JPS63115868A - ９，１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−イミダゾリン−２−イルヒドラゾン類）のアシル化生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９，１０−７ントラセンノカルボキシ７ルデ
ヒドのビス（２−イミダゾリン−２−イルヒドラゾン類
）のＮ−アシル化誘導体である新規な有機化合物に関す
る。

アシル化されていない前駆体化合物は米国特許第４，２
５８．１８１号に開示されている。

詳しくは、本発明は、式： 式中、Ｒ１およＶＢ２は同一もしくは相異なりそして水
素、アルキル（Ｃ，−Ｃ，）、 −Ｃ−Ｒ，［ここでＲ１は水素、アルキル（ＣＩＣＩ）
　、　７　ｚニル、モノ置換７！ニル（ここで置換基は
オルト、メタまたはパラに存在することができ、そして
フルオロ、ニトロ、アルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、アルコ
キシ（Ｃ，−Ｃり）またはシアノである）、ペンタ７ル
オロ　フェニル、ＣＨ。

■ す７チル、７ラニル、−ＣＨＮＨＣＯＯＣ（ＣＨｓ　）
３、ＣＨ。

−ＣｔｌＮＬ、−ＣＩＩｚＣＬＣＯＯｆｌ、　−ＣＯ（
ＣＨ３）ｉ、−Ｃ）１２０Ｃ）Ｉ、、−ＣＨｚＮｅ（Ｃ
Ｈ＊）ｓｃｌｅテア’ａ　］、してＲ１およ（／Ｒ，の
一方のみが水素またはアルキルＣＣ＋　　Ｃｓ）である
ことができ；そしてＲ２およびＲ４は同一もしくは相異
なりそして水素、アルキル（Ｃ，−Ｃ，）または ＣＲｓ［ここでＲ８は水素、アルキル（ＣＩ−Ｃ＠）　
、フェニル、モノ置換７！ニル（ここで置換基はオルト
、メタまたはパラに存　在することができ、そしてフル
オロ、ニトロ、アルキル（ＣＩ−Ｃ，）　、アルコキシ
（ＣＩ　　Ｃ３）またはシアノである）、ペンタフルオ
ロフェニル、ナフチル、７ラニルまたは一〇８２０ＣＨ
，である］である、 の化合物および製薬学的に許容されうる塩類に関する。

前記式に包含されるモノホスホルアミノン酸（＋ｎｏｎ
ｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｃ　　ａｃｉｄ）　ｆｌ
を特別に述べることができる。それら　は、抗腫瘍活性
を有すると同時に、ある温血動物に投与するとき、注射
部位付近における痛い静脈炎を発生させないという特性
を有する。

本発明の化合物は黄色ないしオレンジ色の材料として得
ることができ、それらはＷ徴ある融点および吸収スペク
トルを有し、そして普通の有機溶媒、例えば、低級フル
カノール、ジメチルホルム７ミド、メチルイソブチルケ
トンなどからの再結晶化によって精製することができる
。

本発明の化合物は、次の反応図に従って容易に調製でき
る： ＋ ＾（過剰量） （２）−一→（１） 式中、Ａはアシル化剤、例えば、カルボン酸無水物およ
び酸塩化物、スルホニルクロライドおよびリン酸塩化物
のジエステルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ
４は上に定義した通りである。

アシル化無水物は酸結合剤の不存在下に使用できる。し
かしながら、酸塩化物をアシル化法において使用すると
き、塩基でない酸結合剤を使用して、望ましくない副生
物として９．１０−アントラセンジカルボキシアルデヒ
ドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）二
塩酸塩の主要な生成を防止する。この目的に使用される
便利な塩基でない酸結合剤Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドである。

上の反応図に従えば、９，１０−アントラセンジカルボ
キシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒ
ドラゾン）二塩酸塩またはＮ、Ｎ’−ジアルキル誘導体
（４）　（米国特許第４，２５８．１８１号に開示され
ている）を、炭酸ナトリウムの水溶液で処理し、そして
数時間放置して遊離塩基の化合物（３）を沈殿させる。

生成物をろ過により集め、次いで１１０℃において約１
５時間真空乾燥する。

アシル化剤が無水物、例えば、酪酸無水物、コハク酸無
水物、グルタル酸無水物または１，２−シクロヘキサン
ジカルボン酸無水物であるとき、次の手順を適用する：
乾燥した遊離塩基（３）を、不活性雰囲気中で、例えば
、窒素またはアルゴンの下で、乾燥した溶媒、例えば、
ジクロロメタンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの中に懸濁しかつ撹拌し、次いで過剰量の無水物（２
）を添加し、そして固体が溶解するまで撹拌を続ける。

この溶液を約２３℃で８〜４８時間放置する。

生成物（１）は自発的にあるいはエーテルまたは水の添
加後に沈殿し、次いでろ過により集める。

アシル化剤が塩化物、例えば、塩化ベンゾイル、塩化メ
トキシアセチル、塩化ｐ−へキシルベンゾイル、塩化１
−ニトロベンゾイル、塩化２−フリまたはジエチルクロ
ロホスフェートであるとき、次の手順を用いる：９．１
０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−
イミダシリン−２−イルヒドラゾン類）の遊離塩基（３
）を、アルゴンまたは窒素下に、撹拌機およびゴム隔膜
キャップを装備する閉じた丸底フラスコ内でジクロロメ
タンなどの中に懸濁しかつ撹拌し、次いで酸結合剤、例
えば、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
を撹拌しながら添加し、秤量した皮下注射器でゴムの隔
膜を通して試薬を注入する。

次いで、所望の酸塩化物を同一方法で添加する。

反応混合物を３〜６４時間撹拌する。溶液または懸濁液
をアルミナの乾燥カラムのクロマトグラフィーにかけ、
そして溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、ク
ロロホルム、アセトンなどで溶離する１分画を集め、そ
してシリカゲルの薄層クロマトグラフィーより、溶媒系
、例えば、３／１．１９／１または３９／１のクロロホ
ルム／メタノールを使用して評価し、次いで所望の生成
物を含有する分画を蒸発し、そして慣用手段によって精
製する。

例えば、モノ−およびジ−ホスフィン酸誘導体のアルキ
ルエステルを対応する遊離ホスホン酸に本発明に従うニ
レガントな修正法において転化すべきとき、トリアリー
ルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを切
離し剤、例えば、ヨードトリアルキルシランと一緒に使
用して副生物のヨー化アルキルを除去し、こうして他の
−におけるアルキル化を排除する。これは下において例
示する。

ある種の生体内試験系およびプロトコールは、ナショナ
ル・キャンサー・インスチチュ−１・（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ　　ＣａｎＣｅｒ　　Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）により
、抗新生細胞剤としての試験化合物の適当性を決定する
ために、試験化合物のために開発された。これらは、「
癌の化学療法の報告　（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｈｙ　　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）　Ｊ　、部Ｉ　
Ｉ　Ｉ、Ｖｏｌ、　３、Ｎｏ。

２（１９７２）、プラン（Ｄｅｒａｎ）　、グリーンバ
ーブ（Ｇ　ｒｅｅｎｂｅｒｇ　）　、マクドナルド（Ｍ
　ｃ　Ｄ　ｏｎａ　ｌｄ）、シュマチャ（Ｓ　ｃｈｍａ
ｃｈｅｒ　）およびアボット（Ａｂｏｔｔ）著、に報告
された。これらのプロトコールは標準化されたスクリー
ニング試験を確立し、これらの試験は抗腫瘍剤を試験す
る分野において一最に用いられている。これらの系のう
ちの３つは本発明に対してとくに意味がある。それらは
リンパ性白血病Ｐ３８８、黒皮症の色素細胞種Ｂ１６お
よびリンパ性白血病Ｌ１２１０である。これらの新生細
胞腫のすべてはマウス中で増殖する。−般に、処置した
（Ｔ＞動物の対照（Ｃ）動物を越える平均の生存時間の
増加百分率によって、これらのプロトコールにおいて示
された、すぐれた抗腫瘍活性は、ヒト白血病における同
様な結果を予言する。

１ンパ　　　　Ｐ２Ｓ５ 使用した動物はＢＤＦ１マウスであり、すべて１つの性
／試験であり、体重が最小１７ｇであり、そしてすべて
３ｇの重量範囲内／試験であった。

６匹の動物／試験群を存在させた。１０６細胞のリンパ
性白血病Ｐ３８８を含有する希釈した腹水の０．５１の
腹腔内注射によって、腫瘍の移植を実施した。試験化合
物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に関して
）に腹腔内に種々の投与量で投与した。６０日間、動物
を秤量しそして正規の基準で生存数を記録した。メジア
ン生存時間および処置（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動物の比
を計算した。陽性の対照化合物は、６０ｍｇ／ｋｇの注
射で投与した５−フルオロウラシル（対照Ａ）または２
５　ｍｇｌ　ｋＨの注射で投与した９、１０−アンドラ
センジカルボキシアルデヒドニ塩酸塩のビス（２−イミ
ダシリン−２−イルヒドラゾン）（対照Ｂ）であった０
本発明の代表的化合物を使用したこの試験の結果を表Ｉ
に記載する。

症の　素細胞　Ｂ１６試験 使用した動物はＢＤＦＩマウスであり、すべて１つの性
／試験であり、体重が最小１７．であり、そしてすべて
３ｇの重量範囲内／試験であった。

通常１２匹の動物／試験群および１８匹の動物／対照群
を存在させた。黒皮症の色素細胞腫Ｂ１６腫瘍の１ｇの
部分を、２％の胎児子牛血清を補充したイーグルの最小
必須培地の１０＋ｎｌ中で均質化し、そしてホモジネー
トの０．５ｍｌを各試験マウス中に腹腔内移植した。試
験化合物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接種に
関して）に腹腔内に種々の投与量で投与しな、６０日間
、動物を秤量しそして正規の基準で生存数を記録した。

メジアン生存時間および処置（Ｔ）動物／対照（Ｃ）動
物の比を計算した。陽性の対照化合物は９，１０−アン
トラセンジ力ルボキシアルデヒドニ塩酸塩のビス（２−
イミダシリン−２−イルヒドラゾン）（以後、陽性の対
照と呼ぶ）であり、そして第１日、第５日および第９日
（腫瘍の接種に関して）に２５ｍｇ／ｋｇの投与量で腹
腔内に注射した。

本発明の代表的化合物を使用したこの試験の結果を表Ｉ
Ｉに記載する。

リンパ性白血病Ｌ１２１０試 使用した動物はＢＤＦ１マウスであり、すべて１つの性
／試験であり、体重が最小１７ｇであり、そしてすべて
３ｇの重量範囲内／試験であった。

６匹の動物／試験群および１８匹の動物／対照群を存在
させた。１０Ｓ細胞のリンパ性白血病Ｌ１２１０を含有
する希釈した腹水の０．５ｍｌ／マウスの腹腔的注射に
よって、腫瘍の移植を実施した。

試験化合物は第１日、第５日および第９日（腫瘍の接種
に関して）に腹腔内に種々の投与型で投与した。３０日
間、動物を秤量しそして正規の基準で生存数を記録した
。メジアン生存時間および処置（Ｔ）動物／対照（Ｃ）
動物の比を計算した。

陽性の対照化合物は、６０　ｍｇｌ　ｋｇの注射で投与
した５−フルオロウラシルであった。この試験の結果を
表ＩＩＩ　　記載する。

また、本発明の範囲内に、本発明のアシル化生成物を活
性成分として含有する、哺乳動物における癌の病気を軽
減するために有用な治療学的組成物が包含される。

本発明のこの面は、約Ｑ、０７５＋ｎｇ〜約３００−ｇ
／ｒ哺乳動物の体表面積の１ｍ２／日の範囲の量で投与
したとき、哺乳動物における白血病および関連する癌の
退行および／または軽減を誘発する組成物および方法を
包含する６種々の大きさおよび種の動物および人間につ
いての投与量（Ｉ１ｇ／ｌ１１２表面積に基づく）の相
関関係は、次の文献に記載されている：フライライヒ（
Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ）　、　Ｅ、　Ｊ。

ら、マウス、ラット、イヌ、サル、および人間における
抗癌剤の毒性の定量的比較（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　　ｏｆ　　Ｔｏｘｉｅｉｔｙ　
　ｏｆ　　ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓ　　ｉｎ
　　Ｍｏｕｓｅ、　Ｒａｔ、　ＨａｍｓＬｅｒ、　Ｄｏ
ｇ。

Ｍｏｎｋｅｙ、　ａｎｄ　　Ｍａｎ）　、Ｃａｎｃｅｒ
　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

Ｒｅｐ、、５０．Ｎｏ、４，２１９−２４４．Ｍａｙ１
９６６、ｆｉ適な結果のための好ましい投与の養生は、
約３　、　Ｏｍｇｌ畑２／日〜約１５０ｍｇ／ｍ”／日
であろう１体重７０ｋｇの患者について、合計的０゜５
ｓ＋ｇ〜約５２５ｍｇの活性化合物が２４時間の期間に
投与されるような投与単位を用いる。この投与の養生を
調節して最適な治療の応答を得ることができる１例えば
、いくつかに分割した投与量を毎日投与することができ
るか、あるいは投与量は治療的立場の要求によって示さ
れるように比例的に減少することができる。活性化合物
は静脈内、筋肉内、または皮下の道筋で投与できる。

活性化合物は、非経口的または腹腔内に投与できる。活
性化合物の溶液または分散液は水中で界面活性剤、例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロースと混合して調製でき
る１分散液は、また、グリセロール、液状ポリエチレン
グリコール、および油中のそれらの混合物の中で調製す
ることができる。使用および貯蔵の通常の条件下に、こ
れらの調製物は微生物の増殖を防止するために防腐剤を
含有できる。

注射可能な用途に適する製薬学的形態は、無菌の水溶液
または分散液、および無菌の注射可能な溶液または分散
液の即席の調製のための無菌の粉末を包含する。すべて
の場合において、この形態は無菌でなくてはならずかつ
注射容易である程度に流動性でなくてはならない、それ
は製造および貯蔵の条件下に安定でなくてはならず、そ
して微生物、例えば、バクテリアおよび菌・カビの汚染
作用に対して保存されなくてはならない、坦体は、例え
ば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロー
ル、プロピレングリコール、および液状ポリエチレング
リコールなど）、それらの適当な混合物、および植物性
油を含有する溶媒または分散媒質であることができる。

適切な流動性は、例えば、被膜、例えば、レシチンの使
用により、分散液の場合において要求する粒子サイズを
維持することにより、および界面活性剤を使用すること
によって維持することができる。微生物の作用の防止は
、種々の抗バクテリア剤および抗菌・カビ剤、例えば、
パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸、チメロサールなどによって発生させることができる
。多くの場合において、等張剤、例えば、糖類または塩
化ナトリウムを含めることが好ましいであろう、注射可
能な組成物の遅延した吸収は、組成物中に吸収遅延剤、
例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン
を使用することによって発生させることができる。

無菌の注射可能な溶液は、要求量の活性化合物を適当な
溶媒中に、必要に応じて、種々の他の上に列挙した他の
成分と一緒に混入し、次いでＶ過滅菌することによって
調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒質およ
び上に列挙した必要な他の成分を含有する無菌の賦形剤
中に、種々の滅菌した活性成分を混入することによって
調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無
菌の粉末の場合において、好ましい方法は真空乾燥およ
び凍結乾燥であり、これらの方法は活性成分十追加の所
望の成分の粉末をそれらの前もって滅菌ｒ過した溶液か
ら生成する。

ここで使用するとき、「製薬学的に許容されうる坦体」
は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒質、被膜、抗バ
クテリア剤および抗菌・カビ剤、等張剤および吸収遅延
剤などを包含する。製薬学的に活性な物質のために、こ
のような媒質および剤を使用することはこの分野におい
てよく知られている。いずれらの慣用の媒質または剤が
活性成分と不相溶性である場合を除外して、治療学的組
成物中のその使用は考えられる。補助活性成分を、また
、組成物中に混入することができる。

投与が容易でありかつ均一であるようにするために、投
与単位形態で非経口的組成物を配合することは殊に有利
である。ここで使用するとき、投与単位形態は、処置す
べき哺乳動物の患者のための単一投与に適した物理的に
離散した単位を呼ぶ；各単位は所望の治療効果を生成す
るように計算された前もって決定した量の活性物質およ
び要求する製薬学的坦体を含有する１本発明の投与単位
形態のための規格は、（ａ）活性物質の独特の特性およ
び達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）ここで詳し
く開示するように体の健康が傷害される、病気の状態を
有する生きている患者において病気を処置するための、
このような活性物質を配合する分野において固有の制限
、によって支配されかつそれらに直接依存する。

主要な活性成分は、有効量で便利にかつ有効に投与する
ため、上に開示した投与単位形態で適当な製薬学的に許
容されうる坦体と配合する。単位投与形態は、例えば、
主要な活性化合物を約０゜１〜約５００ｍｇの範囲の量
で含有することができ、約１０〜約５００ｍｇは好まし
い。比率で表わすと、活性化合物は一般に約０．１〜約
１００ｍｇ／ｍｌ坦体で存在する。補助活性成分を含有
する組成物の場合において、投与は前記成分の通常の投
与量および投与法を参照して決定される。

癌の退行および軽減は、例えば、腹腔的投与によって達
成される。単一の投与または反復した毎日の投与を実施
することができる。約５〜１０日までの毎日の投与はし
ばしば十分である。投与の養生から理解できるように、
主要な活性成分の量は、癌を有する宿主への細胞毒性の
性質の過度の悪い副作用の不存在下に、白血病などの退
行および軽減を促進するために十分な量である。ここで
使用するとき、癌の病気は血液の悪性腫瘍、例えば、白
血病、ならびに他の充実または非充実の悪性腫瘍、例え
ば、色素癌、肺癌、および哺乳動物の腫瘍を意味する。

退行および軽減とは、処置の不存在下の病気の過程に比
較して、腫瘍の成長または病気の他の発現を阻止または
遅延することを意味する。

ある抗腫瘍剤、とくにアントラセン誘導体の臨床的使用
は、ある患者において注射部位付近において痛い静脈炎
を伴うことが報告されている。この静脈炎は、抗腫瘍剤
の酸付加塩、例えば、塩酸塩が血液により塩基性化する
ために、血管内で抗腫瘍剤の遊離塩基が沈殿することに
関連すると思われる。

本発明によって提供される抗腫瘍化合物であるビスアン
トレンのジホスホルアミジン酸誘導体、最も顕著にはモ
ノホスホルアミジン酸誘導体、は先行技術において見ら
れる付随する静脈炎−沈殿の問題なしに、きわめてすぐ
れた臨床的効能を示すごとが、今回発見された。これら
の誘導体の両者は、生理学的ｐＨ１すなわち、７．４に
おいて可溶性の陰イオン性塩類として存在する。この増
大した可溶性は、注射部位付近の静脈炎の反応を、まっ
たく排除しないとしても、明らかに減少させる。下の節
に記載するように、モノホスホルアミジン酸化合物の沈
殿はラットの静脈のモデルにおいて検出されない。

ラットにおいて、ジホスホルアミジン化合物はビスアン
トレンの前薬物（ｐｒｏ　−ｄｒａｇ　）であることが
発見された。ジホスホルアミジン化合物は、急速に加水
分解して中間形態のモノホスホルアミジン酸になり、そ
して、動物全体に薬物が分配された後、これは、順番に
、ゆっくりさらに加水分解してビスアントレンとなる。

ジホスホルアミジン化合物は水中で非常により安定であ
ることが示されたので、これらの生体内の加水分解は明
らかに酵素的である。さらに、水中の安定性は凍結乾燥
を経る効率よい配合にいっそう適切である。

本発明を次の特定の実施例に関連して詳述する。

実施例１ ９．１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス
（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン） １４００ｍｌの水中の９．１０−アントラセンジカルボ
キシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒ
ドラゾン）（米国特許第４，２５８゜１８１号に記載さ
れるようにして調製した）の溶液に、４００ｍ１の水中
の２７．０ｇの炭酸ナトリウムの溶液を激しく撹拌なが
ら添加した。得られる懸濁液を５時間放置し、次いで固
体を３リツトルの租大な孔の焼結ガラスの漏斗中に集め
、２．０ｍｌ／リットルの濃アンモニアの濃度において
、１゜２リツトルの部分の非常に稀薄な水性アンモニア
で３回洗浄した。アンモニア溶液は、表面聴力を低下さ
せかつ固体の沈殿を防止することによって、満足に迅速
なヂ過を可能とした。最後の洗浄を実施して塩素イオン
を除去し、そして４７．２ｇの所望生成物を薄オレンジ
色固体、融点３０７−３０８℃、として得た。

実施例２ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−（オキソブチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール］ １００１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４Ａモレキ
ユラシーブで乾燥した）中の３゜１９ｇの９，１０−ア
ントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２−イミダ
シリン−２−イルヒドラゾン）　（約１１０℃で約１５
時間真空乾燥した）の撹拌した懸濁液に、１２．６６ｇ
の酪酸無水物を添加した。固体のすべては２０分間撹拌
後に溶解した。溶液を焼結ガラスの漏斗でろ過した。

ろ液を約２３℃で２６時間放置すると、結晶質固体が分
離した。固体をろ過により集め、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで、次いでエーテルで洗浄すると、１．７２ｇ
の所望生成物がオレンジ色針状結晶として得られた。

実施例３　・ ２．２’−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−ガンマ−オキソ−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−ブタン酸］ １００ｍ１の乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の３．１９ｇの９．１０−アントラセンジカルボキシア
ルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾ
ン）（約１１１℃で約１５時間真空乾燥した）および４
．８０ｇのコハク酸無水物の懸濁液を４０時間撹拌し、
この時固体は溶解した。くもった溶液をろ過し、ろ液を
２３℃で２４時間放置した。ろ液を５００ｍ１の水で希
釈し、そして生ずるわずかに暖かい溶液を水浴中で直ち
に冷却すると、小さい粒状オレンジ色結晶および微細な
黄色コロイドが生成した。このコロイドをデカンテーシ
ョンし、粒状結晶を冷水とのデカンテーションによって
４回洗浄し、次いでろ過により集めると、２．８４ｇの
所望生成物がオレンジ色固体、融点１２９−１３３℃、
として得られた。

実施例４ ［９，１０−アントラセンジイルビス ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル）
ココビスホスホン酸、テトラエチルエステル ４００ｍ１の乾燥したジクロロメタン中の７，９６９ｇ
の乾燥した９、１０−アントラセンジカルボキシアルデ
ヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）
の撹拌した懸濁液に、アルゴン下に、ゴム隔膜を経て皮
下注射器で、撹拌しながら、まず８．１３７ｇのＮ、Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、次いで６．
０９２ｇのジエチルクロロホスフェートを添加した。固
体は約３時間後すべて溶解した。この溶液を、３．８ｃ
ｍＸ１８ｃｍのカラム中の２００ｇの乾燥充填し、空気
平衡化した中性アルミナ（ＩＣＮ、「乾燥カラムのクロ
マトグラフィー）に通してろ過した。溶離液の着色した
部分を集め（分画１）そしてこのカラムを追加の５Ｘ２
００ｍｌのジクロロメタンで溶離して分画２〜６を得た
１分画１〜４を一緒にし、４０１１に濃縮し、次いで１
００ｍ１のトルエンを徐々に沸騰する混合物に撹拌しな
がら添加し、その時結晶質固体が分離し、そして体積は
融点１００℃の沸騰により１００ｍ１の減少した。結晶
した固体をトルエンで、次いでメタノールで洗浄すると
、４．３６ｇの所望生成物がオレンジ色針状結晶、融点
２１７℃、として得られた。

実施例５ ［９，１０−アントラセンジイルビス ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル）
］コビスホスホン酸、テトラフェニルエステル １００ｎ＋Ｉの乾燥したジクロロメタン中の１６９９ｇ
の乾燥した９、１０−アントラセンジカルボキシアルデ
ヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）
の撹拌した懸濁液に、アルゴン下に実施例４に記載する
ようにして、２．０３ｇのＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドｒＢＳＡＪおよび２．６８ｇのジフ
ェニルクロロホスフェートを添加した。１時間後、固体
のすべては溶解した。撹拌を２時間の間続けた。この反
応溶液を２００ｇの空気平衡化アルミナの３．８ｃｍｘ
１８ｃｍの乾燥カラムの中に注いだ。このカラムをジク
ロロメタンで展開し、最初の１００＋ｌの無色の溶離液
を廃棄し、次いで最初の黄色帯が底に近接したとき、１
００１の各々の溶離分画を集め、そして蒸発させた。最
初の分画からの残留物１゜７４ｇを約１３輪１のジクロ
ロメタン中に溶解し、次いで４０１のトルエンを添加し
、この溶液を加熱沸騰させてジクロロメタンを追出し、
体積を約２５鶴１に減少させ、そして固体を結晶化させ
た。

この固体をろ過により集め、トルエンで、次いでエーテ
ルで洗浄すると、１．６５ｇの所望生成物がオレンジ色
固体、融点２１４−２１５℃、として得られた。

実施例６ ［９，１０−アントラセンジイルビス ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル）
ココビスホスホン酸 アルゴン下に１５０＋ｏｌの乾燥ジクロロメタン中の８
．７４ｇの［９，１０−アントラセンジイルビス［メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，５−ジ
ヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２゜１−ジイル）］］ビ
スボビスン酸のテトラエチルエステルの撹拌したオレン
ジ色溶液に、ガラスの皮下注射器およびゴム隔膜を経て
、１３．０ｇのヨードトリメチルシランを添加した。約
４０℃へのわずかの発熱が存在し、そして溶液は黄色に
なった。５分以内に、それは再びオレンジ色になった。

３０分後、この溶液を蒸発真空乾固した。ガラス上残留
物は固化し、次いでこれを５．２ｍｌの水を含有する１
５０ｍ１のアセトン中に懸濁して、中間体のシリルエス
テルを加、水分解した。この懸濁液を１６時間撹拌した
。この固体を集め、アセトンで洗浄すると、８．１７ｇ
の黄色の固体が得られた。

この固体を２００ｍ１のトリエチルアミン中に溶解し、
こうして可溶性ホスホルアミジン酸塩を形成することに
よって、再結晶化させた。遊離のホスホルアミジン酸を
１．８２ｍ１の９７％のギ酸の添加により沈殿させた。

この固体をろ過により集め、エーテルで洗浄すると、６
．０４ｇの黄色固体が得られ、これは乾燥すると、オレ
ンジ色に変化した、融点２３５−２３８℃。

実施例７ 安息香酸の２．２’　−（９，１０−アンドラセンジイ
ルジメチリデン）ビス［１−（１−ベンゾイル−４，５
−ジヒドロ−ＬＨ−イミダゾルー２−イル）ヒドラジト
コ 実施例４の手順を反復したが、１００ｍ１のジクロロメ
タン中で１．９９ｇの乾燥９．１０−アントラセンジカ
ルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イ
ルヒドラゾン）、２．０３４ｇのＮ、Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドおよび１．４０６ｇの塩化ベ
ンゾイルを反応させた。

この懸濁液を２４℃で２日間撹拌し、次いでろ過して不
溶性オレンジ色固体を除去し、この固体をジクロロメタ
ンで洗浄した。ろ液および洗液を２゜３ｃｍＸ　１３　
、Ｏｃｍのカラム中の５０ｇの空気平衡化アルミナに通
過させた。初期の無色の溶離液を分画１として集めた。

さらにジクロロメタンで溶離すると、各々５０１の分画
２〜５が得られた。これらの溶離液を蒸発させ、そして
分画１および２からの残留物をエーテルで洗浄し、そし
て−緒にすると、１．２０５ｇの所望生成物がオレンジ
色固体、融点１１１−１１４℃、として得られた。

実施例８ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−デルタ−オキソ−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−ペンクン酸］ １００ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３
．１９ｇの９．１０−アントラセンジカルボキシアルデ
ヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）
および５．４８ｇのグルタル酸無水物の混合物を２４℃
において２３時間撹拌した。

この溶液を３５℃で真空蒸発させた。残留物を２０＋Ｉ
ｌｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、撹
拌して残留物を溶解し、次いで１００ｍ１の乾燥エーテ
ルを添加し、この混合物を撹拌し、そして数時間放置し
た。形成した沈殿を集め、エーテルで洗浄すると、４．
８１ｇの所望生成物がオレンジ色固体、融点２１８−２
２１℃、として得られた。

実施例９ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）コビス［４
，５−ジヒドロ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキ
シアルデヒド ５０ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．
９８ｇの乾燥９，１０−アントラセンジカルボキシアル
デヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）の撹拌した懸濁液は、１０．０ｍｌのフェニルホルメ
ートを添加した。撹拌を３７時間２１℃で続けた：赤−
オレンジの懸濁液は最初の１時間以内に黄色に徐々に変
化した。

ろ過およびアセトンで洗浄すると、４．６１ｇの所望生
成物が黄色固体、融点２８０−２８１℃、として得られ
た。

実施例１０ ２．２″−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン
酸コ、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル １００ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６
．５５ｇの重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、３．
９８ｇの乾燥９．１０−アントラセンジカルボキシアル
デヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン
）を添加した。懸濁液をトリエライト（ｄｒｉｅｒｅｉ
ｔｅ）管で保護しく副生物の二酸化炭素を逃がすため）
そして２２℃で１５時間撹拌して黄色溶液を得た。水の
６０ｍ１の部分を溶液に、濁りの最少のサインが得られ
るまで、添加した。

透明ゴム（Ａ）は徐々に分離した。２時間撹拌した後、
上澄みをゴムからデカンテーションし、そしてろ紙しの
円錐を通してろ過した。ろ液は徐々にオレンジ色結晶を
析出した。２４時間後、結晶を集め、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド／水、２５／１０、で２回、次いで水で洗
浄して、１．２９ｇの黄色固体（Ｂ）を得た。ゴム（Ａ
）は放置すると結晶化し、そしてこの材料を上の（Ｂ）
についてのように洗浄して、０．５９ｇの黄色固体（Ｃ
）を得た。−緒にした透明ろ液および上の（Ｂ）からの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／水洗液を、水で３００
ｍ１に希釈した。得られる乳濁液を１５時間放置し、次
いで凝集した物質をろ過により集め、そして水で洗浄し
て３．０６ｇの黄色固体（Ｄ）を得た。１０１のジクロ
ロメタン中の一緒にした黄色固体（Ｂ）および（Ｃ）の
溶液を、１．０ｃｍＸ８．Ｏｃｍのカラム中の８．４０
ｇの中性アルミナ（ＩＣＮ、「乾燥カラムのクロマトグ
ラフィーのため）のクロマトグラフィーにかけ、黄色の
帯がれされるまで、ジクロロメタンで溶離した。

溶離液を蒸発すると、１．８１ｇの黄色ガラスが得られ
た。このガラスを３０１の石油エーテルで多い、混合し
、次いで１６時間放置した。物質を再結晶化し、エーテ
ルで洗浄すると、１．３７ｇのビス（１，１−ジメチル
エチル）２．２″−［９゜１０−アントラセンジイルビ
ス［メチリデン［−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［
４，５−ジヒドロ］−１８−イミダゾール−２−カルボ
キシレート］が黄色固体、融点１９０−１９１、として
得られた。

２．９４ｇの量の黄色固体（Ｄ）をエーテルで３回洗浄
して、１．８４ｇのオレンジ色固体を得た。

オレンジ色固体（１，８４ｇ）を５０１のジクロロメタ
ンで粉砕し、ろ過した。フィルター上のオレンジ色固体
をジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗液を一緒に
し、ケイ藻土のパッドで反復ろ過し、次いでろ液を３．
４Ｘ５０．Ｏｃ＋＋のナイロンカラム中の２００ｇの空
気平衡化シリカゲル（■ＣＮＣｏ、、ｒ乾燥カラムのク
ロマトグラフィーのため）の乾燥カラムのクロマトグラ
フィーにかけ、カラムを２００１のクロロホルム／メタ
ノール、１９／１、で展開しな。最も早い黄色の帯は、
溶媒が底に到達するとき、Ｒｆｏ、３５に動いたのみで
あった１次の帯をカットアウトし、小さいフリットガラ
スの漏斗上でクロロホルム／メタノールで抽出し、そし
て抽出液を蒸発すると、残留物が得られた。

抽出　カラム上の帯のＲＦ　　残留物の重量およ番号　
　　　（色）　　　　び色 １　０．０　−０．０５　　０．０２ｇの固体（黄褐色
）　　　　　黄色 ２　０．０６−０．１５　　０．０３ｇの固体（薄オレ
ンジ色）　　薄オレンジ色 ３　０．１６−０．２５　　０．４４ｇの固体（薄黄色
）　　　　　オレンジ色 ４　０．２６−０．３５　　０．８１ｇの固体（オレン
ジ−黄褐色）　オレンジ色 抽出４の残留物、０．８１ｇ、を５．Ｏｍｌのジクロロ
メタン中に溶解し、次いでろ過し、そしてろ液を蒸発す
ると、ガラス上残留物が得られた。残留物を約２０１の
エーテルと一緒に撹拌し、そして放置した６次いで、固
体を集め、エーテルで洗浄すると、所望生成物が黄色オ
レンジ色固体、融点１４８−１５１℃、として得られた
。

実施例１１ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−［（４−メトキシフェニルスルホ
ニル’）−ＬＨ−イミダゾールコ実施例４の手順に従う
が、１００１の乾燥ジクロロメタン中で１．９９ｇの乾
燥９，１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビ
ス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）、２．０
３４ｇのＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ドおよび１．９１ｇの塩化ｐ−へキシルベンゾイルを反
応させる。この懸濁液を２４℃で４４時間撹拌し、次い
でろ過して多少の不溶性オレンジ色固体を除去し、そし
てジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗液を５０．
０ｇの空気平衡化したアルミナに通過させた。初期の無
色の溶離液を廃棄し、そして追加のジクロロメタンを添
加し、７つの５０１の分画を集めた。最初の２つの分画
を蒸発させ、そして残留物をクロロホルムでよく洗浄す
ると、１．１０ｇのこの実施例の生成物、融点２５５−
２５８℃、が得られた。

実施例１２ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス［メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，５−ジ
ヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイ ル）］］ビスシクロヘキサンカルボン酸１００ｍ１の乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３．１９ｇの９，
１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２
−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）および５．４ｇ
のトランス−１゜２−ジシクロヘキサンジカルボン酸無
水物の懸濁液を、２４℃で３時間撹拌した。この透明溶
液をほぼ真空濃縮乾固し、次いで１００１のエーテルで
スラリー化した。形成した固体をろ過により集め、エー
テルで洗浄し、そして真空乾燥すると、６．７ｇの所望
生成物が得られた。

実施例１３ メトキシ酢酸の２．２’　−（９，１０−アンドラセン
ジイルジメチリデン）ビス［１−［４，５−ジヒドロ−
１−（メトキシアセチル）−ＩＨ−イミダゾルー２−イ
ルヒドラゾン］ 実施例４の手順を反復するが、１００１の乾燥ジクロロ
メタン中で１．９９ｇの乾燥９．１０−アントラセンジ
カルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−
イルヒドラゾン）、４．０６９８のＮ、Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドおよび２．１７ｇの塩化メ
トキシアセチルを反応させた。この反応混合物を室温で
６４時間撹拌し、次いでろ過して多少の未反応の物質を
除去し、そしてジクロロメタンで洗浄した。ろ液および
洗液を５０ｇのバイオ・シルＡ（Ｂｉｏ−ＲｉｄＬ　ａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　）のクロマトグラフィーにかけ
た。

このカラムをまず１５０＋ｍｌのジクロロメタンで分画
１および２について、２％のメタノールを含む２５０ｍ
１のジクロロメタンで分画３および４について、３％の
メタノールを含む１００ｍ１のジクロロメタンで分画５
および６について、４％のメタノールを含む１００ｍ１
のジクロロメタンで分画７について、そして５％のメタ
ノールを含む１００１のジクロロメタンで分画８につい
て、溶離した。

分画は視的観察を用いてカラム上の３つの帯を分離する
ことによって作った。分画を真空蒸発した。

最大（中央）から誘導された分画５（１，６３５ｇ）か
らの残留物を、ジクロロメタン／１ｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテルから再結晶化させると、所望生成物が微細な
黄色粉末、融点２２５−２２９°Ｃ１として得られた。

実施例１４〜２４ 表ＩＶに記載さする９、１０−アントラセンジカルボキ
シアルデヒドのビス（２−イミダゾリン−２−イルヒド
ラゾン）の追加の酸塩化物のアシル化生成物を、実施例
４．５および１３の手順ににより記載する方法で、酸結
合剤、例えば、Ｎ。

０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドの存在下に
、乾燥溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中において、１２〜７４時間撹拌し
て、記載した酸塩化物を５ミリモルの上の塩基化合物と
反応させ、次いでアルミナ（中性）、バイオ・シルＡま
たはシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、そ
して溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロメタン／
メタノール、アセトンなどで溶離して、所望生成物を分
離した。

実施例２５ ２．２’−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−（オキソブチル）−１８−イミダ
ゾール−１−スルホン酸］、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドとのコンパウンド（１：２） １．９９ｇの乾燥９，１０−アントラセンジカルボキシ
アルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラ
ゾン）および５．４４ｇの三酸化イオウトリエチルアミ
ン錯体の混合物に、５０＋Ｉの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを添加した。オレンジ色懸濁液を約２１℃で
２５時間撹拌した。

固体をろ過により集め、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
で洗浄し、次いでエーテルで洗浄すると、２．４２ｇの
所望生成物が薄オレンジ色固体、融点２８５−２９０℃
、として得られた。

実施例２６ ２．２’−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−１−（オキソブチル）−ＬＨ−イミダ
ゾールコプロパンスルホン酸］ １００ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９
，１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（
２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）および２当量
の３−スルホプロピン酸無水物［Ｍ　、　Ｓ　、　Ｋ　
ｈａｒａｓｃｈおよびＨ，Ｃ，Ｂｒｏｕ＋ｎ、Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　、　６２．９２５　
（１９４０）］の懸濁液を実施例３の手順によって反応
させると、この実施例の生成物が得られた。

実施例２７ ２．２°−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４
，５−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）ジメチル−３−オキソ
ーＩＨ−イミダゾール−１−エタンアミニウム］ジクロ
ライド ３．９８ｇの乾燥９，１０−アントラセンジカルボキシ
アルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラ
ゾン）および５．１３ｇのクロロ酢酸無水物に、１００
１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。こ
の混合物を１時間撹拌し、その時すべての固体は溶解し
た。１０分後、１００ｍ１のアセトニトリル中の５．０
ｇのトリメチルアミンの溶液の４５１を撹拌しながら添
加し、この時温度はわずかに上昇した。１０分後、ゴム
上固体が分離し始めた。１７時間放置後、上澄みの液体
をデカンテーションし、残留固体を５＋ａｌの部分のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドとのデカンテーションによ
り洗浄し、次いで真空乾燥すると、所望生成物がオレン
ジ色固体として得られた。

実施例２８ ２．２″−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）コビス［ｌ
−アセチル−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダ ゾール］ １００ｍ１の乾燥ジクロロメタン中の１．９９２ｇの乾
燥９，１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビ
ス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）の懸濁液
に、８．０＋＋＋１の酢酸無水物を徐々に添加した。固
体のすべては急速に溶解し、次いで黄色固体が直ちに分
離し始めた。５時間後、固体を集め、ジクロロメタンで
洗浄すると、１゜９８ｇの所望生成物が黄色固体、融点
２９６−２９９℃、として得られた。

実施例２９ 酢酸の２−　［［１０−［［アセチル（１−アセチル−
４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾルー２−イル）ヒド
ラゾノコメチル］−９−アンドラセニルコメチレ ン］−１−（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾルー２
−イル）ヒドラジド １００＋＊ｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
１．９９２ｇの乾燥９，１０−アントラセンジカルボキ
シアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒド
ラゾン）の懸濁液に、５．０ｇの酢酸無水物を添加した
。１５分以内に、固体のすべては溶解し、そして黄色結
晶が分離し始めた。４時間後、固体を集め、乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドで３回洗浄した。ろ液および洗
液を一緒にし、そして真空蒸発した。残留物を１０＋ｌ
の部分の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回再蒸
発させ、次いで最後に６０℃で真空乾燥して、微量の匂
の酢酸無水物を除去した。残留物を２５輸！のジクロロ
メタンとともに撹拌し、そして未溶解の固体をろ過によ
り除去した。ろ液を蒸発すると、わずかに粘性のガラス
状残留物が得られ、これは２５ｍ１の乾燥エーテルの下
に１６時間放置すると硬化した。固体を集め、エーテル
で洗浄すると、０．９７ｇの所望生成物が黄色固体、融
点２８３℃、として得られた。

実施例３０ ２．２’−［９，１０−アントラセンジイルビス［メチ
リデン（１−ホルミル−１−ヒドラジニル−２−イリデ
ン）］］ビス［４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール
−１−カルボキシアルデヒド］ １００ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３
．９８ｇの乾燥９．１０−アントラセンジカルボキシア
ルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒドラゾ
ン）の磁気的に撹拌した懸濁液を、３〜５℃に水浴中で
維持し、その間に８．２９ｇの新しく調製したトリメチ
ル酢酸ギ酸無水物［Ｅ、　　Ｊ、　　Ｖｌｉｅｒｓｔｒ
ａら、　　Ｒｅｓ、　　Ｔｒａｙ、　　Ｃｈｉ論、　　
。

１０１．４６０　（１９８２）、−８０℃において固体
として保持し、次いで使用直前に融解した］を５分の期
間にわたって少しずつ添加した。さらに５分以内に、固
体のすべては溶解して、くもった溶液を与えた。この溶
液をろ過し、そしてろ液を２３℃で６４時間放置した。

分離した結晶を集め、そしてアセトンで洗浄すると、５
．１１ｇの所望生成物が黄色−オレンジ色固体、融点２
９６−３０１℃、として得られた。

実施例３１ ［Ｓ−（Ｒ＊、Ｒ１）］　［］９．１０−アントラセン
ジイルビスメチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデ
ン（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２゜１−
ジイル）（１−メチル−２−オキソ−２，１−エタンジ
イル）］］ビスカルバミン酸、ビス（１，１−ジメチル
エチル）エステル １２．０６８ｇのｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニル
−し−アラニン−０−スクシンイミドを含有する２００
＋１の乾燥ジクロロメタン中の３．９８５ｇの乾燥９．
１０−アントラセンジカルボキシアルデヒドのビス（２
−イミダシリン−２−イルヒドラゾン）の懸濁液を、１
８〜２３℃において３時間超音波処理し、次いでろ過し
、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を１００ｇの酸化ア
ルミニウムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ンで溶離した。溶離液が黄色になった後、次の２２５１
を蒸発した。残留物を２００１のジクロロメタン中に１
３℃で溶解した。これに５．４８ｍ１のＮ−メチルモル
ホリンを添加し、次いで２０１の水中の２．２５ｇの溶
液を添加して過剰のアシル化剤を破壊した。得られた溶
液を２３℃で４０分間撹拌し、次いで水浴中で冷却し、
そして６００１の氷冷水で希釈した。固体を集め、水で
洗浄すると、４．６９ｇの所望生成物、融点１４８−１
５５℃、が得られた。

実施例３２ ［Ｓ−（Ｒ１，Ｒ１）　　コ　　［９，１０−アントラ
センジイルビス（メチリデン−１−ヒドラジニル−２−
イリデン）］ビス［１−（２−アミノ−１−オキソプロ
ピル）−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール］四基
酸塩Ｂ ４Ｏｍ１の氷酢酸および２０ｍ１のアニソール中の［Ｓ
−（Ｒ１，Ｒ＊）］　　［］９．１０−アントラセンジ
イルビスメチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン
（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジ
イル）　（１−メチル−２−オキソ−２，１−エタンジ
イル）］］ビスカルバミン酸、ビス（１，１−ジメチル
エチル）エステルの溶液を、水浴中で１６℃に冷却し、
その時塩化水素を３分間泡立てて通入した。３０分間放
置した後、固体を集め、３５１の部分の氷酢酸で２回そ
してアセトンで４回洗浄すると、３．６１ｇの所望生成
物、融点２０５−２０８℃、が得られた。

実施例３３ ２．２’−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチ
リデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）コビス［４
，５−ジヒドロ−１−ガンマ−オキソ−ＩＨ−イミダゾ
ール］−１−ブタン酸 水中の１６．２ｇの９．１０−アントラセンジカルボキ
シアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イルヒド
ラゾン）二塩酸塩の懸濁液を、１２゜０ｇの炭酸ナトリ
ウムとともに５０〜７０℃において１時間撹拌し、次い
で冷却した。固体を水で洗浄し、乾燥すると、９．８ｇ
の遊離塩基が得られた。引続いて、実施例３の手順によ
ってコハク酸無水物でアシル化して、標題化合物をオレ
ンジ色固体として得た。

実施例３４ ［９，１０−アントラセンジイルビス ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル）
コ］スポスホン酸、ジエチルエステル 撹拌棒を装備した３リツトルの丸底フラスコに、アルゴ
ン下に、４１．４５６ｇの９．１０−アントラセンジカ
ルボキシアルデヒドのビス（２−イミダシリン−２−イ
ルヒドラゾン）　（特別に乾燥せず、それゆえ水和して
いた）、２リツトルのジクロロメタン、４２．３３ｇ　
（５１，４３ｍ１）のＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミドを注射器で添加し、そして３５．９０ｇ
（３０，０７＋＊Ｉ）のジエチルクロロホスフェートを
また注射器で添加した。−夜撹拌した後、くもったオレ
ンジ色混合物をろ過した。ろ液を１ｋｇの部分的に奪活
した（空気平衡化した）アルミナのクロマトグラフィー
にかけ、そしてジクロロメタンで展開した。９つの１リ
ツトルの分画を取り、そして部分的に濃縮した。分画１
〜３は実施例４の生成物を与えた０分画４〜７を一緒に
し、さらに濃縮すると、１３．３１ｇの固体が得られた
。

フリット漏斗中の上で固体の１３．ＯＩＩ？の部分を３
０．２０および１０ｍ１のジクロロメタンで、次いで水
でよく洗浄すると、６．５０ｇのオレンジ色固体が得ら
れた。この固体を２００ｍ１の熱ジクロロメタンと混合
し、３ｇのシリカゲルでろ過し、４０ｍ１のジクロロメ
タンで洗浄した。ろ液を約３０１１１１に濃縮した。得
られる固体を集め、再少量の冷ジクロロメタンで洗浄し
、次いで四塩化炭素で洗浄すると、小葉状物質、融点１
９５−２０２℃、が得られた。シリカゲルの薄層クロマ
トグラフィ一対クロロホルム／メタノール（９／１）は
ＲｆＯ０３を与え、これに対して実施例４の生成物はＲ
ｆｏ、６を与えた。

実施例３５ ［９，１０−アントラセンジイルビス ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル）
ココホスホン酸、ヨー化水素酸塩 ９０１の乾燥ジクロロメタン中の１．０７ｇの［９，１
０−アントラセンジイルビス［メチリデン−１−ヒドラ
ジニル−２−イリデン（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾール−２，１−ジイル）コ］スホスホン酸、ジエチ
ルエステルおよび５゜２５ｇのトリフェニルホスフィン
の溶液に、アルゴン下に、注射器で１．０ｇ（０，７１
ｍ１）のヨードトリメチルシランを添加した。３０分後
、透明オレンジ色溶液を蒸発乾固し、次いで５０ｍ１の
部分の乾燥ジクロロメタンから２回再蒸発した。残留物
を５０ｍ！のアセトン中に懸濁し、そして１ｍｌの水を
添加すると、オレンジ色ガムが沈殿した。

このガムを薄くプレスし、湿ったアセトン中にアルゴン
下に一夜放置した。それを次いで粉砕し、集め、そして
アセトンで洗浄すると、１．２１ｇの所望生成物がオレ
ンジ色固体として得られた；ＭＳ　（（＋）ＦＡＢ）５
０７　（Ｍ＋Ｈ）；　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭＥ、５
Ｏ−ｄ、）δ１．２３（ｔ、３、Ｃ−ＣＮコ）、　３．
７７（ｓ、　　ＮＣＲ，ＣＨ２Ｎ）　　、３．８５　（
ａ＋、　Ｅｔｆ）ＣＨｚ）　、７．７０　（ｈ、４、芳
香族）、８．４４および８．４９　（＋ｓ、４、芳香族
）　、８．７８　（ｓ、１、ＮＨ）　、９．０４　（ｓ
、１、ＮＨ）　、９．３４　　（ｓ、１、ＣＨ＝Ｎ）、
９．４３（Ｓ、１、ＣＮ＝Ｈ）　、１２．５４　　（ｓ
、１、Ｃ＝Ｎ’　　Ｎ”″）。

実施例３６ ［２−［［［１０−［［（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イ
ミダゾルー２−イル）エチルヒドラゾノ］メチル］−９
−アントラセニル］メチレン］ヒドラゾノ］− ４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾルー１−イルコホス
ホン酸、ヨー化水素酸 塩 実施例３５の手順に従うが、ただしトリフェニルホスフ
ィンを副生物のヨー化エチルの除去に使用しなかった。

１０＋ａｌのメタノール中の租製の固化した反応生成物
の溶液を０．６ｃｍのカラム中の１ｇのアルミナと通し
てろ過し、５ｍｌのメタノールで洗浄した。ろ液をほと
んど蒸発乾固し、その時残留物のシロップは結晶化し始
めた。アセトンの３０ｍ１の部分を添加し、固体を柔ら
かくし、次いで一夜放置した。この固体を集め、アセト
ンで洗浄すると、１．０５７ｇの所望生成物が得られた
；ＭＳ（（＋）ＦＡＢ）、４７９（Ｍ＋Ｈ）；ＮＭ　Ｒ
（３００Ｍ　Ｈｚ、Ｍｅ２Ｓ　Ｏｄｓ）δ３．７７（Ｓ
、８、Ｎ　ＣＨｔ　ＣＨ２Ｎ　）　、７　、６６　（ｍ
、４、芳香族）、８，４９（ｈ、４、芳香族）、８．７
９（ｈ、４、芳香族）　、８．７９　（ｓ、２、ＮＨ）
、８．９２（ｓ、１、ＮＨ）　、９．３４および９．３
６（ｄ、２、ＣＨ＝Ｎ）　、１２．５８　（ｄ、１、Ｃ
＝　　　−Ｎ’Ｎｅ）。

実施例３７ 二ナトリウム［９，１０−アントラセンジイルビス［メ
チリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，５−
ジヒドロ、−ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイ ル）ココビス［ホスフェート］ １０ｍ１の水中の５８５ａ＋ｇの実施例６に従う化合物
、［９，１０−アントラセンジイルビス［メチリデン−
１−ヒドラジニル−２−イリデン（４゜５−ジヒドロ−
ＩＨ−イミダゾール−２，１−ジイル〉］］ビスボビス
ン酸の撹拌した懸濁液に、ｐＨメーターで監視しながら
、１８．３＋ａの０．ＩＮの水酸化ナトリウムを、ｐＨ
が７，５を決して越えずかつ最終ｐＨ７，４を与えるよ
うな速度で添加した。この溶液を３５℃で５時間にわっ
た蒸発すると、６２９ＩＩ１ｇの所望生成物が非晶質券
−オレンジ色固体として得られた。

実施例３７に従って調製した化合物を、ラットの尾の静
脈のモデルにおいて注射部位付近の静脈炎の反応につい
て試験した。比較の目的で、対照のプラシーボおよびビ
スアントレンをまた試験した。化合物を２５　Ｂ／　ｋ
Ｈの量で静脈内投与した。

観察を注射後１．５および９日に実施した。

実施例３７に従って調製した化合物を投与したラットの
尾の静脈のモデルにおいて静脈炎の証拠は見られなかっ
たが、これ、に対してビスアントレンは注射部位付近の
静脈炎の証拠を生成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は同一もしくは相異なりそし
   て水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、 ▲数式、化学式、表等があります▼［ここでＲ＿５は水
   素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、フェニル、モノ置換
   フェニル（ここで置換基はオルト、メタまたはパラに存
   在することができ、そしてフルオロ、ニトロ、アルキル
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ま
   たはシアノである）、ペンタフルオロフェニル、ナフチ
   ル、フラニル、▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   ＣＯＯＨ、−ＣＯ（ＣＨ＿３）＿３、−ＣＨ＿２ＯＣＨ
   ＿３、−（ＣＨ＿２）＿３ＣＯＯＨ、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２ＳＯ＿３Ｈまた
   は−ＣＨ＿２Ｎ＾■−（ＣＨ＿３）＿３Ｃｌ＾■である
   ］、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＳＯ＿３Ｈ
   であり；そしてＲ＿１およびＲ＿３の一方のみが水素ま
   たはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）であることができ；そ
   してＲ＿２およびＲ＿４は同一もしくは相異なりそして
   水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）または ▲数式、化学式、表等があります▼［ここでＲ＿６は水
   素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、フェニル、モノ置換
   フェニル（ここで置換基はオルト、メタまたはパラに存
   在することができ、そしてフルオロ、ニトロ、アルキル
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ま
   たはシアノである）、ペンタフルオロフェニル、ナフチ
   ル、フラニルまたは−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３である］であ
   る、 の化合物および製薬学的に許容されうる塩類。 ２、２，２′−［９，１０−アントラセンジイルビス（
   メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス
   ［４，５−ジヒドロ−１−（オキソブチル）−１Ｈ−イ
   ミダゾール］、２，２′−［９，１０−アントラセンジ
   イルビス（メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデ
   ン）］ビス［４，５−ジヒドロ−１−￥ガンマ￥−オキ
   ソ−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタン酸］、［９，１０
   −アントラセンジイルビス［メチリデン−１−ヒドラジ
   ニル−２−イリデン（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
   ゾール−２，１−ジイル）］］ビスホスホン酸、テトラ
   エチルエステル、［９，１０−アントラセンジイルビス
   ［メチリデン−１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，
   ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル）
   ］］ビスホスホン酸、安息香酸の２，２′−（９，１０
   −アントラセンジイルジメチリデン）ビス［１−（１−
   ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２
   −イル）ヒドラジド］、２，２′−［９，１０−アント
   ラセンジイルビス（メチリデン−１−ヒドラジニル−２
   −イリデン）］ビス［４，５−ジヒドロ−１−デルタ−
   オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−ペンタン酸］、２，
   ２′−［９，１０−アントラセンジイルビス（メチリデ
   ン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［４，５
   −ジヒドロ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸］
   、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル、３−ニト
   ロ安息香酸の２，２′−（９，１０−アントラセンジイ
   ルジメチリデン）ビス［１−［４，５−ジヒドロ−１−
   （３−ニトロベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イ
   ル］ヒドラジド］、酢酸の２−［［１０−［［アセチル
   （１−アセチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル
   −２−イル）ヒドラゾノ］メチル］−９−アントラセニ
   ル］メチレン］−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
   ダゾル−２−イル）ヒドラジド、または［Ｓ−（Ｒ＊，
   Ｒ＊）］［９，１０−アントラセンジイルビス（メチリ
   デン−１−ヒドラジニル−２−イリデン）］ビス［１−
   （２−アミノ−１−オキソプロピル）−４，５−ジヒド
   ロ−１Ｈ−イミダゾール］四塩酸塩、［９，１０−アン
   トラセンジイルビス［メチリデン−１−ヒドラジニル−
   ２−イリデン（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
   −２，１−ジイル）］］スホスホン酸、ジエチルエステ
   ル、［９，１０−アントラセンジイルビス［メチリデン
   −１−ヒドラジニル−２−イリデン（４，５−ジヒ hロ−１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル）］］スホ
   スホン酸、または［２−［［［１０−［［（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エチルヒドラゾ
   ノ］メチル］−９−アントラセニル］メチレン］ヒドラ
   ゾノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イ
   ル］ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、温血動物に腫瘍細胞崩壊量の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物を投与することを特徴とする温血動物にお
   ける腫瘍を処置する方法。 ４、哺乳動物の体の表面積の１ｍ＾２につき約１ｍｇ〜
   約１．２ｇの特許請求の範囲第１項記載の化合物と製薬
   学的に許容されうる担体とを含んでなることを特徴とす
   る投与単位形態の組成物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許
   請求の範囲第１項において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、９，１０−アントラ
   センジカルボキシアルデヒドのビス（２−イミダゾリン
   −２−イルヒドラゾン類）を有機溶媒中においてアシル
   化剤でアシル化することを特徴とする前記方法。