DE3725185A1 - Dioxobenz-(5,6)-isoindolo-(2,1-b)- isochinolylderivate - Google Patents
Dioxobenz-(5,6)-isoindolo-(2,1-b)- isochinolylderivateInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description
Die Erfindung betrifft neue Isochinolin-Derivate, deren
Herstellungsverfahren, diese enthaltende, pharmazeutische
Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin.
Isochinolin-Verbindungen wurden z. B. in EP-A-108 620 und
EP-A-161 102 hinsichtlich ihrer Antikrebs-Aktivität beschrieben.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Isochinolin-
Verbindungen aufgefunden, die eine gute Antikrebs-
Aktivität aufweisen. Die neuen Verbindungen der Erfindung
besitzen auch besonders vorteilhafte physiko-chemische
Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen
Formel (1)
worin
R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe
oder eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) [worin R⁴ für ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, cyclische Ether- oder
Cycloalkylgruppe substituiert sein kann), eine Alkenyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aroylalkylgruppe
steht] bedeuten, mit der Maßgabe, daß zumindest einer
der Reste R¹ und R² eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) darstellt;
und R³ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Methylgruppe steht;
sowie deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche
Salze.
Die Verbindungen der Formel (1) können als Stereoisomere
und/oder Tautomere vorliegen, und die Erfindung soll auch
sämtliche dieser Isomeren der Verbindungen der Formel (1)
einschließlich deren Mischungen umfassen.
Die Verbindungen der Formel (1) können mit Basen Salze
bilden. Es versteht sich, daß für die pharmazeutische
Verwendung diese Salze physiologisch verträglich sein
sollten, jedoch finden auch andere Salze, beispielsweise
bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (1) sowie
von deren physiologisch verträglichen Salzen, Verwendung.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel (1) umfassen Alkalimetallsalze, wie
Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Aminsalze, z. B. Ammonium-
und mono-, di- oder trisubstituierte Ammonium-,
z. B. Triethylammoniumsalze, und Aminosäuresalze, z. B.
Argininsalze. Natriumsalze sind besonders wertvoll.
Nachfolgende Bezugnahmen auf die Verbindungen der Formel
(1) und deren Verwendung und Herstellung sollten, soweit
der Zusammenhang nichts anderes vorschreibt, als Bezugnahmen
auf die Verbindungen und deren Salze, z. B. deren
physiologisch verträgliche Salze, zu verstehen sein.
In den Verbindungen der Formel (1) kann, wenn die Gruppe
R⁴ eine Alkylgruppe ist, diese beispielsweise eine
geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe oder insbesondere
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl- oder n-Pentylgruppe, sein. Derartige Alkylgruppen
können substituiert sein, beispielsweise durch
eine Hydroxyl-, C1-4-Alkoxy-, z. B. Methoxy- oder Ethoxy-,
3- bis 7gliedrige cyclische Ether, z. B. Tetrahydrofuranyl-,
oder C3-7-Cycloalkyl-, z. B. Cyclohexyl-,
Gruppen.
Stellt R⁴ in den Verbindungen der Formel (1) eine Alkenylgruppe
dar, kann sie z. B. eine C3-8-Alkenylgruppe,
wie eine Allylgruppe, sein.
Steht in den Verbindungen der Formel (1) R⁴ für eine
Cycloalkylgruppe, kann es sich beispielsweise um eine
C3-7-Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclohexylgruppe, handeln.
Bedeutet in den Verbindungen der Formel (1) R⁴ eine Arylgruppe,
kann diese z. B. eine Phenylgruppe sein, die gegebenenfalls
durch eine Gruppe R⁵ substituiert ist, wobei
R⁵ eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, z. B. Methoxy-, oder eine
Nitrogruppe darstellt.
Ist R⁴ eine Aralkylgruppe, kann diese beispielsweise eine
Phen-C1-3-alkylgruppe, in der der Phenylteil gegebenenfalls
durch eine Gruppe R⁵, wie vorstehend definiert,
substituiert ist, sein, und vor allem kann sie eine
Benzylgruppe sein.
Steht R⁴ in den Verbindungen der Formel (1) für eine
Aroylalkylgruppe, kann es sich bei dieser z. B. um eine
Benzoyl-C1-3-Alkylgruppe handeln, in der der Benzoylteil
gegebenenfalls an dem Phenylring durch eine Gruppe R⁵,
wie vorstehend definiert, substituiert ist, und insbesondere
kann es sich um eine Benzoylmethylgruppe handeln.
Ist die Gruppe R³ in den Verbindungen der Formel (1) ein
Halogenatom, kann sie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom
sein.
Gemäß einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der Formel (1), worin
R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) darstellen
[worin R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
(die gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-
oder Cycloalkylgruppe substituiert sein kann), eine
Aryl- oder Aralkylgruppe steht], mit der Maßgabe, daß
zumindest einer der Reste R¹ und R² für eine Gruppe
-OP(O) (OH) (OR⁴) steht; und R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Methylgruppe bedeutet,
sowie deren Salze.
In den Verbindungen der Formel (1) stellt R³ bevorzugt
eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom
dar.
Spezielle Beispiele für die Gruppe R⁴ umfassen ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-5-
Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxyethylgruppe (wie 2-Methoxyethyl),
eine Tetrahydrofuranylmethylgruppe (z. B. 2-Tetrahydrofuranylmethyl),
eine C5-7-Cycloalkylmethylgruppe
(z. B. Cyclohexylmethyl), eine C3-6-Alkenylgruppe (z. B.
Allyl), eine C5-7-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclohexyl),
Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl (z. B. Benzyl), wobei der Phenylteil
gegebenenfalls durch eine Nitro-(z. B. p-Nitro-)
Gruppe substituiert sein kann, oder eine Benzoyl-C1-3-
alkylgruppe (z. B. Benzoylmethyl).
In den Verbindungen der Formel (1) steht R⁴ vorzugsweise
für eine geradkettige C1-5-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder
n-Propyl), eine Tetrahydrofuranylmethylgruppe, eine Phenyl-
C1-3-alkylgruppe (z. B. Benzyl) oder eine Benzoyl-
C1-3-alkylgruppe (z. B. Benzoylmethyl).
Verbindungen der Formel (1), worin R¹ ein Wasserstoffatom
bedeutet und R² eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) darstellt
[worin R⁴ wie vorstehend definiert und insbesondere
Benzyl oder Benzoylmethyl ist), und deren Salze
sind bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel (1)
sind diejenigen, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet,
R² eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) darstellt und R³ für ein
Wasserstoffatom steht, sowie deren Salze. Derartige Verbindungen,
bei denen R⁴ für eine geradkettige C1-5-Alkylgruppe
(z. B. Methyl oder n-Propyl), eine Tetrahydrofuranylmethylgruppe,
eine Phenyl-C1-3-alkylgruppe (z. B.
Benzyl) oder eine Benzoyl-C1-3-alkylgruppe (z. B. Benzoylmethyl)
steht, sind besonders bevorzugt.
Eine besonders wichtige erfindungsgemäße Verbindung
ist Phenylmethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-
dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-phosphorsäure
und deren Salze, insbesondere das Natriumsalz.
Eine weitere wichtige erfindungsgemäße Verbindung ist
2-Oxo-2-phenylethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-
phosphorsäure und deren Salze, insbesondere das Natriumsalz.
Die Verbindungen der Formel (1) besitzen Antikrebs-Aktivität,
insbesondere gegenüber Tumoren, wie Karzinomen,
Sarkomen und Hepatomen.
Wird somit eine Verbindung der Formel (1) intraperitoneal
oder intravenös an Mäuse mit einem subkutanen Tumor, der
einer Implantation von S180-Zellen entstammt, verabreicht,
zeigt die anschließende Untersuchung, daß das Tumorwachstum
signifikant vermindert worden ist und in einigen
Fällen eine vollständige Rückbildung des Tumors stattgefunden
hat. Aktivitäten gegenüber HT29 Human Colon
Xenograft bei Nude-Mäusen und Maus Adenokarzinomen
MAC30T wurden auch gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch besonders
günstige physiko-chemische Eigenschaften. So zeigten
beispielsweise gegenüber den in der EP-A-108 620 und
EP-A-161 102 beschriebenen Isochinolin-Verbindungen die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine verbesserte Wasserlöslichkeit
nahe bei dem physiologischen pH (z. B. pH 6,0
bis pH 8,0), der sie besonders für die Formulierung für
die parenterale Verabreichung geeignet macht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
sind daher Verbindungen der Formel (1) oder deren physiologisch
verträgliche Salze für die Verwendung bei der
Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen,
tierischen Körpers zur Bekämpfung von Krebs, insbesondere
Tumoren, vorgesehen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder
eines physiologisch verträglichen Salzes derselben für
die Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung
des menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen
Körpers zur Bekämpfung von Krebs, insbesondere
Tumoren, vorgesehen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder
nicht-menschlichen, tierischen Körpers zur Bekämpfung
von Krebs, insbesondere Tumoren, vorgesehen, das die
Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel (1) oder eines physiologisch verträglichen
Salzes hiervon an den betreffenden Körper umfaßt.
Es versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Vorteil in Verbindung mit einem oder mehreren anderen
therapeutischen Mitteln, wie z. B. anti-emetischen
Mitteln, immunosuppressiven Mitteln oder verschiedenen
Antikrebs-Mitteln, verwendet werden können. Es versteht
sich, daß die vorliegende Erfindung die Verwendung einer
Verbindung der Formel (1) oder eines physiologisch verträglichen
Salzes in Verbindung mit einem oder mehreren
anderen therapeutischen Mitteln umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung
ist eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen,
die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel
(1) oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben
gemeinsam mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern
oder Exzipienten umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung
auf jede geeignete Art formuliert werden, und
die Erfindung schließt daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen
ein, die eine Verbindung der Formel (1) oder
ein physiologisch verträgliches Salz derselben, angepaßt
für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin,
umfassen. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung
in herkömmlicher Weise in Mischung mit einem oder
mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten
vorliegen. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls
weiterhin ein oder mehrere andere therapeutische
Mittel, wie ein andersartiges Antikrebs-Mittel oder ein
anti-emetisches Mittel oder ein immunosuppressives Mittel,
enthalten.
Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die
orale, bukkale, topische, rektale oder, vorzugsweise,
parenterale Verabreichung (z. B. durch Bolus-Injektion
oder intravenöse Infusion) formuliert werden.
Injektionen sind sterile Produkte und können in Einheitsdosisform,
z. B. als Ampullen, Phiolen, Infusionen mit
kleinem Volumen oder vorgefüllte Spritzen, oder in Mehrfachdosisbehältern,
z. B. mit einem zugefügten Konservierungsmittel,
formuliert werden. Die Zusammensetzungen
können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern vorliegen und
können Formulierungsmittel, wie Antioxidantien, Puffer,
Quellmittel, Chelatisierungsmittel, Antimikrobenmittel,
die Löslichkeit verbessernde Mittel, oberflächenaktive
Mittel und/oder die Spannkraft einstellende Mittel, enthalten.
Alternativ kann der Wirkstoff (mit oder ohne zugefügten
Substanzen) in trockener Form für die Zubereitung
mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem
Wasser oder Dextrose, vor der Verwendung vorliegen.
Die Zubereitung in trockener Form kann hergestellt
werden, indem man ein steriles Pulver aseptisch
in einzelne sterile Behältnisse füllt oder indem man
eine sterile Lösung aseptisch in den jeweiligen Behälter
abfüllt und gefriertrocknet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Zusammensetzungen
für die orale Verabreichung formuliert
werden. In Form von Tabletten oder Kapseln können sie
übliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel,
Desintegrationsmittel oder Netzmittel, enthalten.
Die Tabletten können nach üblichen, im Stand der Technik
bekannten Methoden überzogen werden. Orale, flüssige
Präparate können in Form von beispielsweise wäßrigen
oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen
oder Elixieren vorliegen, oder sie können als trockenes
Produkt für die Zubereitung mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche
flüssigen Präparate können übliche Additive, wie
Suspendiermittel, oberflächenaktive Mittel, nicht-wäßrige
Träger, Konservierungsmittel, Zucker, süßende Mittel,
Puffer, farbgebende Mittel, Antioxidantien und/oder geschmacksverleihende
Mittel, enthalten. Die Verbindungen
können auch als Suppositorien formuliert werden, die
z. B. übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder
andere Glyceride, enthalten.
Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen
die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die
auf übliche Weise formuliert werden.
Für die topische Verabreichung können die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Salben, Cremes, Lotionen, Pulver,
Pessare, Sprays, Aerosole oder Tropfen (z. B. Augen-
oder Nasentropfen) formuliert werden. Salben und Cremes
können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter
Zusatz eines geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittels
formuliert werden. Solche Basen können somit
z. B. Wasser und/oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin oder
ein pflanzliches Öl, wie Erdnußöl oder Rizinusöl, umfassen.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen
Basis formuliert werden und enthalten im allgemeinen
auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel,
Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel
und/oder farbgebende Mittel. Pulver bzw. Puder
können mit Hilfe jeder geeigneten Puderbasis, z. B. Talk,
Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können
mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Basis, die auch
ein oder mehrere Dispergiermittel, die Löslichkeit fördernde
Mittel oder Suspendiermittel umfaßt, formuliert
werden. Aerosolsprays werden zweckmäßig von unter Druck
stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten
Treibmittels, z. B. Dichloridfluormethan, Trichlorfluormethan,
Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines
anderen geeigneten Gases, freigegeben.
Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 100% Wirkstoff enthalten.
Es ist möglich, eine erfindungsgemäße Verbindung gezielt
auf einen Tumor anzuwenden, indem man in die Zusammensetzung
spezielle Wirkstoffträgersysteme, wie Liposome,
Albumin-Mikrokügelchen oder monoklonale Antikörper, einschließt.
Für die systematische Verabreichung wird die Tagesdosis,
die für die Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet
wird, im allgemeinen im Bereich von 5 mg bis
5000 mg, vorzugsweise 50 mg bis 2000 mg, liegen, die in
1 bis 5 aufgeteilten Tagesdosen, z. B. in Abhängigkeit
vom Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten,
verabreicht werden können. Umfassen die Zusammensetzungen
Dosiseinheiten, wird jede Einheit vorzugsweise 10 mg
bis 2000 mg Wirkstoff, z. B. 50 bis 1000 mg, enthalten.
Für die topische Verabreichung wird die Tagesdosis, die
für die Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet
wird, im allgemeinen 0,1 mg bis 1000 mg in Abhängigkeit
vom Zustand des Patienten betragen.
Die gemäß der Erfindung verwendbaren Verbindungen können
mit Hilfe zahlreicher, im folgenden beschriebener Verfahren
hergestellt werden, bei denen die verschiedenen
Gruppen und Symbole, sofern nicht anders angegeben, wie
für Formel (1) definiert sind.
Somit kann gemäß einem Verfahren (A) eine Verbindung der
Formel (1) hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der Formel (2)
worin einer der Reste R⁶ und R⁷ eine Gruppe
-OP(O) (X¹) (X²) darstellt (worin X¹ ein in eine Hydroxylgruppe
überführbares Atom oder eine in eine Hydroxylgruppe
überführbare Gruppe ist und X² eine Hydroxylgruppe
oder einen X¹-Teil darstellt) und der andere ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe
-OP(O) (X¹) (X²), wie bereits definiert, darstellt, um
zumindest einen X¹-Teil zur Bildung einer Verbindung
der Formel (1), z. B. durch Hydrolyse oder Etherspaltung,
in Hydroxy zu überführen, umsetzt.
Beispiele für X¹ als Atome, die befähigt sind, in Hydroxy
übergeführt zu werden, umfassen Halogenatome, wie
Chlor- oder Bromatome.
Beispiele für X¹ als Gruppen, die befähigt sind, in
Hydroxy übergeführt zu werden, umfassen die Gruppe OX³
[worin X³ beispielsweise eine Alkylgruppe (gegebenenfalls
durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, cyclische Ether-
oder Cycloalkylgruppe substituiert) oder eine Alkenyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aroylalkylgruppe darstellt].
Die Umwandlung von X¹ in Hydroxy kann unter Anwendung
üblicher Verfahren durchgeführt werden. Somit kann z. B.
ein Halogenatom durch eine Hydroxylgruppe durch Hydrolyse,
z. B. basische Hydrolyse unter Verwendung einer
geeigneten Base, wie eines Alkalimetallhydroxids in einem
geeigneten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran,
verdrängt werden.
Die Umwandlung von OX³ in Hydroxy kann unter Verwendung
eines nukleophilen, z. B. eines Halogenid-Ions, wie eines
Jodidions (erhalten z. B. aus einem Alkalimetallhalogenid,
wie Natriumjodid) oder eines quaternären
Ammoniumhalogenids, wie Triethylaminhydrojodid, in einem
inerten Lösungsmittel, wie einem Keton (z. B. Aceton
oder Butan-2-on) oder einem substituierten Amid (z. B.
Dimethylformamid), oder durch Umsetzung mit einem Trialkylsilyljodid,
wie Trimethylsilyljodid, in einem Lösungsmittel,
wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff
(z. B. Tetrachlorkohlenstoff) und anschließende Hydrolyse,
z. B. basische Hydrolyse, unter Verwendung einer geeigneten
Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, durchgeführt
werden.
Die Umsetzung kann bei jeder geeigneten Temperatur, z. B.
im Bereich von -10° bis +100°C, erfolgen.
Es versteht sich, daß entsprechend der herkömmlichen
Praxis die Umsetzung derart gestaltet werden kann, daß,
wenn -OP(O) (X¹) (X²) die Gruppe -OP(O) (OX³) (OX³) darstellt,
lediglich eine der beiden OX³-Gruppen in eine
Hydroxylgruppe umgewandelt wird. Unter diesen Umständen
werden sekundäre Phosphate der Formel (1) [d. h. worin
R⁴ eine Alkylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch
eine Hydroxyl-, Alkoxy-, cyclische Ether- oder Cycloalkylgruppe)
oder eine Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Aralkyl- oder Aroylalkylgruppe darstellt] hergestellt.
Alternativ können beide Gruppen OX³ in Hydroxylgruppen
unter Verwendung von Trimethylsilyljodid übergeführt
werden. Unter diesen Umständen werden primäre Phosphate
der Formel (1) [d. h. worin R⁴ ein Wasserstoffatom darstellt]
hergestellt.
Es versteht sich weiter, daß die Umsetzung derart gestaltet
werden kann, daß, wenn ein Alkalimetallhalogenid
(wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumjodid) verwendet wird,
das geeignete Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel
(1) hergestellt wird.
Gemäß einem weiteren Verfahren (B) kann eine Verbindung
der Formel (1) hergestellt werden, indem man eine Verbindung
der Formel (3)
worin einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Hydroxylgruppe darstellt
und der andere ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe bedeutet, zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe
in der 9- und/oder 12-Stellung in eine Gruppe
-OP(O) (OH) (OR⁴), in der R⁴ wie in Formel (1) definiert
ist, umsetzt.
Die Umwandlung kann mit Hilfe herkömmlicher Mittel erfolgen,
beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (3) mit einem Halophosphat HalP(O) (OH) (OR⁴)
oder HalP(O) (X¹) (X²) [worin Hal ein Halogenatom, z. B.
Chlor, darstellt und X¹ und X² die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen] oder einem Pyrophosphat
(R⁴O) (HO) (O)P-O-P(O) (OH) (OR⁴) oder (X¹) (X²) (O)P-O-P(O) (X¹) (X²)
[worin X¹ und X² wie vorstehend definiert sind], erforderlichenfalls
gefolgt von einer Umwandlung eines oder
mehrerer X¹-Teile in Hydroxy gemäß der bei dem vorstehenden
Verfahren (A) beschriebenen Arbeitsweise. Die Umsetzung
mit dem Phosphorylierungsmittel kann zweckmäßig
in Anwesenheit einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydrids,
wie Natriumhydrid, oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats,
z. B. Kaliumcarbonat, in einem
inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran,
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie
Toluol, oder einem Keton, z. B. Aceton, oder einer Mischung
derartiger Lösungsmittel erfolgen. Die Umsetzung
kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 0
bis 100°C, z. B. bei 20°C, durchgeführt werden. Es versteht
sich, daß die Umsetzung mit einem Halophosphat
HalP(O) (X¹) (X²) oder einem Pyrophosphat (X¹) (X²) (O)P-O-P(O) (X¹) (X²)
zunächst zur Bildung einer Verbindung
der Formel (2) führt, die gewünschtenfalls isoliert
werden kann.
Gemäß einem weiteren Verfahren (C) kann eine Verbindung
der Formel (1), in der R³ ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe darstellt, hergestellt werden, indem man
ein Chinon der Formel (4)
worin einer der Reste R¹⁰ und R¹¹ eine Gruppe
-OP(O) (OH) (OR⁴) oder -OP(O) (X¹) (X²) darstellt (worin X¹
und X² die vorstehende Bedeutung besitzen) und der andere
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine
Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) oder eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²)
darstellt (worin X¹ und X² wie vorstehend definiert
sind), mit einer Verbindung der Formel (5)
worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO oder
-COCH₃ darstellt, kondensiert und erforderlichenfalls
anschließend einen oder mehrere X¹-Teile in Hydroxy zur
Bildung einer Verbindung der Formel (1) überführt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln (4)
und (5) kann in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids, wie
Essigsäureanhydrid, bei erhöhter Temperatur, z. B. 100°C,
erfolgen. Die Umwandlung eines oder mehrerer X¹-Teile
in Hydroxy kann unter Anwendung der bei dem vorstehenden
Verfahren (A) beschriebenen Bedingungen erfolgen.
Die Verbindungen der Formeln (1), (2) und (3), worin R³
ein Halogenatom darstellt, können hergestellt werden,
indem man eine entsprechende Verbindung, in der R³ ein
Wasserstoffatom bedeutet, halogeniert. Es können Standard-
Halogenierungsverfahren angewandt werden, beispielsweise
durch Umsetzung mit einem N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jodimid,
z. B. N-Chor-, N-Brom- oder N-Jodsuccinimid, oder
Perchlorylfluorid in einem inerten Lösungsmittel, wie
Methylenchlorid, bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel (2) können aus den Verbindungen
der Formel (3), wie vorstehend bei dem Verfahren
(B) beschrieben, hergestellt werden. Alternativ können
die Verbindungen der Formel (2), worin R³ für ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe steht, hergestellt
werden, indem man eine Verbindung der Formel (4), in der
einer der Reste R¹⁰ und R¹¹ eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²)
darstellt und der andere für ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²) steht,
mit einer Verbindung der Formel (5) gemäß der Arbeitsweise
des vorstehenden Verfahrens (C) kondensiert.
Die Verbindungen der Formel (3), in denen R³ für ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, können
hergestellt werden, indem man ein Chinon der Formel (6)
in der einer der Reste R¹³ und R¹⁴ eine Hydroxylgruppe
oder eine geschützte Hydroxylgruppe, wie eine Acyloxygruppe,
z. B. Acetoxy- oder Halomethylcarbonyloxygruppe,
darstellt und der andere für ein Wasserstoffatom, eine
Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe, wie
bereits definiert, steht, mit einer Verbindung der Formel
(5) gemäß der Arbeitsweise des vorstehenden Verfahrens
(C) kondensiert, woran sich erforderlichenfalls
eine Entfernung der Schutzgruppe, z. B. unter sauren Bedingungen
unter Verwendung von beispielsweise Chlorwasserstoffsäure
in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,
anschließt.
Die Verbindungen der Formel (4) können hergestellt werden
durch Phosphorylierung einer Verbindung der Formel
(7)
in der einer der Reste R¹⁵ und R¹⁶ für eine Hydroxylgruppe
und der andere für ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe steht, gemäß der bei dem vorstehenden Verfahren
(B) beschriebenen Arbeitsweise.
Die Verbindungen der Formeln (5), (6) und (7) sind bekannte
Verbindungen, die in der EP-A-161 102 und der
GB-A-21 75 587 beschrieben werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (2) sind neue Verbindungen
und bilden einen weiteren Bereich der Erfindung.
Schlüssel-Zwischenprodukte der Formel (2) sind diejenigen,
bei denen R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, R⁶ für ein
Wasserstoffatom steht und R⁷ eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²)
darstellt, in der X¹ und X² beide für OX³ stehen. Solche
Zwischenprodukte, in denen X³ für eine Benzoylmethylgruppe
oder, insbesondere, Benzyl steht, sind von besonderem
Interesse.
Wird ein Salz einer Verbindung der Formel (1) gebildet,
kann die entsprechende Säure mit Hilfe herkömmlicher
Mittel durch Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. einer
Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden.
Wird eine Verbindung der Formel (1) in der sauren Form
gebildet, kann ein entsprechendes Salz mit Hilfe herkömmlicher
Mittel, z. B. durch Zugabe einer Base, die das
erforderliche Kation liefert, z. B. von Natriumhydroxid,
oder eines Alkalimetallcarboxylats, wie Natriumcarboxylat
(z. B. Natrium-2-ethylhexanoat), erhalten werden. Somit
kann ein Salz einer Verbindung der Formel (1) hergestellt
werden, indem man eine Verbindung der Formel (1)
in saurer Form mit einer geeigneten Base in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran,
oder einem Alkohol, z. B. Isopropylalkohol, oder
einer Mischung hiervon, behandelt. Die Umsetzung kann
zweckmäßig bei Raumtemperatur erfolgen. Alternativ kann
ein Salz einer Verbindung der Formel (1) erhalten werden,
indem man eine geeignete Verbindung der Formel (2)
mit einem Alkalimetallhalogenid (z. B. Lithiumjodid,
Natriumjodid oder Kaliumjodid) in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Wasser oder einem Keton (z. B. Aceton
oder Butan-2-on) oder einem Gemisch davon, zweckdienlich
bei Raumtemperatur behandelt. Ein Aminosäuresalz
einer Verbindung der Formel (1) kann erhalten werden,
indem man eine Verbindung der Formel (1) in saurer Form
mit einer Aminosäure, z. B. L-Arginin-monohydrat, in Wasser
bei Raumtemperatur behandelt.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (1) kann in ein anderes
Salz, z. B. ein physiologisch verträgliches Salz,
durch Ionenaustausch unter Verwendung herkömmlicher Methoden
übergeführt werden.
Wünscht man ein spezielles Enantiomeres der Formel (1),
kann dies nach herkömmlichen Aufspaltungsmethoden, die
per se bekannt sind, hergestellt werden. Somit können
z. B. racemische Verbindungen der Erfindung als Salze mit
optisch aktiven Basen, z. B. (+)-Dehydroabietylamin oder
(R)-(+)- oder (S)-(-)-α-Methylbenzylamin, gespalten werden.
Alternativ können optisch aktive Verbindungen der
Formel (1) aus optisch aktiven Zwischenprodukten, z. B.
optisch aktiven Zwischenprodukten der Formel (5), hergestellt
werden. Racemische Verbindungen der Formel (5),
worin R¹² für ein Wasserstoffatom steht, können z. B. als
Salze mit optisch aktiven Basen, wie vorstehend, oder
mit optisch aktiven Säuren, z. B. (L)-(+)- oder (D)-(-)-
Weinsäure, gespalten werden. Verbindungen der Formel (5),
worin R¹² für CHO oder COCH₃ steht, können ähnlich als
Salze mit optisch aktiven Basen gespalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche
Temperaturen sind in °C angegeben. Sofern nicht anders
angegeben, beziehen sich sämtliche UV-Spektrendaten
auf Lösungen in Ethanol der jeweiligen Verbindungen.
Man gab eine Lösung von 3,48 g Sulfurylchlorid in 25 ml
Toluol zu einer gerührten Lösung von Dibenzylphosphit
(6,08 ml) in 75 ml Toluol unter Stickstoff. Die Mischung
wurde 75 min unter Stickstoff gerührt, mit 75 ml 8%iger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische
Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Filtrat eingedampft
und getrocknet, um 7,75 g Dibenzylchlorphosphat in Form
eines farblosen Öls zu ergeben. Man gab 1,81 g Kaliumcarbonat
zu einer Lösung von 2,18 g 5-Hydroxy-1,4-naphthalindion
in 300 ml Acetonitril unter Rühren bei Raumtemperatur.
Es wurden 7,75 g frisch hergestelltes Dibenzylchlorphosphat
(siehe vorstehend) in 50 ml Acetonitril
zugegeben und die Mischung 20 h gerührt. Hiernach gab man
907 mg Kaliumcarbonat und eine weitere Menge von 907 mg
Kaliumcarbonat nach weiteren 24 h zu. Die Mischung wurde
zur Trockene eingedampft und im Vakuum getrocknet, um
ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie
(Siliciumdioxid, 500 g, 0,062 bis 0,210 mm =
70 bis 230 mesh) unter Elution mit Methylenchlorid-
Aceton (96/4) unterzogen. Man sammelte 250-ml-Fraktionen
und vereinigte die Fraktionen 4-12 und verdampfte das
Lösungsmittel. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man
3,18 g Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff;
δ (CDCl₃) 5,28 (OCH₂), 7,38 (Ph).
δ (CDCl₃) 5,28 (OCH₂), 7,38 (Ph).
Man gab 12 ml Essigsäureanhydrid zu einer Mischung von
625 mg N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-
3-carbonsäure und 3,165 g Zwischensprodukt 1. Die Reaktionsmischung
wurde 30 min unter Rühren auf 100° erhitzt,
dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Das entstandene Öl wurde in 5 ml Methylenchlorid
gelöst und Ether zugegeben und die Lösung in
einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt. Der entstandene,
gelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und
bei Raumtemperatur getrocknet, um 1,16 g Titelverbindung
zu ergeben;
δ (CDCl₃) 5,2-5,4 (OCH₂), 5,23+5,13 (5 H), 4,95 (14 H), 1,55 (14 CH₃).
δ (CDCl₃) 5,2-5,4 (OCH₂), 5,23+5,13 (5 H), 4,95 (14 H), 1,55 (14 CH₃).
312 ml Wasser und 169 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wurden
zu einer Suspension von 80,0 g 5,8,13,14-Tetrahydro-
9-[jodacetoxy]-14-methylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-
8,13-dion (Zwischenprodukt 9 in GB-A 21 75 587)
in 1,335 l Tetrahydrofuran gegeben. Diese Mischung wurde
gerührt und 18 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt
und ein 550-ml-Anteil des Lösungsmittels wurde durch
Destillieren bei Atmosphärendruck entfernt. Die entstandene
Suspension wurde gerührt und während 4,5 h auf ca.
5° gekühlt, der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum
getrocknet, um 48,8 g Titelverbindung zu ergeben;
g max 243 nm (MeOH), E 1 1 1022;
δ (CDCl₃) 12,98 (OH, s, 1 H), 5,27 (5 H, d, 16 Hz, 1 H), 5,16 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,98 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
g max 243 nm (MeOH), E 1 1 1022;
δ (CDCl₃) 12,98 (OH, s, 1 H), 5,27 (5 H, d, 16 Hz, 1 H), 5,16 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,98 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
- (a) Eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl
(200 mg) wurde mit 40-60° Petrolsprit (2×10 ml) unter
einer Stickstoffatomsphäre ölfrei gewaschen. Man gab
25 ml trockenes Tetrahydrofuran zu dem Natriumhydrid und
anschließend 1,5 g Zwischenprodukt 3 in 150 ml trockenem
Tetrahydrofuran. Die entstandene Lösung wurde 15 min bei
20° unter Stickstoff gerührt und dann mit einer Lösung
von 723 mg frisch destilliertem Dimethylchlorphosphat in
5 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1 h wurde
die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt und
mit 3×250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem grünen Schaum eingedampft,
der dann durch Säulenchromatographie an 100 g
Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Methanol
(29/1) gereinigt wurde, um 1,539 g Titelverbindung
als grünen Schaum zu ergeben;
λ max 241,6 nm, E 1 1 1052, 369,4 nm, E 1 1 158;
δ (CDCl₃) 5,26 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,14 (5-H, d, 17 H, 1 H), 4,96 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,02 (OCH₃, m, 6 H), 1,57 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise unter Verwendung von Zwischenprodukt 3 und des geeigneten Halophosphats hergestellt. - (b) Diethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz
[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]phosphat
(5,609 g) aus Zwischenprodukt 3 (4,0 g) und 2,305 g Diethylchlorphosphat;
λ max 243,5 nm, E 1 1 1007, 372 nm, E 1 1 155;
δ (CDCl₃) 5,23 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,93 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,37 (OCH₂CH₃, m, 4 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,38 (OCH₂CH₃, m, 6 H). - (c) Dipropyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz
[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-phosphat
(2,068 g) aus 2,0 g Zwischenprodukt 3 und 1,339 g Dipropylchlorphosphat;
λ max 242,4 nm, E 1 1 940, 369,6 nm, E 1 1 132;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,27 (OCH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,76 (OCH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,56 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 0,97 (OCH₂CH₂CH₃, m, 6 H). - (d) Bis-(1-methylethyl)-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-
yl]-phosphat
(1,563 g) aus 1,5 g Zwischenprodukt 3 und 1,003 g Diisopropylchlorphosphat;
λ max 241,8 nm, E 1 1 880, 369,6 nm, E 1 1 132;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,85-5,10 (14-H+OCH(CH₃)₂, m, 3 H), 1,56 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,30-1,45 (OCH(CH₃)₂, m, 12 H). - (e) Dibutyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz
[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]phosphat
(1,628 g) aus 1,5 g Zwischenprodukt 3 und 1,143 g Dibutylchlorphosphat;
λ max 241,8 nm, E 1 1 956, 369,8 nm, E 1 1 129;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,96 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,31 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,62-1,80 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,56 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,32-1,52 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 0,92 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, m, 6 H). - (f) Bis-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-[5,8,13,14-tetrahydro-
14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]
isochinolin-9-yl]-phosphat
(1,00 g) aus 2,0 g Zwischenprodukt 3 und 6,78 g Bis- (tetrahydro-2-furanylmethyl)-chlorphosphat (frisch hergestellt aus Phosphortrichlorid und Tetrahydrofurfurylalkohol), mit dem Unterschied, daß die Reinigung zunächst durch Säulenchromatographie an 650 g Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Aceton (4/1) erfolgte und der entstandene, gelbe Schaum weiter durch Säulenchromatographie an 70 g Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Methanol (96/4) gereinigt wurde;
λ max 242,2 nm, E 1 1 809, 369,8 nm, E 1 1 117;
δ (CDCl₃) 5,24 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,16 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,96 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,30 (POCH₂, m, 4 H), 4,21 (OCH₂CHO, m, 2 H), 1,56 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H). - (g) Cyclohexylmethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-
dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-
phosphat
(1,409 g) aus 3,0 g Zwischenprodukt 3 und 2,9 g Cyclohexylmethylchlorphosphat (frisch hergestellt aus Methyldichlorphosphat und Cyclohexanol);
λ max 242,4 nm, E 1 1 899, 369,6 nm, E 1 1 150;
δ (CDCl₃) 5,23 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,64 (OCH, m, 1 H), 4,01 (OCH₃, m, 3 H), 1,54 (14-CH₃, d, 7 H₃, 3 H). - (h) Bis-(2-propenyl)-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-
yl]-phosphat
(3,554 g) aus 3,0 g Zwischenprodukt 3 und 2,68 g Diallylchlorphosphat, mit dem Unterschied, daß die Reinigung durch Säulenchromatographie an 300 g Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-Aceton (94/4) erfolgte;
λ max 242,2 nm, E 1 1 973, 371,8 nm, E 1 1 148;
δ (CDCl₃) 5,90-6,10 (CH, m, 2 H), 5,20-5,45 (CH₂, m, 4 H), 5,25 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,94 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,75-4,90 (OCH₂, m, 4 H), 1,58 (14-CH₃, d, 7 H₃, 3 H). - (i) Dipentyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz
[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-phosphat
(2,07 g) aus 2,0 g Zwischenprodukt 3 und 1,715 g Dipentylchlorphosphat (frisch hergestellt aus Phosphortrichlorid und Pentan-1-ol), mit dem Unterschied, daß nach Verdampfen das Öl in 50 ml Diethylether gelöst, 30 min bei 20° gerührt und der entstandene, gelbe Feststoff filtriert und mit Diethylether gewaschen wurde;
λ max 242,4 nm, E 1 1 913, 369,4 nm, E 1 1 137;
δ (CDCl₃) 5,24 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,14 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,96 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,20-4,40 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,65-1,85 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 1,56 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,20-1,45 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 8 H), 0,88 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 6 H). - (j) Bis-(2-methoxyethyl)-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-
9-yl]-phosphat
(2,07 g) aus 2,0 g Zwischenprodukt 3 und 1,55 g Bis-(2- methoxyethyl)-chlorphosphat (frisch hergestellt aus 2- Methoxyethanol und Phosphoroxychlorid), mit dem Unterschied, daß die Säule mit Methylenchlorid-Aceton (4/1) eluiert wurde;
λ max 242,2 nm, E 1 1 920, 371,6 nm, E 1 1 142;
δ (CDCl₃) 5,23 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,13 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,48 (POCH₂, m, 4 H), 3,68 (POCH₂CH₂, m, 4 H), 3,39 (OCH₃, s, 3 H), 3,40 (OCH₃, s, 3 H), 1,57 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H). - (k) Bis-(cyclohexylmethyl)-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-
9-yl]-phosphat
(5,302 g) aus 4,0 g Zwischenprodukt 3 und 8,22 g Bis- (cyclohexylmethyl)-chlorphosphat (frisch hergestellt aus Phosphortrichlorid und Cyclohexylmethanol), mit dem Unterschied, daß nach Verdampfen der Feststoff mit 100 ml Ether trituriert und aus Ethylacetat/Chloroform kristallisiert wurde;
λ max 242,4 nm, E 1 1 778, 369,6 nm, E 1 1 119;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,96 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,09 (OCH₂, m, 4 H), 1,54 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 1,017 g N-Chlorsuccinimid zu einer gerührten Lösung
von Dibenzylphosphit (3,3 ml) in 30 ml trockenem
Benzol und rührte die entstandene Lösung bei 20°. Das
Succinimid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat
auf ein geringes Volumen (etwa 5 bis 10 ml) eingeengt.
Diese Lösung wurde dann bei der folgenden Herstellung
verwendet.
Eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl (134 mg)
wurde mit 40-60° Petrolspirit (2×15 ml) unter einer
Stickstoffatmosphäre ölfrei gewaschen. Man gab 25 ml
trockenes Tetrahydrofuran zu dem Natriumhydrid, gefolgt
von einer Zugabe von 1,0 g Zwischenprodukt 3 in 100 ml
trockenem Tetrahydrofuran. Die entstandene, rote Lösung
wurde in einem Eisbad auf 10° gekühlt und mit frisch
hergestelltem Dibenzylchlorphosphat in Benzol (etwa 5
bis 10, siehe vorstehend) behandelt. Nach 2 h bei 10°
ließ man die Reaktionsmischung sich auf 20° erwärmen und
hielt sie 3 h bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung
wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3×
250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten, organischen
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem grünen Öl eingedampft, das
in Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule von 300 g
Siliciumdioxid, hergestellt unter Verwendung von Methylenchlorid-
Aceton (96/4), aufgebracht wurde. Die Säule
wurde mit Methylenchlorid-Aceton (96/4) eluiert, und man
sammelte 25-ml-Fraktionen. Die das Produkt enthaltenden
Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 1,211 g
Titelverbindung als grünen Schaum zu ergeben;
g max 244 nm, E 1 1 743, 374 nm, E 1 1 112;
δ (CDCl₃) 5,20-5,40 (OCH₂C₆H₅, m, 4 H), 5,23 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
g max 244 nm, E 1 1 743, 374 nm, E 1 1 112;
δ (CDCl₃) 5,20-5,40 (OCH₂C₆H₅, m, 4 H), 5,23 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
(3,662 g) aus 2,0 g Zwischenprodukt 3 und 2,582 g Di-(p-
nitrobenzyl)-chlorphosphat;
λ max 244 nm, E 1 1 330;
δ (d₆-DMSO) 5,48 (OCH₂, d, 8 Hz, 4 H), 5,42 (5-H, d, 18 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 18 Hz, 1 H), 4,79 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244 nm, E 1 1 330;
δ (d₆-DMSO) 5,48 (OCH₂, d, 8 Hz, 4 H), 5,42 (5-H, d, 18 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 18 Hz, 1 H), 4,79 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 160 ml Essigsäureanhydrid zu einer Mischung von
20 g N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-3-
carbonsäure und 31,78 g 5-Hydroxy-1,4-naphthochinon.
Die Reaktionsmischung wurde 30 min auf 100°C erhitzt und
über Nacht auf 4° abkühlen gelassen. Es bildete sich ein
Niederschlag, der filtriert, mit Ether gewaschen, unter
Vakuum getrocknet und durch Säulenchromatographie auf
Silikagel unter Elution mit Methylenchlorid gereinigt
wurde, um die Titelverbindung zu ergeben;
λ max 243 nm, E 1 1 1103, 397 nm, E 1 1 381.
λ max 243 nm, E 1 1 1103, 397 nm, E 1 1 381.
Zu einer Lösung von 1,0 g Zwischenprodukt 5 (a) in 50 ml
Methylenchlorid gab man 0,604 g N-Bromsuccinimid in
50 ml Methylenchlorid. Nach 1 h bei 20° wurde die Reaktionsmischung
eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt, zuerst auf 150 g Siliciumdioxid
unter Elution mit Chloroform-Aceton (96/4), gefolgt
von 40 g Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-
Aceton (96/4), um 0,81 g Titelverbindung als
braunen Schaum zu ergeben;
λ max 242,0 nm, E 1 1 760, 378,0 nm, E 1 1 108;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,34-5,17 (5-H+OCH₂, m, 5 H), 4,89 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 242,0 nm, E 1 1 760, 378,0 nm, E 1 1 108;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,34-5,17 (5-H+OCH₂, m, 5 H), 4,89 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Zu einer Lösung von 1,0 g Zwischenprodukt 5 (a) in 200 ml
Chloroform gab man 0,226 N-Chlorsuccinimid und danach
eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in 0,5 ml
Chloroform. Nach 30 min bei 20° wurde die Reaktionsmischung
eingedampft, um einen gelben Schaum zu ergeben,
der durch Säulenchromatographie an 100 g Siliciumdioxid
unter Elution mit Methylenchlorid-Aceton (96/4) gereinigt
wurde, um 0,943 g gelben Schaum zu ergeben. Die
Kristallisation dieses Schaums aus Aceton ergab 0,697 g
Titelverbindung als gelben Feststoff;
g max 241,6 nm, E 1 1 820, 377,2 nm, E 1 1 125;
δ (d₆-DMSO) 5,43 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,32-5,16 (5-H+OCH₂, m, 5 H), 4,87 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
g max 241,6 nm, E 1 1 820, 377,2 nm, E 1 1 125;
δ (d₆-DMSO) 5,43 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,32-5,16 (5-H+OCH₂, m, 5 H), 4,87 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man tropfte eine Lösung von 3,03 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 125 ml Methylenchlorid während 3 h zu einer gerührten
Lösung von 8,93 g Phosphorsäure-bis-(2-oxo-2-
phenylethyl)-ester in 500 ml Methylenchlorid bei 20°C.
Die Reaktionsmischung wurde auf ein geringes Volumen
(ca. 100 ml) eingedampft, und der ausgefallene Feststoff
wurde durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde 1 h
bei 20° gerührt und dann eingedampft, um rohes Phosphorylierungsreagens
als farbloses Öl zu ergeben.
Eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl (534 mg)
wurde mit 40-60° Petrolether (2×25 ml) unter Stickstoffatmosphäre
ölfrei gewaschen. Man gab 100 ml trockenes
Tetrahydrofuran zu dem Natriumhydrid und danach eine
Lösung von 4 g Zwischenprodukt 3 in 400 ml trockenem
Tetrahydrofuran. Die entstandene Lösung wurde 30 min bei
20° gerührt und dann mit rohem Phosphorylierungsreagens
behandelt. Nach 15 min bei 20° wurde die Reaktionsmischung
mit 2,5 l Wasser verdünnt und mit 3×600 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu
8,96 g gelben Feststoff eingedampft. Zu diesem Feststoff
(7,96 g) gab man 200 ml Aceton und entfernte unlösliche
Verunreinigungen durch Filtrieren. Das Filtrat wurde eingedampft
und der Rückstand einer Säulenchromatographie
an 270 g Siliciumdioxid unter Elution mit Methylenchlorid-
Methanol (96/4) unterzogen, um einen gelben Schaum
zu ergeben. Dieser Schaum wurde durch weitere Säulenchromatographie
auf 100 g Siliciumdioxid unter Elution
mit Methylenchlorid-Aceton (96/4) gereinigt, um 1,14 g
Titelverbindung als gelben Schaum zu ergeben;
IR (CHBr₃) 1710 und 1659 cm-1;
δ (CDCl₃) 5,68-7,81 (OCH₂, m, H), 5,22 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
IR (CHBr₃) 1710 und 1659 cm-1;
δ (CDCl₃) 5,68-7,81 (OCH₂, m, H), 5,22 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,95 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,55 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man wusch eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Öl
(158 mg) mit 40-60° Petrolspirit (2×10 ml) unter einer
Stickstoffatmosphäre ölfrei. Man gab 25 ml trockenes
Tetrahydrofuran zu dem Natriumhydrid und anschließend
1,0 g Zwischenprodukt 6 in 100 ml trockenes Tetrahydrofuran.
Die entstandene Lösung wurde 15 min bei 20° unter
Stickstoff gerührt und dann mit einer Lösung von 569 mg
frisch destilliertem Diethylchlorphosphat in 5 ml trockenem
Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung
mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3×
250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten, organischen
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu 1,484 g grünem Feststoff eingedampft,
der durch Säulenchromatographie an 150 g Siliciumdioxid
unter Elution mit Chloroform-Ethanol (49/1) gereinigt
wurde, um 1,254 g grünen Feststoff zu ergeben.
Die Kristallisation dieses Feststoffs aus einer Mischung
von Chloroform und Ethylacetat ergab 904 mg Titelverbindung
in Form grüner, federartiger Kristalle;
λ max 243 nm, E 1 1 1005, 372 nm, E 1 1 146;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,01 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,39 (OCH₂CH₃, m, 4 H), 1,54 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,42 (OCH₂CH₃, m, 6 H).
λ max 243 nm, E 1 1 1005, 372 nm, E 1 1 146;
δ (CDCl₃) 5,25 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,01 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,39 (OCH₂CH₃, m, 4 H), 1,54 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,42 (OCH₂CH₃, m, 6 H).
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.
(1,5 g) aus 3,0 g Zwischenprodukt 6 und Dibenzylchlorphosphat
(frisch hergestellt aus 9,9 ml Dibenzylphosphat
und N-Chlorsuccinimid) in Benzol (ca. 20 ml), wobei jedoch
die Elution unter Verwendung von Methylenchlorid-
Aceton (96/4) durchgeführt wurde, um ein Öl zu ergeben,
das beim Stehenlassen kristallisierte und aus Ethylacetat/
Chloroform umkristallisiert wurde;
λ max 242,6 nm, E 1 1 733, 371,4 nm, E 1 1 109;
δ (CDCl₃) 5,20-5,45 (OCH₂+5-H, m, 5 H, 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,97 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,53 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 242,6 nm, E 1 1 733, 371,4 nm, E 1 1 109;
δ (CDCl₃) 5,20-5,45 (OCH₂+5-H, m, 5 H, 5,15 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,97 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,53 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man suspendierte 1 g 5,8-Dihydroxy-1,4-naphthalindion in
100 ml Aceton und gab 4 g Kaliumcarbonat und 5 ml Dipropylchlorphosphat
zu. Die Reaktionsmischung wurde 90 min
bei 40-50° gerührt, zur Entfernung überschüssigen Kaliumcarbonats
filtriert und zur Trockene eingedampft. Man
löste den Rückstand in Methylenchlorid und reinigte
durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung
von Methylenchlorid und Methylenchlorid-Methanol
(99/1) als Eluierungsmittel, um 2,31 g Titelverbindung
als gelbes Öl zu erhalten;
δ (CDCl₃) 4,23 (CH₂), 1,78 (CH₂), 1,01 (CH₃).
δ (CDCl₃) 4,23 (CH₂), 1,78 (CH₂), 1,01 (CH₃).
Man gab 10 ml Essigsäureanhydrid zu einer Mischung von
440 mg N-Formyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-4-methyl-
3-carbonsäure und 2,16 g Zwischenprodukt 11. Die Reaktionsmischung
wurde 30 min bei 10° gehalten und dann zur
Trockene eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Die
Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von
Petrol(60-80°)-Ethylacetat (1/1, 1/2 und 1/3) als Eluierungsmittel
ergab 984 mg Titelverbindung;
λ max 237,6 nm, E 1 1 609, 371 nm, E 1 1 94;
δ (CDCl₃) 5,13-5,23 (5 H), 4,93 (14 H), 4,20-4,35 (CH₂), 1,60-1,90 (CH₂), 0,8-1,05 (CH₃).
λ max 237,6 nm, E 1 1 609, 371 nm, E 1 1 94;
δ (CDCl₃) 5,13-5,23 (5 H), 4,93 (14 H), 4,20-4,35 (CH₂), 1,60-1,90 (CH₂), 0,8-1,05 (CH₃).
Eine auf 0 bis 5° gekühlte Lösung von 465 mg Zwischenprodukt
4 (b) in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter
einer Stickstoffatmosphäre mit 0,32 ml Trimethylsilyljodid
behandelt. Nach 5 min wurde die Reaktionsmischung
zur Trockene eingedampft und das verbliebene Öl mit
5 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde bei 20° gerührt,
und nach etwa 5 min erhielt man eine klare, braune
Lösung. Nach 20 min wurde die Lösung zu einem dunklen
Schaum eingedampft, der in 20 ml Wasser suspendiert wurde,
und die Suspension wurde mit 4,00 ml 1M-Natriumhydroxidlösung
auf pH 7,5 eingestellt. Die entstandene
Mischung wurde mit 25 ml Chloroform extrahiert und durch
ein vorgewaschenes Kieselgurbett unter Verwendung von
50 ml Wasser filtriert, um das Produkt durchzuwaschen.
Die entstandenen Schichten wurden getrennt und die wäßrige
Phase mit weiteren 10 ml Chloroform gewaschen. Die
vereinigten, wäßrigen Extrakte wurden durch ein Milliporenfilter
filtriert, entgast und gefriergetrocknet. Der
gefriergetrocknete Feststoff wurde erneut in 100 ml Wasser
gelöst, durch ein Milliporenfilter filtriert und gefriergetrocknet,
um 0,398 g Titelverbindung als hellgelben
Feststoff zu ergeben;
g max 246 nm, E 1 1 667, 388 nm, E 1 1 165.
g max 246 nm, E 1 1 667, 388 nm, E 1 1 165.
Man gab 1,551 g Natriumjodid zu einer Lösung von 5,546 g
Zwischenprodukt 5 (a) in 100 ml Aceton und erhitzte die
entstandene Lösung 1,5 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung
wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand
mit 100 ml Ether trituriert, um einen gelben Feststoff
zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 200 ml Wasser gelöst
und die pH der Lösung durch Zugabe von 2M-Chlorwasserstoffsäure
auf 1 bis 2 eingestellt. Die entstandene
Mischung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 2×
400 ml Methylenchlorid extrahiert. Während des Extraktionsverfahrens
wurde Salzlösung zugegeben, um die Emulsion,
die sich gebildet hatte, zu dispergieren. Die vereinigten,
organischen Extrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zu einem grünen Feststoff
eingedampft. Dieser Feststoff wurde in 300 ml Wasser suspendiert
und die Suspension durch tropfenweise Zugabe von
1M-Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die entstandene
Lösung wurde filtriert und das Filtrat zu einem
Feststoff gefriergetrocknet, der mit 400 ml Aceton behandelt
und unter Bildung von 4,49 g Feststoff zur Trockene
eingedampft wurde. Das Triturieren dieses Feststoffs mit
200 ml Ether ergab 4,232 g Titelverbindung als gelben
Feststoff;
λ max 243,8 nm, E 1 1 679, 367,2 nm, E 1 1 132;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,93 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,8 nm, E 1 1 679, 367,2 nm, E 1 1 132;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,93 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise
hergestellt.
(1,256 g) aus 1,5 g Zwischenprodukt 4 (c) und 1,367 g Natriumjodid
unter Verwendung von 35 ml Butan-2-on anstelle
von Aceton;
λ max 243,6 nm, E 1 1 963, 360,0 nm, E 1 1 265;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, m, 1 H), 3,78 (OCH₂CH₂CH₃, m, 2 H), 1,40-1,60 (14-CH₃+OCH₂CH₂CH₃, m, 3 H), 0,82 (OCH₂CH₂CH₃, m, 3 H).
λ max 243,6 nm, E 1 1 963, 360,0 nm, E 1 1 265;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, m, 1 H), 3,78 (OCH₂CH₂CH₃, m, 2 H), 1,40-1,60 (14-CH₃+OCH₂CH₂CH₃, m, 3 H), 0,82 (OCH₂CH₂CH₃, m, 3 H).
(910 mg) aus 1,2 g Zwischenprodukt 4 (d) und 1,094 g Natriumjodid
unter Verwendung von 25 ml Butan-2-on anstelle
von Aceton;
λ max 234,4 nm, E 1 1 943, 366,8 nm, E 1 1 199;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 16 H, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,43 (OCH(CH₃)₂, m, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,11 (OCH(CH₃)₂, d, 5 Hz, 6 H).
λ max 234,4 nm, E 1 1 943, 366,8 nm, E 1 1 199;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 16 H, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,43 (OCH(CH₃)₂, m, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,11 (OCH(CH₃)₂, d, 5 Hz, 6 H).
(338 mg) aus 705 mg Zwischenprodukt 7 und 174 mg Natriumjodid;
λ max 243,6 nm, E 1 1 601, 367,8 nm, E 1 1 120;
w (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,21 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,97-4,82 (14-H+OCH₂, m, 3 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,6 nm, E 1 1 601, 367,8 nm, E 1 1 120;
w (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,21 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,97-4,82 (14-H+OCH₂, m, 3 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
(674 mg) aus 1,068 g Zwischenprodukt 8 und 282 mg Natriumjodid;
λ max 243,0 nm, E 1 1 688, 374,0 nm, E 1 1 98;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,23 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,00-4,79 (14-H+OCH₂, m, 3 H), 1,50 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,0 nm, E 1 1 688, 374,0 nm, E 1 1 98;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,23 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,00-4,79 (14-H+OCH₂, m, 3 H), 1,50 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
(0,836 g) aus 1,207 g Zwischenprodukt 4 (i) und 724 mg
Natriumjodid unter Verwendung von 30 ml Butan-2-on anstelle
von Aceton;
λ max 244,0 nm, E 1 1 899, 366,8 nm, E 1 1 190;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,80 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, 4et, 7 Hz, 2 H), 1,35-1,55 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ +14-CH₃, m, 5 H), 1,10-1,30 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 0,79 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, t, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 899, 366,8 nm, E 1 1 190;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,80 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, 4et, 7 Hz, 2 H), 1,35-1,55 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃ +14-CH₃, m, 5 H), 1,10-1,30 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, m, 4 H), 0,79 (POCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, t, 7 Hz, 3 H).
(1,017 g) aus 1,5 g Zwischenprodukt 4 (k) und 411 mg Natriumjodid
unter Verwendung von 40 ml Butan-2-on anstelle
von Aceton;
λ max 244,0 nm, E 1 1 849, 366,8 nm, E 1 1 198;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,62 (OCH₂, t, 6 Hz, 2 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 849, 366,8 nm, E 1 1 198;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,81 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,62 (OCH₂, t, 6 Hz, 2 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
(781 mg) aus 1,2 g Zwischenprodukt 10 (b) und 336 mg Natriumjodid,
wobei jedoch nach Einstellung des pH-Wertes mit
Chlorwasserstoffsäure die entstandene Mischung mit Methylenchlorid-
Methanol (3/2, 400 ml und 2×200 ml) extrahiert
wurde;
λ max 244,0 nm, E 1 1 842, 265,8 nm, E 1 1 295, 356,0 nm, E 1 1 97;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,93 (OCH₂, d, 7 Hz, 2 H), 4,88 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 842, 265,8 nm, E 1 1 295, 356,0 nm, E 1 1 97;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,93 (OCH₂, d, 7 Hz, 2 H), 4,88 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Eine Mischung von 1,0 g Zwischenprodukt 4 (a) und 377 mg
Natriumjodid in 35 ml Aceton wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt.
Hiernach wurde ein zweiter Anteil von 189 mg Natriumjodid
zugesetzt und die Reaktionsmischung 1 h unter
Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°
gekühlt und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gesammelt,
mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet,
um einen grünen Feststoff zu ergeben, der in 50 ml Wasser
gelöst wurde, wobei der pH der entstandenen Lösung durch
Zugabe von 2M-Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt
wurde. Die entstandene Mischung wurde mit 50 ml
Wasser verdünnt und mit 2×100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Während des Extraktionsverfahrens wurde Salzlösung
zugegeben, um die Emulsion, die sich gebildet hatte, zu
dispergieren. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu
einem grünen Feststoff eingedampft, der in 70 ml Wasser
suspendiert wurde, wobei die entstandene Suspension
durch tropfenweise Zugabe von 1M-Natriumhydroxidlösung
auf pH 7,0 eingestellt wurde. Die entstandene Lösung
wurde filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff gefriergetrocknet,
der in 100 ml Aceton suspendiert und
unter Erzielung eines Feststoffs zur Trockene eingedampft
wurde. Das Triturieren dieses Feststoffs mit 100 ml Ether
ergab 858 mg Titelverbindung als gelben Farbstoff;
λ max 243,4 nm, E 1 1 991, 365,4 nm, E 1 1 199;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,50 (OCH₃, d, 11 Hz, 3 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,4 nm, E 1 1 991, 365,4 nm, E 1 1 199;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,50 (OCH₃, d, 11 Hz, 3 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise
hergestellt.
(1,041 g) aus 1,255 g Zwischenprodukt 4 (e) und 1,082 g
Natriumjodid;
λ max 243,2 nm, E 1 1 984, 366,6 nm, E 1 1 189;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,81 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, q, 6 Hz, 2 H), 1,15-1,60 (OCH₂CH₂CH₂CH₃+14-CH₃, m, 7 H), 0,83 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, t, 6 Hz, 3 H).
λ max 243,2 nm, E 1 1 984, 366,6 nm, E 1 1 189;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,81 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, q, 6 Hz, 2 H), 1,15-1,60 (OCH₂CH₂CH₂CH₃+14-CH₃, m, 7 H), 0,83 (OCH₂CH₂CH₂CH₃, t, 6 Hz, 3 H).
(686 mg) aus 1,0 g Zwischenprodukt 4 (g), wobei jedoch
die letzte Triturierstufe nicht erforderlich war;
λ max 244,0 nm, E 1 1 850, 367,0 nm, E 1 1 182;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,48 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,13 (OCH, m, 1 H), 1,46 (14-CH₃, d, 7 Hz, 1 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 850, 367,0 nm, E 1 1 182;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,48 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,13 (OCH, m, 1 H), 1,46 (14-CH₃, d, 7 Hz, 1 H).
Man gab 3,0 g Natriumjodid zu einer Lösung von 3,0 g Zwischenprodukt
4 (b) in 150 ml Aceton und erhitzte die Mischung
4 h unter Rückfluß. Hiernach wurde ein zweiter Anteil
von 3,0 g Natriumjodid zugesetzt und die Reaktionsmischung
16 h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung
wurde auf 20° abgekühlt und das ausgefallene Produkt
durch Filtrieren gesammelt, mit 3×30 ml Aceton gewaschen
und getrocknet, um 2,37 g Titelverbindung als
grünen Feststoff zu ergeben;
λ max 244,5 nm, E 1 1 1050, 368,5 nm, E 1 1 222;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,90 (OCH₂CH₃, m, 2 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,14 (OCH₂CH₃, t, 8 Hz, 3 H).
λ max 244,5 nm, E 1 1 1050, 368,5 nm, E 1 1 222;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,90 (OCH₂CH₃, m, 2 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,14 (OCH₂CH₃, t, 8 Hz, 3 H).
Eine 60%ige Dispersion von 67 mg Natriumhydrid in Öl wurde
mit 2×10 ml 40-60° Petrolspririt unter Stickstoffatmosphäre
ölfrei gewaschen. Es wurden 10 ml trockenes
Tetrahydrofuran zu dem Natriumhydrid und anschließend
500 mg Zwischenprodukt 3 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran
zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 15 min bei
20° unter Stickstoff gerührt und dann mit 381 mg Phenyldichlorphosphat
behandelt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung
mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3×100 ml
Methylenchlorid extrahiert. Man gab während des Extraktionsverfahrens
Salzlösung zu, um die gebildete Emulsion
zu dispergieren. Die vereinigten, organischen Extrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu
769 mg öligen Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in
einer Mischung von 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser
gelöst und mit 1M-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht.
Nach 2 h bei pH 9 und 2 h bei pH 12 wurde die Reaktionsmischung
auf 50 bis 55° erwärmt und mit 5 ml Wasser und
5 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Nach 20 min wurde die Reaktionsmischung
im Vakuum eingeengt, mit 150 ml Wasser
verdünnt und mit 2M-Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2
angesäuert. Die entstandene Mischung wurde mit 3×100 ml
Methylenchlorid extrahiert. Während des Extraktionsverfahrens
wurde Salzlösung zugegeben, um die gebildete
Emulsion zu dispergieren. Die vereinigten, organischen
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zu 705 mg dunkelgrünem Schaum eingedampft. Dieser
Schaum wurde in 100 ml Wasser suspendiert und die Suspension
durch tropfenweise Zugabe von 1M-Natriumhydroxidlösung
auf pH 7,1 eingestellt. Die entstandene Mischung
wurde filtriert und das Filtrat zu einem Schaum gefriergetrocknet,
der mit 100 ml Aceton behandelt und unter
Erzielung von 440 mg Feststoff zur Trockene eingedampft
wurde. Das Triturieren dieses Feststoffs mit 100 ml Ether
ergab 341 mg Titelverbindung als dunkelgrünen Feststoff;
λ max 243,8 nm, E 1 1 918, 369,2 nm, E 1 1 174;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 1 H).
λ max 243,8 nm, E 1 1 918, 369,2 nm, E 1 1 174;
δ (d₆-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,32 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 1 H).
Man gab 330 mg Natriumjodid zu einer Suspension von
1,359 g Zwischenprodukt 5 (b) in 100 ml Butan-2-on und erhitzte
die Mischung 1,5 h unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung
wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand
mit 3×100 ml Ether trituriert, um 1,055 g grünen Feststoff
zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtrieren
gewonnen, um 911 mg Titelverbindung als grünen Feststoff
zu ergeben;
λ max 243,8 nm, E 1 1 837, 265,2 nm, E 1 1 438, 368,8 nm, E 1 1 142;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,09 (OCH₂, d, 7 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,46 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,8 nm, E 1 1 837, 265,2 nm, E 1 1 438, 368,8 nm, E 1 1 142;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,09 (OCH₂, d, 7 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,46 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man löste 1,6 g Zwischenprodukt 5 (a) in 5 ml trockenem
Tetrachlorkohlenstoff und kühlte die entstandene Lösung
in einem Eisbad auf 0 bis 5°. Man ließ die Mischung sich
auf 20° erwärmen und gab 8 ml trockenen Tetrachlorkohlenstoff
und anschließend 5 ml Methylenchlorid zu. Die entstandene
Lösung wurde unter Stickstoff auf 0 bis 5° abgekühlt
und mit 0,54 ml Trimethylsilyljodid behandelt.
Nach 5 min bei 0 bis 5° wurde die Reaktionsmischung zur
Trockene eingedampft und das verbliebene Öl mit 10 ml
Methanol behandelt. Die Mischung wurde bei 20° gerührt,
und nach etwa 5 min erhielt man eine klare, braune Lösung.
Nach 10 min wurde die Lösung zu einem Öl eingedampft,
das dann mit 4×25 ml Diethylether trituriert
wurde, um einen dunkelgelben Feststoff zu ergeben, der
in 70 ml sterilem Wasser suspendiert wurde. Der pH wurde
durch Zugabe von 0,1M-Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt,
um eine Lösung zu ergeben, die durch ein Glasfaserfilter
zur Entfernung einer geringen Menge grober
Feststoffe und dann zweimal durch großes (5 cm) Milliporenfilter
filtriert wurde. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet,
um 0,738 mg Titelverbindung als dunkelgelben
Feststoff zu ergeben;
λ max 246 nm, E 1 1 667, 388 nm, E 1 1 165.
λ max 246 nm, E 1 1 667, 388 nm, E 1 1 165.
Man gab 243 mg Natriumjodid zu einer Lösung von 1,12 g
Zwischenprodukt 9 in 25 ml Aceton. Die entstandene Lösung
wurde 10 min am Rückfluß gekocht und dann eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 3×30 ml Ether trituriert,
um einen Feststoff zu ergeben. 140 ml Wasser wurden
zu diesem Feststoff zugegeben, und unlösliche Verunreinigungen
wurden durch Filtrieren entfernt. Die entstandene
Lösung wurde durch Zugabe von 2M-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 1,5 angesäuert und mit 3×300 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem
Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 40 ml
Wasser suspendiert, und man gab 0,1M-Natriumhydroxidlösung
bis zu einem pH-Wert von 7,0 zu. Die entstandene Lösung
wurde filtriert und zu einem Schaum gefriergetrocknet.
Die Behandlung dieses Schaums mit 100 ml Aceton ergab
eine Lösung, die filtriert und eingedampft wurde. Der
Rückstand wurde mit 50 ml Ether trituriert, um 500 mg
Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben;
λ max 243,6 nm, E 1 1 955, 366,4 nm, E 1 1 147;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,23 (OCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 243,6 nm, E 1 1 955, 366,4 nm, E 1 1 147;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,23 (OCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 272 mg Natriumjodid zu einer Lösung von 952 mg
Zwischenprodukt 4 (f) in 50 ml Butan-2-on. Die entstandene
Lösung wurde 75 min am Rückfluß gehalten, man gab
weitere 272 mg Natriumjodid zu und setzte das Kochen am
Rückfluß 24 h fort. Die Reaktionsmischung wurde auf ein
geringes Volumen (ca. 25 ml) eingedampft und weitere 24 h
am Rückfluß gehalten. Der ausgefallene Feststoff wurde
filtriert und mit 2×40 ml Ether gewaschen. Dieser Feststoff
wurde in 75 ml Wasser gelöst und die Lösung auf
pH 1,5 durch Zugabe von 2M-Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und mit 5×750 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser
Schaum wurde in 50 ml Wasser suspendiert, und man gab
0,1M-Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0
zu. Die entstandene Lösung wurde filtriert und zu einem
Schaum gefriergetrocknet. Dieser Schaum wurde mit 50 ml
Aceton behandelt und die entstandene Suspension eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Ether trituriert,
um 588 mg Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben;
λ max 244,0 nm, E 1 1 867, 366,2 nm, E 1 1 178;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,50-4,00 (POCH₂+ OCH₂CHO+CH₂CH₂O (unklar), m, 5 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 867, 366,2 nm, E 1 1 178;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,50-4,00 (POCH₂+ OCH₂CHO+CH₂CH₂O (unklar), m, 5 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 697 mg Natriumjodid zu einer Lösung von 1,5 g
Zwischenprodukt 4 (h) in 30 ml Aceton, und die Mischung
wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung
auf 20° abgekühlt und das ausgefallene Produkt
durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Aceton und
10 ml Ether gewaschen und zu einem gelben Feststoff getrocknet.
Dieser Feststoff wurde in 300 ml Wasser gelöst
und der pH der Lösung durch Zugabe von 2M-Chlorwasserstoffsäure
auf 1,5 eingestellt. Die entstandene Mischung
wurde mit Methylenchlorid-Ethanol (4/1, 300 ml) und dann
mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Man gab während
des Extraktionsverfahrens Salzlösung zu, um die gebildete
Emulsion zu dispergieren. Die vereinigten, organischen
Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und dann zu einem grünen Schaum eingedampft. Dieser
Schaum wurde in 150 ml Wasser suspendiert und die Suspension
durch Zugabe von 1M-Natriumhydroxidlösung auf pH
7,0 eingestellt. Die entstandene Lösung wurde filtriert
und das Filtrat zu einem gelben Schaum gefriergetrocknet.
Das Triturieren dieses Schaums mit 100 ml Ether ergab
1,214 g Titelverbindung als gelben Feststoff;
λ max 244,0 nm, E 1 1 883, 367,4 nm, E 1 1 183;
δ (d₆-DMSO) 5,85-6,00 (CH, m, 1 H), 4,95-5,30 (CH₂, m, 2 H), 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,30-4,50 (OCH₂, m, 2 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 883, 367,4 nm, E 1 1 183;
δ (d₆-DMSO) 5,85-6,00 (CH, m, 1 H), 4,95-5,30 (CH₂, m, 2 H), 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 4,30-4,50 (OCH₂, m, 2 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 2,0 g Natriumjodid zu einer Lösung von 2,0 g
Zwischenprodukt 10 (a) in 100 ml Aceton und erhitzte die
Mischung 5 h unter Rückfluß. Hiernach wurde ein zweiter
Anteil von 2,0 g Natriumjodid zugesetzt und die Reaktionsmischung
16 h unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung
wurde auf 20° abgekühlt und das ausgefallene Produkt
durch Filtrieren gesammelt, mit 2×20 ml Aceton gewaschen
und zu 1,75 g grünem Feststoff getrocknet. Die
Kristallisation dieses Feststoffs (1,75 g) aus einer Mischung
von 20 ml Wasser und 800 ml Aceton ergab 1,125 g
Titelverbindung als grünen Feststoff;
λ max 243,6 nm, E 1 1 973, 367,2 nm, E 1 1 173;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,87 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,88 (OCH₂CH₃, m, 2 H), 1,45 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,10 (OCH₂CH₃, t, 6 Hz, 3 H).
λ max 243,6 nm, E 1 1 973, 367,2 nm, E 1 1 173;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,87 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,88 (OCH₂CH₃, m, 2 H), 1,45 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,10 (OCH₂CH₃, t, 6 Hz, 3 H).
0,637 g Natriumjodid wurden zu einer Lösung von 2,03 g
Zwischenprodukt 4 (j) in 40 ml Aceton gegeben. Die entstandene
Lösung wurde 3 h am Rückfluß gehalten, und man
gab weitere 1,274 g Natriumjodid zu. Das Rückflußkochen
wurde 20 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft
und der Rückstand in 40 ml 2-Butanon erneut gelöst.
Die entstandene Lösung wurde 2 h am Rückfluß gehalten
und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 3×
25 ml Ether trituriert, um einen Feststoff zu ergeben.
Man gab 200 ml Wasser zu und säuerte die entstandene
Suspension mit 2M-Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 an
und extrahierte mit 3×300 ml Methylenchlorid. Während
der Extraktion gab man Salzlösung zu, um gebildete Emulsion
zu dispergieren. Die organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem
Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde in 200 ml
Wasser suspendiert, und man gab 0,1M-Natriumhydroxidlösung
bis zu einem pH-Wert von 7,0 zu. Die Mischung wurde
filtriert und das Filtrat zu einem Schaum gefriergetrocknet.
Die Behandlung des Schaums mit 120 ml Aceton ergab
eine Lösung, die filtriert und eingedampft wurde. Der
Rückstand wurde mit 40 ml Ether trituriert, um 1,34 g
Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben;
λ max 244,0 nm, E 1 1 1034, 366,8 nm, E 1 1 208;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,96 (POCH2, m, 2 H), 3,44 (POCH₂CH₂, q, 5 Hz, 2 H), 3,22 (OCH₃, s, 3 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244,0 nm, E 1 1 1034, 366,8 nm, E 1 1 208;
δ (d₆-DMSO) 5,40 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,30 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,96 (POCH2, m, 2 H), 3,44 (POCH₂CH₂, q, 5 Hz, 2 H), 3,22 (OCH₃, s, 3 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 2,5 g Natriumjodid zu einer Lösung von Zwischenprodukt
12 in 50 ml Butan-2-on und rührte die Reaktionsmischung
4 h unter Rückfluß und dampfte zur Trockene ein.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und an Sephadex
LH 20 in Methanol zweimal chromatographiert, um 595 mg
Titelverbindung als dunkelgelben Feststoff zu ergeben;
λ max (Wasser) 244,8 nm, E 1 1 637, 356,4 nm, E 1 1 140;
δ (DMSO) 5,28+5,38 (5 H), 4,82 (14 H), 3,65-3,85 (CH₂), 1,35-1,6 (14 CH₃+CH₂), 0,70-0,90 (CH₃).
λ max (Wasser) 244,8 nm, E 1 1 637, 356,4 nm, E 1 1 140;
δ (DMSO) 5,28+5,38 (5 H), 4,82 (14 H), 3,65-3,85 (CH₂), 1,35-1,6 (14 CH₃+CH₂), 0,70-0,90 (CH₃).
278 mg Triethylaminhydrojodid wurden zu einer Lösung von
750 mg Zwischenprodukt 5 (b) in 75 ml Aceton gegeben. Die
entstandene Lösung wurde 4 h am Rückfluß gehalten. Man
gab weitere 278 mg Triethylaminhydrojodid zu und setzte
den Rückfluß weitere 17 h fort. Die Reaktionsmischung
wurde eingedampft und das verbliebene Öl mit Ether gewaschen.
Das Öl wurde in 100 ml Wasser gelöst und mit 2×
100 ml Methylenchlorid, hiernach mit 100 ml Methylenchlorid-
Methanol (1/1) und dann mit 100 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man gab 250 ml Wasser zu dem Rückstand zu und
filtrierte die entstandene Lösung und führte unter Bildung
eines Schaums eine Gefriertrocknung durch. Dieser
Schaum wurde in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung filtriert.
Das Filtrat wurde mit 2M-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 1,5 angesäuert und mit 450 ml Methylenchlorid-
Methanol (2/1) und hiernach mit 100 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Man gab 0,1 ml (0,7 g) Triethylamin zu und
dampfte die Lösung ein. Das verbliebene Öl wurde in
30 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat
gefriergetrocknet, um 256 mg Titelverbindung als gelben
Schaum zu ergeben;
λ max 244,2 nm, E 1 1 739, 365,8 nm, E 1 1 129;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,10 (POCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 2,98-3,13 (N⁺-CH₂CH₃, m, 6 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,18 (N⁺-CH₂CH₃, t, 7 Hz, 9 H).
λ max 244,2 nm, E 1 1 739, 365,8 nm, E 1 1 129;
δ (d₆-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 17 Hz, 1 H), 5,10 (POCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 2,98-3,13 (N⁺-CH₂CH₃, m, 6 H), 1,47 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H), 1,18 (N⁺-CH₂CH₃, t, 7 Hz, 9 H).
Man gab 285 mg Natriumjodid zu einer Lösung von 1,019 g
Zwischenprodukt 5 (a) in 25 ml Aceton und erhitzte die
Mischung unter Rückfluß. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung
zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit
100 ml Wasser verdünnt, mit 2M-Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 bis 3 angesäuert und mit 3×100 ml Methylenchlorid
extrahiert. Während des Extraktionsverfahrens
gab man Salzlösung zu, um die gebildete Emulsion zu dispergieren.
Die vereinigten, organischen Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem
grünen Öl eingedampft, welches sich verfestigte. Der Feststoff
wurde in 50 ml Ether 10 min gerührt und dann durch
Filtrieren gesammelt, um einen grünen Feststoff zu ergeben.
Die Kristallisation des Feststoffs aus einer Mischung
von eine Spur Ethanol enthaltendem Chloroform und Ether
ergab 427 mg Titelverbindung in Form grüner Kristalle;
λ max 245,0 nm, E 1 1 979, 369,0 nm, E 1 1 193;
δ (d₆-DMSO) 5,44 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,36 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (OCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,86 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,51 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 245,0 nm, E 1 1 979, 369,0 nm, E 1 1 193;
δ (d₆-DMSO) 5,44 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,36 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,13 (OCH₂, d, 8 Hz, 2 H), 4,86 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,51 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Eine Lösung von 1,55 g Natrium-2-ethylhexanoat in 14 ml
Tetrahydrofuran wurde während 2 min zu einer gerührten
Suspension von 4 g Produkt des Beispiels 15 unter Stickstoff
zugegeben. Man fügte 0,4 ml Wasser zu der entstandenen,
klaren Lösung zu, die dann 40 min mit 215 ml Propan-
2-ol verdünnt wurde. Die entstandene Suspension wurde
20 min gerührt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt,
mit 3×30 ml Propan-2-ol gewaschen, unter Stickstoff
trockengesaugt und im Vakuum unter Erzielung von
3,19 g Titelverbindung in Form eines gelbgrünen,
amorphen Feststoffs getrocknet;
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 843, der ein ähnliches ¹H-NMR- Spektrum besitzt wie die in Beispiel 2 (a) erhaltene Probe.
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 843, der ein ähnliches ¹H-NMR- Spektrum besitzt wie die in Beispiel 2 (a) erhaltene Probe.
Man gab 1,83 g Kaliumjodid zu einer Suspension von 5,90 g
Zwischenprodukt 5 (a) in einer Mischung von 118 ml Aceton
und 2,93 ml Wasser. Diese Mischung wurde gerührt und unter
Stickstoff 2,5 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich
ein kristalliner Niederschlag nach 40 min bildete. Die
Suspension wurde auf 21° abgekühlt und 1 h gerührt, und
der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2×
25 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, um
4,32 g Titelverbindung zu ergeben;
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 813;
δ (d₆-DMSO) 5,36 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,24 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,96 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 813;
δ (d₆-DMSO) 5,36 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,24 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,96 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,80 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,48 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man gab 1,88 g Lithiumjodid-trihydrat zu einer Suspension
von 5,90 g Zwischenprodukt 5 (a) in einer Mischung von
118 ml Aceton und 2,3 ml Wasser. Diese Mischung wurde gerührt
und unter Stickstoff 2,7 h zum Rückfluß erhitzt,
wobei sich nach 20 min ein kristalliner Niederschlag bildete.
Die Suspension wurde auf ca. 20° abgekühlt und 2 h
gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit 3×50 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei
21° getrocknet, um 4,72 g Titelverbindung zu ergeben;
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 847;
δ (d₆-DMSO) 5,43 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,04 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,84 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 847;
δ (d₆-DMSO) 5,43 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,31 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,04 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,84 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
Man rührte unter Stickstoff eine Suspension von 2 g Produkt
von Beispiel 15 in 80 ml Wasser und gab tropfenweise
im Verlauf von 15 min eine Lösung von 0,70 g L-Argininmonohydrat
in 10 ml Wasser zu, um den pH auf 6,1 einzustellen.
Durch Zugabe eines Teils von 2 ml einer Lösung
von 0,1 g L-Arginin in 5 ml Wasser wurde der pH auf 7,0
erhöht, und die entstandene, klare Lösung wurde filtriert.
Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, um 2,61 g Titelverbindung
als gelbgrünen Feststoff zu ergeben;
g max 244 nm (MeOH), E 1 1 648;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,02 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,83 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,14 (NCH₂, t, 6 Hz, 2 H), 1,50 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
g max 244 nm (MeOH), E 1 1 648;
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,02 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,83 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 3,14 (NCH₂, t, 6 Hz, 2 H), 1,50 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H).
- (a) 5,94 g Natriumjodid wurden zu einer Suspension von
21,2 g Zwischenprodukt 5 (a) in 420 ml Aceton gegeben. Diese
Mischung wurde gerührt und 1,5 h unter Stickstoff zum
Rückfluß erhitzt, und die entstandene Lösung wurde auf
ca. 35° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum
auf ca. 50 ml eingeengt und der Rückstand gerührt,
während man 350 ml Diisopropylether zugab. Die entstandene
Suspension wurde 45 min gerührt und der grüne Feststoff
durch Filtrieren gesammelt, mit 2×100 ml Diisopropylether
gewaschen und bei 30° im Vakuum getrocknet.
Ein Teil von 2,0 g dieses Feststoffs wurde in 20 g unter
Rückfluß befindlichem Aceton suspendiert, und man gab
2,0 ml Wasser zu. Die entstandene Lösung wurde geimpft
und 5 min unter Rückfluß gerührt, wobei eine Kristallisation
eintrat. Die Mischung wurde während 30 min auf ca.
20° abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank gehalten,
und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit
2×5 ml eiskaltem Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet,
um 1,77 g Titelverbindung in Form von Kristallen
zu ergeben;
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 857;
ν max (Nujol-Mull) 1662 (C=O), 1250 und 1110 cm-1 (Phosphat);
δ (d₆-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 5,29 (5-H, d, 16 Hz, 1 H), 4,96 (OCH₂, d, 6 Hz, 2 H), 4,82 (14-H, q, 7 Hz, 1 H), 1,49 (14-CH₃, d, 7 Hz, 3 H). - (b) Man gab 1,65 g Natriumjodid zu einer Suspension
von 5,90 g Zwischenprodukt 5 (a) in einer Mischung aus
118 ml Aceton und 2,93 ml Wasser. Diese Mischung wurde
gerührt und 2 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt,
wobei sich nach 0,8 h ein blaßgelber, kristalliner Niederschlag
bildete. Die Suspension wurde auf 21° abgekühlt
und 1 h gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtrieren
gesammelt, mit 2×25 ml Aceton gewaschen und im Vakuum
getrocknet, um 4,96 g Titelverbindung in Form von Kristallen
zu ergeben;
λ max 244 nm (MeOH), E 1 1 842, die in IR- und ein ¹H-NMR- Spektrum besaß, das demjenigen der in Beispiel 20 (a) erhaltenen Probe ähnlich war.
Im folgenden werden Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung gegeben. Der Ausdruck
"aktiver Bestandteil", wie er nachfolgend verwendet wird,
bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung und kann z. B.
die Verbindungen der Beispiele 2 (a) oder 8 sein.
mg/Phiole
Aktiver Bestandteiläquivalent 100 mg Säure
Trinatriumcitrat8,8
Citronensäure0,2
Mischen der sterilen Bestandteile bis zur Homogenität.
Aseptisches Abfüllen in Glasphiolen. Spülen des Freiraums
mit Stickstoff und Verschließen der Phiolen unter Verwendung
von Gummiverschlüssen und Metallüberverschlüssen.
Auflösen der Bestandteile in Wasser für Injektionszwecke
B. P. Sterilisieren der Lösung durch Membranfiltration.
Aseptisches Abfüllen in Phiolen für die Gefriertrocknung
und Anbringen geeigneter Gummiverschlüsse für die Gefriertrocknung
in Position. Gefriertrocknen, Füllen der
Phiolen mit Stickstoff am Ende des Zyklus. Vollständiges
Einsetzen der Verschlüsse und Anbringen von Metallüberverschlüssen.
Zubereitung mit einem geeigneten, sterilen Träger, z. B.
unter Verwendung von Wasser für Injektionszwecke oder
unter Verwendung einer 5%igen Gew./Vol. Dextroselösung
als Injektion (z. B. in einem 10-ml-Volumen) oder als
Infusion (z. B. in einem 100-ml-Volumen).
mg/Tablette
Aktiver Bestandteiläquivalent zu 250 mg Säure
Mikrokristalline Cellulose231
Natriumstärkeglykolat6
Magnesiumstearat2
Sieben der Bestandteile und Mischen bis zur Homogenität.
Komprimieren mit geeigneten Stempeln. Die Tabletten
können mit einem dünnen Polym 00294 00070 552 001000280000000200012000285910018300040 0002003725185 00004 00175erisatüberzug versehen werden,
der mit Hilfe üblicher Filmüberzugstechniken aufgebracht
wird. Es kann in dem Filmüberzug ein Pigment mit
eingeschlossen werden.
Claims (19)
1. Isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe
oder eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) bedeuten
[worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (die
gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy-, cyclische
Ether- oder Cycloalkylgruppe substituiert ist), eine
Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Aroylalkylgruppe
bedeutet], unter der Voraussetzung, daß zumindest
eine der Gruppen R¹ und R² eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴)
darstellt; und R³ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Methylgruppe steht, sowie deren Salze.
2. Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1,
worin R⁴ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige
oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine Hydroxyl-, C1-4-Alkoxy-, 3- bis 7gliedrige cyclische
Ether- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert ist), eine
C3-8-Alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Phen-C1-3-
alkyl- oder Benzoyl-C1-3-alkylgruppe steht, worin jeder
Phenylteil gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, C1-4-
Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, sowie
deren Salze.
3. Verbindungen der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche
1 oder 2, worin R⁴ für eine geradkettige C1-5-
Alkylgruppe, eine Tetrahydrofuranylmethylgruppe, eine
Phen-C1-3-alkylgruppe oder eine Benzoyl-C1-3-alkylgruppe
steht, sowie deren Salze.
4. Verbindungen der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche
1 bis 3, worin R³ für ein Wasserstoffatom steht,
sowie deren Salze.
5. Verbindungen der Formel (1) gemäß einem der Ansprüche
1 bis 4, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht,
sowie deren Salze.
6. Verbindungen der Formel (1) gemäß Anspruch 1,
worin R¹ und R², die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe
oder eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) bedeuten [worin
R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (die
gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Cycloalkylgruppe
substituiert ist), eine Aryl- oder Aralkylgruppe
steht] und R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie deren Salze.
7. Als Verbindungen gemäß Anspruch 1 Phenylmethyl-
[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-dioxobenz[5,6]
isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-phosphorsäure oder
2-Oxo-2-phenylethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-
phosphorsäure oder ein Salz hiervon.
8. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 das Natriumsalz
der Phenylmethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-8,13-
dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-phosphorsäure.
9. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 das Natriumsalz
der 2-Oxo-2-phenylethyl-[5,8,13,14-tetrahydro-14-methyl-
8,13-dioxobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isochinolin-9-yl]-
phosphorsäure.
10. Verbindungen der Formel (1) gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche oder ein physiologisch verträgliches
Salz hiervon für die Verwendung bei der Behandlung
des menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen
Körpers zur Bekämpfung von Krebs.
11. Isochinolin-Verbindungen gemäß einem der Beispiele
1 bis 20.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als
Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1) gemäß Anspruch
1 oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon
zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Trägern oder Exzipienten.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch
12 für die parenterale Verabreichung.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (1) gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß es zumindest eine der folgenden
Stufen umfaßt:
- (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; und einer der Reste R⁶ und R⁷ eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²) darstellt (in der X¹ für ein Atom oder eine Gruppe steht, die in eine Hydroxylgruppe überführbar ist, und X² eine Hydroxylgruppe oder einen X¹-Teil bedeutet) und der andere Rest ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OP(O) (X¹) (X²) bedeutet, um zumindest einen X¹-Teil in eine Hydroxylgruppe für die Bildung einer Verbindung der Formel (1) zu überführen;
- (B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (3) worin R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und einer der Reste R⁸ und R⁹ eine Hydroxylgruppe bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, um eine Hydroxylgruppe in der 9- und/oder 12-Stellung in eine -OP(O) (OH) (OR⁴)-Gruppe zu überführen, in der R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt;
- (C) die Kondensation eines Chinons der Formel (4) worin einer der Reste R¹⁰ und R¹¹ eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) oder -OP(O) (X¹) (X²) darstellt (worin X¹ und X² wie vorstehend definiert sind) und der andere für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OP(O) (OH) (OR⁴) oder -OP(O) (X¹) (X²) steht, mit einer Verbindung der Formel (5) worin R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CHO oder -COCH₃ steht, und anschließend gewünschtenfalls die Überführung von einem oder mehreren X¹-Teilen in Hydroxyl;
- (D) die Halogenierung einer Verbindung der Formel (1), worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet; und
- (E) die Überführung einer freien Säure der Formel (1) in ein Salz derselben oder ein Salz einer Verbindung der Formel (1) in die freie Säure.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verfahrensstufe (A) durch Hydrolyse oder
Etherspaltung durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verfahrensstufe (B) durch Umsetzung der
Verbindung der Formel (3) mit einem Halophosphat oder
Pyrophosphat der Formel HalP(O) (OH) (OR⁴), HalP(O) (X¹) (X²),
O[P(O) (OH) (OR⁴)]₂ oder O-[P(O) (X¹) (X²)]₂ (worin
R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist und X¹ und X² wie
in Anspruch 14 definiert sind), erforderlichenfalls gefolgt
von einer Umwandlung von einem oder mehreren X¹-
Teilen in Hydroxyl durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verfahrensstufe (C) in Anwesenheit eines
Alkansäureanhydrids und bei erhöhter Temperatur durchgeführt
wird.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) gemäß
Anspruch 1 oder eines physiologisch verträglichen Salzes
hiervon für die Herstellung eines therapeutischen Mittels
zur Behandlung des menschlichen oder nicht-menschlichen,
tierischen Körpers zur Bekämpfung von Krebs.
19. Verbindungen der Formel (2), wie in Anspruch 14
definiert, und deren Salze.
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