HU201936B - Process for producing isoquinoline derivatives - Google Patents
Process for producing isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201936B HU201936B HU873460A HU346087A HU201936B HU 201936 B HU201936 B HU 201936B HU 873460 A HU873460 A HU 873460A HU 346087 A HU346087 A HU 346087A HU 201936 B HU201936 B HU 201936B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phosphate
- compounds
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- -1 halogen phosphate Chemical class 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 28
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N juglone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CC=C2O KQPYUDDGWXQXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydron;iodide Chemical compound [I-].CC[NH+](CC)CC XEWVCDMEDQYCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGWMBNBSQQGLAW-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(propoxy)phosphoryl]oxypropane Chemical compound CCCOP(Cl)(=O)OCCC MGWMBNBSQQGLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N naphthazarin Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O RQNVIKXOOKXAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- JVDHWXLTNDKLIZ-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N JVDHWXLTNDKLIZ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEHRMYJNACSLL-UHFFFAOYSA-N 1-[butoxy(chloro)phosphoryl]oxybutane Chemical compound CCCCOP(Cl)(=O)OCCCC ZJEHRMYJNACSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJUVGVQUQYMKY-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(pentoxy)phosphoryl]oxypentane Chemical compound CCCCCOP(Cl)(=O)OCCCCC BTJUVGVQUQYMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVMTDMGJAMYQY-UHFFFAOYSA-N 19-hydroxy-3-methyl-11-azapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1,4,6,8,12,15(20),16,18-octaene-14,21-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C4C(C)C5=CC=CC=C5CN4C=C3C(=O)C2=C1 AVVMTDMGJAMYQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJUCPWWGLAJGK-UHFFFAOYSA-N 2-[[chloro(oxolan-2-ylmethoxy)phosphoryl]oxymethyl]oxolane Chemical compound C1CCOC1COP(=O)(Cl)OCC1CCCO1 SOJUCPWWGLAJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWQIRKQOJDHEC-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro(prop-2-enoxy)phosphoryl]oxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOP(=O)(Cl)OCC=C LEWQIRKQOJDHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N beta-Hydrojuglone Natural products O=C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2O VYTBDSUNRJYVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNBDQBRXDDUUSR-UHFFFAOYSA-N chloro(cyclohexylmethoxy)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)OCC1CCCCC1 FNBDQBRXDDUUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)sulfanium Chemical compound C[S+](C)Cl WCIDIJQCEUODDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUGVWSETOTNKQ-UHFFFAOYSA-N dibenzyl hydrogen phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(O)OCC1=CC=CC=C1 DYUGVWSETOTNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxymethane Chemical compound COP(Cl)(Cl)=O SNVCRNWSNUUGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- SDRQQLUFEGODOO-UHFFFAOYSA-N diphenacyl hydrogen phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COP(=O)(O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 SDRQQLUFEGODOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKQJEWZVQFGIY-UHFFFAOYSA-N dipropyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(=O)OCCC QVKQJEWZVQFGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- WPRCDVLAIYXLBJ-UHFFFAOYSA-N isoindolo[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CN3C=C(C=CC=C4)C4=C3C=C21 WPRCDVLAIYXLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- UMXWTWTZJKLUKQ-UHFFFAOYSA-M lithium;iodide;trihydrate Chemical compound [Li+].O.O.O.[I-] UMXWTWTZJKLUKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N mitoquidone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CN(CC=4C(=CC=CC=4)C4)C4=C3C(=O)C2=C1 BFRVNBMAWXNICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O XPFJYKARVSSRHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
A találmány tárgya eljárás új izokinolinszármázé kok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Izokinolinezármazékokat ismertetnek például az A-108 620 és. A-161 102 számú európai szabadalmi leírásokban, mint rákellenes hatású vegyületeket A találmány szerinti eljárással előállított izokinolinszármazékok újak, ée jó rákellenes aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kiváló fizikai-kémiai tulajdonságokat is mutatnak.
A találmány közelebbről az (1) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OP(O)(OH)(OR®) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R® jelentése hidrogénatom, adott eeetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidrofurilvagy tetrahidropiranilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, (nitro-fenil)-(l-3 szénatomos)alkil-csoport vagy benzoil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik -OP(O)(OH)(OR®) általános képletű csoportot jelent, és.
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és bázisokkal alkotott sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletű vegyületek sztereoizomer és/vagy tautomer formájukban is létezhetnek.
Az (1) általános képletű vegyületek bázisokkal sót képezhetnek. Gyógyászati alkalmazásra természetesen fiziológiásán elfogadható sókat használhatunk, viszont az egyéb sókat például az (1) általános képletű vegyületek előállítására és a gyógyászatilag elfogadható sók előállítására használhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek sói például alkálifémsók - igy nátrium-, lítium- vagy káliumsók-, aminsók - igy ammónium- és mono-, di- vagy triszubsztituált ammóniumsók, például trietil-ammónium-sók -, ás aminosavakkal alkotott sók igy argininsók - lehetnek. Különösen hasznosak a nátriumsók.
Találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alatt a továbbiakban az (1) általános képletű vegyületeket és bázisokkal alkotott sóikat, például gyógyászatilag elfogadható sóikat értjük.
Az (1) általános képletű vegyületekben az R1 vagy R2 jelentésére megadott -OP(O,(OH)(OR®) általános képletű csoportban R® alkilcsoport jelentése alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, vagy n-pentil-ceoportot értünk. A fenti alkilcsoportok adott esetben például 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxi- vagy etoxicsoporttal, 5-6 tagú ciklusos étercsoporttal, igy tetrahidrofurilcsoporttal, vagy tetrahidropiranilcsoporttal, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, így ciklohexilcsoporttal lehetnek szubsztituálva.
Az R® jelentésére megadott alkenilcsoport 3-6 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport lehet.
Az R® jelentésére megadott cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, például ciklohexilcsoport lehet.
Ha R* jelentése fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, ez előnyösen benzilcsoportot jelent, és a fenilcsoport adott esetben egy nitrocBoporttal lehet szubsztituálva.
Ha R® jelentése benzoil-(l-3 szénatomoeJalkil-csoport, a fenti csoport különösen benzoil-metil-csoport lehet.
Az (1) általános képletben R3 jelentésére megadott halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
A találmány szerinti eljárással például olyan (1) általános képletű vegyületek és sóik állíthatók elő, amelyek képletében R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy -OP(O)(OH)(OR®) általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom vagy adott esetben
1-4 szénatomos alkoxi- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy fenil-, fenil-(l-3 szénatomos )alkilvagy (nitro-fenil)-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik egy -0P{0)(OH)(OR®) általános képletű csoportot jelent, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az (1) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az R® csoport különösen hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-etil-csoportot - például 2-metoxi-etil-csoportot -, tetrahidrofuril-metil-csoportot
- például 2-tetrahidrofuril-metil-csoportot -, (5-7 szénatomo8)cikloalkil-metil-csoportot
- például ciklohexil-metil-csoportot -, 3-7 szénatomos alkenilcsoportot - például allilcsoportot -, 5-7 szénatomoe cikloalkilcsoportot - például ciklohexilcsoportot -, fenílcsoportot, fenil-(l-3 szénatomoe Jalkil-csoportot 3
HU 201936 Β például benzilcsoportot fenilcsoportján nitrocsoporttal - például p-nitro-csoporttal szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoportot, vagy benzoil-(l-3 szénatomos,alkil-csoportot - például benzoil-metil-csoportot jelenthet.
Az (1) általános képletű vegyületekben R4 jelentése előnyösen egyenes szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport - például metilvagy n-propil-csoport -, tetrahidrofuranil-metil-csoport, fenil-(1-3 szénatomos )alkil-csoport - például benzilcsoport - vagy benzoil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport - például benzoil-metil-csoport -.
Különösen előnyösek azok a vegyületek és sóik, amelyek (1) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése -OP(O)(OH)(OR4) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, különösen benzilvagy benzoil-metil-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyős csoportját azok a vegyületek és eóik alkotják, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -0P(0)(OH)(OR4) általános képletű csoport és R3 jelentése hidrogénatom. A fenti vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése egyenee szénláncú 1-5 szénatomos alkilceoport - például metil- vagy n-propil-csoport -, tetrahidrofuril-metil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport - például benzilcsoport -, vagy benzoil-(l-3 szénatomos )alkil-csoport például benzoil-metil-csoport -.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen jelentős az (5,8,— 13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6)izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszforsav-benzil-észter és sói, különösen nátriumsója.
Másik jelentős, találmány szerinti eljárással előállított vegyület az (5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszforsav-benzoil-metil-észter és sói, különösen nátriumsója.
A találmány ezerinti eljárással előállított vegyületek rákellenes hatással, különösen tumorok - például karcinomák, szarkomák és hepatomák - elleni hatással rendelkeznek.
Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intraperitoneálisan vagy intravénásán S180 sejtek beültetéséből eredő szubkután tumort hordozó egereknek adjuk, kimutatható, hogy a tumor növekedése jelentősen csökken és néhány esetben a tumor teljesen visszafejlődik. Kimutatható a HT29 humán vastagbélrák elleni aktivitás csupasz egéren, és az egér adenok&rcinoma MAC30T elleni aktivitás is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyös fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, igy például a találmány szerinti eljárással elóáliitott vegyületek vizoldékonysága a fiziológiás pH közelében (pH 6 és 8 között, nagyobb, mint az A-108 620 vagy A-161 102 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett izokinolinszármazékoké, igy különösen alkalmasak parenterálisan adagolható készítmények elóálli5 tására.
A találmány szerinti eljárással előállított (I, általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a humánvagy állatgyógyászat területén rákellenes 0 szerek, különösen tumorellenes szerek hatóanyagaként használhatjuk.
A találmány ezerinti eljárással előállított, a humán- és állatgyógyászat területén rákos megbetegedések, különösen tumorok , kezelé5 sére alkalmazható gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárással előállított !0 vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik a kezelendő betegnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben adagolva alkalmasak a rákos megbetegedések, különösen tumorok kezelésére.
;5 A találmány szerinti eljárással elóáliitott vegyületeket előnyösen egy vagy több más gyógyászati hatású vegyülettel - például hányás elleni szerrel, immunszupressziv szerrel vagy más rákellenes hatású szerrel kombi0 nálva alkalmazzuk terápiás célra. A találmány szerinti eljárással elóáliitott gyógyászati készítmények tehát az (1) általános képletű vegyületek vagy BÓik mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk eló, hogy egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt egy vagy több hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatjuk eló, bármely szokásos al5 kalmazási forma előállítható a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények a hatóanyagon és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokon kívül kívánt esetben egy vagy több más 3 gyógyászati hatással rendelkező vegyületet - például más rákellenes hatású szert vagy hányás elleni szert vagy immunszupressziv szert - is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított 5 vegyületeket orális, bukkális, helyi, rektális vagy előnyösen - parenterális alkalmazásra (például bolus injekció vagy intravénás infúzió) alkalmas készítménnyé formálhatjuk.
Az injekciók steril készítmények, ame) lyeket egységdózis formában - például ampullában, üvegcsében, kis térfogatú infúzió, vagy előre töltött fecskendő formájában, vagy több adagos tartókban - állíthatunk elő, például konzerválószer hozzáadásával. A i fenti készítmények oldatok, szuszpenziók,
HU 2019;
vagy emulziók lehetnek, vizes vagy nemvizea hordozóanyagokban, és a formáláshoz szükséges adalékanyagként például antioxidánsokat, puffereket, töltőanyagokat, kelátképző anyagokat, mikrőbaellenes anyagokat, oldha- 5 tőságot fokozó anyagokat, felületaktív szereket éa/vagy tonicitást befolyásoló szereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag - adalékanyagokkal vagy anélkül - szilárd formában is lehet, amelyből megfelelő hordozóanyaggal - 10 például steril, pirogénmentes vizzel vagy dextrózzal - a felhasználás előtt készítjük el az injekciót. A száraz, szilárd készítményt ügy állítjuk elő, hogy a steril port aszeptikus körülmények között steril tartókba tölt- 15 jük, vagy a tartóba steril körülmények között steril oldatot töltünk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan alkalmazható készitmé- 20 nyekké is formálhatjuk. Az igy kapott tabletták vagy kapszulák szokásos segédanyagokat - például kötőanyagokat, töltőanyagokat, csúsztatóanyagot, dezintegrálószert vagy nedveeitőszert - tartalmazhatnak. A tablettá- 25 kát ismert módon bevonattal is elláthatjuk.
Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elíxirek lehetnek, vagy szilárd készítmények, amelyekből a felhasz- 30 nálás előtt vizzel vagy egyéb megfelelő hordozóanyaggal állítjuk elő a folyékony készítményt. A fenti folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat - például szuszpendálószereket, felületaktív szereket, nemvizes 35 hordozóanyagokat, konzerválószereket, cukrokat, édesítőszereket, puffereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A vegyületeket kúppá is formálhatjuk, amelyek a hatóanya- 40 gon kivül szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvaj vagy más glicerideket tartalmazhatnak.
Bukkális alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tab- 45 lettévé vagy pasztillává formálhatjuk, szokásos módon.
Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kenőcsökké, krémekké, lemosószerré, porrá, pesz- 50 száriummá, spray-vó, aeroszollá vagy cseppé - például szemcseppé vagy orrcseppé - formálhatjuk. A kenőcsök és krémek például vizes vagy olajos alapanyaggal készülhetnek, megfelelő sűrítő- és/vagy gélesitő anyagok 55 hozzáadásával. A fenti alapanyag például viz és/vagy olaj, például paraffinolaj vagy más növényi olaj, például arachinolaj vagy ricinusolaj lehet. A lemosószereket vizes vagy nemvizes alapanyaggal készíthetjük, és általában egy vagy több emulgeálőezert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálöszert, sűrítőanyagot és/vagy színezőanyagot is használunk előállításukhoz. A porokat bármely arra alkalmas por-alapanyag segitségé> B vei előállíthatjuk, például talkumot, laktózt vagy keményítőt használhatunk. A cseppeket vizes vagy nemvizes alapanyaggal készíthetjük, amely egy vagy több diszpergálószert, oldhatóságot elősegitő anyagot vagy bzubzpendálószert is tartalmazhat. Az aeroszol-spray készítményeket célszerűen nyomás alatti palackból nyerjük, megfelelő hajtóanyag - például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelő gáz - segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények 0,1-100% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek speciális hatóanyag-hordozó-rendszerek - például liposzómák, albumin mikrogömbök vagy monoklonális antitestek alkalmazásával célzottan a tumorhoz is eljuttathatjuk.
Szisztémás alkalmazás esetén emberi kezelésre a felnőtt ember napi dózisa általában 5 mg és 5000 mg, előnyösen 50 mg és 2000 mg között változhat, amelyet napi 1-5 osztott dózisban adhatunk a betegnek, például az alkalmazás módjától és a beteg állapotától függően. Ha a készítményt dózisegység formájában állítjuk elő, minden egyes egység előnyösen 10-2000 mg hatóanyagot, például 50-1000 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Helyi alkalmazás esetén a napi dózis felnőtt ember kezelésére általában 0,1-1000 mg lehet, a beteg állapotától függően.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő. A képletekben az egyes csoportok és szimbólumok jelentése az (1) általános képletre megadott, hacsak attól eltérő módon nem definiáljuk azokat.
A találmány szerinti (a) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy egy (2) általános képletű vegyületben - a képletben
R6 és R7 közül az egyik -OP(O)(X1)(X2) általános képletű csoportot jelent, ahol X1 jelentése halogénatom vagy
-OR4 csoport, ahol R4 jelentése a fenti, és
X2 jelentése hidroxilcsoport vagy X1 csoport, és a másik jelentése hidrogénatom, vagy egy fent megadott -OP(O)(Xl)(X2) általános képletű csoport az X1 és/vagy X2 helyén álló halogénatomot hidroxilcsoporttá alakítjuk, például hidrolízissel, és kívánt esetben az -OR4 csoportot ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő éter-hasításnak vetjük alá.
Az X1 jelentésére megadott halogénatom például klór- vagy brómatom lehet.
Az X1 csoportot ismert módon alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. A halogénatomot például hidrolízissel, igy megfelelő bázissal - pél5
HU 201936 Β dául alkálifém-hidroxiddal - megfelelő oldószerben - például vizes tetrahidrofuránban végzett hidrolízissel hidroxilcsoporttal helyettesíthetjük.
Az -OR* csoportot nukleofil ágenssel - például halogenidionnal, igy például alkálifém-halogenidből (például nátrium-jodidból) származó jodidionnal vagy egy kvaterner ammónium-halogeniddel, például trietil-amin-hidrogén-jodiddal inért oldószerben - például ketonban, igy acetonban vagy bután-2-onban; vagy ezubsztituált amidban, igy dimetil-formamidban reagáltatva, vagy trialkil-szilil-jodiddal - például trimetil-szilil-jodiddal - oldószerben - például szén-tetrakloridban - reagáltatva, majd hidrolizálva, például megfelelő bázissal - igy alkálifém-hidroxiddal - végzett hidrolízissel alakíthatjuk hidroxilcsoporttá.
A reakciót megfelelő hőmérsékleten, például -10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Abban az esetben, ha az -OP(O)(X1)(X2) általános képletű csoport egy -OP(O)(OR4)(OR4) általános képletű csoportot jelent, a reakciót ismert módon úgy is lejátszathatjuk, hogy az -OR4 csoportok közül csak az egyik alakuljon hidroxilcsoporttá. Ilyen körülmények között állítjuk eló az (1) általános képletű szekunder foszfátokat - azaz azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése adott esetben egy fent definiált alkoxi-, ciklusos éter- vagy ciklolakilceoporttal ezubsztituált alkilcsoport; vagy alkenil-, cikloalkil-, fenil-, fenil-alkilvagy benzoil-alkil-csoport. A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy mindkét -OR4 csoport hidroxilcsoporttá alakuljon, ebben az esetben trimetil-szililjodidot használunk. Ilyen esetekben primer (1) általános képletű foszfátokat állítunk elő, azaz olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom.
Az is magától értetődő, hogy a reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy abban az esetben, amikor egy alkálifém-halogenidet - például nátrium-, kálium- vagy lítium-jodidot használunk, az (1) általános képletű vegyületnek megfelelő alkálifémsója keletkezzék.
A találmány szerinti (b) eljárás értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (3) általános képletű vegyület - a képletben
R® és R8 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent 9-es és/vagy 12-es helyzetben lévő hidroxilcsoportját -OP(O)(0H)(OR4) általános képletű csoporttá - a képletben R4 jelentése a fent megadott - alakítjuk.
A fenti átalakítást szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy a (3) általános képletű vegyületet (Hal-P(O)(OH)(OR4) általános képletű halogén-foszfáttal vagy Hal-P(O)(X*)(X2) általános képletű halogén-foszfáttal - a képletekben
Hal jelentése halogénatom, például klóratom és
X1 és X2 jelentése a fent megadott reagáltatunk, majd adott esetben egy vagy több X1 csoportot hidroxilcsoporttá alakítunk, az (a) eljárással kapcsolatban ismertetett körülmények között.
A foszforilezószerrel végzett reakciót célszerűen bázis - például egy alkálifém-hidrid, igy nátrium-hidrid, vagy egy alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát, igy kálium-karbonát - jelenlétében, inért oldószerben például éterben, igy tetrahidrofuránban; aromás szénhidrogénben, igy toluolban; vagy ketonban, igy acetonban; vagy ezek elegyeiben - játszathatjuk le. A reakcióhómérséklet célszerűen 0 °C ée 100 °C között változhat, például 20 °C lehet. Nyilvánvaló, hogy a HalP(0)(X1)(X2) általános képletű halogén-foszfáttal végzett reakció első lépésben egy (2) általános képletű - vegyületet eredményez, amelyet kívánt esetben a reakcióelegyből izolálhatunk.
Azokat a (2) és (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése halogénatom, megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek halogénezésével állíthatjuk elő. A halogénezést szokásos módon végezhetjük, például Ν-klór-, N-brómvagy N-jód-szukcinimiddel, vagy perkloril-fluoriddal, inért oldószerben, például diklór-metánban, szobahőmérsékleten végzett reakcióval.
A (2) általános képletű vegyületeket a (3) általános képletű vegyületekből állíthatjuk eló, a találmány szerinti (b) eljárás segítségével. Azokat a (2) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (4) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
R10 és R11 közül az egyik -OP(O)(X1)(X2) általános képletű csoportot, a másik hidrogénatomot, hidroxilcsoportot vagy -OP(O)(X1)(X2) általános képletű csoportot jelent egy (5) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, alkánsavanhidrid - például ecetsavanhidrid - jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például 100 °C-on.
Azokat a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk eló, hogy egy (6) általános képletű kinont - a képletben R13 és R14 közül az egyik jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport - például acil-oxi-csoport, mint acetoxi- vagy halogén-metil-karbonil-oxi-csoport -, mig a másik jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egy fent definiált védett hidroxilcsoport -5I
HU 201936 Β egy (5) Általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a fent ismertetett körülmények között, majd adott esetben a védócsoportot például savas körülmények között - például hidrogén-kloriddal oldószerben, igy tetrahidrofuránban - eltávolítjuk.
Az (5) és (6) általános képletű vegyületek az A-161 102 európai és az A-21 775 587 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek.
A (2) általános képletű kóztitermékek új vegyületek. Kulcs-intermedierek azok a (2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése -OPfOHXUfX2) általános képletű csoport, ahol
X1 és X2 jelentése -OR*.
Különösen fontosak azok a fenti (2) általános képletű köztitermékek, amelyek képletében R4 jelentése benzoil-metil-, még előnyösebben benzilcsoport.
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet só formájában állítottuk elő, a megfelelő szabad savat szokásos módon, egy alkalmas sav, például ásványi sav, igy hidrogén-klorid hozzáadásával állíthatjuk eló.
Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet sav formájában állítottuk elő, a megfelelő sót szintén ismert módon, például egy kivánt kationt szolgáltató bázis - igy nátrium-hidroxid, vagy alkálifém-karboxilát, például nátrium-karboxilát (Így nátrium-2-etil-hexanoát) - hozzáadásával állíthatjuk elő. Eszerint az (1) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a savformában lévő (1) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal kezeljük oldószerben - például vízben, egy éterben, igy tetrahidrofuránban vagy egy alkoholban, igy izopropanolban, vagy ezek elegyében. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten játszatjuk le. Az (1) általános képletű vegyületek sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (2) általános képletű vegyületet alkálifóm-halogeniddel - például lítium-jodiddal, nátrium-jodiddal vagy kálium-jodid dal - kezelünk, megfelelő oldószerben - például vízben vagy ketonban, igy acetonban vagy butén-2-onban, vagy ezek elegyében -, célszerűen szobahőmérsékleten, Az (1) általános képletű vegyületek aminosavakkal alkotott sóját is előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad sav formájában lévő (1) általános képletű vegyületet egy aminosavval - például L-arginin-monohidráttal - kezeljük, vízben, szobahőmérsékleten.
Az (1) általános képletű vegyületek sóit ' más sókká is átalakíthatjuk, például gyógyászatilag elfogadható sókká, ismert módon, ioncserélös módszerrel.
Ha az (1) általános képletű vegyület egy bizonyos enantiomerjét kívánjuk előállítani, azt önmagában ismert módon végzett rezolválással tehetjük, igy például a találmány szeg rinti eljárással előállított racém vegyületeket optikailag aktív bázisokkal - például (+)-dehidro-abietil-aminnal vagy (R)-(+)- vagy (S)-(-)-cC-metil-benzil-aminnal alkotott sóik formájában rezolválhatjuk. Az optikailag aktív 0 (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy optikailag aktív kiindulási vegyületet, például optikailag aktív (5) általános képletű köztiterméket használunk. A racém (5) általános képletű vegyületeket .5 amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom - például a fent említett optikailag aktív bázisokkal alkotott sóik, vagy optikailag aktív savakkal, például (L)-(+)- vagy (D)-(-)-borkősavval alkotott sóik formájában re;0 zolválhatjuk. Azokat az (5) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ru jelentése -CHO vagy -COCHa csoport, hasonlóképpen rezolválhatjuk, optikailag aktív bázisokkal alkotott sóik formájában.
’5 A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. kőztitermék
Juglon-5-bisz( benzil)-foszfát
3,48 g szulfuril-klorid 25 ml toluollal 5 készült oldatát 6,08 ml dibenzil-foszfit 75 ml toluollal készült, nitrogénatmoszférában kevert oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 75 percen keresztül keverjük, majd 75 ml 8%-os nátrium-hidrogén-kar0 bonét-oldattal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szürletet bepároljuk és szárítjuk. 7,75 g dibenzil-klór-foszfátot kapunk, színtelen olaj formájában.
2,18 g 5-hidroxi-l,4-naftalin-dion 300 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1,81 g kálium-karbonátot adunk. Hozzáadunk 7,75 g fenti módon frissen előállított dibenzil-klór-foszfátot
50 ml acetonitrilben, és az elegyet 20. órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 907 mg kálium-karbonátot, majd újabb 24 óra múlva további 907 mg kálium-karbonátot. Az elegyet szárazra pároljuk és vákuumban szá5 ritjuk. A kapott olajat 500 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 6:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 250 ml-es frakciókat szedünk, és a 4-12. frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Vákuumban végzett szárítás után 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga, szilárd anyag formájában.
MMR-epektrum (CDCb) é: 5,28 (OCH2),
7,38 (fenil).
-611
HU 201936 Β
2. köztitermék
Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo- ben z[5,6]izoin dolo[2,1 -b]izokinolin-9-il)~ -foszfát
625 mg N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karbonsav és 3,165 g 1. köztitermék elegyéhez 12 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 100 °C-on keverés közben 30 percen keresztül melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk, dietil-étert adunk hozzá, és az oldatot aceton/szárazjég fürdőben lehűtjük. A kapott sárga, szilárd anyagot leszűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. 1,16 g cim szerinti vegyületet kapunk.
NMR-spektrum (CDCb) 6: 5,2-5,4 (OCH2),
5,23+5,13 (5H),
4,95 (14H),
1,55 (14CHs).
3. kóztitermék
5,6,13,14-Tetrahidro-9-hidroxi-14-metil-benz[ 5,6Jizoin dolo[2, l-bllzokinolin-8,13-dión
80,0 g 5,8,13,14-tetrahidro-9-(jód-acetoxi)-14-metil-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-8,13-dion (A-2 175 587 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 9. kóztitermék) 1,335 1 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 312 ml vizet és 169 ml tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószer egy részét (550 ml-t) atmoszferikus nyomóson ledesztilláljuk. A kapott szuszpenziót közel 5 °C-ra hűtjük, és 4,5 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot szűréssel öeszegyűjtjük, hideg tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 48,8 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xau: 243 nm (metanol),
EP=1022;
NMR-spektrum (CDCb) 6:
| 12,98 (OH, 8, IH), | • | |
| 5,27 | (5-H, d, J=16 | Hz, IH), |
| 5,16 | (5-H, d, J=16 | Hz, IH), |
| 4,98 | (14-H, q, J=7 | Hz, IH), |
| 1,55 | (14-CH3, d, J- | =7 Hz, 3H), |
4. köztitermek
a) Dimetil- (5,8,13,14 )-tetrahidro-l 4-metil-8,13- dioxo- benz[5,GJizoindolo[2,1 - bjizokinolin-9-U)-toszfÁt
200 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid- diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd 1,5 g 3. köztiterméket, 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában, 20 °C-on 15 percen keresztül keverjük, majd 723 mg frissen desztillált dimetil-klór-foszfát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld habot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 29:1 térfogatarónyú elegyével végezzük. 1,539 g cim szerinti vegyületet kapunk, zöld hab formájában,
UV-spektrum Xau: 241,6 nm, £^=1052:
369,4 nm, Ει^ΐδβ;
NMR-spektrum (CDCb) é:
5.26 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5.14 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,96 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,02 (OCH3, m, 6H),
1,57 (14-CHj, d, J=7 Hz, 3H).
A fentiek szerint eljárva, 3. köztitermákból és a megfelelő halogén-foBzfátokből állítjuk eló az alábbi vegyületeket is.
b) Dietil- (5,8,13,14 )-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[ 5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfá t
4,0 g 3. kőztitermékből és 2,305 g dietil-klór-foszfátból 5,609 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum λ·α>: 243,5 nm, Ei1=1007,
372 nm, Ei*= 155;
NMR-spektrum (CDCb) 6:
5,23 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,13 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,93 (14-H, 2, J=7 Hz, IH),
4.37 (OC/fcCHs, m, 4H),
1.55 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H),
1.38 (OCH2CB&, m, 6H).
c, Dipropil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- benz[5,GJizoin dolo[2,1 - blizokinolin-9-il)-foszfá t
2,0 g 3. köztitermékből és 1,339 g dipropil-klór-foszfátból 2,068 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum λ·*χ: 242,4 nm, Ei1=940
369,6 nm, Ei1=132;
NMR-apektrum (CDCb) 6:
5,25 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5.15 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,95 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4.27 (OC/fcCHzCHs, m, 4H>,
1,76 (OCH2CH2CH3, m, 4H>,
1.56 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H),
0,97 (OCH2CH2CHJ, m, 6H).
-713
HU 201936 Β d, Di(l-metil-etil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoin dolof2,1-b Jizokinolin-9-il)-fosztát
1,5 g 3. köztitermékből és 1,003 g diizopropil-klór-foszfátból kiindulva 1,563 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum Xaud 241,8 nm, Eix=880;
369,6 nm, £^=132:
NMR-spektrum (CDCb) 5:
5,25 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,15 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,85-5,10 [14-H+OCff(CH3)2, m, 3H),
1,56 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H), 1,30-1,45 [OCH(CHs>2, m, 12H).
e) Dibu til- (5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokin&lin-9-il)-fősz fát
1,5 g 3. köztitermékből és 1,143 g dibutil-klór-foszfátból kiindulva 1,628 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum W 241,8 nm, Eix=956;
369,8 nm, Eix=129;
NMR-spektrum (CDCb) &:
5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1Η),
5.15 (5-H, d, J=16 Hz, 1Η),
4,96 (14-H, q, J=7 Hz, 1Η),
4,13 (OCÖJCH2CH2CH3, m, 4H),
1,62-1,80 (OCH2CH2CH2CH3, m, 4H),
1,56 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H), 1,32-1,52 (OCH2CH2CH2CH3, m, 4H), 0,92 (OCH2CH2CH2CA3, m, 6H).
f) Dif tetrahidro-2-furil-metil)-(5,8,13,14J-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindoiof2,l-b]-izokinolin-9-il)-fősz fát
2,0 g 3. köztitermékból és 6,78 g foszfor-trikloridból ós tetrahidrofurfuril-alkoholból frissen előállított bisz(tetrahidro-2-furanil-metil)-klór-fo8zfétból kiindulva 1,00 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, azzal az eltéréssel, hogy a tisztítást először 650 g szilikagélen oBzlopkromatografálva, 4:1 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel eluálva végezzük, és a kapott sárga habot 70 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk tovább, az eluáláet diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. UV-spektrum λ·»: 242,2 nm, Eix=809,
369,8 nm, &Μ17; NMR-spektrum (CDCb) é:
5,24 (5-Zf, d, J=17 Hz, IH),
5.16 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,96 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,30 (P0CH2, m, 4H),
4,21 (OCH2CHU, m, 2H),
1,56 (14-C/b, d, J=7 Hz).
g) Ciklohexii-metil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metiI-8,13- dioxo-benzf5,6Jizoin dolof2,1- bjizokinolin-9-il)- foszfát
3,0 g 3. köztitermékból és 2,9 g ciklohexil-metil-klór-foszfátból - melyet metíl-diklór-foszfátból és ciklohexanolból frissen állítunk elő - 1,409 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum λ«*χ: 242,4 nm, Eix=899,
369,6 nm, Eix=150,
NMR-spektrum (CDCb) é:
5.23 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5.13 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4.95 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,64 (OCH, m, IH),
4,01 (OCH3, m, 3H),
1,54 (14-CHs, d, 7H3, 3H).
h) Di(2-propenil)-(5,8,l 3,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo-benz[ 5,6Jizoin dolof2,1 -bjizokinolin-9-ii)-foszfát
3,0 g 3. köztitermékból és 2,68 g diallil-klór-foszfátból 3,554 g cim szerinti vegyületet kapunk, azzal az eltéréssel, hogy a tisztítást 300 g szilikagélen oszlopkromatografálva, és 94:4 térfogatarányú diklór-metán-aceton eleggyel eluálva végezzük.
UV-spektrura λ«ο: 242,2 nm, Ειχ=973,
371,8 nm, Eil=148;
NMR-spektrum (CDCb) é:
5,90-6,10 (CH, m, 2H),
5.20- 5,45 (CH2, m, 4H),
5,25 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,15 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,94 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,75-4,90 (0CH2, m, 4H), l, 58 (14-CHs, d, 7H3, 3H).
i) Dipentil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil·· -8,13-dioxo- benz[5,6Jizoin dolof 2,1-b Jizokinolin-9-il)-foszfát
2,0 g 3. köztitermékből és 1,715 g, foszfor-trikloridból és pentán-1-olból frissen előállított dipentíl-klór-foszfátból 2,07 g cim szerinti vegyületet kapunk, azzal az eltéréssel, hogy bepárlás után az olajat 50 ml dietil-éterben oldjuk, 20 °C-on 30 percen keresztül keverjük, és a kapott sárga, szilárd anyagot szűrjük és dietil-éterrel mossuk. UV-spektrum Xuz.* 242,4 nm, £^=913,
369,4 nm, Eii=137; NMR-spektrum (CDCb) S:
5.24 (5-H, d, J=17 Hz IH),
5.14 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4.96 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4.20- 4,40 (POCHiCHiCHzCHjCHs, m, 4H), l, 65-1,85 (POCH2CHÍCH2CH2CH3, m, 4H),
1,56 (14-CH2, d, J=7 Hz, 3H)
1.20- 1,45 (POCH2CH2CH2CH2CH3, m, 8H),
0,88 (POCH2CH2CH2CH2C/Ö, m, 6H).
-8HU 201936 B
j) Di(2-metoxi-etil)-(5,8,13,14)-tetrabidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[ 5,6]izoin dolo[2,1-b]izokinolin-9-il)-toszfá t
2,0 g 3. köztitermékből és 1,55 g 2-met- 5 oxi-etanolból és foszfor-oxi-klorid ból frissen készített (2-metoxi-etil)-klór-foszfétból 2,07 g cim ezerinti vegyületet kapunk, azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot diklór-metán és aceton 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 10 UV-spektrum λ»*: 242,2 nm, Ei1=9,20
371.6 nm, £^=142: NMR-spektrum (CDCb) 4:
5,23 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
5,13 (5-H, d, J=17 Hz, 1H), 15
4.95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
4,48 (POCHz, m, 4H),
3,68 (POCHzC/ö, m, 4H),
3.39 (OCH3 s, 3H),
3.40 (OCHa s, 3H), 20
1,57 (14-CHs, d, 7 Hz, 3H).
k) Di(ciklohexil-metil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát 25
4,0 g 3. köztitermék ból és 8,22 g, foszfor-trikloridból és ciklohexil-metanolból frissen készített di(ciklohexil-metil)-klór-foszfátból 5,302 g cim szerinti vegyületet kapunk, 30 azzal az eltéréssel, hogy bepárláB után a szilárd maradékot 100 ml dietil-éterrel eldörzBÖljük és etil-acetát-kloroform elegyből kristályosítjuk.
UV-spektrum 242,2 nm, £^=778, 35
369.6 nm, Ei‘=119; NMR-spektrum (CDCb) 6:
5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4.96 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 40
4,09 (OCHz, m, 4H),
1,54 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
5. köztitermék 45
a) Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoin dolo[2,1 - bjizokinolin-9-il)-foszfát
3,3 ml dibenzil-foezfit 30 ml vízmentes benzollal készült, kevert oldatához 1,017 g N-klór-ezukcinimidet adunk és a kapott oldatot 20 °C-on keverjük, a szukcinimidet szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet közel 55 5-10 ml-re koncentráljuk. A kapott oldatot ezután az alábbiak szerint használjuk fel.
134 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 15 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmen- 60 teere mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,0 g 3. köztiterméket adunk, 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott vörös oldatot jeges fürdőn 10 °C-ra hűtjük, és közel 5-10 ml 65 benzolos, a fentiek szerint frissen készített dibenzil-klór-foszfát-oldattal kezeljük. Az elegyet 2 órán keresztül 10 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet 500 ml vizzel hígítjuk ée háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk ée bepároljuk. A kapott zöld olajat diklór-metánban oldjuk és 300 mg szilikagélból 96:4 térfogatarányú diklór-metán-aceton eleggyel készült oszlopra visszük. Az oszlopot diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,211 g cím szerinti vegyületet kapunk, zöld hab formájában.
UV-spektrum Xau: 244 nm, Ei‘=743,
374 nm, EiMl2;
NMR-spektrum (CDCb) δ:
5,20-5,40 (OC&CtHs, m, 4H),
5,23 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,13 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,55 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk eló az alábbi köztiterméket is.
b) Di(4-nitro-benzil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]~ izokinolin - 9- il) -foszfá t
2,0 g 3. kóztitermékból és 2,582 g di(p-nitro-benzil)-klór-foszfátból 3,662 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum λ··*: 244 nm, Eil=330; NMR-spektrum (de-DMSO) 4:
5.48 (OCH2, d, J=8 Hz, 4H),
5,42 (5-H, d, J=18 Hz, 1H),
5,32 (5-H, d, J=18 Hz, 1H),
4,79 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1.48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
6. köztitermék
5,8,13,14-Tetrahidro-12-hidroxi-14-metil-benz[5,6]izoin dolo[2,1 - b]izokinolin-8,13-dion g N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karbonsav és 31,78 g 5-hidroxi-1,4-naftokinon elegyéhez 160 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 100 °C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd egy éjszakán keresztül 4 °C-on hütjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel moseuk, vákuumban szárítjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. Cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum Xm: 243 nm, Ει^ΙΙΟβ,
397 nm, Ei^Öl.
-917
HU 201936 Β
7. köztitermék
Dibenzil-(7-bróm-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-fosztát
1,0 g 5a) köztitermék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,604 g N-bróm-szukcinimidet adunk 50 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 “C-on tartjuk, majd bepároljuk és a maradékot először 150 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást 96:4 térfogatarányú kloroform-aceton eleggyel végezve, majd 40 g szilikagélen kromatografáljuk, és 96:4 térfogatarányú diklór-metán-aceton eleggyel eluáljuk. 0,81 g cim szerinti vegyületet kapunk, barna hab formájában.
UV-spektrum λ·»*: 242,0 nm, Ei1=760
378,0 nm, Ε^-ΙΟβ;
NMR-spektrum (de-DMSO) é:
5,42 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,34-5,17 (5-H+OCH2, m, 5H),
4,89 (14-H, q, J=7 Hz, 1H>,
1,49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
8. köztitermék
Dibenzil-( 7-klór~5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo-benz[5,6]izoin dolo[2,1 - bjizokinolin-9-il)-foszíát
1,0 g 5a) köztitermék 200 ml kloroformmal készült oldatához 0,226 g N-klór-szukcinimidet, majd 0,5 ml telített, kloroformos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül 20 “C-on tartjuk, majd bepároljuk, és a kapott sárga habot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,943 g sárga habot kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk. 0,697 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum Xmx: 241,6 nm, Ei1=820,
377,2 nm, Ej=125;
NMR-spektrum (de-DMSO) i:
5,43 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,32-5,16 (5-H+OCH2, m, 5H),
4,87 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
1,49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
-metánnal készült, kevert oldatába. A reakcióelegyet kis térfogatra (közel 100 ml-re) bepároljuk, és a kivált ezilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 20 “C-on 1 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. Nyers foszforilezószert kapunk, színtelen olaj formájában.
534 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziőt nitrogénatmoszférában kétszer 25 ml 40-60 °C forráspontü petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 4 g 3. köztiterméket adunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott oldatot 20 “C-on 30 percen keresztül keverjük, majd a fent kapott nyers foszforilezőszerrel kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 20 “C-on tartjuk, majd 2,5 1 vízzel higitjuk és háromszor 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,96 g sárga, szilárd anyagot kapunk.
A fenti szilárd anyag 7,96 g-jához 200 ml acetont adunk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 270 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáláet diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott sárga habot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tovább tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,14 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga hab formájában.
IR-spektrum (CHBrs): 1710 cm*1, 1659 cm'1; NMR-spektrum (CDCb) 6:
5,68-7,81 (OCH2, m, H),
5,22 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,15 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,95 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
1,55 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
9. köztitermék
Di(benzoil-metíl)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo~benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foBztát
3,03 g diciklohexil-karbodiimid 125 ml diklór-metánnal készült oldatát 20 “C-on 3 óra alatt becsepegtetjük 8,93 g foszforsav-di(2-oxo-2-fenil-etil)-észter 500 ml diklór10. köztitermék
a) Dieti]-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metü-8,13-dioxo-benz[ 5,6]izoindolo[ 2,l-b)izokinolin-12-il)-foszfát
158 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 ml 40-60 “C forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,0 g
6. köztiterméket adunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 20 “C-on, nitrogénatmoszférában 15 percen keresztül keverjük, majd 569 mg frissen desztillált dietil-klór-foszfát 5 ml vízmentes tetrahidrofuθθ rénnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk ée bepároljuk. 1,484 g zöld színű, szilárd anya11
-1019 HU 201936 Β 20 got kapunk, amelyet 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást kloroform ée etanol 49:1 térfogatarányü elegyével végezzük. 1,254 g zöld, Bzilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. 904 mg zöld, pelyhes, kristályos anyagot kapunk.
UV-spektrum λ··*: 243 nm, Ei1=1005,
372 nm, Ei1=146;
MMR-spektrum (CDCb) 4:
5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,01 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
4,39 (OCACHi, m, 4H),
1,54 (14-CHj, d, J=7 Hz, 3H),
1,42 (OCHzCtfj, m, 6H).
A fenti módon eljárva állítjuk eló az alábbi kóztiterméket is.
b) Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-inetil-8,13- dioxo- benzf5,6Jizoin doloí2,1 -bjizokinolin-12-il)-fősz fát
3,0 g 3. köztitermákból ós 9,9 ml dibenzil-foszfátból és N-klór-szukcinimidból frissen előállított dibenzil-klór-foBzfátból közel 20 ml benzolban 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, azzal az eltéréssel, hogy az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányü elegyével végezve olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik, és amelyet etil-acetát és kloroform elegyéből átkristályositunk. UV-spektrum Xau; 242,6 nm, Ei1=733,
371,4 nm, ΕιΜΟΘ; NMR-spektrum: (CDCb) 4:
5,20-5,45 (OCHz+5-H, m, 5H),
5,15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,97 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,53 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
11. kóztitermék
Dipropil-(l,4-dioxo-naftalin-5,8-diil)-foszfát
8 5,8-dihidroxi-l,4-naftalin-diont
100 ml acetonban szuszpendálunk, és hozzáadunk 4 g kálium-karbonátot és 5 ml dipropil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet 40-50 °C-on 90 percen keresztül keverjük, a kálium-karbonát feleslegét szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 22,31 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában.
MMR-spektrum (CDCb) 4:
4,23 (CHz),
1,78 (CHz),
1,01 (CHj).
12. kóztitermék
Dipropil-(5,8,13,14-tetrahidro-1 2- ( dipropilfoszfáto)-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindo5 lo[2,l-b]izokinolin-9)-foszfát
440 mg N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karbonsav és 2,16 g 11. kóztitermék elegy éhez 10 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 10 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 60-80 forráspontú petroléter és etil-acetát 1:1, 1:2 és 1:3 térfo15 gatarányú elegyeivel végezzük. 984 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum Xu·: 237,6 nm, Ει^βΟΘ,
371 nm, Ei^ 94; NMR-spektrum (CDCb) 4:
5,13+5,23 (5H),
4,93 (14H),
4,20-4,35 (CH2),
1,60-1,90 (CH2),
0,8-1,05 (CHí).
1. példa
Dinátrium-5,8,13,14-te trahidro-14-metil-8,1330 -dioxo-benz[5,6Jizoin doloí 2,1-b]izokinolin-9-il)-foszfát előállítása
465 mg 4b) köztitermék 3 ml szén-tetrakloriddal készült, 0-5 °C-ra hűtött oldatát nitrogénatmoszférában 0,32 ml trimetil-szilil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 perc múlva szárazra pároljuk és a maradékként kapott olajat 5 ml metanollal kezeljük. Az elegyet 20 °C-on közelítőleg 5 percen ke40 resztül keverve barna oldatot kapunk. Az oldatot 20 perc múlva bepároljuk, a kapott sötét habot 20 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját 4,00 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-ra állít— juk. A kapott elegyet 25 ml kloroformmal extraháljuk és előmosott szilikagél-ágyon keresztülszűrjük, 50 ml vizet használva a termék átmosására. A kapott fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még 10 ml kloro50 formmal mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat Millipore-szürón átszűrjük, gázmentesitjük és fagyasztva szárítjuk. A liofilizált szilárd anyagot 10 ml vízben újraoldjuk, Millipore-szürón átszűrjük és fagyasztva szárítjuk. 0,398 g cim szerinti vegyületet kapunk, élénksárga szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xau.* 246 nm, Ei1=667,
388 nm, Ei1=165.
-1121
HU 201936 Β
2. példa
a) Nétrium-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-l 4-aetil-8tl3-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-fosztát
5,546 g 5a) köztitermék 100 ml acetonnal készült oldatához 1,551 g nátrium-jodidot adunk, és a kapott oldatot 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml dietil-éterrel eldórzsöljük. A kapott sárga, szilárd anyagot 200 ml vizben oldjuk, és az oldat pH-ját 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal 1-2-re állítjuk. A kapott elegyet 200 ml vizzel hígítjuk és kétezer 400 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során sóoldatot adunk a képződött emulzióhoz, annak diazpergálására. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld, szilárd anyagot 300 ml vizben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját cseppenként adagolt 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-ra állítjuk. A kapott oldatot szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 400 ml acetonnal kezeljük és szárazra pároljuk. 4,49 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 200 ml dietil-éterrel eldörzsölünk. 4,232 g cim ezerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xau: 243,8 nm Ei1=679,
367,2 nm Eil=132; NMR-spektrum (de-DMSO) S:
5.41 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5.31 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,93 (OCH:, d, J=6 Hz, 2H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
1,47 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
b) Nétrium-propil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokínolin-9-ilf-foBzfát
1,5 g 4c) köztitermékból és 1,367 g nátrium-jodidból, 35 ml bután-2-olt használva aceton helyett 1,256 g cim szerinti vegyületet állítunk elő.
UV-spektrum λ·**: 243,6 nm Ei*=963,
360,0 nm Ei1=265;
NMR-spektrum (de-DMSO) í:
5.42 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5.32 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,81 (14-H, m, IH),
3,78 (OCRXIH2CH3, m, 2H), l, 40-1,60 (14-CH3+OCH2CRíCH3, m, 3Η),
0,82 (OCH2CH2CR3, m, 3H).
c) Nétrium-(l-metil-etil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- ben z[ 5,6]izoin dolo[2,1 -b]izokinolin-9-il)-foszfát
1,2 g 4d) köztitermékból és 1,094 g nátrium-jodidból, 25 ml bután-2-ont használva aceton helyett 910 mg cim szerinti vegyületet állítunk eló.
UV-spektrum λ»ω: 243,4 nm, Ei1=943,
366.8 nm, Ei1=199; NMR-spektrum (de-DMSO) 6:
5,40 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,30 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,81 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,43 [OCR(CH3)2, m, IH],
1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H),
1,11 (OCH(Ctó)2, d, J=5 Hz, 6H).
d) Nátriun>-benzil-7-bróa>-5,8,13,14-tetrahidro-14-jnetil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,1- b]izokinolin-9-il)-foszfá t
705 mg 7. köztitermékból és 174 mg nátrium-jodidból kiindulva 338 mg cim szerinti vegyületet állítunk eló.
UV-spektrum λ·^: 243,6 nm, Ei1=601,
367.8 nm, Eix=120; NMR-spektrum (d6-DMS0) é:
5,40 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,21 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,97-4,82 (14-H+OCH2, m, 3H),
1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
e) Nátrium-benzil-(7-klór-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,1-b Jizokin olin - 9-il)-foszfé t
1,068 g 8. köztitermékból és 282 mg nátrium-jodidból 674 mg cim szerinti vegyületet állítunk elő.
UV-spektrum 243,0 nm, Ei1=688,
374,0 nm, Ex1= 98;
NMR-spektrum (d6-DMS0) δ:
5,40 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,23 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,00-4,79 (14-H+OCH2, m, 3H),
1,50 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
f) Nétrium-pentil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- benz[ 5,6Jizoin dolo[2,1 - bjizokinolin-9-il)-foszfét
1,207 g 4i) köztitermékból és 724 mg nátrium-jodidból kiindulva, aceton helyett bután-2-ont használva 0,836 g cím szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum Xiui 244,0 nm, ΕΡ=899,
366.8 nm, Eil=190; NMR-spektrum (de-DMSO) 6:
5,40 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,32 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,81 (14-H, 2, J=7 Hz, IH),
3,80 (POCR2CH2CH2CH2CH3, 4*.
J=7 Hz, 2H),
1,35-1,55 (POCH2CH2CH2CH2CHM·
-1223
HU 201936 Β +14-CHS, m, 5H), l, 10-1,30 {POCH2CH2C/feCftCHj, m, 4H),
0,79 (POCH2CH2CH2CH2C/Ó, t,
J=7 Hz, 3H).
g) Nátrium-(eiklohexil-metil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-meti]-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[ 2, l-b]izokinolin-9-il)-fősz fát
1,5 g 4k) köztitermékből és 411 mg nátrium-jodidból kiindulva, aceton helyett bután-2-ont használva 1,017 g cim szerinti vegyületet állítunk elő.
UV-spektrum λ·«ϋ 244,0 nm, Ei1=849, 15
266,8 nm, Ei1=198;
NMR-spektrum (ds-DMSO) é:
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,81 (14-H, q, J=7 Hz, IH), 20
3,62 (OCHz, t, J=6 Hz, 2H),
1,47 8 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
h) Né trium-benzü-(5,8,13,14-tetrahidro-14-aetil-8,13-dioxo-benz[5,6Jizoin dolo[2,l-b]izo- 25 kinolin-12-il)-foszfát
1,2 g 10b) köztitermékból és 336 mg nátrium-jodidból kiindulva, azzal az eltéréssel, hogy a pH hidrogén-kloriddal való beél- 30 litása után a kapott elegyet 200 ml és kétszer 200 ml 3:2 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel extraháljuk, 781 mg cím szerinti terméket állítunk eló.
UV-spektrum λ·χΐ 244,0 nm, £^=842, 35
265,8 nm, Ei»= 97;
NMR-spektrum (de-DMSO) é:
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,93 (OCHz, d, J=7 Hz, 2H), 40
4,88 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
1,47 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld, szilárd anyagot 70 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját cseppenként adagolt 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot szúrjuk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 100 ml acetonban ezuszpendáljuk, szárazra pároljuk, majd 100 ml dietil-éterrel eldőrzsöljük. 858 mg cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xaax: 243,4 nm, Eil=991,
365,4 nm, Eil=199; NMR-spektrum (de-DMSO) í:
5,41 (5-H, d, J= 16 Hz, IH),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,82 (14-H, q J=7 Hz, IH),
3,50 (OCH3, d, J=ll Hz, 3H),
1,47 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
Hasonló módon eljárva állítjuk eló az alábbi vegyületeket is.
b) Nátriuni-butil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-me til-8,13- dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2, l-bjizokinolin-9-il)-foszfá t
1,255 g 4e) köztitermékból és 1,082 g nátrium-jodidból kiindulva 1,041 g cim szerinti vegyületet állítunk eló.
UV-spektrum λ·,: 243,2 nm, Ei1=984,
366,6 nm, Eil=189;
NMR-spektrum (de-DMSO) 6:
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
3,81 (OCW2CH2CH2CH3, q,
J=6 Hz, 2H), l, 15-1,60 (OCH2C/6CH2CH3+14-CHS, m, 7H),
0,83 (OCHzCHzCHzCft, t,
J=6 Hz, 3H).
3. példa
a) Nátrium-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- benz[5,6]izoindolo[2,1 -b]izokinolin-9-íl)-foszfát
1,0 g 4a) köztitermék ée 377 mg nátrium-jodid elegyét 35 ml acetonban 5 órán keresztül viaazafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután újabb 189 mg nátrium-jodidot adunk a reakcióelegyhez, és 1 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióele- δ5 gyet 20 °C-ra hútjük és a kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott zöld, szilárd anyagot 50 ml vízben oldjuk, az oldat pH-jét 2 mól/1 koncentrációjú hidro- βθ gén-klorid-oldattal 1-2-re állítjuk. A kapott elegyet 50 ml vízzel hígítjuk ée kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során a képződött emulzió diszpergálására BÓoldatot adunk az elegyehez. Az 65
c) Ná tri unt-ciklohexíl-(5,8,13,14-tetrahidro45 -14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6Jizoindolo[2,l-bJizokinolin-9-il-foszfá t
1,0 g 4g) köztitermékból kiindulva, de a végső triturálási műveletet elhagyva 686 mg 50 cim szerinti vegyületet állítunk eló. UV-spektrum auí 244,0 nm, Ep=850,
367,0 nm, EiM82; NMR-spektrum (de-DMSO) 6:
5,42 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,32 (5-H, d, J=16 Hz, IH),
5,48 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
4,13 (OCH, m, IH),
1,46 (14-CHs, d, J=7 Hz, IH).
-1325
HU 201936 Β
4. példa
Nátrium-etil-(6,8,13,14-tetrahidro-14-metil·-8,13-dioxo-benz[5,6)izoindolo[2,1 -bjizokinoIin-9-il)-foszfát
3,0 g 4b) köztitermék 150 ml acetonnal készült oldatához 3,0 g nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Ezután újabb 3,0 g nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük éa a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, háromszor 30 ml acetonnal mossuk ób szárítjuk. 2,37 g cim szerinti vegyületet kapunk, zöld, szilárd anyag formájában. UV-spektrum λ··*: 244,5 nm, Eil=1050;
368,5 nm, Eix= 222; NMR-spektrum (de-DMSO) é;
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,30 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
3,90 (OCföCHs, m, 2H),
1,49 (14-CHs, d, J= 7 Hz, 3H),
1,14 (OCHzCft, t, J=8 Hz, 3H).
5. példa
Nátrium-fenil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[ 5,6]izoindolo[2,l-b]izokinoIin-9-il)-foszfát mg 60%-os olajos nátrium-hidrid-diezperziót nitrogénatmoszférában kétezer 10 ml petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd 500 mg 3. köztiterméket, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 20 °C-on nitrogénatmoszférában 15 percen keresztül keverjük, majd 381 mg fenil-diklór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra múlva 250 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk a képződött emulziót. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 769 mg olajos habot 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml viz elegyében oldjuk, és 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidz— oxid-oldattal meglúgositjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül pH 9 értéken, majd 2 órán keresztül pH 12 értéken tartjuk, majd 50-55 °C-ra melegítjük ée 5 ml vízzel és 6 ml tetrahidrofuránnaí hígítjuk. 20 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk és 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal pH
1-2-re eavanyitjuk. A kapott elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk a képződött emulziót. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 705 mg sötétzöld habot 100 ml vízben ezuszpendáljuk és a ezuszpenzió pH-ját cseppenként adagolt 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,1-re állítjuk. A kapott elegyet szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott habot 100 ml acetonnal kezeljük és szárazra pároljuk. A kapott 400 mg szilárd anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsölve 341 mg cim szerinti vegyületet kapunk, sötétzöld, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum λ·»*: 243,8 nm, Ειχ=918,
369,2 nm, EiM74;
NMR-spektrum (de-DMSO) i:
5,42 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,32 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,48 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
6. példa
Nátrium-(4-nitro-benzil)-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát
1,359 g 5b) köztitermék 100 ml bután-2-onnal készült szuszpenziójához 330 mg nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot háromszor 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,055 g zöld színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elválasztunk. 911 mg cim szerinti vegyületet kapunk zöld, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum Xbu: 243,8 nm, Ειχ=837,
265,2 nm, Ei1=438,
368,8 nm, Eil=142;
NMR-spektrum (de-DMSO) i:
5,39 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,09 (OCH2, d, J=7 Hz, 2H),
4,80 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,46 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
7. példa
Diná trium-5,8,13,14-tetrahidro-8,13-dioxo-14-aetil-benz[5,6jizoindolo[2,l-bJlzokinolln-9-il)-toszfát
1,6 g 5a) köztiterméket 5 ml vízmentes szén-tetrakloridban oldunk, és a kapott oldatot jeges fürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. Az elegyet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és hozzáadunk 8 ml vizmentee szén-tetrakloridot, majd 5 ml diklór-metánt. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 0-5 °C-ra hűtjük, és 0,54 ml trimetil-szilil-jodiddal kezeljük. Az elegyet 5 percen keresztül 0-5 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk és a maradék olajat 10 ml metanollal kezeljük. Az elegyet
-1427
HU 201936 Β °C-on közelítőleg 5 percen keresztül keverve tiszta, barna oldatot kapunk. 10 perc múlva az oldatot bepároljuk, a kapott olajat négyezer 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és a kapott sötétsárga szilárd anyagot 70 ml steril vizben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját 0,1 mól/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra állítjuk, a kapott oldatot üvegszál szűrön átszűrve eltávolítjuk a kevés, durvaszemcsés szilárd anyagot, majd a szűrletet kétezer keresztúlszűrjük egy nagy (5 cm-es) Millipore-szűrőn. A szűrletet fagyasztva Bzáritjuk. 0,738 g cim szerinti vegyületet kapunk, aötétsárga, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum λ·**: 246 nm, Ei1=667,
388 nm, Ει^ΐδδ.
8. példa
Nátrium-(b enzoil-metil)-(5,8,13,14-te trahi dro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoin dolo[2,1-b)izokinolin-9-ü)-foszfát
1,12 g 9. köztitermék 25 ml acetonnal készült oldatához 243 mg nátrium-jodidot adunk. A kapott oldatot 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot háromszor 30 ml di- 30 etil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyaghoz 140 ml vizet adunk, éa az oldhatatlan szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal pH 1,5-re savanyítjuk, 35 majd háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 40 ml vizben szuszpendáljuk és pH-ját 0,1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot szűrjük és fagyasztva Bzáritjuk. A kapott habot 100 ml acetonnal kezeljük, az igy kapott oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzeöljük. 500 mg cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xaw: 243,6 nm, £^=955,
366,4 nm, EP=147; NMR-spektrum (de-DMSO) 4:
5,39 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,30 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,23 (OCH 2, d, J=8 Hz, 2H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
1,48 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
9. példa
Nátriun>-(tetrahidro-2-furil-metil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[ 2,1- b]izokinolin-9-il)-foszfá t
952 mg 4f) köztitermék 50 ml bután-2-onnal készült oldatához 272 mg nátrium-jo- 65 didot adunk. A kapott oldatot 75 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 272 mg nátrium-jodidot adunk hozzá, és 24 órán keresztül újra visszafolya5 tó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet kis térfogatra - közel 25 ml-re - bepároljuk, és újabb 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és kétszer 40 ml dietil-éterrel mossuk. A szi10 lárd anyagot 75 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal 1,5-re állítjuk, majd ötször 750 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát 15 felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott habot 50 ml vizben szuszpendáljuk és pH-ját 0,1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot szűrjük és fagyasztva szárítjuk. A kapott habot 20 50 ml acetonnal kezeljük és a kapott szuszpenziót bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsölve 588 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum λ·*χ'. 244,0 nm, Eil=867,
366,2 nm, Eil=178; NMR-spektrum (dí-DMSO) 4:
5,40 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
5,30 (5-H, d, J=17 Hz, IH),
4,80 (14-H, q, J=7 Hz, IH),
3,50-4,00 [POCft+OCHíCflO+CHíCfliO (homályos), m, 5H],
1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
10. példa
Né trium-(2-propenil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izo40 kinolin-9-il)-foszfét
1,5 g 4h) köztitermék 30 ml acetonnal készült oldatához 697 mg nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül 45 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet 20 °C-ra hűtjük, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 10 ml acetonnal és 10 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott sárga, szilárd anyagot 300 ml vízben 50 oldjuk és az oldat pH-ját 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal 1,5-re állítjuk. A kapott elegyet 300 ml 4:1 térfogatarányú diklór-metán-etanol eleggyel, majd 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során 55 képződött emulziót sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld habot 150 ml vizben szuszpendáljuk és a szuszpen60 zió pH-ját 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk. A kapott oldatot szűrjük és fagyasztva szárítjuk. A kapott sárga habot 100 ml dietil-éterrel eldörzsölve 1,214 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában.
-1529
HU 201936 Β
UV-spektrum λ·**: 244,0 nm, £^=883,
367,4 nm, Ei‘=183;
NMR-spektrum (d«-DMSO) á:
5,85-6,00 (CH, m, 1H),
4,95-5,30 (CHi m, 2H),
5,39 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
5,30 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 4,30-4,50 (OCH2, m, 2H),
1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
11. példa
Nátrium-etil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[S,6]izoin dolo[2,1 -bjizokinolin-12-il)-foszfát
2,0 g 10a) köztitermék 100 ml acetonnal készült oldatához 2,0 g nátrium-jodidot adunk) és a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez ezután újabb 2,0 g nátrium-jodidot adunk, és további 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 20 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 1,75 g zöld színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 20 ml viz és 800 ml aceton elegyéből kristályosítunk. 1,125 g cím szerinti vegyületet kapunk, zöld, szilárd anyag formájában.
UV-spektrum Xaax: 243,6 nm, £^=973,
367,2 nm, EiM73;
NMR-spektrum (dí-DMSO) 5:
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4.87 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
3.88 (OCH2CH3, m, 2H),
1,45 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H),
1,10 (OCHzC/fc, t, J=6 Hz, 3H).
12. példa
Nátrium-(2-nietoxi-etiI)-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,l 3-dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2,1-b]izokinolin-9-il)-foszfát
2,03 g 4j) köztitermék 40 ml acetonnal készült oldatához 0,637 g nátrium-jodidot adunk, a kapott oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 1,274 g nátrium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot 40 ml 2-butanonban újraoldjuk. A kapott oldatot 2 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot háromszor 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyaghoz 200 ml vizet adunk, és a kapott szuszpenzió pH-ját 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal 1,5-re állítjuk, majd háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháljuk a szuszpenziót. Az extrahálás során a képződött emulziót sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott Bzilárd anyagot 200 ml vizben szuszpendáljuk és a pH-t 0,1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-re állítjuk. Az elegyet szűrjük és a szürletet fagyasztva szárítjuk. A kapott habot 120 ml acetonnal kezeljük, a kapott oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot 40 ml dietil-éterrel eldörzsólve 1,34 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xu*: 244,0 nm, £^=1034,
366,8 nm, Ei*= 208; NMR-spektrum (de-DMSO) i:
5,40 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
5,30 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
4,80 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
3,96 (POCH2, m, 2H),
3,44 (POCH2Cte, q, J=5 Hz, 2H),
3,22 (OCHs, s, 3H),
1,47 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
13. példa
Nátrium-propil-{5,8,13,14-tetrahidro-14-netil-12-(nátrium-propil-foszfábo)-8,13-dioxo- benz[5,6] izoin dolo[ 1,2-b]izokinolin-9-il}~ foszfát
A 12. köztitermék 50 ml bután-2-onnal készült oldatához 2,5 g nátrium-jodidot adunk és az elegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és Sephadex LH 20-on kétszer kromatografáljuk, az eluálást metanollal végezzük. 595 mg cim szerinti vegyületet kapunk, sötétsárga szilárd anyag formájában. UV-spektrum λ» 244,8 nm, Eix=637,
356,4 nm, Ei^HO; NMR-spektrum ÍDMSO\ il
5,28+5,38 (5H),
4,82 (14H),
3,65-3,85 (CH2),
1,35-1,6 (14-CH3+CH2),
0,70-0,90 (OCHs).
14. példa \
(4-Nitro-benzil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,1 -bjizokinolin-9-il)-foszfát-trietil-amin-aá
750 mg 5b) köztitermék 75 ml acetonnal készült oldatához 278 mg trietil-amin-hidrogén-jodidot adunk. A kapott oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyhez újabb 278 mg trietil-amin-hidrogén-jodidot adunk, és újabb 17 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A re17
-1631
HU 201936 Β akcióhegyet bepároljuk ás a maradékként kapott olajat dietil-éterrel mossuk. Az olajat 100 ml vízben oldjuk és kétezer 100 ml diklór-metánnal, 100 ml 1:1 térfogatarányú diklór- metán-metanol eleggyel, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 250 ml vizet adunk, és a kapott oldatot szűrjük és fagyasztva szárítjuk. Az igy kapott habot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet 2 mól/1 koncentrációjú hidrogén-klorid-oldattal pH 1,5-re savanyítjuk, és 450 ml 2:1 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vizzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 0,1 ml (0,7 g) trietil-amint adunk és az oldatot bepároljuk. A maradékként kapott olajat 30 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 256 mg cím szerinti vegyületet kapunk, sárga hab formájában.
UV-spektrum Xux: 244,2 nm, Eix=739,
365,8 nm, Ei1=129;
NMR-spektrum (de-DMSO) é:
5,39 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
5,29 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),
5,10 (POCH2, d, J=8 Hz, 2H),
4,80 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
2,98-3,13 (N‘-CffeCH3, m, 6H),
1,47 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H),
1,18 (N*-CHzC/fc, t, J=7 Hz, 9H).
15. példa
Benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-inetil-8,13-dioxo- benz[5,6Jizoin dolo[2,1 -b]izokinolirt-9-il)- foszfát
1,019 g 5a) kőztitermék 25 ml acetonnal készült oldatához 285 mg nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vizzel hígítjuk, 2 mól/1 koncentrációjú sóoldattal pH 2-3-ra savanyítjuk, és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során képzódó emulziót sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Zöld olajat kapunk, amely megszilárdul. A kapott szilárd anyagot 50 ml dietil-éterrel 10 percen keresztül keverjük, majd szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott zöld színű szilárd anyagot nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó kloroform-dietil-éter elegyböl átkristályositjuk. 427 mg cim szerinti vegyületet kapunk, zöld kristályok formájában.
UV-spektrum Xhx: 245,0 nm, Ei1=979,
369,0 nm, Ep-193;
NMR-spektrum (de-DMSO) &:
5,44 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,36 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,23 (OCH2, d, J=8 Hz, 2H), 4,86 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,51 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
16. példa
Nátriuns-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-iuetil-8,13-dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2,1 - bjizokinolin-9-il)-fősz fát
1,55 g nátrium-2-etil-hexanoát 14 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 perc alatt hozzáadjuk 4 g 15. példa szerint előállított vegyület nitrogénatmoszférában kevert szuszpenziójához. A kapott tiszta oldathoz 0,4 ml vizet adunk, majd 40 perc alatt 215 ml propán-2-ollal hígítjuk. A kapott szuszpenziót 20 percen keresztül keverjük, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, háromszor 30 ml propán-2-ollal mossuk, nitrogénatmoszférában leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. 3,19 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárgászöld, amorf, szilárd anyag formájában. UV-spektrum λ·**: 244 nm (metanol),
Ei1=843;
ty-NMR-spektruma hasonló a 2a) példa szerint előállított vegyületéhez.
17. példa
Kálium-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-n>etil-8,13- dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2,1 - bj-izokinolin-9-il)-foszfát
5,90 g 5a) kőztitermék 118 ml acetonnal és 2,93 ml vízzel készült szuszpenziőjához 1,83 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben, nitrogénatmoszféréban 2,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az elegyböl 40 perc múlva kristályos csapadék válik ki. A szuszpenzíót 21 °C-ra hűtjük és 1 órán keresztül keverjük, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 25 ml acetonnal moseuk és vákuumban szárítjuk. 4,32 g cim szerinti vegyületet kapunk.
UV-spektrum Xmx: 244 nm (metanol),
Ei1=813;
NMR-spektrum (de-DMSO) é:
5,36 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,24 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,96 (OCH2, d, J=6 Hz, 2H),
4,80 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
-1733 HU :
18. példa
Litium-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-Dietil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoin dolo[ 2,1 -bjizokinolin-9-il)-foszfát
5,90 g 5a) köztitermék 118 ml acetonnal és 2,3 ml vízzel készült szuszpenziójához
1,88 g lítium-jodid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában 2,7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegybői 20 perc múlva kristályos csapadék válik ki. A szuszpenziót közelítőleg 20 °C-ra hűtjük és 2 órán keresztül keverjük, a csapadékot szűréssel 15 összegyűjtjük, háromszor 50 ml acetonnal mossuk és 21 °C-on vákuumban szárítjuk.
4,72 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xau: 244 nm (metanol),
Eil=847; 20
NMR-spektrum (de-DMSO) 6:
5,43 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,31 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,04 (OCHz, d, J=6 Hz, 2H),
4,84 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 25
1,49 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
19. példa
Benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-iosziá t-L-arginin-só g 15. példa szerint előállított vegyület 35 ml vízzel készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában keverjük, és 15 perc alatt 0,70 g L-arginin-monohidrát 10 ml vízzel készült oldatának cseppenként! adagolásával a pH-t 6,1-re állítjuk. A pH-t 0,1 g L-arginin 40 5 ml vízzel készült oldatából 2 ml oldat hozzáadásával 7,0-re emeljük, és a kapott tiszta oldatot szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. 2,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgászöld, szilárd anyag formájában. 45 UV-spektrum Xbu: 244 nm (metanol),
Ει2=648;
NMR-spektrum (de-DMSO) é;
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 50
5,02 (OCH2, d, J=6 Hz, 2H),
4,83 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
3,14 (NCH2, t, J=6 Hz, 2H),
1,50 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).
20. példa
NátrJua-benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-aetil-8,13-dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2,1 -b]izokino- 60 lin-9-il)-fo8zfát
a) 21,2 g 5a) köztitermék 420 ml acetonnal készült szuszpenziójához 5,94 g nátrium-jodidot adunk. Az elegyet nitrogénatmoszfé- 65
B 34 rában, keverés közben 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot közelítőleg 35 °C-ra hütjük ás szűrjük. A szűrletet vákuumban közel 50 ml-re koncentráljuk, és a maradékhoz keverés közben 350 ml diizopropil-ótert adunk. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül keverjük, a zöld csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 100 ml diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban 30 °C-on szárítjuk.
Az igy kapott szilárd anyag 2 g-ját g visszafolyató hűtő alatt forralt acetonban szuszpendáljuk és hozzáadunk 2,0 ml vizet. A kapott oldatot beoltjuk és a kristályosodás megindulásáig 5 percen keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet közelítőleg 20 °C-ra hűtjük 30 perc alatt, majd egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kétszer 5 ml jéghideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,77 g cim szerinti vegyületet kapunk, kristályos formában.
UV-spektrum Xmx: 244 nm (metanol),
Ei»=857;
IR-spektrum 9·ι. (Nujol null): 1662 (C=O), 1250 és 1110 cm*1 (foszfát);
NMR-spektrum (de-DMSO) é:
5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),
4,96 (OCH2, d, J=6 Hz, 2H),
4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),
1,49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H).
b) 5,90 g 5a) kőztitermék 118 ml acetonnal ée 2,93 ml vízzel készült szuszpenziójához 1,65 g nátrium-jodidot adunk. A kapott elegyet keverés közben, nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 0,8 óra múlva halványsárga kristályos csapadék képződik. A szuszpenziót °C-ra hűtjük és 1 órán keresztül keverjük, majd a csapadékot szűréssel ÖSBzegyűjtjük, kétszer 25 ml acetonnal moseuk és vákuumban szárítjuk. 4,96 g cím szerinti vegyületet kapunk, kristályos formában. UV-spektrum Xmx: 244 nm (metanol),
Ej!=842;
IR-spektrum és ‘H-NMR-spektrum azonos a 20a) példa szerinti termékével.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az alábbi példákkal szemléltetett módon állíthatunk elő gyógyászati készítményt. A hatóanyag alatt (I) általánoe képletű vegyület - például a 2a) vagy 8. példa szerint előállított vegyület - értendő.
A) példa
Szórsz por injekciókészítésre hatóanyag trinátrium-citrát citrom sav mg/caó 100 mg savval egyenértékű
Claims (8)
1. Eljárás az (1) általános képletű izoklnolin-származékok - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OP(O)(OH)(OR*) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, tetrahidro-furilvagy tetrahidropiranilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatornos alkilcsoport; vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos )alkil-csoport, (nitrofenil)-(l-3 szénatomos)alkil-csoport vagy benzoil-(l-3 szénatomos )alkil-csoport, azzal a megkötetéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik -0P(0)(OH)(OR4) általános képletű csoportot jelent, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (2) általános képletű vegyületben - a képletben
R3 jelentése a tárgyi körben megadott és
R6 és R7 közül az egyik jelentése -OP(O)(Xl)(X2) általános képletű csoport, ahol
X1 jelentése halogénatom vagy -OR4 általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és
X2 jelentése hidroxilcsoport vagy X1, és a másik jelentése hidrogénatom, vagy -OP(O){X4)(X2) általános képletű csoport- az X1 és/vagy Xz helyén álló halogénatomot hidrolízissel vagy kivánt esetben az az -OR4 csoportot - ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő - jodiddal végzett hasítással hidroxilcsoporttá alakítjuk, vagy (b) egy (3) általános képletű vegyület - a képletben
R3 jelentése a tárgyi körben megadott és
R8 és R® közül az egyik hidroxilcsoportot jelent, mig a másik jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport 9-es és/vagy 12-es helyzetben lévő hidroxilcsoportját halogén-foszfáttal vagy dihalogén-foszfóttal reagáltatva -OP(O)(OH)OR4) általános képletű csoporttá - a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott - alakítjuk,
-1937
HU 201936 Β és kivánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével kapott (1) általános képletű szabad savat bázissal kezelve sóvá alakítunk, vagy egy sóformában kapott (1) általános képletű vegyületet ezabad savvá alakítunk. 5 (Elsőbbsége: 1987. 05. 05.)
2. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) általános képletű vegyületet egy Hal-P(0)(0H)(0R4>, Hal-P(O)(Xl)(X2) általános képletű halogén-foszfáttal 10 - a képletekben R4, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatjuk, majd adott esetben egy vagy több X1 csoportot hidroxilcsoporttá alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987. 05. 05.) 15
2. módszer
A komponenseket injekciókészitésre alkalmas vízben fololdjuk. Az oldatot membránszűréssel sterilizáljuk. Az oldatot aszeptikus körülmények között liofilizálócsövekbe töltjük és előkészítjük a liofilizálócsö lezárásához szükséges gumidugókat. Elvégezzük a fagyasztva szárítást, és a ciklus végén a csöveket nitrogénnel töltjük. A csöveket gumidugóval teljesen lezárjuk, és fém védókupakot helyezünk rá.
Injekció elkészítése
A port megfelelő steril hordozóanyaggal - például injekciókészitésre alkalmas vizzel vagy 5 vegyesX-os dextrózoldattal injekcióvá - például 10 ml injekcióvá - vagy infúziós készítménnyé - például 100 ml infúziós oldattá - alakítjuk.
B) példa
Tabletta orális adagolásra mg/tabletta hatóanyag 200 mg savval egyenértékű mikrokristályos cellulóz 231 nátrium-keményitő-glikolát 6 magnézium-Bztearát 2
Az összetevőket szitáljuk ás homogén keverékké alakítjuk. Megfelelő tablettázófejet használva tablettává préseljük a keveréket, A tablettákat szokásos film-bevonatkészltő módszerrel vékony polimerbevonattal láthatjuk el. A filmbevonatba pigmentet is tehetünk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására, amelyek képletében az R1 és/vagy R2 jelentésére megadott csoportban 20
R4 jelentése egyenes szénláncú 1-5 szén atomos alkilcsoport, tetrahidrofuril-metil-csoport, fenil-(1-3 szénatomos )alkil-csoport vagy benzoil-(l-3 szénatomos)alkil-csoport, 25 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 05. 05.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az R3 helyén hidrogénatomot 30 tartalmazó (1) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 05. 05.)
5. Az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti eljárás az Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek és bázissokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 05. 05.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -OPtOKOHHOR4) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-, fenil-(l-3 Bzónatomos)alkilvagy (nitro-fenil)-(l-3 ezénatomos )alkil-csoport, és
R3 jelentése hidrogénatomot vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 07. 29.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metii-8,13-dioxo-benz(5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát vagy (benzoil-metil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izolinolin-9-il)-foszfát vagy ezek bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
(Elsőbbsége: 1987. 05. 05.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás benzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo(2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát vagy (benzoil-metil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát nátriumsója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868618398A GB8618398D0 (en) | 1986-07-29 | 1986-07-29 | Chemical compounds |
| GB878710608A GB8710608D0 (en) | 1987-05-05 | 1987-05-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46011A HUT46011A (en) | 1988-09-28 |
| HU201936B true HU201936B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=26291098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873460A HU201936B (en) | 1986-07-29 | 1987-07-28 | Process for producing isoquinoline derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851399A (hu) |
| JP (1) | JPH02187A (hu) |
| KR (1) | KR880001652A (hu) |
| CN (1) | CN1015059B (hu) |
| AT (1) | ATA190987A (hu) |
| AU (1) | AU604731B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002110A4 (hu) |
| CH (1) | CH672489A5 (hu) |
| DE (1) | DE3725185A1 (hu) |
| DK (1) | DK392187A (hu) |
| ES (1) | ES2007666A6 (hu) |
| FI (1) | FI873289A (hu) |
| FR (1) | FR2602233B1 (hu) |
| GB (1) | GB2195636B (hu) |
| GR (1) | GR871208B (hu) |
| HK (1) | HK8491A (hu) |
| HU (1) | HU201936B (hu) |
| IL (1) | IL83335A0 (hu) |
| IT (1) | IT1211683B (hu) |
| LU (1) | LU86956A1 (hu) |
| MY (1) | MY102457A (hu) |
| NL (1) | NL8701768A (hu) |
| NO (1) | NO872963L (hu) |
| NZ (1) | NZ221238A (hu) |
| PH (1) | PH25494A (hu) |
| PL (1) | PL267063A1 (hu) |
| PT (1) | PT85380B (hu) |
| SE (1) | SE8702986L (hu) |
| SG (1) | SG84490G (hu) |
| SU (1) | SU1676445A3 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU6836200A (en) * | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Glaxo Group Limited | Use of ep4 receptor ligands in the treatment of, inter alia, neuropathic pain and colon cancer |
| KR20030062812A (ko) * | 2002-01-19 | 2003-07-28 | 한국과학기술원 | 금속주대용 플라스틱 자켓을 구비하는 인공보철물장치 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087221A (en) * | 1963-03-16 | 1967-10-18 | Geigy Uk Ltd | 12-aminonaphthindolizinediones and processes for their manufacture |
| US4029659A (en) * | 1971-03-29 | 1977-06-14 | Omnium Chimique Societe Anonyme | N-disubstituted aminoethyl esters of 11-methoxy-raubasinic acid |
| US3894029A (en) * | 1971-08-26 | 1975-07-08 | Basf Ag | Production of camptothecin and camptothecin-like compounds |
| GB1459137A (en) * | 1973-05-30 | 1976-12-22 | Sandoz Ltd | Naphthoquinone derivatives |
| US4033966A (en) * | 1975-06-24 | 1977-07-05 | Kanebo, Ltd. | Novel berbine derivatives |
| US4087426A (en) * | 1976-08-16 | 1978-05-02 | Research Corporation | Oxybisberberine and a process for its production |
| FR2387229A1 (fr) * | 1977-04-13 | 1978-11-10 | Anvar | Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2436786A1 (fr) * | 1978-09-21 | 1980-04-18 | Anvar | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| CA1268178A (en) * | 1984-05-03 | 1990-04-24 | Gordon H. Phillipps | Isoquinoline derivatives |
-
1987
- 1987-07-15 NO NO872963A patent/NO872963L/no unknown
- 1987-07-21 MY MYPI87001071A patent/MY102457A/en unknown
- 1987-07-22 PT PT85380A patent/PT85380B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-27 IL IL83335A patent/IL83335A0/xx unknown
- 1987-07-27 NL NL8701768A patent/NL8701768A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 GB GB8717864A patent/GB2195636B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-28 US US07/078,716 patent/US4851399A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-28 AT AT0190987A patent/ATA190987A/de not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 PH PH35592A patent/PH25494A/en unknown
- 1987-07-28 SE SE8702986A patent/SE8702986L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 ES ES8702210A patent/ES2007666A6/es not_active Expired
- 1987-07-28 LU LU86956A patent/LU86956A1/fr unknown
- 1987-07-28 CN CN87105778A patent/CN1015059B/zh not_active Expired
- 1987-07-28 HU HU873460A patent/HU201936B/hu unknown
- 1987-07-28 NZ NZ221238A patent/NZ221238A/xx unknown
- 1987-07-28 IT IT8748237A patent/IT1211683B/it active
- 1987-07-28 GR GR871208A patent/GR871208B/el unknown
- 1987-07-28 AU AU76203/87A patent/AU604731B2/en not_active Ceased
- 1987-07-28 SU SU874203501A patent/SU1676445A3/ru active
- 1987-07-28 BE BE8700839A patent/BE1002110A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 CH CH2885/87A patent/CH672489A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 FI FI873289A patent/FI873289A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-28 DK DK392187A patent/DK392187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-29 FR FR878710763A patent/FR2602233B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 KR KR1019870008224A patent/KR880001652A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-29 DE DE19873725185 patent/DE3725185A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-29 PL PL1987267063A patent/PL267063A1/xx unknown
-
1989
- 1989-02-15 JP JP1033893A patent/JPH02187A/ja active Pending
-
1990
- 1990-10-22 SG SG844/90A patent/SG84490G/en unknown
-
1991
- 1991-01-24 HK HK84/91A patent/HK8491A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100668400B1 (ko) | 테트라히드로피리도에테르 | |
| EP0618920B1 (de) | Neue phosphonobernsteinsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US20110038952A1 (en) | Gambogic acid glycoside derivatives and analogs, their preparation methods and applications | |
| HU202547B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-phosphate derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| EP0785208A1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| CA1270484A (en) | Flavanone derivatives | |
| KR100577543B1 (ko) | 피리도-피리도-피롤로[3,2-g]피롤로[3,4-e]인돌 및 피리도-피롤로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
| US4713465A (en) | Flavanone intermediates for halogenohydroxyflavones | |
| HU201936B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| Ji et al. | Monophosphoric acid diesters of 7. beta.-hydroxycholesterol and of pyrimidine nucleosides as potential antitumor agents: synthesis and preliminary evaluation of antitumor activity | |
| US5650413A (en) | Derivatives of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents | |
| JP3233434B2 (ja) | カルバペネム誘導体 | |
| CS225811B2 (en) | The production of new 6-aminepenam derivates | |
| EP0971939B1 (en) | Bis-phosphonate conjugates with alkylating moieties having antitumor activity | |
| KR920002143B1 (ko) | 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 | |
| US4182759A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents | |
| FI66607B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| AU661795B2 (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the Vth main group | |
| JPS6393783A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| EP0433678A1 (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| WO1993020818A1 (en) | SUBSTITUTED INDOLIZINO[1,2-b]QUINOLINONES | |
| GB2077265A (en) | N-trifluoroacetyladriamycin-14-o-hemiglutarate and hemiadipate and therapeutic compositions containing the same | |
| US5958906A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group | |
| EP0637960A1 (en) | SUBSTITUTED INDOLIZINO 1,2-b]QUINOLINONES | |
| JPH0633293B2 (ja) | 置換されたヒドロキシ−ヘテロシクリル−アルコキシホスフイニルオキシ−トリアルキルアミニウムヒドロキシド分子内塩オキシド類、それらの製造方法および医薬品としてのそれらの使用 |