SU1676445A3

SU1676445A3 - Способ получени производных изохинолина или их солей

Info

Publication number: SU1676445A3
Application number: SU874203501A
Authority: SU
Inventors: Хэнли Филлиппс Гордон; Спенсер Джоунс Пол; Эдвард Купер Мартин
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Priority date: 1986-07-29
Filing date: 1987-07-28
Publication date: 1991-09-07
Also published as: FI873289A; FR2602233A1; KR880001652A; NO872963D0; SE8702986D0; NL8701768A; NO872963L; CH672489A5; PL267063A1; IT8748237A0; HU201936B; CN87105778A; GB2195636B; GR871208B; FI873289A0; HK8491A; ATA190987A; DK392187D0; BE1002110A4; SG84490G

Description

он OR J

и их солей.

Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых проиэ- водных изохинолина, обладающих повышенной физиологической активностью против раковых опухолей при высоком уровне растворимости препарата в воде

Пример 1. 5,6,13,14-Тетра- гидро-9-окси-14-метилбенз(5,6)изо- индоло(2,1-в)изохинолин-8,13-дион.

Воду (312 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (i 69 мл) прибавл ют в суспензию 5,8,13,14-тет- рагидро-9-(иодацетокси)-14-метил- бенэ(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -8,13-диона (80,0 г) в тетрагидрофу- ране (1,335 л)„ Эту смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильни- ком в атмосфере азота 18 ч и часть (550 мл) растворител удал ют отгонкой при атмосферном давлении0 Результирующую суспензию перемешивают и охлаждают примерно при 5° в течение 4,5 ч, твердое соединение собирают фильтрованием, промывают холодным тетрагидрофураном, сушат под вакуумом и получают целевое соединение (48,8 г)

УФ-спектр:/Амакс 243 нм (МеОН); 5,1022,

ПМР-спектр (СОСЦ) U , м„д„: 12,98 (ОН, синглет, 1Н); 5,2/ (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,16 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,98 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 2. Диметил-(5,8,13,14 -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо бенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -9-ил)-фосфат с

60%-ную дисперсию гидрида натри в масле отмывают от масла 40-60° уайт- спиритом (2д10 мл) в атмосфере азота К гидриду натри прибавл ют сухой тетрагидрофуран (25 мл) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,5 г) в сухом тетрагидрофуране (150 мл)„ Результирующий раствор перемешивают при 20°С в атмосфере азота 15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диметилхлорфосфата (723 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Затем реакционную смесь разбавл ют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3X250 мл)0 Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри , выпаривают и получают зеленую пену, которую

0

„

,

5

0

очищают колоночной хроматографией с неподвижной фазой - диоксид кремни (100 г), элюиру смесью дихлорме- тангметанол (29:1) и получают целевое соединение в виде зеленой пены (1,539 г).

УФ-спектр мдце 241,6 нм; Јt 1052; А 369,4 нм; Р, 158.

ПМР-спектр (СПСЦ) К , м.д„: 5,26 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет , 7 Гц, 1Н); 4,02 (ОСН3, мульти- плет, 6Н); 1,57 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН)„

Соединени по примерам 3-17 получают аналогичным образом с использованием промежуточного соединени по примеру 1 и соответствующего галоид- фосфата о

Пример 3, Диэтил-(5,8,13,14- -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)-5,6-(изоиндоло)(2,1-в)иэохино- лин-9-ил)фосфат (5,609 г) из промежуточного соединени по примеру 1 (4,0 г) и диэтилхлорфосфата (2,305 г).

УФ-спектр акс 243,5 нм,Ј| 1007; Амакс 372 нм;Ј; 155.

ПМР-спектр (СОСЦ) О , м0д„: 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,37 (ОСН4СН3, мультиплет, 4Н); 1,55 (14CHJ, дублет, 7 Гц, ЗН); 1,38 (осНгСН3, мультиплет , 6Н).

Пример 4. Дипропил-(5,18,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)-5,6-(изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (2,068 г) из промежуточного соединени по примеру 3 (2,0 г) и дипропилхлорфосфата (1,339 г)„(

УФ-спектр:ААтс 242,4 нм;Ј, 940; MQW369,6 нм;Р 1320

ПМР-спектр (CDCl-) и , м0д.: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 4,2/ (ОСН2СН2СН, мультиплет, 4Н); 1,76 (ОСН2СН2СН, мультиплет, 4Н); 1,56 (14СН, дублет, 7 Гц, ЗН);0,97 (ОСНгСН2СН3, мультиплет , 6Н) е

1

Пример 5 Дибутил-(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз-(5,6)-изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (1,628 г) из промежуточного соединени примера 3 (1,5 г) и дибутилхлорфосфата (1,143 г).

УФ-спектр:А/ио 241,8 нм; Ь 956, 369,8 нм; Ј,,

ПМР-спектр (CDCl),, м„д„: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет. 7 Гц, 1Н); 4,31 (ОСН2СН3СН2СН,, мультиплет, 4Н); 1,62-1,80 (OCH H CHzCHj, мульти- плет, 4Н); 1,56 (14СН, дублет, 7 Гц, ЗН); 1,32-1,52 (ОСНгСН2СН СН3, мультплет , 4Н); 0,92 (OCHtCHtCH2CH3, мультиплет, 6Н)„

Пример 6 о Бис-(тетрагидро- -2-фуранилметил(5,8,13,14-тетрагидро -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)иэоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (1,0 г) из промежуточного соединени по примеру 3 (2,0 г) и бис(тетрагид- ро-2-фуранилметил)хлорофосфата (6,/8 г, свежеполученный из треххло- ристого фос фора и тетрагидрофурфури- лового спирта), за исключением того, что очистку сначала провод т колоночным хроматографированием на диоксиде кремни (650 г), элюиру смесью ди- хлорметан:ацетон (4:1), а результирующую желтую пену дополнительно очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремни (/0 г), элюиру смесью дихлорметан:метанол (96:4),

УФ-спектр:Амсис 242,2 нм; Ј 809 369,8 нм;Ј 11/.

IlMP-спектр (СПСЦ),& , м0д„: 5,24 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,16 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,30 (РОСН2, мульти- 4,21 (, мульти4Н ); 2Н);

1,56 (14СН,, дублет, / Гц

плет, плет, ЗН)„

Пример /. Циклогексилме- тил(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в изохинолин-9-ил)фосфат (1,409 г) из промежуточного соединени по примеру 1 (3,0 г) и циклогексилметшгхлор- фосфата (2,9 г, свежеполученный из метилдихлорфосфата и циклогексанола)

УФ-спектр: 242,4 нм; Ј 899; 369,6 нм;Ј 1500

ПМР-спектр (СОСЦ),Д , м0д«: 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,13 (5Н, дублет, 16 Н, 1Н); 4,95 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,64 (ОСИ, мультиплет , 1Н); 4,01 (OCHj, мультиплет, 3H)j t,54 (14СН3, дублет, /Н5, ЗН) „

Пример 8„ Бис-(2-пропенил) (5,8,13,14-тетрагидро-14-метил-8,13- -диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изо

10

/64456

хинолнн-9-ил)фосфат (3,554 г) из промежуточного соединени по примеру 1 (3,0 г) и диаллилхлорфосфата (2,68 г) за исключением того, что очистку провод т колоночной хроматографией на диоксиде кремни (300 г), элюиру смесью дихлорметангацетон (94:4).

УФ-спектр:Яд,а1(:с 242,2 нм;Ј, 9/3, 3/1,8 нм;Ј| 148„

ПМР-спектр (CDC1,), S, м.д„: 5,90- 6,10 (СН, мультиплет, 2Н); 5,20- 5-45 (СН2, мультиплет, 4Н); 5,25 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дубцет, 1/ Гц, 1Н); 4,94 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,75-4,90 (ОСИ, мультиплет, 4Н); 1,58 (14CHj, дублет, / Гц, ЗНК

Пример 9о Дипентил(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенэ(5,6)-изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфат (2,0/ г) из промежуточного соединени по примеру 1 (2,0 г) и дипентилхлорфосфата (1,/15 г, свежеполученный из треххло- ристого фосфора и пентан-1-ола), за исключением того, что после выпаривани масло раствор ют в диэтиловом эфире (50 мл), перемешивают при 30 мин и результирующее желтое твердое соединение фильтруют и промывают диэтиловым эфиромо

УФ-спектр дкс 242,4 нм; Ј,

15

20

25

30

-

40

913; 369,4 нм; Ј, 13/,

35 ПМР-спектр (СПСЦ),Ј, 5,24 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,14 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,96 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,20-4,40 (РОСН2СНгСНгСН2СН3, мультиплет, 4Н); 1,65-1,85 (РОСН-2СН2СН2СНгСЧ3, мультиплет , 4Н); 1,56 (14СН дублет, / Гц, ЗН); 1,20-1,45 (POCHgCH CHjCHj, мультиплет, 8Н); 0,88 (РОСН СН2СНгСН2СН3, мультиплет, 6Н)„

45 Пример 10. Бис-(2-метокси- этил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в) изохинолин-9-ил)фосфат (2,07 г) из промежуточного соединени по приме50 ру 1 (2,0 г) и бис-(2-метоксиэтил) хлорфосфата (1,55 г, свежеполученный из 2-метоксиэтанола и оксихлори- да фосфора), за исключением того, что колонку элюируют смесью дихлор55 метан:ацетон (4:1)0

УФ-спектр:,, 242,2 нм;,1 920; 3/1,6 нм; Ј, 142„

ПМР-спектр (CDC13), Ј, м0д«: 5,23 (5Н, дублет, 17 Гц, 1Н); 5,13 (5Н,

дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,48 (РОСИг, мульти- плет, АН); 3,68 (РОСНгС 12, мульти- плет, 410; 3,39 (ОСН, синглет, ЗН); 3,40 ( , сннглет, ЗН) ; 1,57 (14CHj, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 11г Бис-(циклогексил метил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- -(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат (5,302 г) из промежуточного соединени по примеру 1 (4,0 г) и бис- -(циклогексилметил)хлорфосфата (8,22 г, свежеполученный из треххло- ристого фосфора и цнклогексилметано- ла), за исключением того, что после выпаривани твердое соединение растирают с эфиром (100 мл) и кристаллизуют из смеси этилацетат/хлоро- форм,

УФ-спектр:f .c 242,4 нм; Ј, //8; 369,6 им; Ј| 119,

ПНР-спектр (.СПСЦ), &, МсДс: 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1И); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, П1); 4,96(14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,09 (ОСНг, мульти- плет, 4Н); 1,5ч (HCIIj, дублет, / Гц, ЗН).

Приме) 12г Бис- (фенилме- тил)(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,1З -лноксобенз(5,6)изоиндоао(2,1-в изохиполин-9-нл)фосфат.

N-Хлорсукцинимид (1,01/ г) прибавл ют в перемешиваемый раствор дибензилфосфатл (3,3 мл) в сухом бензоле (30 мл) и результирующий раствор перемешивают при 20°С, сук- циннмид удал ют фильтрованием и фильрат концентрируют до небольшого объе ма (около 5-Ю мл) о Этот раствор используют и гл гую,цем синтезсс

60/о-нуи дисперсию гидрида | натри в масле (I 3 t мг) отмывают от масла 40- 60° летролейным эфиром (2x15 мл) в атмосфере азотас К гидриду натри прибавл ю сукой тетрагидрофуран (25 мл) и затем промежуточное соединение по примеру 1 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл)с Результи- рующий красный раствор охлаждают до 10°С на лед ной бане и обрабатывают CDЈ неполученным дибензилхлорфосфатом в бензоле (около 5-10 мл). Через 2 ч при Ю С реакционную смесь оставл ют нагреватьс до 20°С и выдерживают при отой температуре 3 чс Реакционну смесь разбавл ют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл

Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают до зеленого масла, которое раствор ют в дихлорметане и нанос т на колонну с диоксидом кремни (300 г), получению с использованием смеси дихлорметан:ацетон (96:4)„ Колонку элюируют смесью дихлорметан:ацетон (96:4) и собирают фракции по 25 мл о Содержащие продукт фракции объедин ют, выпаривают и получают целевое соединение в виде заданной пены (1,211 г)о

УФ-спектр-А 244 нм;Ј /43; 3/4 нм;6, 112,

ПМР-спектр (CDCl-j),, м0д„: 5,20- 5,40 (ОСН2С6Нр мультиплет, 4Н); 5,23 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,13 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,55 (14СНЭ, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 13. Бис-(4-нитрофе- шш (метил)(5,8,13,14-тетрагидро-14- -метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- лс(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфат получают аналогично по примеру 14. Из промелуточного соединени по примеру 1 (2,0 г) и ди-(пара-нитробен- зил)хлорфосфата (2,582 г) получают 3,662 г соединени . (

УФ-спектр:|ЛЛАакс 244 нм;Н, 330.

ПМР-спектр (d6-JTMCO),§ , МоД0: 5,48 (ОСН2, дублет, 8 Гц, 4Н); 5,42 (5Н, дублет, 18 Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 18 Гц, 111); 4,/9 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,48 (14СНЭ, дуболет, / Гц, ЗН) с

Пример 14. Бис-(2-оксо-2- -фенилэтил)(5,8,13,14-тетрагидро- -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфато

Раствор дициклогексилкарбодиимида (3,03 г) в дихлорметане (125 мл) по капл м в течение 3 ч прибавл ют к перемешиваемому раствору бис-(2-оксо -2-.фенилэтшт)ового эфира фосфорной кислоты (8,93 г) в дихлорметане (500 мл) при 20°Сс Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 100 мл) и осадившеес твердое со- динение удал ют фильтрованием. Фильтрат перемешивают при 20°С 1 ч, выпаривают и получают сырой фосфори- лирующий агент в виде 6eq4BeTHoro масла.

60%-ную дисперсию гидрида натри в масле (534 мг) отмывают от масла 40-60° уайт-спиритом (2x25 мл) в

91

атмосфере азота„ К гидриду натри прибавл ют сухой тетрагидрофуран (100 мл), а затем раствор промежуточного соединени по примеру 1 (4 г) в сухом тетрагидрофуране (400 мл), Результирующий раствор перемешивают при 20 С 30 мин и ввод т в реакцию с сырым фосфорилирующим агентомо Через 15 мин при 20°С реакционную смесь разбавл ют водой (2,5 л) и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри , выпаривают и получают желтое твердое соединение (8,96 г). К этому твердому соединению (7,96 г) прибавл ют ацетон (200 мл) и нерастворимые примеси удал ют фильтрованием„ Фильтрат выпаривают и остаток подвергают колоночной хроматографии на диоксиде кремни (270 г), элюиру смесью дихлорме- тан-метанол (96:4), и получают целевое соединение в виде желтой пены (1,14 г).

ИК-спектр (СНВгэ): 1/10 и 1659 см

ПМР-спектр (СВС1Э),5 , 5,68-7,81 (ОСН2, мультиплет, Н); 5,22 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,95 (14Н, квартет, / Гц, III); 1,55 (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН).

Пример 15. Диэтил-(5,8,13, 14-тетрагидро-14-метил-8,13-диоксо- бенз)(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-12-ил)фосфато

50%-ную дисперсию гидрида натри в масле (158 мг) отмывают от масла 40-60° уайт-спиритом ( мл) в атмосфере азота. К гидриду натри прибавл ют сухой тетрагидрофуран (25 мл), а затем промежуточный продукт по примеру 16 (1,0 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Результирующий раствор перемешивают при 20°С в атмосфере азота 15 мин и затем обрабатывают раствором свежеперегнанного диэтилхлорфосфата (569 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавл ют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри , выпаривают и получают зеленое твердое соединение (1,484 г), которое очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремни (150 г), элюиру смесью хло- роформ:этанол (49:t), и получают эе6445t0

леное твердое соединение (I,. г) Кристаллизацией этого твердого соединени из смеси хлороформа и этиллце- тата получают целевое соединение в виде зеленых игольчатых кристаллов (904 мг).

УФ-спектр:// ма„с 243 нм; Я 1005; /2 нм$ g t46.

0 ПМР-спектр (С1)СЦ),5, м. 5,25 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,01 (14Н, квартет , ; Гц, 1Н); 4,39 (ОСН,,СНЭ, муль- типлет, 4Н); 1,54 (14СН3, дублет,

5 / Гц,, ЗН); 1,42 (ОСН2СН3, мульти- плет, 6Н)о

Пример 16, 5,8,13,14-Тетра- гидро-12-окси-14-метилбепз(5,6)-изо- индоло(2,1-в)изохинолин-8,13-диол.

0 Уксусный ангидрид (160 мл) прибавл ют к смеси п-формил-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин-4-метил-З-карбоповой кислоты (20 г) и 5-окси-1,4-наф- тохинона (31,/8 г), Реакционную смесь

5 нагревают при 100°С 30 мин и оставл ют охлаждатьс (4°С) в течение ночи, Образовавшийс осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат под вакуумом, очищают колоночной хроматографией на

0 силикагеле, элюиру дихлорметаном, и получают целевое соединение,

УФ-спектр: маке 243 нм; Ј-1103; 397 нм; Ј 381

Пример 1/„ Бис-(фенилме , тил)(5,8,13,14 тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенэ(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-12-ил)фосфат (1,5 г) получают аналогично соединению по примеру 15 из промежуточного соединени

0 по примеру 16 (3,0 г) и дибензилхлор- фосфата (свежеполученного из дибен- эилфосфата (9,9 мл) и N-хлорсукцини- мида) в бензоле (около 20 мл), за исключением того, что элюирование

5 провод т с использованием смеси ди- хлорметан:ацетон (96:4) с получением масла, кристаллизующегос при сто нии, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат:хлороформ.

0

УФ-спектр: маКе 242,6 3/1,4 нм; .

ПМР-спектр (CDC13),{, м,д0: 5,20- 5,45 (ОСНг+ 5Н, мультиплет, 5Н); 5 5,15 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,97 (14Н, квартет, 7 Гц, 1Н); 1,53 (14СН3, дублет, ЗН).

Промежуточное соединение (II) получают следующим образом.

Днпропил(1,4-диоксонафталин-5,8- -диил)фосфатс

5РВ-Диоксн-1,4-нафталиндион (1 г) суспендируют в ацетоне (100 мл) и прибавл ют карбонат кали (4 г) и дилропилхлорофосфат (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40-50 С 9П мин, фильтруют дл удалени избытка карбоната кали и выпаривают до сухого остатка,. Остаток раствор ют в дихлорметане и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремни с использованием смеси дихлорметан:метанол (99:1) в качестве элюента, получают целевое соединение в виде желтого масла (2,31 г)о

ПШ -спектр (СОС1}),Ј, м„д„: 4,23 (СН2); 1,/8 (СН2); 1,01 (СН3)„

Пример 18С Дипропил-(5,8, 13,14-тетрагидро-14-метил-8,13-ди- оксобенз(5,6)изопндоло(2,1-в)изохино лин-9,12-диил)фосфатс

Уксусный ангидрид (10 мл) прибавл ют к смеси Ы-формил-1,2,3,4-тетра- гидроизохинолин-4-метил-З-карбоновой кислоты (440 мг) и промежуточного соединени (II) (2,16 г). Реакционную смесь выдерживают при Ю°С 30 мин, а затем выпаривают до сухого остатка и получают коричневое масло о Хроматографированием на диоксиде кремни с использованием смеси петро лейныи эфир (60-80°): этилацетат (1:1, 1:2 и 1:3) в качестве элюента получают целевое соединение (984 мг)

УФ-спектр: АМЯ1сс- 23/, 6 им; 3/1 нм; Ј-94.

ПМР-спектр (СВСЦ),Ј ,м.д.: 5,13 5,23 (5Н); 4,93 (14Ю; 4,2(Г-4,35. (СН2); 1,60-1,90 (СНЭ); 0,8-1,05 (СН3)с

Пример 19. Динатриева соль (5,8,13,14--тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло(2,1-в)изохшюлин-9-ил)дигидро- фосфата.

Охлажденный раствор (0-5 С) промежуточного соединени по примеру 3 (465 мг) в четыреххлористом углероде (3 мл) обрабатывают в атмосфере азот триметилсилилиодидом (0,32 мл)о Через 5 мин реакционную смесь выпаривают до сухого остатка и остаточное масло обрабатывают метанолом (5 мл). Смесь перемешивают при 20°С и приблизительно через 5 мин получают прозрачный коричневый раствор. Через 20 мин раствор упаривают до темной

5

пены, которой: суспендируют в воде (20 мл) и суспензию довод т до рН 7,5 Ш раствором гидроксида натри (4,00 мл)с Результирующую смесь экстрагируют хлороформом (25 мл) и фильтруют через предварительно промытый слой кизельгура, использу воду (50 мл) дл отмывки продукта. Результирующие слои раздел ют, водный слой промывают хлороформом (10 мл). Объединенные водные экстракты фильтруют через фильтр Мшшипор, дегазируют и лиофильно высушивают. Лиофнльно высушенное твердое соединение снова раствор ют в воде (100 мл), фильтруют через фильтр Миллипор, лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде светло-желтого твердого

0 соединени (0,398 г). Выход 87%„

y b-cneKTp: Malcc 246 нм; Ј 66/; 388 нм; Ј 165о

Пример 20„ Натриева соль фенилметнл(5,8,13,14-тетрагидро-145 -метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо ло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной

КИСЛОТЫо

Иодид1 натри (1,551 г) прибавл ют к раствору промежуточного соединени по примеру 12 (5,546 г) в ацетоне (100 мл) и результирующий раствор кип т т с обратным холодильником 1,5 ч, Реакционную смесь упаривают до сухого остатка, растирают с эфиром (100 мл) и получают желтое твердое соединение Его раствор ют в воде (200 мл) и рН раствора довод т до 1-2 добавлением 2М сол ной кислоты Результирующую смесь разбавл ют водой (200 мл) и экстрагируют дихлормета- юм ( мл). В ходе экстракции прибавл ют раствор соли дл диспергировани образующейс эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают до зеленого твердого соединени о Его суспендируют в воде (300 мл) и суспензию довод т до рН 7,0, добавл по капл м 1М раствор гидроксида натри . Результирующий раствор фильтруют, фильтрат лиофиль- но высушивают до сухого остатка, обрабатывают его ацетоном (400 мл) и выпаривают до сухого остатка с получением твердого соединени (4,49 г)„ Растиранием этого твердого соединени с эфиром (200 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход 84% (4,232 г) „

0

5

0

5

0

5

УФ-спектр: Ама1|,с 243,8 нм; Ј-6/9 36/, 2 нм; Ј-П2

ПМР-спектр (dg-ДМСО), , м,д„:

5.41(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (ОСИ дублет, 6 Гц, 2Н); 4,82 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 1,47 (14СНЭ, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 21 о Натриева соль пропил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислотыо

Получают аналогично способу, описанному в примере 19,из промежуточного соединени по примеру 4 (1,5 г) и иодида натри (1,36/ г) с использованием бутан-2-она (35 мл) вместо ацетона, выход 8/% (1,256 г) , УФ-спектр:/Д/Ма1сс 243,6 нм; 360,0 нм; .

ПМР-спектр (с -ДКСО), , м д„:

5.42(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н);5,32

|(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14Н, мультиплет, 1Н); 3,/8 (OCH CH2CH3, мультиплет, 2Н); 1,40-1,60 ( + + ОСНгСН2СН}, мультиплет, ЗН); 0,82 |(ОСНгСН2СН3, мультиплет, ЗН).

Пример 22„ Натриева соль пентил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- , тил-8,13-дноксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кисло ты о

Получают из промежуточного соединени по примеру 9 (1,20/ г) и иодида натри (/24 мг) с использованием бутан-2-она (30 мл) вместо ацетона, выход /6% (0,836 г К

УФ-спе тр: Мс,ке 244,0 нм; Ј 899; 366,8 нм; 5 190,

ПМР-спектр (dg-ДМСО),, м„д„: 5,40 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,81 ( квартет, / Гц, 1Н); 3,80 (POCHZCH2CH2CHZCH3, квартет, 7 Гц, 2Н); 1,35-1,55 (РОСНгСН7СН2СНгСН3+ + 14СН, мультиплет, 5Н); 1,10-1,30 (, мультиплет, 4Н); О,/9 (РОСНгСНгСНгСНгСН,, мультиплет, 4Н); 0,/9 (РОСНгСН2СН2СИгСН3, триплет , / Гц, ЗН)0

Пример 23„ Натриева соль циклогексилметил (5,8,13,14-тетра- гидро-14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)- изоиндоло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фос- форной кислоты.

Получают из промежуточного соединени по примеру 11 (1,5 г) и иодида

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

натри (411 мг) с использованием бутан-2-она (40 мл) вместо ацетона, выход //% (1,01/ г)j

Усь-спектр: 244,0 нм; Ј 849; 366,8 нм; Ј 198о

ПМР-спектр (dg-ДМСО), , м„д„ : 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,81 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,62 (ОСН2, триплет , 6 Гц, 2Н); 1,48 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 24. Натриева соль фенилметнл-(5,8,13,14-тетрагидро-14- -мет-ил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло(2,1-в)изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты

Получают из промежуточного соединени по примеру 1/ (1,2 г) и иодида натри (336 мг), за исключением того, что после доведени рН соп ной кислотой полученную смесь экстрагируют смесью дихлорметан:меганол (3:2; 400 мл и 2x200 мл), выход 72% (О,/81 г),

УФ-спектр:/Дма е 244,0 нм; Ј 842; 265,8 нм; Ј 295; 356,0 нм; Ј 9/,

ПМР-спектр (dg-ДМСО), 5 , м,д„: 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 11); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,93 (ОСН2, дублет, / Гц, ЗН); 4,88 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 1,4/ (14СН3, дублет, 7 Гц, ЗН),

Пример 25. Натриева соль метил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндо- ло (2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты

Смесь промежуточного соединени по примеру 2 (1,0 г) и иодида натри (3// мг) в ацетоне (35 мл) кип т т с обратным холодильником 5 ч После этого прибавл ют дополнительное количество иодида натри (189 мг) и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, осадок собирают (фильтрованием, промывают ацетоном и эфиром, сушат и получают зеленое твердое соединение, которое раствор ют в воде (50 мл) и рН результирующего раствора довод т до 1-2 добавлением 2М сол ной кислоты. Результирующую смесь разбавл ют водой (50 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл). При экстракции добавл ют раствор сол дл диспергировани образующейс эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным супьатом натри и выпаривают до зелёного твердого соединени , которое суспендируют в воде (/0 мл), и рН результирующей суспензии довод т до /,0, добавл по капл м 1М раствор гидроксида натри . Результирующий раствор фильтруют и фильтрат лиофиль- но высушивают с получением твердого соединени , которое суспендируют в ацетоне (100 мл), выпаривают до су- эого остатка и получают твердое соединение Растиранием твердого соединени с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход 84% (858 мг)„

УФ-спектр мащ 243,4 нм; Ј 991; 365,4 нм; Ј 199.

ПМР-спектр (dg-ДМСО), Ј , 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,50 (ОСНд, дублет , 11 Гц, ЗН); 1,47 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН),

Пример 26 о Натриева соль бутил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил)-фосфорной.

КИСЛОТЫо

Получают аналогично соединению по примеру 25 из промежуточного соединени по примеру 5 (1,25 г) и иодида натри (1,082 г), выход 88% (1,041 г),

УФ-спектр: 243,2 нм; Ј 984; 366,6 нм; Ј 189,,

ПМР-спектр (dg-ДМСО),,

5.41(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, I Гц, 1Н); 3,81 i (ОСНгСНгСНгСН, квартет, 6 Гц, 2Н); 1,15-1,60 (ОСН1СН2СН2СН3+ 14СН3, мультиплет, /Н); 0,83 (, триплет, 6 Гц, ЗН)„

Пример 27. Натриева соль циклогексил-(5,8,13,14-тетрагидро- -14-8,13-диоксобенэ(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9-ил) фосфорной кислотыс

Получают из промежуточного соединени по примеру 7 (1,0 г), за исключением того, что конечна стади растирани твердого осадка не вл етс необходимой, выход 76% (0,686).

УФ-спектр-Л 244,0 нм; Ј 850; 367,0 нм; Ј 182..

ПМР-спектр (d6-AMCO),d , м„Д.:

5.42(5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,32 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,48 (14Н,

0

5

0

5

0

5

0

5

квартет, / Гц, 1Н); 4,13 (ОСИ, мультиплет , 1Н); 1,46 (14CHj, дублет, / Гц, 1Н)„

Пример 28 о Натриева соль этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-9-ил)фосфорной кислоты

Иодид натри (3,0 г) прибавл ют к раствору промежуточного соединени по примеру 3 (3,0 г) в ацетоне (150 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником 4 ч. Затем прибавл ют вторую порцию иодида натри (3,0 г) и реакционную смесь кип т т с обратным холодильником 16 ч о Реакционную смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (3x30 мл), сушат и получают целевое соединение в виде зеленого твердого соединени , выход 80% (2,37 г)

УФ-спектр: 244,5 нм; Ј 1050; 368,5 нм;Ј 2220

ПМР-спектр (d -ДМСО), о4 , 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,90 (, мультиплет, 2Н); 1,49 (14СН, дублет, / Гц, ЗН); 1,14 (ОСН2СН3, триплет, 8 Гц, ЗН)С

Пример 29 о Натриева соль 2-оксо-2-фенилэтил-(5,8,13,14-тетрагидро- 14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)- изпинполо(2,1-в)изохинолин-9-ил)фос- форной кислотыо

Иодид натри (243 мг) прибавл ют в раствор промежуточного соединени по примеру 1 (1,12 г) в ацетоне (25 мл)о Результирующий раствор кип т т с обратным холодильником 10 мин и затем выпаривают Остаток растирают с эфиром (3x30 мл) и получают твердое соединение К этому твердому соединению прибавл ют воду (140 мл) и нерастворимые примеси отфильтровывают Результирующий раствор подкисл ют до рН 1,5 добавлением 2М сол ной кислоты и экстрагируют ди- хлорметаном ( мл) „ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и упаривают до сухого остатка Твердое соединение суспендируют в воде (40 мл) и прибавл ют 0,1М раствор гидроксида натри до рН /,0. Результирующий раствор фильт- руют и лиофильно высушивают до пены„ Эту пену раствор ют в ацетоне (100мл), раствор фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (50 мл) и поto

20

25

лучают целевое соединение в виде твердого желтого соединени , выход 51% (500 мгК

УФ-спектргАмд 243,6 нм; Ј 955; 366,4 нм; 6 147,

ПМР-спектр (dg-/IMCO),Ј, м„д.:

5.39(5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, М Гц, 1Н); 5,23 (ОСН2, дублет, 8 Гц, 2Н); 4,82 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 1,48 (14СН3, дублет, I Гц, ЗН)„

Пример 30„ Натриева соль тетрагидро-2-фуранилметил-(5,8,13,14 -тeтpaгидpo-14-мeтил-8, 13-диоксо- бенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохино- лин-9-ил)фосфорной кислотыо

Иодид натри (2/2 мг) прибавл ют к раствору промежуточного соединени по примеру 6 (952 мг) в бутан-2-оне (50 мл), полученный раствор кип т т с обратным холодильником /5 мин, затем добавл ют иодид натри (2/2 мг) и кип чение с обратным холодильником продолжают еще в течение 24 ч„ Реакционную смесь упаривают до небольшого объема (около 25 мл) и кип т т с обратным холодильником еще 24 ч о Осадок отфильтровывают и про- мывают эфиром (2x40 мл). Это твердое соединение раствор ют в воде (/5 мл) и.раствор подкисл ют до рН 1,5 добавлением 2М сол ной кислоты и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают до пены. Эту пену суспендируют в воде (50 мл) и прибавл ют 0,1М раствор гидроксида натри до рН /,0 Результирующий раствор отфильтровывают и лиофильно высушивают до пеньи Эту пену обрабатывают ацетоном (50 мл) и полученную суспензию выпаривают . Остаток растирают с эфиром (50 мл) и получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход 588 Mr

УФ-спектр: Ма|сС 244,0 нм; Ј 86/; 366,2 нм; Ј 1/8,

ПМР-спектр (16-ДМСО),д , м.До: 5Q

5.40(5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,50-4,00 (РОСНг+ОСН2СНО+СНгСН20 /налагаетс /,

индоло (2, I -в ) тохинолин-9 ил)фосфор ной кислоты.

Иодид натри (69/ мг) прибапп кп к раствору промежуточного соединени по примеру 8 (1,5 г) в ацетоне (30 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником3 Через 3 ч реакционну смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают аце тоном (10 мл) и эфиром (10 мл), сушат и получают желтое твердое соеди нение. Это твердое соединение раствор ют в воде (300 мл) и рН раствор

(5 довдд т до 1,5 добавлением 2М сол ной кислоты. Результирующую смесь экстрагируют смесью дихлорметан:эта нол (4:1, 300 мл) и затем дихлорметаном (300 мл) „ При экстракции доба л ют раствор соли дл диспергировани образующейс эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают до зеленой пены. Эту пену суспендируют в воде (150 мл) и суспе зию довод т до рН /,0 добавлением Ш раствора гидроксида натри . Реэуг тирующий раствор фильтруют и лиофиль но высушивают с получением желтой пеньь Растиранием этой пены с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход 84% (1,214 г).

УФ-спектр ддщсс11 244,0 нм; Ј 883

35 36/,4 нм; Ј 183„

ПМР-спектр (сЬ-ДМСО),д , м.д,: 5,85-6,00 (СН, мультиплет, 1Н); 4,95 5,30 (CHt, мультиплет, 2Н); 4,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н,

40 дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,30-4,50 (ОСН2, мультиплет, 2Н); 1,48 (14СНз, дублет / Гц, ЗН)0

Пример 32 о Натриева соль

45 этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натри (2,0 г) прибавл ют в раствор промежуточного соединени по примеру 15 (2,0 г) в ацетоне (100 мл и смесь кип т т с обратным холодильником 5 ч. Затем прибавл ют вторую порцию иодида натри (2,0 г) и реакционную смесь кип т т с обратным хо

30

мультиплет, 5Н); 1,48 (14СН3, дублет, 55лодильником 16 ч. Реакционную смесь

/ Гц, ЗН) .,охлаждают до 20°С и осадок собирают

Пример 31. Натриева сольфильтрованием, промывают ацетоном

(2-пропенил)(5,8J3,14-тетрагидро-( мл), сушат и получают зеленое

-14 метил-8,i3-диоксобенз(5,6)иэотвердое соединение (1,/5 г). Кристал

o

0

5

Q

индоло (2, I -в ) тохинолин-9 ил)фосфор- ной кислоты.

Иодид натри (69/ мг) прибапп кп к раствору промежуточного соединени по примеру 8 (1,5 г) в ацетоне (30 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником3 Через 3 ч реакционную смесь охлаждают до 20°С, осадок собирают фильтрованием, промывают ацетоном (10 мл) и эфиром (10 мл), сушат и получают желтое твердое соединение . Это твердое соединение раствор ют в воде (300 мл) и рН раствор

5 довдд т до 1,5 добавлением 2М сол ной кислоты. Результирующую смесь экстрагируют смесью дихлорметан:этанол (4:1, 300 мл) и затем дихлорметаном (300 мл) „ При экстракции добавл ют раствор соли дл диспергировани образующейс эмульсии. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают до зеленой пены. Эту пену суспендируют в воде (150 мл) и суспензию довод т до рН /,0 добавлением Ш раствора гидроксида натри . Реэугъ тирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением желтой пеньь Растиранием этой пены с эфиром (100 мл) получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход 84% (1,214 г).

УФ-спектр ддщсс11 244,0 нм; Ј 883,

5 36/,4 нм; Ј 183„

ПМР-спектр (сЬ-ДМСО),д , м.д,: 5,85-6,00 (СН, мультиплет, 1Н); 4,95- 5,30 (CHt, мультиплет, 2Н); 4,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н,

0 дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,82 (14Н, квартет , / Гц, 1Н); 4,30-4,50 (ОСН2, мультиплет, 2Н); 1,48 (14СНз, дублет, / Гц, ЗН)0

Пример 32 о Натриева соль

5 этил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-метил- -8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)- изохинолин-12-ил)фосфорной кислоты.

Иодид натри (2,0 г) прибавл ют в раствор промежуточного соединени по примеру 15 (2,0 г) в ацетоне (100 мл) и смесь кип т т с обратным холодильником 5 ч. Затем прибавл ют вторую порцию иодида натри (2,0 г) и реакционную смесь кип т т с обратным хо

0

лодильником 16 ч. Реакционную смесь

твердое соединение (1,/5 г). Кристаллизацией этого твердого соединени (1,/5 г) из смеси воды (20 мл) и ацетона (800 мл) получают целевое соединение в виде твердого зеленого соединени , выход 5/% (1,125 г)t

УФ-спектр дд,, 243,6 нм; Ј 9/3; 36/,2 нм; Ј1/3.

ПМР-спектр (d -ДМСО), $, м„д„: 5,41 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 5,31 (5Н, дублет, 16 Гц, 1Н); 4,8/ (14Н, квартет, / Гц, 1Н); 3,88 (OCHjCHj, мультигшет, 2Н); 1,45 (14СН3, дублет, / Гц, ЗН); 1,10 (ОСНгСН, триплет, / Гц, ЗН).

Пример 33с Натриева соль 2-метоксиэтил-(5,8,13,14-тетрагидро- -14-метил-8,13-диоксобенз(5,6)изоин- доло(2,1-в)изохинолин-9-ил)фосфорной кислотыо

Иодид натри (0,63/ г) добавл ют в раствор промежуточного соединени по примеру 10 (2,03 г) в ацетоне (40 мл). Полученный раствор кип т т |с обратным холодильником 3 ч и до- бавл ют еще иодида натри (1,274 г)„ Кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 20 ч„ Реакционную смесь выпаривают и остаток снова раствор ют в 2-бутаноне (40 мл)„ Ре- зультирующий раствор кип т т с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают . Остаток растирают с эфиром (3x25 мл) и получают твердое соединение . Прибавл ют воду (200 мл) и результирующую суспензию подкисл ют до рН 1,5 2М сол ной кислотой и экстрагируют дихлорметаном ( мл)„ При экстрагировании прибавл ют раствор соли дл диспергировани эмулЪ- сии. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают с получением твердого соединени . Это твердое соединение суспендируют в воде (200 мл) и при- бавл ют 0,1М раствор гидроксида натри до рН /,0. Смесь фильтруют и фильтрат лиофильно высушивают до пены . Обработкой пены ацетоном (120мл) получают раствор, который фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с эфиром (40 мл) и получают целевое соединение в виде желтого твердого соединени , выход /0% (1,34 г)„

УФ-спектр: ft MQk.c 244,0 нм; , Ј 1034; 366,8 нм; Ј 208,

ПМР-спектр (dg-ДМСО), | , м.д.: 5,40 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,30 (5Н-, дублет, 1/ Гц, 1Н); 4,80 (14Н,

квартет, / Гц, 1Н); 3,96 (РОСН2СН2, квартет, 5 Гц, 2Н); 3,22 (ОСНЭ, синглет, ЗН); 1,4/ (14СН, дублет, / Гц, ЗН).

Пример 34„ Натриева соль пропил-(5,8,13,14-тетрагидро-14-ме- тил-8,13-диоксобенз(5,6)изоиндоло- (2,1-в)изохинолин-9,12-диил)фосфорной кислотыо

Иодид натри (2,5 г) добавл ют в раствор промежуточного соединени по примеру 18 в бутан-2-оне (50 мл) и реакционную смесь перемешивают и кип т т с обратным холодильником 4 ч и выпаривают-до сухого остатка Остаток раствор ют в метаноле и дважды хроматографируют с использованием твердой фазы на Sephadex LH 20 в метаноле , получа целевое соединение в виде темно-желтого твердого соединени , выход 49 (0,595 г).

УФ-спектр: (в воде) 244,8 нм Ј 637; 356,4 нм; Ј 140.

ПМР-спектр (ДМСО),Ј, м„д.: 5,28+ +5,38 (5Н); 4,82 (14Н); 3,65-3,85 (СНг); 1,35-1,6 (14СН3+СН2); 0,70- . 0,90 (СН3).

Пример 35о Триэтиламинова соль 4-нитрофенилметил-(5,18,13,14- -тетрагидро-14-метил-8,13-диоксобенз (5,6)изоиндоло(2,1-в)изохинолин- -9-ил)фосфорной кислоты.

Гидроиодид триэтиламина (2/8 мг) прибавл ют к раствору промежуточного соединени по примеру 13 (/50 мг) в ацетоне (75 мл). Полученный раствор кип т т с обратным холодильником 4 ч Прибавл ют еще гидроиодида триэтиламина (2/8 мг) и кип чение с обратным холодильником продолжают в течение 17 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаточное масло промывают эфироМо Масло раствор ют в воде (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном ( мл) и смесью дихлорме- тан:метанол (1:1, 100 мл) и затем дихлорметаном (100 мл) 0 Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают ., К остатку прибавл ют воду (250 мл), результирующий раствор фильтруют и лиофильно высушивают с получением пены. Эту пену раствор ют в воде (50 мл) и раствор фильтруют. Фильтрат подкисл ют до рН 1,5 2М солной кислотой и экстрагируют смесью дихлорметан:метанол (2:1, 450 мл) и затем дихлорметаном (100 мл)„ Объединенные органические экстракты промывют водой и сушат над безводным сульфатом натри . Прибавл ют триэтиламнн (0,1 мл; О,/ г) и раствор выпаривают Оставшеес масло раствор ют в воде (30 мл), раствор фильтруют, фильтрат лиофильно высушивают и получают целевое соединение в виде желтой пены, выход 35% (0,256 г).

УФ-спектр:/АМакс 244,2 нм; Ј /39; 365,8 нм; Ј129.

ПМР-спектр (dg-ДМСО),, М0ДЭ : 5,39 (5Н, дублет, 1/ Гц, 1Н); 5,29 (5Н, дублет, Гц, 1Н); 5,10 (РОСН2 дублет, 8 Гц, 2Н); 4,80 (14Н, квартет / Гц, 1Н); 2,98-3,13 (, мультиплет, 6Н); 1,4/ (14СН3, дублет I Гц, ЗН); 1,18 (, триплет, / Гц, 9Н)С

Примеры фармацевтических композиций на основе предлагаемого соединени .

Пример 36 о Получают сухой порошок дл инъекции„

Активный ингредиент Эквивалент

(предлагаемое соеди- 100 мг

нение)кислоты

Тринатрийцитрат 8,8

Лимонна кислота 0,2

Но методике I стерильные ингредиенты смешивают до гомогенного состо ни , в асептических услови х перенос т в стекл нные пузырьки, продувают азотом и закрывают пузырьки ре- зиновыми крышками и металлическими колпачками.

По методике II раствор ют ингредиенты в воде дл инъекций о Раствор стерилизуют мембранной фильтрацией, асептически перенос т в пузырьки дл лиофильной сушки и закрывают резиновой крышкой дл лиофильной сушки« Провод т лиофильную сушку и в конце продувают азотом. Полностью закрыва- ют крышками и металлическими уплотн ющими колпачками

Дл приготовлени раствора разбавление провод т подход щим стерильным разбавителем, например водой дл инъекций или 5%-ным (вес„/об„) раствором декстрозы дл инъекции (например, до 10 мл) или инфузии (например, до 100 мл)

Пример 3/. Получают таблет- ки дл орального применени состава, мг/таблетку:

Активный ингредиент Эквивалент

(предлагаемое соеди- 250 мг кис-

нение)лоты

М крлкристаллическа целлюлоза /31

Крахмалгликолат

натри 6

Стеарат магни 2

Ингредиенты просеивают и СМСШИРЛЮ до гомогенного состо ни . Прессуют в нужной формеt Таблетки можно покрыть тонким полимерным покрытием.

Противораковое воздействие предлагаемых соединений может быть оценено по отношению к известному противораковому соединению - Митохидону, Митохидон представл ет собой 5,14-ди гидробенз(5,6)изоиндоло(2,1-в)изохи- нолин-8,13-диоНо

Преимущество предлагаемых соединений относительно известных, таких как митохидон, заключаетс в их улучшенной водорастворимости при не- личине рН, вл ющейс физиологической или близкой к ней,

Противораковую активность определ ют на мышах с подкожной опухолью, поднимающейс из введенных 5180 клеток „ Митохидон про вл ет активность в, по крайней мере, 50% испытаний пр наименьшей дозе в 3,1 мг/кг массы тела при введении интраперитонеально ежедневно, обычно в течение 21 дн , В ходе того же испытани соединени по примерам 19-35 про вл ют активность в, по крайней мере, 50% испытаний при более низкой минимальной дозе. Соединени по примерам 26, 28 и 32 про вл ют активность в, по крайней мере, 50% тестон при самой низкой дозе 3,1 мг/кг массы тела, т.е. более активны, чем митохидон в этом тесте.

Преимущество соединений формулы (I) относительно известного соединени - митохидона заключаетс в их улучшенной растворимости при величине рН, равной физиологической или близкой к ней.

Величины водорастворимости митохидона и каждого из соединений по примерам приведены в таблице

Продолжение таблицы

тель, поскольку соединени формулы (I) можно охарактеризовать как мало- токсичные. Соединени формулы (I) в тестах дают значени ЛД &-. более чем 200 мг/кг живой массы при введении мышам в единой дозе„

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных иэо- хинолина общей формулы СН3 О R,

Таким образом, предлагаемые соеди нени обладают растворимостью в воде в интервале от 1 до более, чем 250 мг/мл, тогда как Митохидон облагде R и RЈ одинаковые или различ ные - водород или группа общей фо 20 ль, -OP(), гл-е R-3 - водо или Cf-Cg-алкил, С -С6-алкенил, С -С7-циклоалкил, С -С -алкильна группа, замещенна С{-С -алкокси,

дает растворимостью в воде менее, чем 25 СуС циклоалкильной.-Ч -оксациклоалкильной группой, или бензои при условии, что по крайней мере один из заместителей R или RZ группа общей формулы (jOR или их солей, отличающий тем, что в соединении общей формул

0,01 мг/мл, т0ес соединени формулы (I) более чем в 100 раз превышают по своей растворимости известное соединение

Повышение растворимости в воде су- щественно облегчает приготовление фармацевтически приемлемых форм, в частности форм, пригодных дл парэнтераль ного введени , и в определенных дозировках может повысить биоусво емость„

Таким образом, основным усовершенствованием по предлагаемому способу вл етс создание соединений, которые обладают высокой водораствори- мостью, сохран удовлетворительные или в некоторых случа х превыша достигнутые противораковые свойства. В известных ранее работах нет указаний на то, что замена Митохидона соединени ми формулы (I) приведет к высокой противоопухолевой активности и хорошей растворимости в воде

Информацией, относ щейс к противораковым свойствам соединений формулы (I), вл етс также и уровень токсичности предлагаемых соединений

Стандартные клинически полезные противораковые агенты (например, цисплатин) отличаютс высокбй токсичностью и одним из преимуществ соединений формулы (I) по сравнению с этими стандартными противораковыми агентами вл етс их существенно улучшенный терапевтический показа

где R и RЈ одинаковые или различные - водород или группа общей форму- 20 ль, -OP(), гл-е R-3 - водород или Cf-Cg-алкил, С -С6-алкенил, С -С7-циклоалкил, С -С -алкильна группа, замещенна С{-С -алкокси,

СуС циклоалкильной.-Ч -оксациклоалкильной группой, или бензоил, при условии, что по крайней мере один из заместителей R или RZ группа общей формулы (jORjJ, или их солей, отличающийс тем, что в соединении общей формулы

сн3 9

зо

35

где R4 и R - водород или группа общей формулы ( где R3 указанные одинаковые или различные заместители, кроме водорода при условии , что по крайней мере один из заместителей R,, или Rg- вл етс группой -OPfcQ , по крайней мере один остаток R замещают посредством гидролиза или расщеплени эфирной группы с получением соединени , где R - водород, с последующим превращением при необходимости кислоты в соль или соли в кислоту„ Приоритет по признакам;

29. 0/о86 при RS водород, алкил, С -С -алкил, замещенный Cj-C.- алкокси, С -С7 оксациклоалкильноЙ группойс

05о05„87 при R э C-j-C .-алкенил, Су-Су-циклоалкил, С -С -алкил, замещенный бензоильной группой.