4,5-dihidro-lH-imidazoll
1,992 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) 100 ml száraz diklórmetánban felvett szuszpenziőjához részletekben 8,0 ml
HU 206 087 Β ecetsav-anhidridet adunk. A szilárd anyag gyorsan oldódik, és a közvetlen ezután sárga szilárd anyag kezd leválni. 5 óra elteltével a szilárd anyagot összegyűjtjük és diklór-metánnal mossuk. így 1,98 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, olvadáspont 296-299 °C.
26. példa
Ecetsav-2-lllO-llacetil-(l-acetil-4,5-dihidro-lHimidazoT2-il)-hidrazonol-metill-9-antracenill-metilénl-1 -(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-hidrazid 1,992 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) 100 ml száraz N,N-dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 5,0 ml ecetsav-anhidridet adunk. A szilárd anyag 15 percen belül teljesen oldódik, majd sárga kristály kezd leválni.
óra elteltével a szilárd anyagot szűrjük és száraz Ν-,Ν-dimetil-formamiddal háromszor mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot háromszor 10 ml száraz N,Ndimetil-fonnamiddal szárazra pároljuk, majd 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítva eltávolítjuk az ecetsav-anhidrid maradék részét. A maradékot 25 ml diklór-metánnal elkeverjük, a fel nem oldott szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó sűrű, üvegszerű anyag 25 ml száraz éter alatt 16 órán keresztül állva megszilárdul. A szilárd anyagot elválasztjuk és éterrel mossuk. így 0,97 g cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában, olvadáspont 283 °C.
27. példa
2,2' -l9,10-Antracén-diil-biszlmetilidin-( 1-formil-lhidrazinil-2-ilidén)ll-biszJ45-dihidro-lH-imidazol1-karboxaldehidl
3,98 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2imidazolin-2-il-hidrazon) 100 ml száraz N,N-dimetilformamidban felvett szuszpenziójához 3-5 °C közötti hőmérsékleten, jeges hűtőn kevertetés közben részletekben 5 perc alatt 8,29 g frissen előállított trimetilecetsav-hangyasav-anhidridet (E. J. Vlietsra és munkatársai: Rés. Trav. Chim., 101, 460 (1982); -80 °C hőmérsékleten szilárd állapotban tartjuk, majd közvetlen felhasználás előtt felolvasztjuk) adunk. A szilárd anyag percen felül feloldódik. Az oldatot szűrjük és a szűrletet 64 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és acetonnal mossuk. így 5,11 g cím szerinti terméket kapunk sárga-narancssárga kristály formájában, olvadáspont 296-301 °C (bomlik).
28. példa
1S-(R*, R* )/-/9,10-Antracén-diil-bisz/metilidln-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil)(l-metil-2-oxo-2,l-etán-diil//-bisz(karbonsav)bisz( 1,1 -dimetil-etil)-észter
3,985 g száraz 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) 12,068 g terc-butiloxi-karbonil-L-alanin-O-szukcinimidet tartalmazó 200 ml száraz diklór-metánban felvett szuszpenzióját
18-23 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül ultrahanggal kezelünk. Ezután szűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet 100 g alumínium-oxidon diklór-metán futtatószerrel kromatografáljuk. Az eluátum megsárgulása után a következő 225 ml-t bepároljuk. A maradékot 200 ml dimetil-formamidban 13 °C hőmérsékleten oldjuk. Hozzáadunk 5,48 ml N-metil-morfolint és az acilezőszer feleslegét 2,25 g glicin 20 ml vízben felvett oldatával bontjuk. A kapott oldatot 40 percen keresztül 23 °C hőmérsékleten keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és 600 ml jeges vízzel hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. így 4,69 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 148-155 °C.
29. példa
IS-(R*, R* )1-/9, IO-Antracén-diil-bisz(tnetilidin-lhidrazinil-2-ilidén)/-biszll-(2-amino-l-oxo-propil)45-dihidro-lH-imidazoll-tetrahidroklorid
4,13 g /S-(R*,R*)/-/(9,10-antracén-diil-bisz)metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol2, l-diil)-(l-metil-2-oxo-2,1 -etán-diil)//-bisz-karbonsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter 40 ml jégecetben és 20 ml anizolban felvett oldatát vízfürdőn 16 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 3 percen keresztül hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át rajta. Ezután 30 percen keresztül állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, kétszer 35 ml jégecettel, majd négyszer acetonnal mossuk. így 3,61 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 205-208 °C.
30. példa
2,2’-/9,10-Antracén-dül-bisz(metilidén-l-metil-lhidrazinil-2-ilidén)l-biszJ4,5-dihidro-lH-imidazolil-gamma-oxo
16,2 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-metil-hidrazon)-dihidrojodid vízben felvett szuszpenzióját egy órán keresztül 50-70 °C hőmérsékleten 12,0 g nátrium-karbonáttal kevertetjük, majd lehűtjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,8 g szabad bázist kapunk. Borosttyánkősav-anhidriddel a 3. példában leírt módon végzett acilezéssel cím szerinti terméket kapunk narancssárga szilárd anyag formájában.
31. példa l9,10-Antracén-diil-bisz/etilidin-]-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-dül)//-foszfonsavdietil-észter
Keverővei ellátott 3 literes gőmblombikban argon atmoszféra alatt 41,456 g 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin-2-il-hídrazon)-t (szárítás nélkül, ezért hidrát) és 2 liter diklór-metánt fecskendőn keresztül 42,33 g (51,43 ml) N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal és 35,90 g (30,07 ml) dietil-klór-foszfáttal elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd az opálos narancssárga elegyet szűrjük. A szűrletet 1 kg részlegesen dezaktivált alumínium-oxidon kromatografáljuk diklór-metán futtatószerrel. Kilenc egyliteres frakciót veszünk fel és részlegesen bepároljuk. Az 1-3. számú frakció a 4. példa szerinti terméket adja.
HU 206 087 Β
A 4-7. számú frakciókat egyesítjük és tovább bepárolva 13,31 g szilárd anyagot kapunk.
A fenti szilárd anyag 13,01 grammos részletét a szűrőn 30, 20 és 10 ml diklór-metánnal, majd vízzel mossuk. így 6,50 g narancssárga szilárd anyagot kapunk. 5 Ezt 200 ml forró diklór-metánnal keverjük és 3 g szilikagélen 40 ml diklór-metánnal átmosva szűrjük. A szűrletet mintegy 30 ml térfogatra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük és kevés hideg diklór-metánnal, majd széntetrakloriddal mossuk. így 4,50 g cím 10 szerinti terméket kapunk sárga pelyhek formájában. Olvadáspont 195-202 °C.
Szilikagélen kloroform/metanol 9: 1 eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint Rf=0,3 értéknél egy foltot kapunk a 4. példa szerinti 15 anyagnál mért Rf=0,6 értékkel szemben.
32. példa l9,10-Antracén-diil-biszJmetilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,1 -diil)ll -foszfonsav- 20 hidrojodid
1,07 g száraz /9,10-antracén-diil-bisz(metilidin-lhidrazinil-2-ílidén-/4,5-dihidro-lH-imidazol-2,l-diil)//-foszfonsav-dietil-észter és 5,25 g trifenil-foszfin 90 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához argon 25 atmoszféra alatt fecskendővel 1,0 g (0,71 ml) jód-trimetil-szilánt adunk. 30 perc elteltével a tiszta narancssárga oldatot szárazra pároljuk és kétszer 50 m száraz diklór-metánból bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban és 1 ml vízben szuszpendáljuk, a 30 kapott narancssárga gumit vékonyra elnyomkodjuk és egy éjszakán keresztül a vizes acetonban hagyjuk állni argon atmoszféra alatt. Eközben a gumi megszilárdul. Ezt porítjuk, szűrjük és acetonnal mossuk. így 1,21 g cím szerinti tennéket kapunk narancssárga szi- 35 lárd anyag formájában.
MS [(+)FAB] 507 (M+H).
NMR (300 MHz, Me2SO-d<;) δ- 1,23 (t, 3, C-CH3),
3,77 (s, NCH2CH2N), 3,85 (m, CH2 Et), 7,70 (h,
4, aromás), 8,44 és 8,49 (m, 4, aromás), 8,78 (s, 40 1, NH), 9,04 (s, 1, NH), 9,34 (s, 1, CH=N), 9,43 (s, 1, CH=N), 12,54 (s, 1, C=N’H+) ppm.
33. példa l2-///10-ll(4,5-Dihidro-lH-imidazol-2-il)-etil-hidra- 45 zono/-metil/-9-antracenill-meiilénJ-hidrazino/-4,5dihidro-IH-imidazol-I-ill-foszfonsav-hidrojodid
A 32. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az etil-jodid melléktermék eltávolítása érdekében nem alkalmazunk trifenil-foszfint. A 50 megszilárdult nyers termék 10 ml metanolban felvett oldatát 0,6 cm-es oszlopba töltött í g alumínium-oxidon szűrjük és 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet közel szárazra pároljuk, amelynek hatására a visszamaradó szirup kristályosodik. Hozzáadunk 20 ml acetont, 55 a szilárd anyagot maceráljuk és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük és acetonnal mossuk. így 1,057 g cím szerinti terméket kapunk.
MS [(+) FAB] 479 (M+H). 60
NMR (300 MHz, Me2 SO-d^) δ = 3,77 (s, 8, NCH2CH2N), 7,66 (m, 4, aromás), 8,49 (h, 4, aromás), 8,79 (s, 2, NH), 8,92 (s, 1, NH), 9,34 és 9,36 (d, 2, CH=N), 12,50 (d, 1, C=N’H+) ppm.
34. példa
Dinátrium-/9,10-antracén-diil-biszlmetilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro1 H-imidazol-2,1-diil)//-difoszfát
585 mg 6. példa szerint előállított /9,10-antracén-diil-bisz/metilidin-l-hidrazinil-2-ilidén-(4,5-dihidro-lHimidazol-2,l-diil)//-difoszfonsav 10 ml vízben felvett szuszpenziójához kevertetés és a pH ellenőrzése mellett cseppenként 18,3 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk olyan sebességgel, hogy a pH ne lépje túl a 7,5 értéket és a végső pH 7,4 legyen. Az oldatot 35 °C hőmérsékleten 5 óra alatt bepárolva 629 mg cím szerinti terméket kapunk amorf, vörös-narancssárga szilárd anyag formájában.
A 34. példa szerint előállított hatóanyagot patkány farokvéna teszttel vizsgálva megállapítjuk, hogy okoz-e érgyulladást az injekció környezetében. Oszszehasonlítási anyagként kontroll placébót és bizantrént alkalmazunk. Az anyagokat 25 mg/kg dózisban intravénásán adagoljuk. A megfigyelést az injekciót követően 1,5 és 9 napon keresztül végezzük.
A megfigyelt eredmények szerint a 34 példa szerint előállított anyag nem okoz érgyulladást, míg a bizantrén esetében határozott érgyulladás figyelhető meg a befecskendezés környezetében.
Claims (2)
1. Eljárás a 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2imidazolin-2-il-hidrazol) (I) általános képletű N-acilezett származékai és farmakológiailag elfogadható sói előállítására, a képletben
Rj és R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, orto-, méta- vagy para helyzetben egy fluoratommal, nitrocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluorfenilcsoport, naftilcsoport, furanilcsoport, -C(CH3)HNHCOOC(CH3)3, -C(CH3)HNH2, -CH2CH2COOH, -CH2CH3 vagy -(CH2)3COOH képletű csoport, valamint -PO(OH)2, -PO(OC2H5)2, -PO(fenoxi)2 csoport, tozilcsoport vagy -SO3H csoport, ahol az R( és R3 csoportok közül csak az egyik jelentése lehet hidrogénatom,
R2 és R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -COR6 általános képletű csoport, ahol
R^ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, orto-, méta vagy para helyzetben egy fluoratommal, nitrocso14
HU 206087 Β porttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatömos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, pentafluor-fenilcsoport, naftilcsoport, furanilcsoport vagy -CH2OCH3 csoport, azzal jellemezve, hogy 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) szerves oldószerben felvett szuszpenzióját acilezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képleti vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított 9,10-antracén-dikarboxaldehid-bisz(2-imidazolin2-il-hidrazol) (I) általános képletű N-acilezett származé5 kát vagy farmakológiailag elfogadható sóját, a képletben R,, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé ala10 kítjuk.
HU 206 087 Β Int. Cl.5: C 07 D 233/48
A reakcióvázlat (3) +
A (felesleg)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92222086A | 1986-10-23 | 1986-10-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45505A HUT45505A (en) | 1988-07-28 |
| HU206087B true HU206087B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=25446718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874751A HU206087B (en) | 1986-10-23 | 1987-10-23 | Process for producing n-acylated derivatives of 9,10-anthracene-dicarboxaldehyde-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazole) and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0264901B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63115868A (hu) |
| KR (1) | KR880005119A (hu) |
| AT (1) | ATE109773T1 (hu) |
| AU (1) | AU602537B2 (hu) |
| CA (1) | CA1321204C (hu) |
| DE (1) | DE3750358D1 (hu) |
| DK (1) | DK553587A (hu) |
| FI (1) | FI874653A (hu) |
| HU (1) | HU206087B (hu) |
| IL (1) | IL84213A (hu) |
| NO (1) | NO170331C (hu) |
| NZ (1) | NZ222250A (hu) |
| PH (1) | PH25711A (hu) |
| PT (1) | PT85982B (hu) |
| ZA (1) | ZA877951B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338372A3 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-09 | American Cyanamid Company | Solubilized pro-drugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3996372A (en) * | 1975-12-03 | 1976-12-07 | Shell Oil Company | Insecticidal 1-acyl-3-substituted-2-(nitro(phenylthio)-methylene)imidazolidines |
| GB2009171B (en) * | 1977-11-28 | 1982-08-18 | American Cyanamid Co | Anthracene bis-carbonyl hydrazones and derivatives |
| US4258181A (en) * | 1978-09-05 | 1981-03-24 | American Cyanamid Company | Substituted 9,10-anthracenebishydrazones |
| DE3133887A1 (de) * | 1981-08-27 | 1983-03-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten |
-
1987
- 1987-10-19 IL IL84213A patent/IL84213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-20 DE DE3750358T patent/DE3750358D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 AT AT87115324T patent/ATE109773T1/de active
- 1987-10-20 EP EP87115324A patent/EP0264901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-21 CA CA000549838A patent/CA1321204C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-21 NZ NZ222250A patent/NZ222250A/en unknown
- 1987-10-22 FI FI874653A patent/FI874653A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-10-22 ZA ZA877951A patent/ZA877951B/xx unknown
- 1987-10-22 AU AU80033/87A patent/AU602537B2/en not_active Ceased
- 1987-10-22 DK DK553587A patent/DK553587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-10-22 KR KR870011805A patent/KR880005119A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-10-22 NO NO874404A patent/NO170331C/no unknown
- 1987-10-23 JP JP62268027A patent/JPS63115868A/ja active Pending
- 1987-10-23 HU HU874751A patent/HU206087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 PT PT85982A patent/PT85982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-23 PH PH35977A patent/PH25711A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880005119A (ko) | 1988-06-28 |
| JPS63115868A (ja) | 1988-05-20 |
| FI874653A0 (fi) | 1987-10-22 |
| NO874404D0 (no) | 1987-10-22 |
| DE3750358D1 (de) | 1994-09-15 |
| PH25711A (en) | 1991-09-18 |
| AU8003387A (en) | 1988-04-28 |
| PT85982A (en) | 1987-11-01 |
| AU602537B2 (en) | 1990-10-18 |
| EP0264901B1 (en) | 1994-08-10 |
| DK553587A (da) | 1988-04-24 |
| NO170331C (no) | 1992-10-07 |
| HUT45505A (en) | 1988-07-28 |
| NZ222250A (en) | 1990-04-26 |
| IL84213A0 (en) | 1988-03-31 |
| FI874653A (fi) | 1988-04-24 |
| EP0264901A1 (en) | 1988-04-27 |
| ATE109773T1 (de) | 1994-08-15 |
| IL84213A (en) | 1992-09-06 |
| PT85982B (pt) | 1990-08-31 |
| ZA877951B (en) | 1988-04-26 |
| NO170331B (no) | 1992-06-29 |
| CA1321204C (en) | 1993-08-10 |
| NO874404L (no) | 1988-04-25 |
| DK553587D0 (da) | 1987-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5070082A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| EP0338372A2 (en) | Solubilized pro-drugs | |
| SK285669B6 (sk) | Ekteinascidínová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| US5212291A (en) | Anthracycline derivatives as solubilized pro-drugs | |
| KR840001965B1 (ko) | 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법 | |
| US5077283A (en) | Solubilized imidazole pro-drugs | |
| US4634707A (en) | 5-Pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith | |
| US5116827A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives as solubilized pro-drugs | |
| US4636508A (en) | 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith | |
| US5077282A (en) | Solubilized pro-drugs | |
| HU206087B (en) | Process for producing n-acylated derivatives of 9,10-anthracene-dicarboxaldehyde-bis(2-imidazolin-2-yl-hydrazole) and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2012500271A5 (hu) | ||
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| WO1989007942A1 (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| HUT67899A (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| US4900838A (en) | Acylation products of bis(2-imidazolin-2-ylhydrazones) of 9,10-anthracenedicarboxaldehyde | |
| US4130648A (en) | 5-Fluorouracil derivatives and antitumor preparations containing the same | |
| US7732485B2 (en) | Treatment of cancer | |
| MXPA04008821A (es) | Formulaciones de derivados de antraquinona. | |
| HU218783B (hu) | Eljárás foszfolipidszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| IE61325B1 (en) | Crystalline salts of [3s(z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1 -(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene] amino]oxy]acetic acid | |
| JPH0121142B2 (hu) | ||
| JPH0441145B2 (hu) | ||
| IL150128A (en) | Bisindolyls are converted to amylamides to prevent cell proliferation | |
| HU183382B (en) | Process for preparing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |