PT85380B - Processo para a preparacao de derivados de isoquinolina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
Memória descritiva
A presente invenção descreve os processos para preparação de novos derivados de isoquinolina e das composições farmacêuticas que os contêm e ainda a sua utilização em me dicina.
Os compostos de isoquinolina estão referidos, por exemplo, na Patente Europeia A-1O862O e A-161102, como possuidores de actividade anti-cancro. Descobriu-se agora um novo grupo de compostos de isoquinolina que possuem boa actividade anti-cancro· Os novos compostos da presente invenção também apresentam propriedades fisico-químicas particularmente vantajo sas.
A invenção proporciona compostos da fórmula geral (1)
ΛΑ _ Α/\ ♦ .♦ · - - · · ί I J I Η /\ /\ //\ /%. / ' · · · · ·
I II ι R3 ο R2 (1) em que
2
R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam indivi dualmente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -OP(o)(OH)(OR^) £ e® que R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, éter cíclico ou ciclo-alquilo), alquenilo, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo ou aroil-alquilo/ com a condição de pelo menos um dos R e R representar um grupo-OP(o) (OH)(OR); e é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metiloj e respectivos sais, especialmente os sais fisiol<> gicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (1) podem existir como estereo-isómeros e/ou tautómeros e deve subentender-se que a invenção engloba todos os isómeros dos compostos de fórmula (1), incluindo as respectivas misturas.
Os compostos de fórmula (1) podem formar sais com bases. Faz-se observar que, para utilização farmacêutica, estes sais devem ser fisiologicamente aceitáveis, mas podem uti lizar-se outros sais, por exemplo para a preparação de compostos de fórmula (1) e dos respectivos sais fisiologicamente acei. táveis. Os exemplos dos sais de compostos de fórmula (i) geral englobam os sais de metais alcalinos tais como os sais de lítio, sódio e potássio, sais de amina, por exemplo de amónio e de mono-, di- ou triamónio substituído, por exemplo sais de tri-etil -amónio e sais de aminoácidos, por exemplo os sais de arginina»
Os sais de sódio são particularmente úteis·
As referências que se fazem aos compostos de fórmula (1) e à sua utilização e preparação devem ser considera das, salvo quando pelo contexto se conclua doutra forma, como referências aos compostos e respectivos sais, por exemplo os sais fisiologicamente aceitáveis.
Nos compostos de fórmula (1), quando o grupo 4
R for um grupo alquilo, pode ser por exemplo um grupo alquilo (C1-C8) de cadela linear ou ramificada ou mais especlalment. um grupo alquilo (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo ou n-pen tilo. Tais grupos alquilo podem ser substituídos por exemplo por um grupo hidroxilo, alcoxi (Cj-C^), por exemplo metoxi ou etoxi, éter cíclico de 3 a 7 membros por exemplo tetra-hidro-fu ranilo, ou ciclo-alquilo (C^-C?) por exemplo ciclo-hexilo.
Quando nos compostos de fórmula (1) representar um grupo alquenilo pode ser por exemplo um grupo alqueni lo (C^-Οθ), por exemplo alilo.
Quando nos compostos de fórmula (1) R^ representar um grupo ciclo-alquilo pode ser por exemplo um grupo ciclo-alquilo (C^-C?), por exemplo ciclo-hexilo.
, / X 4
Quando nos compostos de formula (1) R representar um grupo arilo pode ser por exemplo um grupo fenilo op5 5 cionalmente substituído por um grupo R em que R representa um grupo hidroxi, alcoxi, por exemplo metoxi ou nitro.
Quando R for um grupo aralquilo pode ser por exemplo um grupo fen-alquilo (C^-C^) em que a porção fenilo é opcionalmente substituída por um grupo R^ conforme se acabou de definir e em particular um grupo benzilo.
z z \ 4
Quando nos compostos de formula (1) R representar um grupo aroil-alquilo pode ser por exemplo um grupo ben zoil-alquilo (θ,-C^.) em que a porção benzoilo ó opcionalmente
5 * substituída no anel do fenilo por um grupo R conforme atras de finido, e pode ser em particular um grupo benzoil-metilo.
q
Quando nos compostos de fórmula (1) RJ for um
átomo de halogeneo, pode ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo·
De acordo com um dos seus aspectos, a invenção proporciona compostos de acordo com a fórmula (1) em que:
2
R e R que podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -OP(O)(OH)(OR^) /“em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi ou ciclo-alquilo), arilo ou aralquilo/, com a 1 2 condição de pelo menos um dos R e R representar um grupo jL O *
-OP(O)(OH)(OR ), e ser um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo metilo e respectivos sais.
Nos compostos de fórmula (1), R2 é preferencjL almente um grupo metilo, ou mais particularmente, um átomo de hidrogénio·
Os exemplos particulares do grupo R englobam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi (C^-C^-etilo (tal como 2-metoxi-etilo), um grupo tetra-hidro-furanil-metilo (por exemplo 2-tetra-hidro-furanil-metilo), um grupo ciclo-alquil (C^-C^)-metilo (por exemplo ciclo-hexil-metilo), um grupo alquenilo (C^-Cg) por exemplo alilo), um grupo ciclo-alquilo (CyC?) (por exemplo ciclo-hexilo), fenilo, fenil-alquilo (C^-C^) (por exemplo benzilo) em que a porção fenilo é opcionalmente substituída por um grupo nitro (por exemplo p-nitro) ou por um grupo bwnzoil-alquilo (C^-C^) (por exemplo benzoil-metilo) ·
Nos compostos de fórmula (1), R^ é preferenci almente um grupo alquilo (C^-C^) de cadeia linear (por exemplo metilo ou n-propilo), um grupo tetra-hidro-furanil-metilo, ou grupo fenil-alquil (^-%) (por exemplo benzilo) ou um grupo benzoil-alquilo (C^-C^) (por exemplo benzoil-metilo).
São preferenciais os compostos de fórmula (1) e respectivos sais em que R é um átomo de hidrogénio e R é um grupo-OP(o)(OH)(OR^) em que R^ tem a significação anterior espe cialmente benzilo ou benzoil-metilo)· = 4 =
L
•t (1) é constituído por aqueles em que Rx
L Λ hidrogénio, Rg representa um grupo -OP(o)(OH)(OR ) e RJ representa um átomo de 3 x representa um átomo de hidrogénio e respectivos sais. Tais compostos em que é um grupo alquilo (C^-C^) de cadeia linear (por exemplo metilo ou n-propilo), um grupo tetra-hidro-furanil-metilo, um grupo fenil-alquilo (C^-C^) (por exemplo benzilo) ou um grupo benzoil-alquilo (C^-C^) (porexemplo benzoil-metil) são particularmente preferenciais.
Um composto particularmente importante de acordo com a invenção é ^”5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz^5,67-isoindolo^2,l-b7isoquinolin-9-il7í,osfato de | fenil-metilo e respectivos sais, particularmente os sais de só-ί dio.
Outro composto importante de acordo com a invenção é /“514-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz-^5,67-isoindolo/2,l-b7-isoquinolin-9-il7fosfato de 2-oxo-2-fenil-etilo e respectivos sais particularmente o sal de sódio»
Os compostos de fórmula (1) possuem activida- | de anti-cancro, particularmente contra os tumores tais como os carcinomas, sarcomas e hepatomas.
Deste modo, quando se administra um composto de fórmula (1) intraperitoneal ou intravenosamente a um rato com um tumor subcutâneo com origem na implantação de células S180, o exame posterior mostra que o desenvolvimento do tumor se reduz significativamente e nalguns casos ocorre a regressão total do tumor. Também se verificaram as actividades contra HT29 de cólon humano transplantado em Ratazanas Desprotegidas | e MAC30T de Adenocarcinoma de Rato. I
Os compostos de acordo com a invenção também |
I possuem propriedades especialmente favoráveis. Assim, por exem-I pio, os compostos da invenção possuem uma melhor solubilidade em água próximo do pH fisiológico por exemplo entre pH 6,0 e pH 8,07 relativamente aos compostos de isoquinolina descritos j nas Patentes Europeias A-108620 e A-161102, o que os torna par-; *! ticularmente adequados para formulações para administração pa' I renteral.
« 5 «
De acordo com outro aspecto da presente inven ção proporciona-se um composto de fórmula (1) ou um seu sal fisiologicamente aceitável para utilização no tratamento de pessoas e de animais no combate ao cancro, particularmente os turno res.
Ainda de acordo com outro aspecto da presente invenção, também se proporciona o método de utilização de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para a preparação de um agente terapêutico para o tratamento de pessoas e animais no combate ao cancro, particularmente os tumores.
Ainda de acordo com novo aspecto da presente invenção proporciona-se um método para o tratamento de pessoas e de animais no combate ao cancro, particularmente tumores, con sistindo esse método na administração aos referidos animais e pessoas de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável.
Faz-se observar que os compostos de acordo com a invenção podem utilizar-se vantajosamente em conjunto com um ou vários agentes terapêuticos diferentes, tais como por e- i xemplo os agentes anti-eméticos, agentes imuno-supressores ou os diversos agentes anti-cancro. Sublinhe-se que a presente invenção engloba a utilização de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal fisiologicamente aceitável em combinação com um ou vários agentes terapêuticos.
Noutro aspecto da presente invenção proporcio na-se uma composição farmacêutica constituída por um ingrediente activo que é um composto de fórmula (1) ou um seu sal fisiologicamente aceitável em conjunto com um ou vários excipientes j ou veículos farmacêuticos. j
Os compostos de acordo com a invenção podem formular-se para administração por qualquer forma conveniente, pelo que a invenção também engloba nos seus objectivos as comp<> siçães farmacêuticas constituídas por um composto de fórmula (1) ou por um seu sal fisiologicamente aceitável adaptados parai Ί utilização na medicina humana ou em veterinária. Tais composi* çães podem apresentar-se para utilização por um processo conven
I i
3S 6 — i
cional em mistura com um ou vários excipientes ou veículos fisiologicamente aceitáveis. Opcionalmente as composições ainda podem conter um ou vários agentes terapêuticos tais como os diferentes agentes anti-cancro ou um agente antl-emético ou um agente imuno-supressor.
Deste modo, as composições de acordo com a invenção podem formular-se para administração oral, bucal, tópica, rectal ou, preferencialmente parenteral (infusão intravenosa ou injecção).
As injecções são produtos esterilizados e podem apresentar-se em forma de dosagem unitária, por exemplo as ampolas, frascos, infusões de pequeno volume ou seringas previa mente preenchidas, ou em recipientes de doses múltiplas, por exemplo, com adição de um conservante. As composições podem assumir formas tais como soluções, suspensões ou emulsões em veículos aquosos ou não aquosos e podem conter agentes de formulação tais como anti-oxidantes, tampões, agentes de expansão, agentes de quelato, agentes anti-microblanos, agentes de solubilização, agentes tensio-activos e/ou agentes para ajustar a tonicidade, Em alternativa o ingrediente activo (com ou sem substâncias adicionadas) pode estar numa forma seca para associação com um veículo adequado, por exemplo água esterilizada ou dextrose, antes de se utilizar, A preparação do sólido seco pode conseguir-se enchendo assépticamente com um pó esterilizado recipientes individuais esterilizados ou enchendo assepticamente cada recipiente com uma solução esterilizada e secando por congelamento.
Os compostos de acordo com a invenção também se podem formular como composições para administração oral. Na forma de pastilhas ou de cápsulas podem conter excipientes convencionais tais como os agentes ligantes, agentes de enchimento, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes humectantes, As pastilhas podem ser revestidas de acordo com métodos bem conhecidos na especialidade. As preparações líquidas orais podem apresentar-se na forma de, por exemplo, suspensões aquo.i sas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires ou po' dem apresentar-se como produto seco para se misturar com água « 7 *
ou com outro veículo adequado antes de se utilizar. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como os agentes de suspensão, agentes tensio-activos, veículos não quosos, conservantes, açúcars, edulcorantes, tampões, corantes, anti-oxidantes e/ou aromatizantes. Os compostos também se podem formular como supositórios, contendo por exemplo as bases convencionais para supositórios tais como a manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração bucal as composições podem assumir a forma de pastilhas ou de comprimidos formulados por um processo convencional.
Para administração tópica os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como unguentos, cremes, loções, pós, pessários, aspersões, aerossois ou gotas, (por exemplo gotas para os olhos ou para o nariz).
Por exemplo, os unguentos e cremes podem ser formulados com uma base oleosa ou aquosa com adição de agentes adequados de espessamento e/ou de formação de gel. Assim, tais bases podem englobar, por exemplo, água e/ou um óleo tal como parafina líquida ou um óleo vegetal tal como o óleo araquídico ou o óleo de rícino. As loções podem formular-se com uma base aquosa ou oleosa e em geral conterão também um ou vários agentes de emulsificação, agentes estabilizadores, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessadores e/ou agentes corantes. Os pós podem preparar-se com o auxílio de qualquer ba se de pó adequada, por exemplo talco, lactose ou amido. As gotas podem formular-se com uma base aquosa ou não aquosa constituída também por um ou vários agentes de dispersão, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. As aspersões de aerossóis proporcionam-se convenientemente em embalagens pressurizadas, com a utilização de um propulsor adequado, por exemplo, di cloro-difluoro-metano, tricloro-fluoro-metano-dicloro-tetrafluo ro-etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado.
As composições podem conter 0,1-100$ de material activo.
È possível dirigir um composto da invenção pa a 8 s ·»* U. .
ra um tumor Incluindo nas composições sistemas de veículos espej cializados, tais como lipossomas, microsferas de albumen ou anticorpos monoclónicos.
Para administração sistemática a dosagem diária utilizada para o tratamento de uma pessoa adulta estará geralmente compreendida entre 5 mg e 5*000 mg, de preferência entre 5θ mg e 2,000 mg, a qual se pode administrar em doses diárias subdivididas de 1 a 5, por exemplo, dependendo da via de administração e do estado do paciente. Quando as composições são constituídas por unidades de dosagem, cada unidade conterá preferencialmente entre 10 mg e 2.000 mg de ingrediente activo, por exemplo entre 50 mg a 1,000 mg.
Para administração tópica a dosagem diária utilizada para o tratamento de uma pessoa adulta estará compreendida geralmente entre 0,1 mg e 1,000 mg, dependendo do estado do paciente.
Os compostos úteis de acordo com a invenção podem preparar-se por diversos processos, descritos a seguir, em que os diferentes grupos e símbolos possuem as significações indicadas para a fórmula (1), salvo quando especificado de outro modo.
Assim, de acordo com um processo (a) pode pre parar-se um composto de fórmula (1) fazendo reagir um composto de fórmula (2)
A A _ A //\ i li i I 1'1(2) • · -W · ·· /\ /\ //\ / • f · ·· /em que um dos radicais R^ e R7 representa um grupo -OPÍO)^1) (X2) ( em que X^ representa um átomo ou um grupo convertível num| as 9 =| t
i
grupo hidroxilo e X representa um grupo hidroxilo ou uma parte j X^·) e o outro representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidr£ | xilo ou um grupo -ΟΡ(θ)(Χχ)(Χ ) conforme acabámos de definir7 1 converter pelo menos uma parte X em hidroxi no para se de proporcionar um composto de fórmula (1), por exemplo drólise ou clivagem com éter.
sentido por hiOs exemplos de átomos susceptíveis de serem convertidos em hidroxi englobam os átomos de halogéneo tais como os átomos de cloro ou de bromo.
Os exemplos dos grupos Xx susceptíveis de serem convertidos em hidroxi englobam o grupo OX em que X pode ser por exemplo um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, éter cíclico ou um grupo ciclo-alquilo) ou um grupo alquenilo, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo ou aroil-alquilo7»
A conversão do X em hidroxi pode efectuar-se utilizando procedimentos convencionais. Deste modo, por exemplo, um átomo de halogéneo pode ser deslocado por um grupo hidroxilo por hidrólise, por exemplo hidrólise alcalina utilizando uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino num solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano aquoso.
A conversão de OX em hidroxi pode efectuar-se utilizando um nucleófilo por exemplo um ião de halogeneto tal como um ião de iodeto (obtido por exemplo a partir de um halogeneto de metal alcalino tal como o iodeto de sódio) ou um halogeneto de amónio quaternário tal como o iodidrato de trietil-amina num solvente inerte tal como uma cetona (por exemplo ace-l tona ou butan-2-ona) ou uma amida substituída (por exemplo dimetil-formamida), ou por reacção com um iodeto de trialquil-sili- j lo tal como o iodeto de trimetil-sililo num solvente tal como j um hidrocarboneto halogenado (por exemplo tetracloreto de carbo-| no) seguida por hidrólise, por exemplo hidrólise alcalina utili. | zando uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino.
A reacção pode efectuar-se a qualquer temperatura adequada, por exemplo compreendida a -10° e + 100°C.
Faz-se observar que de acordo com a prática
convencional a reacção pode ser conduzida de modo que quando
-ΟΡ(θ)(X1)(X2) representar -ΟΡ(θ)(OX^)(OX^) apenas um dos dois ( O grupos OX se converte em grupo Hidroxilo. Nestas circunstâncias preparam-se fosfatos secundários de fórmula (i) /“isto é, em que R^ representa um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, éter cíclico ou um grupo ciclo-alquilo) ou um grupo alquenilo, ciclo-alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo aroil-alquilo7· Em alternativa podem converter-se os dois 3 grupos OX em grupos hidroxilo utilizando iodeto de trimetil-sililo. Nestas circunstâncias preparam-se fosfatos primários de fórmula (1) /“isto é, em que R^ representa um átomo de hidrogénio/·
Também se faz notar que a reacção pode ser conduzida de modo a que ao utilizar-se um halogeneto de metal alcalino (tal como o iodeto de lítio, sódio ou de potássio) se prepare o sal de metal alcalino apropriado de um composto de fórmula (1).
De acordo com outro processo (B) pode preparar -se um composto de fórmula (1) fazendo reagir um composto de fór mula (3).
(3)
Q (em que um dos radicais R e R'' representa um grupo hidroxilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo) no sentido de se converter um grupo hidroxilo nas posições 9 e/ou 12 num grupo -ΟΡ(θ)(oh)(OR^) em que R^ tem a significa ção indicada para a fórmula (1) anterior.
A conversão pode efectuar-se por meios conven cionais, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula (3) com um halofosfato HalP(o)(OH)(OR^) ou HalP(o)(X1)(X2) (em
Ο que Hal é um átomo de halogéneo, por exemplo cloro e Xa e λ têm as significações anteriores) ou com um pirofosfato (R%)(OH) (o)p-o-(o)(oh)(or*) ou (x1)(x^(o)p-o-p(o)(x1)(x2) ( em que X1 e X têm as significações anteriores), seguida sempre que neces sário pela conversão de uma ou várias partes X^ em hidroxi de acordo com o procedimento descrito anteriormente ao processo (a). A reacção com o agente de fosforação pode efectuar-se convenientemente na presença de uma base, por exemplo um hidreto de metal alcalino tal como o hidreto de sódio, ou de um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de potássio num solvente inerte tal como um eter, por exemplo tetra-hidrofurano, de um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno ou de uma cetona, por exemplo acetona, ou de uma mistura de tais solventes. A reacção pode efectuar-se convenientemente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C, por exemplo 20°C. Faz-se observar que a reacção com um halofosfato HalP(o) (X3*) (X2) ou com um pirofosfato (X1) (χ2) (θ)Ρ-Ο-Ρ(θ)(Χ )(X ) conduz inicialmente à formação de um composto de fórmula (2) que pode isolar-se se desejado.
De acordo com outro processo (c) pode prepaO rar-se um composto de fórmula (1) em que R^ c ™ *.2----- l_id_ génio fazendo a e um atomo de hidrocondensação de uma quinona de fórmula (4)
R10
I I
A A i I • · · \ /\// ! b que um dos radicais e R^ representa um grupo
-0P(0) (OH) (OR2*) ou -ΟΡ(θ)(ΧΧ)(Χ2) (em que X1 e X2 têm as significações anteriores) e o outro representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo -ΟΡ(θ)(OH)(OR^) ou um grupo -ΟΡ(θ)(Χ )(X ) (em que X e X têm significações anterio res)7 com ™ composto de fórmula (5)
(5) /w\/ ; n
WV2 ( „12 (em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
-CHO ou -COCHL·) e seguidamente, se / 1 ou várias partes X em hidroxi para necessário, convertendo uma se formar um composto de fórmula (1).
A reacção entre os compostos de fórmulas (4) e (5) pode efectuar-se na presença de um anidrido de ácido al canoico, tal como o anidrido acético, a uma temperatura elevada, por exemplo 100°C. A conversão de uma ou várias partes Xx em hi droxi pode efectuar-se utilizando as condiçães descritas anteriormente no processo (a).
Os compostos de fórmulas (1), (2), e (3) em
O que é um átomo de halogéneo podem preparar-se fazendo a halogenação de um composto correspondente em que seja um átomo de hidrogénio.
Podem utilizar-se procedimentos de halogenação normalizados, por exemplo a reacção com N-cloro-, N-bromo, ou N-iodo-imida, porexemplo N-cloro: N-bromo- ou N-iodo-succinimida, ou com fluoreto de perclorito num solvente inerte tal como o dicloro-metano à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (2) podem preparar-se a partir de compostos de fórmula (3) conforme anteriormente dess crito no processo (b). Em alternativa, podem preparar-se os com Q postos de fórmula (2) em que RJ é o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo fazendo a condensação de um composto de fórmula (4) em que um dos radicais R1® e R11 é um grupo -ΟΡ(θ) (X^-) (X2) e o outro é um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -0P(o)(Xx)(X / com um composto de fórmula (5) de acordo com o método anterior do processo (c).
O
Os compostos de fórmula (3) em que κ é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo podem preparar-se fazendo = 13 =
(em que um dos radicais R1^ e R1^ é um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxi protegido, tal como um grupo aciloxi, por exemplo acetoxi ou halo-metil-carboniloxi e o outro é um átomo de hidroj génio, um grupo hidroxilo ou um grupo hidroxi protegido como acabámos de definir) com um composto de fórmula ¢5) de acordo com o método anterior do processo (c), seguida quando necessário pela remoção do grupo de protecção, por exemplo sob condições ácidas, utilizando, por exemplo, ácido clorídrico num solvente tal como o tetra-hidrofurano.
Os compostos -se por fosforação de um composto de fórmula (4) podem preparar de fórmula (7)
(7)
X 5 16 (em que um dos radicais R e R representa um grupo hidroxilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi. lo) de acordo com o método anteriormente descrito no processo (B).
= 14 =
são processos conhecidos descritos na Patente Europeia A-161102 e na Patente Inglesa Α-21755θ7.
Os intermediários de fórmula (2) são compostos novos que constituem uma espécie adicional da invenção. Os intermediários principais de fórmula (2) são aqueles em que RJ é um átomo de hidrogénio, R é um átomo de hidrogénio e R' 12 12 3 é um grupo -ΟΡ(θ)(Χχ)(Χ ) em que Xx e X representam ambos OX . Tais intermediários em que XJ é benzoil-metilo ou, mais particu larmente, benzilo, são de especial interesse.
Quando se forma um sal de um composto de fórmula (1) pode obter-se o ácido correspondente por meios convencionais, como sejam a adição de um ácido adequado, por exemplo um ácido mineral tal como o ácido clorídrico.
Quando se produz um composto de fórmula (1) na forma de ácido, pode obter-se um sal correspondente por meios convencionais, por exemplo adicionando uma base que proporcione o catião pretendido, por exemplo o hidróxido de sódio ou um carboxilato de metal alcalino tal como o carboxilato de sódio (por exemplo 2-etil-hexanoato de sódio). Deste modo, pode preparar-se um sal de um composto de fórmula (1) tratando um composto de fórmula (1) na forma de ácido com uma base adequada num solvente tal como a água, o éter, por exemplo tetra-hidrofu rano, ou um álcool, por exemplo álcool isopropílico ou uma mistura deles. A reacção pode efectuar-se convenientemente à temperatura ambiente. Em alternativa, pode obter-se um sal de um composto de fórmula (1) tratando um composto adequado de fórmula (2) com um halogeneto de metal alcalino (por exemplo iodeto de lítio, iodeto de sódio ou iodeto de potássio) num solvente I adequado tal como água ou uma cetona (por exemplo acetona ou bu tan-2-ona) ou uma sua mistura, convenientemente à temperatura ambiente. Pode obter-se o sal aminoácido de um composto de fórmula (1) tratando um composto de fórmula (1) na forma de ácido com um amino ácido, por exemplo mono-hidrato de L-arginina em água à temperatura ambiente. Pode converter-se o sal de um composto de fórmula (1) num sal diferente, por exemplo num sal fisiologicamente aceitável, permutando iões por meios convencio* 15
nais.
Quando se pretende um enantiómero específico de fórmula (1), pode preparar-se por métodos convencionais de resolução conhecidos de per si. Deste modo, por exemplo, os com postos racémicos da invenção podem resolver-se como sais com ba ses opticamente activas, por exemplo (t)-de-hidro-abi-etilamina ou (r)—(+)— ou (s)-(-)-«(metil-benzil-amina. Em alternativa, po, dem preparar-se compostos opticamente activos de fórmula (1) a partir de intermediários, opticamente activos, por exemplos intermediários opticamente activos de fórmula (5).
Os compostos racémicos de fórmula (5) em que R representa o átomo de hidrogénio podem resolver-se, por exemplo, como sais com bases opticamente activas conforme atrás referido ou com ácidos opticamente activos, por exemplo o ácido (l)-(+)- ou (D)-(-)-tartárico. Os compostos de fórmula (5) em que R é CHO ou COCH^ podem resolver-se de modo semelhante como sais com bases opticamente activas.
Os Bxemplos seguintes não limitativos, ilustram a invenção. Todas as temperaturas estão em °C. Salvo quando especificado de outra forma, todos os dados dos espectros UV se referem a soluções dos compostos referidos em etanol.
Intermediário 1
5-bis(fenil-metil)-fosfato de juglona
Adicionou-se uma solução de cloreto de sulfurilo (3,48 g) em tolueno (25 ml) a uma solução agitada de fos fito de dibenzilo (6,08 ml) em tolueno (75 ml) sob uma atmosfe-|
I ra de azoto. Agitou-se a mistura durante 75 minutos sob uma atmosfera de azoto, lavou-se com uma solução de bicarbonato de só dio a 8% (75 ml), separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração evaporou-se o filtrado para proporcionar cloro-fosfato de dibenzilo (7,75 g) na for ma de um óleo incolor. Adicionou-se carbonato de potássio (1,81 g) à solução de 5-hidroxi-l,4-naftaleno-diona (2,18 g) em aceto nitrilo (300 ml) com agitação à temperatura ambiente. Adicionou -se cloro-fosfato de dibenzilo recentemente preparado (7,75 g, a 16 i
ver a descrição anterior) em acetonitrilo (50 ml) e agitou-se a mistura durante 20 horas, Depois adicionou-se carbonato de potássio (907 mg) e decorridas mais 24 horas adicionou-se nova quantidade (907 mg) de carbonato de potássio. Evaporou -se a mis| tura até à secura e secou-se in vácuo para proporcionar um óleo. Submeteu-se o óleo a cromatografia em coluna (sílica, 500 g, ma lha 70-230) eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4). Recolheram-se as fracçães (250 ml) e combinaram-se as fracçães 4-12 e evaporou-se o solvente. Após a secagem in vacuo obteve-se o composto em epígrafe (3,18 g) na forma de um sólido cor de laranja? ó (CD013) 5.28 (0CH2), 7.38(Ph).
Intermediário 2
5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~~ 5,6/-iso-indolo /~2,l-b7-isoquinolin-9-il7 fosfato de bis-(fenil-metilo)
Adicionou-se anidrido acético (12 ml) a uma mistura de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-metil-3-carboxílico (625 mg) e de intermediário 1 (3,165 g). Aqueceu-se a mistura de reacção a 100°C durante 30 minutos com agitação, depois arrefeceu-se e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo resultante em dicloro-metano (5 ml) e adicionou-se éter e arrefeceu-se a solução num banho de acetona-wdrikold”. Recolheu-se o sólido amarelo resultante por filtração e secou-se à temperatura ambiente para proporcionar o composto em epígrafe. (1,16 g); ^(CJDCl^) 5,2-5,4 (0CH2), 5,23+5,13 (5H) 4,95 (14h), 1,55 (14ch3).
Intermediário 3
5,6,13,14-tetra-hidro-9-hidroxi-14-metil-benz/ 5,6/-iso-indolo L 2,l-b7-isoquinolin~8,13~diona
Adicionou-se água (312 ml) e ácido clorídrico concentrado (169 ml) a uma suspensão de 5,8,13,14-tetra-hidro-9-/~iodo-acetoxi/-14-metil-benz/5 ,6/-iso-indolo/ 2, l-b/U -isoquinolin-8,13-diona (80,0 gramas, intermediário 9 na Patente Inglesa A-2175587) em tetra-hidrofurano (1,335 1). Agitou-se = 17 =
esta mistura e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas e removeu-sa parta do solvente (550 ml) por destilação à pressão atmosférica· Secou-se a suspensão resultan te e arrefeceu-se para aproximadamente 5°C durante aproximadamente 4,5 horas, e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano frio e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe. (48,8 g) 1 243nm (MeOH),
Ep.022; £ (CDC13) 12,98 (OH, s, ÍH), 5,27 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,16 (5-H, d, 16Hz, ih), 4,98 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 1,55 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Intermediário 4 / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/~5,67 iso-indolo-/ 2,l-b7-isoquinolin-9-il7-fosfato de dimetil
a) Lavou-se uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo (200 mg) com éter do petróleo 4θ-6θ° (2 x 100 ml) livre de óleo, sob uma ainosfera de azoto· Adicionou-se tetra-hidrofurano seco (25 ml) ao hidreto de sódio, seguido pela adição do intermediário 3 (1,5 g) em tetra-hidrofurano seco (150 ml). Agitou-se a solução resultante a 20°C sob uma atmosfera de azoto durante 15 minutos e depois tratou-se com uma solução de cloro-fosfato de dimetilo recentemente destilado (723 mg) em tetra-hidrofurano seco (5 ml). Decorrida 1 hora diluiu-se a mistura de reacção com água (500 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar uma espuma verde que se purificou por cromatografia em coluna de sílica (100 g) eluindo com dicloro-metano/metanol (29;1) para se obter o composto em epígrafe na forma de uma espuma verde (1,539 g)J Àmax 241,6 nm, EX 1052, 369,4 nm, EX 158} (CDC13) 5,26 (§-H, d,
17Hz, ÍH), 5,14 (5-H, d, 17Hz, ÍH), 4,96 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 4,02 (OCH3, m, 6h), 1,57 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Separaram-se os compostos seguintes de um modo semelhante utilizando o intermediário 3 ® o halo-fosfato apropriado:
ss 18 se
to) Γ5.8 , 13 , 14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6.7-iso
-Ιπάοίο/^,l-b7-isoquinolin-9-il7-fosfato de dietilo (5,^09 g) a partir do intermediário 3 (4,0 g) e de cloro-fosfato de dietilo (2,305 g)í Amax 243,5 nm, E* 1007, 372nm, R* 155; <£ (CDCl^ 5,23 (5-H, d, 16Hz, 1H) 5,13 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,93 (14-H, q,
7Hz, 1H), 4,37 (OCH2CH3, m, 4h), 1,55 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,38 (OCH2CH3, m, 6h).
o) , 13,14-t e tra-hidro-14-me til-8,13-dioxo-benz-/5,6/-iso-indolo-/2>l~b7-isoquinolin~9-ii17-fosfato de dipropilo (2,068^ a partir do intermediário 3 (2,0 g) e de cloro-fosfato de dipropilo (1,339 g); Xmax 242,4nm, E^ 9*»0, 369,6nm, E* 132;S(CDC13) 5,25 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,15 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,95 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 4,27 (0CH2CH2CH3, m, 4h), 1,76 (0CH2CH2CH3, m, 4h), 1,56 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 0,97 (0CH2CH2CH3, m, 6h) .
d) 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/5,6/-iso-indolo-/2,l-b7-isoquinolin-9-il7’-fosfato de bis-(l-metil-etil), (1,563 g) a partir do intermediário 3 (1,5 g) ® de cloro-fosfato de di-isopropilo (1,003 g) ; X 241.8nm, E? 880, 369,6nm,
132j£(CDC13) 5,25 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,15 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,85-5,10 (14-H+OCH(CH3)2, m, 3H), 1,56 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,30-1,45 (OCH(CH3)2, m, 12H).
e) / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/5,67-iso-indolo-/ 2,l-b7-isoquinolin-9-il7-fosfato de dibutilo (1,628 g) a partir do intermediário 3 (1,5 g) e de cloro-fosfato dibutilo (1,143 g)Mmax 241,8nm, E* 956, 369,8nm, E* 129; <T (CDC13) 5,25 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,15 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,96 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 4,31 (0ÇH2CH2CH2CH3, m, 4h) , 1,62-1,80 (OCH2CH2CH2CH3, m, 4H), 1,56 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,32-1,52 (OCH2CH2CH2CH3, m, 4h), 0,92 (0CH2CH2CH2CH3, m, 6h).
D Γ5,8 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6/-iso-indolo-/2,l-b7-isoquinolin-9-il7-fos^at° de bis-(tetra-hidro-2-furanil-metilo (1,00 g) a partir do intermediário 3 (2,0 g) « 19 »
e de cloro-fosfato de bis-(tetra-hidro-2-furanil-metilo) (6,78 g, recentemente preparado a partir de tricloreto de fósforo e de álcool tetra-hidro-furfurílico) com a excepção de a purificação se ter efectuado inicialmente por cromatografia em coluna de sílica (650 g) eluindo com dicloro-metano/acetona (4:1) tendo o re sultado uma espuma amarela que se purificou novamente por cromatografia em coluna de sílica (70 g) eluindo com dicloro-metano/ /metanol (96:4); k v 242,2nm, E* * 809, 369,8nm, El·} 117; ^(CDClA 5,24(5-H, d, 17Hz, ÍH); 5,16(5-H, d, 17Hz, 1H); 4,96(14-H, q, 7Hz, ÍH); 4,3O(POCH2, m, 4H) , 4,21(0CH2CH0, m, 2H); 1,56(14-CH3, d, 7Hz, 3H)
Z~5,8 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/~5,6/-iso- | -indolo-/ 2,l-b7-isoquinolin<-9-il7-fosfato de ciclo-hexil-metilo, (1,409 g) a partir do intermediário 3 (3,0 g) e de cloro-fos fato de ciclo-hexil-metilo (2,9 g, recentemente preparado a partir de dicloro-fosfato de metilo e de ciclo-hexanol);k *1 -« * ITlctX
242,4 nm, E^ 899, 369,6 nm, E^ 150; £ (CDCl^) 5,23 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,13(5-H, d, 16H, ÍH), 4,95(14-H, q, 7Hz, ih), 4,64 (OCH, m, ÍH), 4,O1(OCH3, m, 3H), 1,54(14-CH3, d, 7H3, 3H).
h) 2~5,8 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/ 5,67-iso-indolo-2~‘2,l-by|r-isoquinolin-9-il[7-fosfato de bis-(2-propenilo) , (3,554 g) a partir do intermediário 3 (3,0 g) e de cloro-fosfato de dialilo (2,68 g) com a excepção de a purificação se ter efectuado por cromatografia em coluna de sílica (300 g) eluindo com dicloro-metano/acetona (94:4) ; max 242,2 nm, E^ 973, 371,8nm, eJ 148;^(CDC13), 5,9O-6,1O(CH, m, 2H), 5,20-5,45 (CH2, m, 4h), 5,25(5-H, d, 17Hz, ÍH), 5,15(5-H, d, 17Hz, ÍH), 4,94 (14-H, q, 7Hz, ÍH) 4,75-4,9O(OCH2, m, 4h), 1,58(14-CH3, d, 7H3, 3H).
D Z~5,8 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/ 5,6.7-iso- indo lo-/”2, l-b7-isoquinolin-9-il7“f°sí'a'to de dipentilo, (^07 g) a partir do intermediário 3 (2,0 g) e de cloro-fosfato de dipentilo (1,715 g, recentemente preparado a partir de tricloreto de fósforo e de pentan-l-ol) com a excepção de se ter dissolvido o • óleo em éter dietílicõ (50 ml) após a evaporação, se ter agitado . a 20°C durante 30 minutos e o sólido amarelo resultante se ter « 20 =
filtrado e lavado com éter dietílico; X 242,4 nm, EX 913,
369,4 nm, EJ 137, <J(CDC13) 5,2l· <5-H, d, 17Hz, Μ), 5,14(5-H, d, 17Hz, 1H), 4,96 (14-H, q, 7Hz, 1H), 4,20-4,40 (P0CH2CH2CH2 CH2CH3, m, 4h), 1,65-1,85 (POCH2CH2CH2CH2CH3, m, 4h) , 1,56(14-0¾, d, 7Hz, 3H), 1,20-1,45 (P0CH2CH2CH2CH2CH3, m, 8h), 0,88 (P0CH2CH2CH2CH2CH3, m, 6h).
j) /”5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz-/ 5,6.7-iso-indolo-//2 ,l-b7-isoquinolin-9-il7-fosfato de bis-(2-metoxi-etilo), (2,07 g) a partir do intermediário 3 (2,0 g) e de cloro-fosfato de bis-(2-metoxi-etilo)(1,55 g, recentemente preparado a partir de 2-metoxi-etanol e de oxi-cloreto de fósforo) com a excepção de se ter feito a eluição da coluna com dicloro-metano/acetona (^*81) 5 λmax 242,2nm, EX 9^0, 371,6nm, EX 142;
<5(CDC13), 5,23(5-H, d, 17Hz, 1H), 5,13(5-H, d, 17Hz, 1H), 4,95 (14-H, q, 7Hz, 1H), 4,48(P0CH2, m, 4h) , 3,68(P0CH2CH2, m, 4lí) , 3,39(OCH3, s, 3H), 3,40(00¾. s, 3H), 1,57(14-0¾, d, 7Hz, 3H).
k) £5j8 , 13,14-te tra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/5,6.7-iso-indolo-/*“2,l-b7-isoquinolin-9-117-fosfato de bis-(ciclo-hexil-metilo), (5,302 g) a partir do intermediário 3 (4,0 g) e de cloro-fosfato de bis-(ciclo-hexil-metilo)(8,22 g, recentemente preparado a partir de tricloreto de fósforo e de ciclo-hexil-metanol) com a excepção de após a evaporação se ter triturado o sólido com éter (100 ml) e cristalizado a partir de acetato de etilo/clorofórmio; Xmax 242,4nm, EX 778, 369,6nm, EX 119; 6(CDC13) 5,25(5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,15(5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,96 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 4,09(00¾, m, 4h) , 1,54(14-0¾, d, 7Hz, 3H).
Intermediário 5
a) /5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6.7-iso-indolo-/~*2,l-b7-isoquinolin-9“il7“fosfal° cl® bis-(fenil-metilo.
Adicionou-se N-cloro-succinimida (1,017 g) a uma solução agitada de fosfito de dibenzilo (3,3 ml) em benzeno seco (30 ml) e agitou-se a solução resultante a 20°C, removeu-se = 21 =
a succinimida por filtração e concentrou-se o filtrado para um volume inferior (cerca de 5-10 ml). Depois utilizou-se esta solução na preparação seguinte.
Lavou-se uma dispersão a 60$ de hidreto de sódio em óleo (134 mg) com éter de petróleo 4θ-6θ° (2 x 15 ml) de óleo sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se tetra-hidrofurano seco (25 ml) ao hidreto de sódio seguindo-se a adição do intermediário 3 (1,0 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). Arrefeceu -se a solução vermelha resultante para 10°C com um banho de gelo e tratou-se com cloro-fosfato de dibenzilo recentemente preparado em benzeno (cerca de 5-10 ml, ver descrição anterior). Decorridas duas horas a 10°C deixou-se a mistura de reacção aquecer para 20°C e manteve-se a essa temperatura durante 3 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com água (500 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 X 250 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para proporcionar um óleo verde que se dissolveu em dicloro-metano e se aplicou a uma coluna de sílica (300 g) preparada com dicloro-metano/acetona (96:4). Eluiu-se a coluna com dicloro-metano/acetona (96:4) e recolheram-se fracções de 25 ml. As fracções que con tinham o produto combinaram-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma verde (1,211 g); Amax 244nm» E1 743, 374nm, E^ 112; £(CDC13) 5,20-5,40 (OÇH2C6 H , m, 4H), 5,23 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,13 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,95 (14-H, q, 7Hz, ÍH) 1,55 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Preparou-se o composto seguinte de modo semelhante :
b) Γ5.8 ,13,14-te tra-hidro-14-me til-8,13-dioxo-benz-/5,6/-iso-indolo-/~2,l-b/-isoquinolin-9-il7-fosfato de bis-/~(4-nitro-fenil)-metilo/, (3,662 g) a partir do intermediário 3 (2,0 g) e de cloro-fosfato de di-(p-nitro-benzilo) (2,582 g);
JhcLa 244nm, E^ 330;£ (dg-DMSO) 5,48 (0CH2, d, 8Hz, 4h), 5,42 (5-H, d, 18Hz, ÍH), 5,32 (5-H, d, 18Hz, ÍH), 4,79 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 1,48 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
ss 22 a
Intermediário 6
5,8,13,14-tetra-hidro-12-hidroxi-14-metil-benz-/ 5,6/-iso-indol“Z 2,l-b7-isoquinolin-8,13-diona
Adicionou-se anidrido acético (160 ml) a uma mistura de ácido N-formil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-me til-3-carboxílico (20 g) e de 5-hidroxi-l,4-nafta-quinona (31,7θ g). Aqueceu-se a mistura de reacção a 100°C durante 30 minutos e depois deixou-se arrefecer (4°C) durante a noite. Formou-se um precipitado que se filtrou, lavou-se com éter, secou“se l* *1 vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com dicloro-metano para proporcionar o composto em epígrafe; Amax 243nm, 1103, 397nm, 381,
Intermediário 7 / 7-bromo-5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,6/-iso-indolo-/ 2,l-b7-isoquinolin-9-il7-fosfato de bis-(fenil-me
A uma solução de intermediário 5 a) (1,0 g) em dicloro-metano (50 ml) adicionou-se N-bromo-succinimida (θ,6θ4 g) em dicloro-metano 550 ml). Decorrida uma hora a 20°C evaporou -se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatogra fia em coluna, inicialmente em sílica (150 g) eluindo com clorofórmio-acetona (96:4) e depois em sílica (40 g) eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma castanha (0,81 g); max 242,Onm, E* 76O,, 378,Onm, E^ 108; (dg-DMSO) 5,42 (5-H, d, 17Hz, 1H),
5,34-5,17 (5-H+0CH2, m, 5H), 4,89 (14-H, q, 7Hz, ih), 1,49 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Intermediário 8 £_________ _..........
-iso-indolo-/ 2,l-b7-isoquinolin-9-il7~fosfato de bis-(fenil-metilo)
A uma solução de Intermediário 5 a) (1,0 g) em • clorofórmio (200 ml) adicionou-se N-cloro-succinimida (o,226 g)
7-cloro-5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6/= 23 =
seguida por uma solução saturada de ácido clorídrico em clorofórmio (O,5 ml). Decorridos 30 minutos a 20°C, evaporou-se a mistura de reacção para proporcionar uma espuma amarela que se purificou por cromatografia em coluna de sílica (100 g) eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4) para proporcionar uma espuma amarela (0,943 g).
A cristalização desta espuma a partir de acetona proporcionou o composto em epígrafe na forma de umsólido amarelo (0,697 g)íÂmax 241,6nm, E* 820, 377,2nm, E* 125? ^(dg-DMSO) 5,43 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,32-5,16 (5-H+OCH2, m, 5H), 4,87 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,49 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Intermediário 9 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,6/isoindolo 2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de bis-(2-oxo-2-fenil-etilo)
Adicionou-se gota a gota durante 3 horas uma so lução de diciclo-hexil-carbo-di-imida (3,03 g) em dicloro-metano (125 ml) a uma solução agitada de éster bis-(2-oxo-2-fenil-etilo) do ácido fosfórico (8,93 g) em dicloro-metano (500 ml) a 20°C. Evaporou-se a mistura de reacção para proporcionar um volume menor (ca. 100 ml) e removeu-se o sólido que se precipitou por filtração. Agitou-se o filtrado a 20°C durante 1 hora e depois evaporou-se para proporcionar o reagente de fosforação bruto na forma de óleo incolor.
Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio a
70$ em óleo (534 mg) com éter de petróleo 40-60° (2 x 25 ml) livre de óleo, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se tetra-hidrofurano (100 ml) ao hidreto de sódio seguindo-se uma solução de Intermediário 3 (4 g) em tetra-hidrofurano seco (400 ml). A solução resultante agitou-se a 20°C durante 30 minutos e depois tratou-se com o reagente de fosforação bruto. Decorridos 15 minutos a 20°C diluiu-se a mistura de reacção com água (2,5 1) © extraiu-se com dicloro-metano (3 x 600 ml). Os extractos orgânicos secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para . proporcionar um sólido amarelo (8,96 g). A este sólido (7,96 g) ’ adicionou-se acetona (200 ml) e removeram-se as impurezas insox 24 x
lúveis por filtração. Evaporou-se o filtrado e submeteu-se o re, síduo a cromatografia em coluna de sílica (270 g) eluindo com dicloro-metano/metanol (96:4) para proporcionar uma espuma amarela. Purificou-se esta espuma por cromatografia em coluna de sílica (100 g) eluindo com dicloro-metano/acetona (96:4) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma amarela (1,14 g): I.V. (CHBr^) 1710cm_1, 1659^-1; ^(CDCl^) 5,68-7,81(och2, m, H), 5,22(5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,15 (5-H, d, 16Hz, ih), 4,95 (14-H, q, 7Hz, ih), 1,55 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Intermédio 10
a) Γ5.8 ,13,14-1e tra-hidro-14-me til-8,13-dioxo-benz/” 5,6/-isoinJ dolo/~2 >l-b7isoquinolin-12-iiy,,-fosfato de dietilo
Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo (15® mg) c°® éter do petróleo 4θ-6θ° (2 x 10 ml), livre de óleo, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se tetra-hidrofurano (25 ml) ao hidreto de sódio seguindo-se a adição de Intermediário 6 (1,0 g) em tetra-hidrofurano seco (100 ml). Agitou-se a solução resultante a 20°C sob uma atmosfera de azoto durante 15 minutos e depois tratou-se com uma solução de cloro-fosfato de dietilo (569 mg) recentemente destilado em tetra-hidrofurano seco (5 ml). Decorridas 1,5 horas, diluiu-se a mistura de reacção com água (500 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter um sólido verde (1,484 g) que se purificou por cromatografia de coluna em sílica 5150 g) eluindo com clorofórmio/etanol (49:1) para pro porcionar um sólido verde (1,254 g). A cristalização deste sólido a partir de clorofórmio e de acetato de etilo proporcionou o composto, em epígrafe na forma de cristais verdes muito leves (904 mg); Amax 243nm, E* 1005, 372nm, 146; £ (CDC13) 5,25 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,15 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,01 (14-H, q, 7Hz,
IH) 4,39 (0ÇH2CH3, m, 4h), 1,54 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,42 (0CH2CH3, m, 6H).
Preparou-se o composto seguinte de modo idêntico:
= 25 *
b) Z~5-8 -13-14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,67-isoinJ dolo Z2 ,l-b7isoquinolin -12-il-12-il7-fosfato de bis-(fenil-metilo) (1,5 g) a partir do Intermediário 6 (3,0 g) e de cloro-fosfato de dibenzilo (recentemente preparado a partir de fosfato de dibenzilo (9,9 ml e de N-cloro-succinimida) em benze, no (ca, 20 ml) com a excepção de se ter efectuado a eluição uti_ lizando dicloro/acetona (96:4) para proporcionar um óleo que cristalizou em repouso e recristalizou a partir de acetato de etilo/clorofórmio; 1 242,6 nm, E?- 733, 371,4 nm, 109;
£(CDC13) 5,20-5,45(0CH2 + 5-H, m, 5H), 5,15 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,97(14-h, q, 7Hz, 1H), 1,53(14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Intermediário 11 /l,4-dioxo-naftaleno-5,8-di-il7-fosfato de dipropilo
Fez-se uma suspensão de 5,8-di-hidroxi-l,4-naf taleno-diona (1 g) em acetona (100 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (4 g) e cloro-fosfato de dipropilo (5 ml). Agitou-se a mistura de reacção a 40-50°C durante 90 minutos, filtrou-se para se remover o excesso de carbonato de potássio e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica utilizando dicloro-metano e dicloro-metano/metanol (99sl) como eluente para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo (2, 31 g)í ú* (CDC13) 4,23(CH2), 1,78(CH2), 1,O1(CH3).
Intermediário 12 /5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6/isoindolo-/“2,l-b7isoquinolin-9,12-di-il7-fosfato de dipropilo
Adicionou-se anidrido acético (10 ml) a uma mistura de ácido N-formil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-4-me til-3-carboxílico (44o mg) e de Intermediário 11 (2,16 g). Conservou-se a mistura de reacção a 10°C durante 30 minutos e depois evaporou-se até à secura para proporcionar um óleo castanho. A cromatografia em sílica utilizando gasolina (60-80°)/ace tato de etilo (1.1, 1:2 e 1:3) como eluente proporcionou o composto em epígrafe (984 m&)íλ max 237,6 nm, E1 609, 371 nm, E^ = 26 =
94j £ (cdci3) 5,13 + 5,23 (5H), 4,93 (14h), 4,20-4,35 (CH2), 1,60-1,90 (CH2), 0,8-1,05 (CH3).
Exemplo 1
Γ5.8 , 13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/* 5, é/isoindolo-/ 2,l-b7isoguinolin-9-iÍ17-di-hidrogeno-fosfato de dissódio
Tratou-se uma solução arrefecida (o a 5°C) de Intermediário 4b) (465 mg) em tetra-cloreto de carvão (3 ml), sob uma atmosfera de azoto com iodeto de trimetil-sililo (0,32 ml). Decorridos 5 minutos, evaporou-se a mistura de reacção até à secura e tratou-se o óleo residual com metanol (5 ml). Agitou -se a mistura a 20°C e decorridos cerca de 5 minutos obteve-se uma solução castanho claro. Decorx’idos 20 minutos evaporou-se a solução para se obter uma espuma escura com a qual se fez uma suspensão em água (20 ml) e ajustou-se a suspensão para pH 7,5 com uma solução de hidróxido de sódio 1M (4,00 ml). A mistura resultante extraiu-se com clorofórmio (25 ml) e filtrou-se atra vés de um leito previamente lavado de terras de diatomáceas uti lizando água (50 ml) para lavar o produto. Separaram-se as cama das resultantes e lavou-se a fase aquosa com mais clorofórmio (10 ml). Os extractos aquosos combinados filtraram-se através de um filtro poroso, desgasificaram-se e secaram-se por congela ção. 0 sólido seco por congelação dissolveu-se novamente em água (100 ml), filtrou-se através de um filtro poroso e secou-se por congelação para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo brilhante (θ,39θ g)5 í 246 nm, Ί Π19.Χ
E^ 667, 388 nm, 165.
Exemplo 2
a) Sal de sódio de /~5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,^7-isoindolo/ 2,l-b7isoquinolin-9“il.7f‘osfato de fenil-metilo
Adicionou-se iodeto de sódio (1,551 s) a uma solução de Intermediário 5 a) (5,546 g) em acetona (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante sob refluxo durante 1,5 horas. Evaporou-se a mistura de reacção até à secura e triturou-se o =
resíduo com éter (100 ml) para proporcionar um sólido amarelo. Dissolveu-se este sólido em água (200 ml) e ajustou-se o pH da solução para um valor entre 1 e 2 por adição de ácido clorídrico 2 M. Diluiu-se a mistura resultante com água (200 ml) e extraiu- se com dicloro-metano (2 x 400 ml). Adicionou-se a solução do sal durante o procedimento de extracção para dispersar a emulsão que se formou. Os extractos orgânicos combinados secaram- se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se até se obter um sólido verde. Fez-se uma suspensão com esse sólido em água (300 ml) e ajustou-se a suspensão para pH 7,0 adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 1M. Filtrou-se a solução resultante e secou-se por congelação o filtrado para proporcionar um sólido que se tratou com acetona (400 ml) e evaporou-se até à secura para proporcionar um sólido 54,49 g). A trituração deste sólido com éter (200 ml) proporcionou o com
243,8 nm, 679, 367,2 nm, E^ 132;£ (dg-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,31 (5-H, d, 16Hz, IH), 4,93 (0CH2, d, 6Hz, 2H) , 4,82 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,47 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Os compostos seguintes prepararam-se por um processo idêntico:
b) Sal de sódio de / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz7~*5,67-isoindolo/ 2,l-b7isoquinolin-9-117-fosfato de propilo, (1,256 g) a partir do Intermediário 4c) (1,5 g) e de iodeto de sódio (1,367 g) utilizando butan-2-ona (35 ml) em
(dg-DMSO) 5,42 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,32 (5-H, d, 16Hz, IH), 4,81 (14-H, m, IH), 3,78 ( OCHgCHgC^, m, 2Il), 1,4θ-1,6θ (14-CH3+OCH2CH2CH3, m, 3H), 0,82 (0CH2CH2CH3, m, 3H>.
-metil-etilo« (910 g) a partir do intermediário 4b) (1,2 g) e de iodeto de sódio (1,094 g) utilizando butan-2-ona (25 ml) em vez de acetona;A 243,4 nm, E^ 9^3, 366,8 nm, 199; £ (dg-DMSO) 5,4o (5-H, d, 16Hz, IH), 5,30 (5-H, d, 16Hz, IH), = 28 -
4,81 (14-H, q, 7Hz, IH), 4,43 (OCH(CH3)2, m, 1H), 1,48 (14-CHg, d, 7Hz, 3H), 1,11 (0CH(Cg3)2, d, 5Hz, 6h).
d) Sal de sódio de /~7-brom°-5,8,13,14-tetra-hidi^o-14-metil-8> 13-dioxo-benz/ 5,67isoindolo/ 2,1-b/i3oquinolin-9-il7-fosfato de fenil-metilo, (338 mg) a partir do intermediário 7 (705 mg) e de iodeto de sódio (174 mg) j X 243,6 nm, E?- 601, 367,8 nm, 120; £ (dg-DhSO) 5,40 (5-H, d, 17Hz, 1H) 5,21 (5-H, d, 17Hz, 1H), 4,97-4,82 (14-H+0CH2, m, 3H), 1,48 (14-CH^, d, 7Hz, 3H).
e) Sal de sódio do £7-cloro-5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8, de fenil-metilo, (674 mg) a partir do Intermediário 8 (1,068 g) e de iodeto de sódio (282 m&)Jλmax 243,0 nm, E^ 688, 37^,0 nm, E* 98J6 (d6-DMS0) 5,4o (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,23 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,00-4,79 (14-H+0CH2, m, 3H), 1,50 (i4-ch3, d, 7Hz, 3H).
f) ãe sódio de /5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,6i7-isoindolo/—2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de pentilo. (0,836 g) a partir do Intermediário 4i) (1,207 g) e iodeto de sódio (724 mg) utilizando butan-2-ona (30 ml) em vez de acetona;max 244,0 nm, 899, 366,8 nm, E^ 190;
(dg-DMSO) 5,4o(5-H, d, 17Hz, 1H), 5,32(5-H, d, 17Hz, 1H), 4,81(14-H, q, 7Hz, 1H), 3,80(P0CH2CH2CH2CH2CH3, 4et, 7Hz, 2H), 1,35-1,55(P0CH2CH2CH2CH2CH3 + 14-CH3, m, 5H), 1,10-1,30 (P0CH2CH2CH2CH2CH3, m, 4H), 0,79 (POCHgCHgCHgCHgCHg, t, 7Hz, 3H).
-benz-/ 5,67isoindolo/~‘2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de ci clo-hexil-metilo. (1,017 g) a partir do intermediário 4 K) (1,5 g) e de iodeto de sódio (411 mg) utilizando butan-2-ona
E^ 198;6 (dgDMSO) 5,kL(5-H, d, 16Hz, IH), 5,31 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,81 (14-H, q, 7Hz, IH), 3,62(0CH2, t, 6Hz, 2H), 1,48(14-
- -CH3, d, 7Hz, 3H).
h) Sal de sódio de /“5,8,I3,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/“5,^-isoindolo/“2,l-b7isoquinolin-12-il7........... -- .....................---------— -------- — . — -fosfato de fenil-metjlo (781 mg) a partir de intermediário 10 b) (1,2 g) e de iodeto de sódio (336 mg) com a ex cepção de após o ajustamento do pH com ácido clorídrico se ter extraído a mistura resultante com dicloro-metano/menol (3:2, 400 ml e 2 x 200 ml); \ 244,0rnm, E* 842,
- 1 '1 HlclX _L
265,8nm, E^295, 356,Onm, Ex 97$ (/ (d^-DMSO) 5,41(5-H, d, 16Hz, 1H), 5,31(5-H, d, 16llz, III) , 4,93(OCII2, d, 7Hz,
2Π), 4,88(14-11; q, 7Hz, 111) , 1,47(14-01-1^, d, 7Hz, 3H) .
Exemplo 3
a) sal de sódio de /“5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/*5,67-isoindolo/“’2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de metilo
Durante 5 horas aqueceu-se ao refluxo uma mis tura de Intermediário 4 a) (1,0 g) e de iodeto de sódio (377mg) em acetona (35 ml). Decorrido este tempo adicionou-se uma segunda porção de iodeto de sódio 5189 mg), e manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 20°C e o produto precipitado recolheu-se por filtração, lavou-se com acetona e éter e secou-se para proporcionar um sólido verde que se dissolveu em água (50 ml) tendo-se ajustado o pH da solução resultante para um valor compreendido entre 1 e 2 por adição de ácido clorídrico 2 Μ. A mistura resul. tante diluiu-se com água (50 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 100 ml). Adicionou-se a solução de sal durante o processo de extração para dispersar e emulsão que se formou. Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter um sólido verde om o qual se fez uma suspensão em água (7θ ml) tendo-se ajustado a suspen são resultante para pH 7,0 poi- adição gota a gota de uma solução de hidróxido de sódio 1 A.Filtrou-se a solução resultante e secou-se por congelação o filtrado para proporcionar um sólidc • com o qual se fez uma suspensão em acetona (100 ml) e evaporou= 30 =
-se até à secura, para se obter um sólido. A trituração deste s_ó lido com éter 510C ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (858 mg); mnx 243,4nm, E^, 991,
365,4nm, E^199; (/ (dg-DXSO) 5,41 (5-H,d,lÓKz,lH), 5,31 (5-H,d,16Hz,lH), 4,82 (14-11,q,7Hz,lIí) 3,50 (OCH^d, 11Hz,3H)
1,47 (14-CH-CIl3,d,7Hz,3H) .
Prepararam-se os compostos seguintes de modo idêntico:
b) Sal de sódio de /“5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxã-
-benz/”5,67-isoindolo/'2,l-b7isoquinolin-9~il7“f°sfa1:o de butilo, (1,041 g) a partir do Intermediário 4 e) (1,255 g) e de iodeto de sódio (1,082 g) ; 1 243,2nm, E?” 984,
- η msix x
366,6nm, E^ 984, 366,6nm, E^ 189;^ (D^-DMSO) 5,41 (5-H,d,16Hz,lH), 5,31 (5-H,d,16Hz,lH), 4,82 (14-H,q,7Hz,
1H), 3,81 (0CHgH2CH2CH3,q,6Hz,2H), 1,15-1,60 (OCHgCHgCHg
CH3+14-CH3,m,7H), 0,83 (OCHgCHgCHgCH^,t,ÓHz,3H).
c) Sal de sódio de /”5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-
-άΐοχο-Εθηζ/*~5,67-isoindolo/~? , l-b/isoquinolin-Ç-il/fQgf3^^0 de ciclo-hexilo (686 mg) a partir do Intermediário 4 g) (1,0 g) com a excepção de não ter sido necessário o passo final de trituração; 244,0 nm, 850, 367,0 um,
E^ 182; </ (d6-DMS0) 5,42(5-11, d, 16Hz, ΙΕ), 5,32(5-H, d, lóliz, III), 5,48(14-11, q, 7Hz, líl), 4,13(0CH, m, 1H) , 1,46(14-CH3, d, 7Hz, líl) .
Exemplo 4
Sal de sódio de /“5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/“5,67isoindolo/“2,l-b7isoquinolin-9-il7“í'OÍ5í'at° ^e etilo
Adicionou-se iodeto de sódio (3,0 g) a uma solução de Intermediário 4b) (3,0 g) em acetona (150 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Decorrido este tempo adicionou-se uma segunda porção de iodeto de sódio (3,0 g) e manteve-se a mistura de reacção ao refluxo cluranre 16 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 20°C e o produto que se pre cipirou recolheu-se poi’ filtração, lavou-se com acetona (3 x x 30 ml) e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe na * 31 -
forma de um sólido verde (2,37 g)í λ 244,5 nm, 1050, 368,5 nm, E^ 222;(dg-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16llz, 1H), 5,30 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,82 (14-H, q, 7Hz, lll), 3,90 (0ÇH2CII3, m, 2H), 1,49 (14-CH3, d, 7Hz, 3H), 1,14 (oCHgCH^, t, 8Hz, 3H).
Exemplo 5
Sal de sódio de /5,8,X3,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxi-benz/*5,67isoindolo/~2 ,l-b7isoquinolin-9-il7fosfato de fenilo
Lavou-se uma dispersão de hidreto de sódio a 60$ (67 mg) com éter de petróleo 4θ-6θ° (2 x 10 ml) livre de óleo, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se tetra-hidrofurano seco (10 ml) em hidreto de sódio, seguindo-se a adição do Intermediário 3 (500 mg) em tetra-hidrofurano seco (50 ml). Agitou-se a solução resultante a 20°C sob uma atmosfera de azoto, durante 15 minutos e depois tratou-se com dicloro-fosfato de fenilo (3θ1 mg). Decorrida 1 hora diluiu-se a mistura de reacção com água (250 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 100 ml). Adicionou -se a solução de sal durante o processo de extracção, para dispersar a emulsão que se formou. Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter uma espuma oleosa (769 mg). Dissolveu-se esta espuma nu ma mistura de tetra-hidrofurano (15 ml) e de água (5 ml) e alcalinizou-se com uma solução de hidróxido de sódio 1 M. Decorridas 2 horas a pH 9 e 2 horas a pH 12, aqueceu-se a mistura de reacção para 5O-55°C e diluiu-se com água (5 ml) e com tetra-hidrofu rano 55 ml). Decorridos 20 minutos concentrou-se a mistura de reacção in vácuo, diluiu-se com água (150 ml) e acidificou-se pa ra pH entre 1 e 2 com ácido clorídrico 2 M. Extraiu-se a mistura resultante com dicloro-metano (3 x 100 ml). Adicionou-se a solução de sal durante o processo de extracção para dispersão a emul são que se formou. Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter uma es puma verde escuro (705 mg). Com esta espuma fez-se uma suspensão em água (100 ml) e ajustou-se a suspensão para pH 7,1 adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 1 íl. Filtrou-se a mistura resultante e secou-se por congelação até se obter uma espuma que se tratou com acetona (100 ml) e se evaporou até à se
cura para proporcionar um sólido (440 mg). A trituração deste sólido com éter (100 ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido verde escuro (341 mg); k 243,8 nm, E^ 918, 369,2 nm, E^ 174;^ (d^-DMSO) 5,té (5-H, d, 16llz, 1H), 5,32 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,82 (14-H, q, 7Hz, III), 1,48 (14-CIU, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 6
Sal de sódio de / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz Z7'5,67isoindolo/~2,l-b7isoquinolin-9“ii7í'osfato de (4-nitro-fenil)-metilo
Adicionou-se iodeto de sódio 5330 mg) a uma suspensão de Intermediário $Β) (1,359 s) eRI butan-2-ona (100 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura de reacção evaporou-se até a secura e triturou-se o resíduo com éter (3 x 100 ml) para proporcionar um sólido verde (1,055 g). Recolheu-se o solido por filtração para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido verde (911 ms)»λ max 243,8 nm, eJ 837, 265,2 nm, E* 438, 368,8 nm, E* 142; (dg-DMSO) 5,39 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,29 (5-H, d, 16Hz, ih), 5,09 (och2, d, 7Hz, 2H) 4,80 (14-H, q, 7Hz, líl), 1,46 (14-0¾, d, 7Hz, 3H) .
Exemplo 7 ,13,14-tetra-hidro-8,13-dioxo-14-me til-benz/* 5,6/isoindolo Z”2>l-b7isoquinolin-9-il7-di-hidrogeno-fosfato de dissódio
Dissolveu-se o Intermediário 5 a) (1,6 g) em tetra-cloreto de carbono seco (5 ml) e arrefeceu-se a solução re sultante com um banho de gelo para 0-5°C. Deixou-se a mistura aquecer até 20°C e adicionou-se tetra-cloreto de carbono seco (8 ml) seguido por dicloro-metano (5 ml). Arrefeceu-se a solução resultante para 0-5°C sob uma atmosfera de azoto, e tratou-se com iodeto de trimetil-sililo (θ,5^ ml). Decorridos 5 minutos a uma temperatura entre 0 e 5° C, evaporou-se a mistura de reacção até à secura e tratou-se o óleo residual com metanol (10 ml) . Agitou-se a mistura a 20° C e decorridos 5 minutos, obteve-se • uma solução castanho claro. Passados 10 minutos evaporou-se a so • lução para se obter um óleo que se triturou depois com éter die= 33 =
tílico (4 x 25 ml) para proporcionar um sólido amarelo escuro com o qual se fez uma suspensão em água esterilizada (70 ml). Ajustou-se o pH para 8,0 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 0,1 M para proporcionar uma solução que se filtrou atra vés de um filtro de fibra de vidro para remover uma pequena quantidade de líquido de qualidade inferior e depois filtrou-se duas vezes através de um grande (5 cm) filtro poroso. 0 filtrado secou-se por congelação para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo escuro (0,738 g) ; 1 246 nm, E^ 667, 388 nm, 165.
I Exemplo 8
Sal de sódio de 2~5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz-/ 5,67isoindolo /^l-b/isoquinolin-g-il/fosfato de 2-oxo-2-fenil-etilo
Adicionou-se iodeto de sódio (243 mg) a uma solução de Intermediário 9 (1,12 g) em acetona (25 ml). Fez-se o refluxo da solução resultante durante 1G minutos e depois evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter (3 x 30 ml) para propor cionar um sólido. Adicionou-se água (140 ml) a este sólido e removeram-se as impurezas insolúveis por filtração. Acidificou-se a solução resultante para pH 1,5 por adição de ácido clorídrico 2 M e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 300 ml). Secaram-se os ’ extractos orgânicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter um sólido. Com o sólido fez-se uma. suspensão em água (4o ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio para se obter pH 7,0. Filtrou-se a solução resultante e secou-se por congelação até proporcionar uma espuma. 0 tratamento desta espuma com acetona (100 ml) proporcionou uma solução que se filtrou e evaporou. Triturou-se o resíduo com éter (50 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo 500 mg) ; k 2k3t6 nm, e| 955, 366,4 nm, Ell· 147?
<5 (dg-DMSO) 5,39 (5-H, d, 17Hz, 1H), 5,3θ(5-Η, d, 17Hz, 1H), 5,23(0CH2, d, 8Hz, 2H), 4,82(14-H, q, 7Hz, 1H), 1,48(14-01^, d, 7Hz, 3H).
= 34 =
Exemplo 9
Sal de sódio de /”5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,67isoindolo/”2,l-b7isoquinolin-9-il7-f>osfato de tetra-hidro-2-furanil-me tilo
Adicionou-se iodeto de sódio (272 mg) a uma solução de Intermediário 41*) (952 mg) em butan-2-ona (50 ml). Fez-se o refluxo da solução resultante durante 75 minutos, adicionou-se mais iodeto de sódio (272 mg) e manteve-se o refluxo durante 24 horas. Evaporou-se a mistura de reacção para originar um volume inferior (ca. 25 ml) e manteve-se o refluxo duran te 24 horas. Filtrou-se o sólido que se precipitou e lavou-se com éter (2 x 4o ml). Dissolveu-se este sólido em água (75 ml) e acidificou-se a solução para pH 1,5 por adição de ácido clorídrico 2M e extraiu-se com dicloro-metano (5 X 750 ml). Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para obter uma espuma. Com esta espuma fez-se uma suspensão em água (50 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 0,1 M para se obter pH 7,0. Filtrou-se a solução resul tante e secou-se por congelação para proporcionar uma espuma. Tratou-se esta espuma com acetona (50 ml) e evaporou-se a suspensão resultante. Triturou-se o resíduo com éter (50 ml) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarg lo (588 mg)jXmax 244,0 nm, EX 867, 366,2 nm, EX 178; ^(dg-DNSO) 5,4o(5-H, d, 17Hz, ÍH) 5,30(5-H, d, 17Hz, lll), 4,80 (14-H, q, 7Hz, ÍH), 3,5O-4,OO(POCH2 + 0CH2CH0 + CH2CH2o(obscuro), m, 5H), 1,48(14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 10
Sal de sódio de /”5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/”5,67-isoindolo/,2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de 2-propenilo
Adicionou-se iode to de sódio (697 mg) a uma solução de Intermediário 4 h) (1,5 g) acetona (30 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo. Decorridas 3 horas arrefeceu-se a ' mistura de reacção para 20° C e o produto que se precipitou re= 35 =
colheu-se por filtração, lavou-se com acetona (10 ml) e com éter (10 ml) e secou-se para originar um sólido amarelo. DissojL veu-se este sólido em água (300 ml) e ajustou-se a solução para pH 1,5 por adição de ácido clorídrico 2 M, Extraiu-se a mistura resultante com dicloro-metano/etanol (4:1, 300 ml) e depois com dicloro-metano (300 ml). Adicionou-se uma solução de sal durante o processo de extracção para dispersar a emulsão que se for mou. Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter uma espuma verde. Com esta espuma fez-se uma suspensão em água 5150 ml) e ajustou -se a suspensão para pH 7,0 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 1M. Filtrou-se a solução resultante e secou-se por congelação o filtrado para proporcionar uma espuma amarela. A trituração desta espuma com éter (100 ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de sólido amarelo (1,214 g); k η ΓΠθ,Χ
244,0 nm, E^ 883, 367,4 nm, E^ 183; & (dg-DMSo), 5,85-6,00(CH, m, 1H), 4,95-5,30(CH2, m, 2H), 5,39(5-H, d, 17Hz, 1H), 5,30(5-H, d, 17Hz, 1H), 4,82(14-H, q, 7Hz, ΤΗ), 4,30-4,50(0CH9, m, 2H), 1,48(14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 11
Sal de sódio de 2~*5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~5,67isoindolo-/ 2,l-b7isoquinolin-12-il7-fosfato de etilo
Adicionou-se iodeto de sódio (2,0 g) a uma solução de Intermediário 10 a) (2,0 g) em acetona (100 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Decorrido este tempo adicionou-se uma segunda porção de iodeto de sódio (52,0 g) e manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 20° C e recolheu-se o produto precipitado por filtração, lavou-se cora acetona (2 x x 20 ml) e secou-se para originar um sólido verde (1,75 g)· A cristalização deste sólido (1,75 g) a partir de uma mistura de água (20 ml) e de acetona (800 ml) proporcionou o composto em epígrafe na forma de um sólido verde (1,125 g) ; max 243,6 nm, eJ 973, 367,2 nm, eJ 173; (dg-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,31 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,87 (14-H, q, 7Hz, 1H), 3,88 = 36 =
(OCH2CH3, m, 2h), 1,45 (14-CH3, d, 7Hz, 3H) , 1,10 (OCH^CH^, t, 6Hz, 3H).
Exemplo 12
Sal de sódio de /*5,8,13,14-te tra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/^tú/isoindolo/ 2,l-b/isoq.uinolin-9-il7fosfato de 2-metoxi-etilo
Adicionou-se iodeto de sódio (0,637 g) a uma solução de Intermediário 4 j) (2,03 g) em acetona (40 ml), Fez-se o refluxo da solução resultante durante 3 horas e adicionou-se mais iodeto de sódio (1,274 g). Manteve-se o refluxo durante 20 H. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu-se novamente o resíduo em 2-butanona (40 ml). Fez-se o refluxo da solução resultante durante 2 horas e depois evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter (53 x 25 ml) para proporcionar um sólido. Adicionou-se água (200 ml) e acidificou-se a suspensão resultante para pH 1,5 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com dicloro-metano (3 x 100 ml). Adicionou-se a solução de sal durante a ex tracção para dispersar uma emulsão. Os extractos orgânicos secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter um sólido. Com este sólido fez-se uma suspensão em água (200 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio O,1M para ajustar o pH para 7,0. Filtrou-se a mistura e secou-se por congelação o filtrado para proporcionar uma espuma, 0 tratamento da espuma com acetona (120 ml) originou uma solução que se filtrou e evaporou. Triturou-se o resíduo com éter (40 ml) para pro porcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (1,34 g);Amax Eí !O34, 366,8 nm, Ε^208 j << (dg-DMSO)
5,4O(5-H, d, 17Hz, ÍH), 5,3θ(5-Η, d, 17Hz, ÍH), 4,8o(14-H, q, 7HZ, 1H), 3,96(P0CH2, m, 2Il), 3,44(P0CIi2CH2, q, 5Hz, 2H), 3,22 (och3, S, 3H), 1,47(14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 13
Sal de sódio de /‘5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/5,67isoindolo-/*2,l-b7isoquinol±n-9,12-di-il7-fosfato de propilo
Adicionou-se iodeto de sódio (2,5 g) a uma so
lução de Intermediário 12 em butan-2-ona (50 ml) e agitou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 4 horas e evaporou-se até â secura. Dissolveu-se o resíduo em metanol e fez-se a cromatografia num aparelho Sephadex LH 20 com metanol, duas vezes, para proporcionar o composto em epígrafe na fornia de um sólido amarelo escuro (595 mg); max (água) 244,8 nm, 637, 356,4 nm, eJ 140; cí(DMSO) 5,28 + 5,38 (5H), 4,82 (14lí), 3,65-3,85 (dl,,), 1,35-1,6(14CH3 + ch2), 0,70-0,90¾.
Exemplo 14
Sal de trietil-amina de / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,134-nitro-fenil-metilo
Adicionou-se iodidrato de trietil-amina (278 mg) a uma solução de Intermediário 5b) (750 mg) em acetona (75 ml). Fez-se o refluxo da solução resultante durante 4 horas. Adicionou-se mais iodidrato de trietil-amina (278 mg) e manteve-se o refluxo durante mais 17 horas. Evaporou-se a mistura de reacção e lavou-se o óleo residual com éter. Dissolveu-se o óleo com água (100 ml) e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 100 ml) e depois com dicloro-metano/etanol (1:1, 100 ml) e depois com dicloro-metano (100 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Adicionou-se água (250 ml) ao resíduo e filtrou-se a solução resultante e filtrou-se por congelação para originar uma espuma. Dissolveu-se esta espuma em água (50 ml) e filtrou-se a solução. Acidificou-se o filtrado para pH 1,5 com ácido clorídrico 2M e extraiu-se com dicloro-metano/metanol (2:1, 450 ml) e depois com dicloro-metano (100 ml). Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Adicionou-se trietil-amina (0,1 ml; 0,7 g) e evaporou-se a solução. Dissolveu-se o óleo residual em água (30 ml), filtrou-se a solução e secou-se por congelação o filtrado para proporcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma amarela (256 mg); Amax
244,2 nm, E* 739, 365,8 nm, 129·^ (dg-DKSO) 5,39(5-H, d, 17Hz, IH), 5,29(5-11, d, 17Hz, IH), 5,10(10¾, d, 8Hz, 2H), 4,8O(14-H, q, 7Hz, IH), 2,98-3,13(N+-CH2CH3, m, 61l), 1,47(14= 38 =
Exemplo 15 / 5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/ 5,6/-isoindo lo/ 2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de fenil-metilo
Adicionou-se iodeto de sódio (285 mg) a uma solução de Intermediário 5a) (1,019 g) em acetona (25 ml) e aqir, ceu-se a mistura ao refluxo. Decorridas 1,5 horas evaporou-se a mistura de reacção até a secura e diluiu-se o resíduo com água (100 ml), acidificou-se para pH entre 2 e 3 com ácido Clorídrico 2M e extraiu-se com dicloro-metano (3 X 100 ml). Adicionou-se a solução de sal durante o processo de extracção para dispersar a emulsão que se formou. Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se para se obter um óleo verde que solidificou. Agitou-se o sólido em éter (50 ml) durante 10 minutos e depois arrefeceu-se por filtração para originar um sólido verde. A cristalização do sólido a partir de uma mistura de clorofórmio (contendo vestígios de etanol) e de éter proporcionou o composto em epígrafe na forma de cristais verdes (427 mg); ^max 245,0 nm, E^ 979, 369,0 nm, E* 193? í (d6-DMSO) 5,44 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 5,3ó(5-H, d, 16Hz, 1H), 5,23(0CH2, d, 8Hz, 2H) , 4,86 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,51(14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 16
Sal de sódio de /'“5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~~5,6/-isoindolo/~2 ,l-b7isoquinolln-9-ijJ7fosfato de fenil-metilo
Durante 2 minutos adicionou-se uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (1,55 g) em tetra-hidrofurano (14 ml) a uma suspensão agitada de produto do Exemplo 15 (4 g), sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se água (0,4 ml) â solução límpida resultante a qual se diluiu depois com propan-2-ol (215 ml) durante 4o minutos. Agitou-se a suspensão durante 20 minutos e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com propan= 39 =
-2-01 (3 x 30 ml), aspirou-se sob uma atmosfera de azoto e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amorfo verde amarelado (3,16 g)jk 244nm (MeOH), E^ 843, possuindo um espectro rmn idêntico ao da amostra obtida no Exemplo 2a).
Exemplo 17
Sal de potássio de /^5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/”5,67-isoindolo/”2,l-b7isoquinolin-9-il7-fosfato de fenil· metilo
Adicionou-se iodeto de potássio (1,83 g) a uma suspensão de Intermediário 5^-6 (5,90 g) numa mistura de ace tona (118 ml) e água (10,93 ml). Agitou-se esta mistura e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas, tendo-se formado um precipitado cristalino ao fim de 4o minutos. Arrefeceu-se a suspensão para 21° C e agitou-se durante 1 hora e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetona (2 x x 25 ml) e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (4,32 g)» \max 244 nm (MeOH), E* 813? ^(dg-DMSO) 5,36 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,24 (5-H, d, 16Hz, 1H), 4,96 (0CH2, d, ÓHz, 2H), 4,80 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,48 (14-CH.p d, 7Hz, 3H).
Exemplo 18
Sal de lítio de /*5,6,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/”5,ó7-isoindolo/”2,l-b7isoquinolin-9-117-fosfato de fenil* -metilo
Adicionou-se tri-hidrato de iodeto de lítio (1,88 g) a uma suspensão de Intermediário 5 a) (5,90 g) numa mistura de acetona (118 ml) e água (2,3 ml). Agitou-se esta mis tura e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,7 horas, tendo-se formado um precipitado cristalino decorridos 20 minutos. Arrefeceu-se a suspensão até próximo de 20° C e agitou-se durante duas horas e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetona ( 3 X 50 ml) e secou-se in vacuo a 21° C para proporcionar o composto em epígrafe (4,72 g); Xmax
244 nm (MeOH), eJ 847; Zí^-DMSO) 5,43 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,31 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,04 (0CH2, d, 6Hz, 2H), 4,84 (14-H, q, 7Hz, IH), 1,49 (14-CH^, d, 7Hz, 3H)
Exemplo 19
Sal de L-arginina de /7*5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz/~~5,67-isoindoloZ~2 ^-b/isoquinolin-g-ir/fosfato de fenil-metilo
Agitou-se uma suspensão de produto do exemplo 15 (* 2 g) em água (80 ml), sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de mono-hidrato de L-arginina (θ,7θ g) em água (10 ml), durante 15 minutos para ajustar o pH para 6,1. Ajustou-se depois o pH para 7,0 por adição de uma parte (2 ml) de uma solução de L-arginina (0,1 g) em água (5 ml) e filtrou-se a solução límpida resultante. Secou-se por congelação o filtrado para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido verde amarelado 52,61 g) ? / mQY 244 nm (MeOH), E^ 648j £ (dg-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,29 (5-H, d, 16Hz, IH), 5,02 (OCHg, d, 6Hz, 2h), 4,83 (14-H, q, 7Hz, IH), 3,14 (NCH2, t, 6Hz, 2H), 1,50 (14-CH3, d, 7Hz, 3H).
Exemplo 20
Sal de sódio de /~5,8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxo-benz2f5>67-isoindolo/~2,l-b7isoquinolin-9-i<17~:f‘osf‘ato de fenil-metilo
a) Adicionou-se iodeto de sódio (5,94 g) a uma suspensão do Intermediário 5 a) (21,2 g) em acetona (420 ml)i Agitou-se esta mistura e aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 1,5 horas e arrefeceu-se a solução resultante para cerca de 35°C e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vácuo para originar cerca de 50 ml e agitou-se o resíduo enquanto se adicionava éter di-isopropílico (350 ml)· Agitou-se a suspensão resultante durante 45 minutos e depois recolheu-se o sólido verde por filtração, lavou-se com éter di-isopropílico (2 x 100 ml) e secou-se in vacuo a 30° C. Com uma parte do sólido (2.0 g) fez-se tuna suspensão em acetona ao refluxo (20 g) e adicionou-se = 41 =
água (2,0 ml)· Nucleou-se a solução resultante e agitou-se em refluxo durante 5 minutos enquanto ocorria a cristalização. Arrefeceu-se a mistura para cerca de 20° C durante 30 minutos e manteve-se arrefecida durante a noite e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetona gelada (2x5 ml) e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de cristais (1,77 e)?Amax 244 nm (MeOH), E1 857; xlmax (Nujol mull) 1662 (C«o), 1250 e 1110 cm-1 (fosfato)j 6(dg-DMSO) 5,41 (5-H, d, 16Hz, 1H), 5,29 (5-H, d, 16Hz, ÍH), 4,96 (OCHg, d, 6Hz, 2H), 4,82 (14-H, q, 7Hz, 1H), 1,49 (14-CILj, d, 7Hz, 3H>.
b) Adicionou-se iodeto de sódio 51,65 g) a uma suspensão de Intermediário 5a) (5,90 g) numa mistura de ace tona (119 ml) e água (2,93 ml). Agitou-se esta mistura e aqueceu -se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante duas horas, tendo-se formado um precipitado cristalino amarelo ténue ao fim de 0,8 horas. Arrefeceu-se a suspensão para 21° C e agitou-se du rante 1 hora, e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetona (2 x 25 ml) e secou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de cristais (4,96 g)í max 244 nm (MeOH) E1 842, possuindo espectros 1H r.m.n. de infravermelhos idênticos aos da amostra do Exemplo 20 a).
Os exemplos seguintes são composições farmacêuticas de acordo com a invenção. 0 termo Ingrediente Activo significa um composto da invenção e pode ser por exemplo um dos compostos dos exemplos 2a) ou 8.
Exemplo A-PÓ Seco para In.jecção
Ingrediente Activo Citrato de trissódio Ácido cítrico
Método 1
Misturam-se os ra se obter uma mistura homogénea, séptico, em frascos de vidro.
mg/frasco
Equivalente a 100 mg de ácido
8,8
0,2 ingredientes esterilizados pa Enche-se, por um processo asLimpa-se o espaço superior com azo = 42 =
to e fecham-se os frascos utilizando tampas de borracha e cintas metálicas de vedação.
Método 2
Dissolvem-se os ingredientes com agua para injecçães B.P, Esteriliza-se a solução por filtração através de uma membrana. Enche-se por um processo asséptico em frascos secos por congelação e colocam-se em posição tampas adequadas de borracha seca por congelação. No fim do ciclo llmpam-se os frascos com azoto enquanto secam por congelação. Inserem-se completa mente as tampas e aplicam-se as cintas metálicas de vedação.
Constituição
Utiliza-se um veículo esterilizado adequado, por exemplo água para injecçães p/v, para se obter uma injecção ml) ou uma infusão (por exemplo
Exemplo B - Pastilha Oral
Ingrediente activo
Celulose micro-cristalina Glicolato de amido de sódio Estearato de magnésio ou uma solução de dextrose a 5$ (por exemplo num volume de 10 num volume de 100 ml)· mg/pastilha equivalente a 250 mg de ácido
231
Fazem-se passar os ingredientes por um crivo e mistura-se até se obter uma composição homogénea. Comprime-se em moldes apropriados. As pastilhas podem ser cobertas com um po límero de revestimento fino aplicado de acordo com as técnicas de revestimento com película usuais. Pode englobar-se um pigmento na película de revestimento.
Claims (12)
1» Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (1) (D
1
- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo A) se efectuar por hidrólise ou cliva gem de éter.
- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo B) se efectuar por reacção do composto de fórmula 3) com um halo-fosfato ou pirofosfato com a fórmu la HalP(o)(OH)(OR4), HalP(O)(X1)(X2), θ(Ρ(θ)(OH)(OR4))2 ou O(P(O)(X1)(X2)) em que R , e X^ são como definidos na reivindicação 1, seguido quando necessário pela conversão de uma ou mais partes X1 em hidroxilo.
2 em que cada R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -OP(O)(OH)(OR^) /em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi, éter cíclico ou cicloalquilo/ com a condição de pelo menos um de R^ e R2 representar um grupo -opíoXohXor2·)? e κ representa um átomo de hidrogénio ou halogeneo ou um grupo metilo, e dos seus sais, caracterizado por consistir em pelo menos um dos passos seguintes:
A) fazer-se reagir um composto de fórmula (2) (2) em que R*2 é como anteriormente definido; e um de R e R representa um grupo -ΟΡ(θ)(X1)(X2) em que X1 representa um átomo ou 2 grupo convertível num grupo hidroxilo e X representa um grupo
44 = hidroxilo ou uma parte de X** e hidrogénio, um grupo hidroxilo converter pelo menos uma parte composto de fórmula (1);
B) fazer-se reagir um composto
CH„ 0
I 3 II o outro representa um átomo de um grupo -ΟΡ(θ)(X1)(x2), para em hidroxilo para produzir um fórmula (3) (3)
3 Ô ç em que R9 é como anteriormente definido; e um de R e R~ representa um grupo hidroxilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, para converter um grupo hidroxilo na posição 9 e/ou 12 num grupo -OP(O)(OH)(OR^), em que R^ é como definido anteriormente;
C) condensar-se uma quinona de fórmula (4) /\/\ il i iw • Λ♦ \/\/ iIn
0R em que um de R^ e R*^ representa um grupo -ΟΡ(θ) (OH)(OR^) ou -ΟΡ(θ)(ΧΧ)(X2) em que X1 e X2 são como anteriormente definido e o outro representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -ΟΡ(θ)(OH)(OR*) ou -ΟΡ(θ)(Χχ)(Χ ), com um composto de fórmula (5) a 45 =
CH.
. . COOH /\/\/
·. · · • · \/ \/ \12 (5)
12 z z em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CHO ou -COCH« e subsequentemente, se necessário, converter-se um ou -3 i mais partes X em hidroxilo
D) halogenar-se um composto de formula 1) em que Iv representa um átomo de hidrogénio; e
E) converter-se um ácido livre de fórmula 1) num sal correspondente ou um sal de um composto de fórmula 1) no ácido livre.
- 4> -
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo C) se efectuar na presença de um anidrido de ácido alcanóico e a temperaturas elevadas.
- 5» -
Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem compostos de ss 46 fórmula (1) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo (^-Cg) de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi (C^-C^), éter cíclico de 3 a 7 membros, ou ciclo-alquilo (C^-C^)) alquenilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (CyC?), fenilo, fen-alquilo ou benzoil-alquilo (C^-C^), em que qualquer parte fenilo pode ser opcionalmente substituída por um grupo hidroxilo,alcoxi (C^-C^) ou nitro e os seus sais.
- 6» Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caraeterizado por se obterem compostos de fórmula (1) em que R^ representa um grupo alquilo (C^-C^) de ca dela linear, um grupo tetra-hidrofuranil-metilo, um grupo fen-alquilo ou um grupo benzoil-alquil (c^-C^) e sais correspondentes.
- 7® -
Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caraeterizado por se obterem compostos de o fórmula 1 em que RJ representa um átomo de hidrogénio, e sais correspondentes.
- 8< -
Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caraeterizado por se obterem compostos de fórmula 1 em que R^ representa um átomo de hidrogénio, e sais correspondentes.
- 9» Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obterem compostos de fórmula 1 em que cada RI e R2 que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo -0P(0)(0H)(0R ) em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, alcoxi ou ciclo-alquilo, arilo, ou aralquilo e Re um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo metilo e sais correspondentes.
a 47 =
- 10*
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o ácido fenil-metil, / 5, 8, 13, 14-tetra-hidro-14-metil-8, 13-dioxobenz iso-indolo/2,l-b/ isoquinolin-9-il.J7 fosfórico, ou o ácido 2-oxo-2-fenil-etil, /7*5,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz /*5,6/-is£ indolo 27*2»l“h7isoQuiholi1i-9,l117f‘oS:fórico ou um seu sal.
_
11» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o sal de sódio do ácido fenil-metil, Γ5.8 ,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13--dioxobenz /”5,6/isoindolo /2,l-b7isoquinolin-9-il7 fosfórico ou do ácido 2-oxo-2-fenil-etil, 8,13,14-tetra-hidro-14-metil-8,13-dioxobenz isoindolo £ 2,l-b7isoquinolin-9-ij7 fosfórico.
- 12* Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingredien te activo um composto de fórmula 1 quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 29 de Julho de 1986 e em 5 de Maio de 19®7, sob os n*s. 861839® © 8710608, respectivamente.
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