PT90301B - Processo para a preparacao de novos derivados 6-fosfono-alquilicos de purina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados 6-fosfono-alquilicos de purina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a certos derivados novos 6-fosfono-alquílicos de purina, â utilização destes compostos como agentes imunossupressores, antilinfoma, antileucémicos, antivivais e antiprotozoários, às composições farmacêuticas que os contêm como ingredientes activos e ao processo para a preparação dos mesmos.
Antecedentes
In vivo e em situações normais a purina-nucle£ sido-fosforilase (PNP) catalisa a cisão fosforolítica dos ribo- e desoxirribonucleósidos de guanina e hipoxantina atê à obtenção do fosfato de açúcar correspondente e de guanina ou hipoxantina. Na ausência da PNP a concentração de ãcido úrico é bastante baixa enquanto as concentrações de diver sos nucleósidos, substratos da PNP, tais como (d Guo), no plasma e na urina são elevadas. 0 nucleósido d Guo é tóxido relativamente aos linfoblastos, sendo no entanto as células T muito mais afectadas do que as células B. Na verdade, nos doentes deficientes em PNP, deficiência essa geneticamente adquirida, a produção de imunoglobulina pelas células B é normal ou mesmo elevada, embora esses doentes apresentem a função leucopénica ou a função linfocítica T quer totalmente ausente quer substancialmente diminuída. Embora a dificiência incontrolada em PNP seja, obviamente, indesejável existem muitas situações em que a supressão controlada do sistema imunitário, e especialmente a supressão controlada das células T, seria bastante desejável como, por exemplo, no tratamento da leucémia das células T, na supressão da respojs ta hospedeiro vs dador, no doente que recebe o órgão transplantado e no tratamento da gota. Os autores da presente invenção descobriram uma classe de derivados fosfono-alquílicos da purina que são inibidores potentes da PNP e são assim úteis como agentes imunossupressores.
Sumário da Invenção
A presente invenção diz respeito a 3-fosfono-alquil-purinas de fórmula geral
R na qual
R representa um grupo fosfono-alquilo de fórmula
geral
R„ X 0
-Ws— 2 -<CH2’n-Ç -|: -?-oe5 r4, ϊ òr6 na qual men representam, cada um, um número intei ro de 1 a 5 com a condição de πΗ-n representar um número inteiro de 2 a 6; Z representa um grupo oxo ou metileno; R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um .grupo hidroxi ou R^ e R*^ formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um grupo ceto; R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; e X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, fluôr ou cloro com a condição de X e Y não representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio;
R^ representa um grupo hidroxi ou sulfidrilo;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que são agentes imunossupressores, antivirais ou antiprotozoários.
- 4 Descrição detalhada da Invenção
A expressão grupo alquilo representa um grupo alquilo linear ou ramificado com la 4 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo^ sec-butilo, n-butilo ou t-butilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis quer sob a forma de base livre quer sob a forma de sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são simplesmente uma forma mais fácil de utilização e, na prática, a utilização do sal equivale â da base livre. À expressão’’sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” aplica-se a quaisquer sais de adição de ácido dos compostos alcalinos de fórmula geral 1 derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos e não tóxicos. Exemplos de ácidos inorgânicos apropriados para formar os sais convenientes são os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico ou fosfórico e os sais metálicos ácidos tais como o ortofosfato de mono-hidrogénio e sódio e o sulfato de hidrogénio e potássio. Exemplos de ácidos orgânicos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-yli- e tricarboxílicos. Exemplos destes ácidos são o ácido acético, o ácido giicólico, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malónico, o ácido succínico, o ácido giutárico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o áci do maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido benzoico, o ácido hidroxibenzóico, o ácido fenilacético, o ácido cinâmico, o ácido salicílico ou o ácido 2-fenoxibenzóico. Outros ácidos orgânicos que formam sais apropriados são os ácidos sul-
fónicos tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Podem preparar-se sais mono- ou diácidos e estes sais podem existir quer na forma hidratada quer numa forma substancialmente anidra. Estes sais ácidos preparam-se por técnicas convencionais como, por exemplo, dissolvendo a base livre numa solução aquosa ou hidro-alcóolica ou noutro dissolvente apropriado contendo o ácido conveniente e isolando por evaporação a solução ou fazendo reagir a base livre num dissolvente orgânico caso em que o sal se separa directamente ou se pode obter mediante concentração da solução. Na generalidade os sais de adição de ácido dos compostos de acordo com a presente invenção são materiais cristalinos solúveis na água e em diversos dissolventes orgânicos hidrofilicos e que eomparativamente com as suas bases livres exibem pontos de fusão mais elevados e melhor estabilidade.
Como é evidente os compostos de acordo com a presente invenção são derivados da hipoxantina, 6-mercapto-purina, guanina e 6-tioguanina. Os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um átomo de hidrogénio são derivados da hipoxantina e os de fórmula geral 1 na qual R2 representa um grupo -NH2 são derivados da guanina. Preferem-se os derivados da guanina. Preferidos também são os compostos de fórmula geral 1 na qual um ou ambos os símbolos R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio, isto é os derivados do ácido fosfónico livre. Os compostos em que ambos os símbolos R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio são compostos especialmente preferidos. Preferem-se também os compostos em que R^ e R’^ representam, cada um, um átomo de
- 6 hidrogénio. Preferidos são também os compostos.de fórmula geral 1 na qual um ou ambos os símbolos X e Y representam um átomo de flúor. Os compostos em que X e Y representam ambos grupos flúor, são especialmente preferidos. Preferidos são também os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino. Pinalmente os compostos em que Z representa um grupo metilénico e m + n representa o . número inteiro 3, 4 ou 5 são os preferidos, es. pecialmente aqueles em que m + n representa um número inteiro 4. Compostos representativos de acordo com a presente invenção são:
9-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-hipoxantina;
9-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina;
8-amino-9-( 7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-gua nina;
8- hidroxi-9-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina;
9- (7-fosfinil-7,7-difluoro-hept-6-ol)-guanina;
8-amino-9-( 7-fosfinil-7,7-difluoro-hept-6-ol)-guanina;
8-amino-9-(6-fosfono-5,5-difluoro-hexil)-guanina;
8-amino-9-(7-fosfono-7-fluoro-heptil)-guanina; 6-mercapto-9-( 7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina;
9-/X 3,3-difluoro-3-fosfonopropoxi)-metil7- 7 -guanina;
8- amino-9-/( 3,3-difluoro-3-fosf onopropoxi) -metil/-guanina;
9- /( 5,5-difluoro-5-fosfonopentoxi)-metil/-guanina;
8-amino-9-/( 5,5-difluoro-5-fosfonopentoxi)-me til/ -guanina;
6-mercapto-9-/( 3,3-difluoro-3-f osf onopropoxi) -metil/-guanina;
8-amino-/9-€>-f osf ono-5,5-dif luoro-pentil}/-guanina; e /9-(5-fosfono-5,5-difluoro-pentil)-guanina/.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual R,
R2, m, η, X, Y e Z têm o significado definido antes e R^ representa um átomo de hidrogénio, R’^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metiloximetilenoxi, R^ e R^ não repre sentam um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio podem preparar-se por condensação de um derivado de purina de fórmula geral 2 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ami no cóm um fosfono-alquil-halogeneto, de preferência um fosfono-alquil-brometo para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 que após hidrólise catalisada por um ácido fornece o composto pretendido de acordo com o esquema seguinte
Esta reacção pode realizar-se, por exemplo, adicionando uma base fraca tal como o carbonato de potássio a uma solução contendo um composto apropriado de fórmula geral 2 e também o apropriado fosfono-alquil-brometo de fórmula geral R Br na qual R tem o significado definido antes e deixando a mistura reagir até que a formação do produto esteja completa. Embora se possa utilizar um composto de fór mula geral 2 e um fosfono-alquil-brometo na proporção molar de 1:1 é preferível utilizar um ligeiro excesso molar do derivado purínico de fórmula geral 2 como , por exemplo, 10%. Como dissolvente pode utilizar-se qualquer um que não interfira com a reacção, embora se prefira um dissolvente conven- 9 cional capaz de promover reações nucleofílicas. Estes dissolventes incluem, de preferência, a dimetilformamida (DMF). A base actúa como catalisador podendo-se utilizar qualquer quan tidade de base suficiente para acelerar a reacção. Os autores da presente invenção descobriram que a quantidade apropriada de base está compreendida entre cerca de 1 e cerca de 5, de preferência próximo de 2 equivalentes molares. Pode utilizar-se qualquer temperatura conveniente, por exemplo, entre 0° e 60°C, de preferência um valor próximo da temperatura ambiente, isto é, compreendido entre 20° e 30°C. 0 tempo reaccional varia com os reagentes e outros factores mas, na generalidade, está compreendido entre cerca de 4 e cerca de 18 horas, de preferência entre cerca de 8 e 10 horas. Pode separar-se o produto da mistura reaccional utilizando uma técnica apropriada como, por exemplo, evaporação do dissolvente, lavagem do resíduo resultante com um dissolvente como, por exemplo, o acetato de etilo e sua eliminação por evaporação.
A hidrólise pode realizar-se, por exemplo, fazendo reagir um composto apropriado de fórmula geral 3 com ácido fórmico IN a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante cerca de 1 a cerca de 12 horas. Esta reacção transformará não apenas o átomo de cloro que ocupa a posição 6 do núcleo purínico num grupo hidroxi mas quando R^ representa um grupo metiloximetilenoxi este será transformado, também, num grupo hidroxi. Para preparados compostos em que R*^ representa um grupo hidroxi prepara-se o composto corres pondente em que R’ representa um grupo metiloximetilenoxi e submete-se depois a hidrólise ácida, por exemplo, mediante reacção com ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante cerca de 1 a cerca de-12 horas.
Para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual R2, m, η, X, Y e Z têm o significado definido antes na fórmula geral 1 e R^ e Rg não representam um átomo de hidrogénio, R^ representa um grupo hidroxi, R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ e R’^ formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ceto, submete-se o produto apropriado resultante de hidrólise e em que R*^ representa um grupo hidroxi a uma oxidação de Swem, técnica convencional que permite a transformação de um álcool num aldeído ou numa cetona. A oxidação de Swern realiza-se tratando o álcool reagente com dimetilsulfóxido e um anidrido ou halogeneto de ácido como, por exemplo, o cloreto de oxalilo.
Para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo hidroxi e ambos os símbolos R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio fazem-se reagir, sucessivamente, os compostos correspondentes em que R^ representa um átomo de cloro e R^ e Rg representam um grupo alquilo Cj_^, de preferência um grupo etilo, com trimetilsililbrometo (TMSBr) no seio de diclorometano, água e acetonitrilo para se obterem os compostos em que R^ representa um átomo de cloro e R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio e finalmente no seio de ácido clorídrico lH ã temperatura de 90 °C.
Para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um grupo hidroxi e R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo alquilo submetem-se os compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual R^ representa‘um átomo de cloro e R^ e Rg representam, ambos, um grupo alquilo C^_^, directamente a hidrólise por acção da mistura ácido clorídrico/água à temperatura de °C.
Para preparar os compostos de fórmula geral .1 na qual R^ representa um grupo sulfidrilo e R^ e Rg representam, ambos, um átomo de hidrogénio, fazem-se reagir os compostos correspondentes era que R^ representa um grupo sulfidrilo e R^ e Rg representam, ambos, um grupo alquilo C-^_^ com trimetilsililbrometo e hidrolizam-se.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual R,
Rp, R^, R*4» m, n» X, Υ·θ Z têm o significado definido antes, Rj representa um grupo sulfidrilo, R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ e Rg não representam, cada um , um átomo de hidrogénio, podem obter-se fazendo reagir um composto apropriado de fórmula geral 3 na qual os símbolos têm os significados definidos antes, com tioureia no seio de ácido acético como se demonstra na equação seguinte.
Para preparar os compostos em que R’^ representa um grupo hidroxi, de acordo com a técnica descrita antes prepara-se o composto correspondente em que R*^ represen ta um grupo metiloximetilenooxi e submete-se depois a hidrólise ácida, por exemplo, fazendo-o reagir com ácido fôrmico IN a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante cerca de 1 a cerca de 12 horas. Para preparar os compostos em que R^ e R’^ foram, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo ceto, submete-se, de acordo com a técnica descrita antes, o produto apropriado proveniente de hidrólise em que R’^ representa um gru po hidroxi a uma oxidação de Swera, isto é, trata-se o reagente com dimetilsulfóxido e um anidrido de ácido tal como o anidrido do ácido trifluoroacético.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ não representa um átomo de hidrogénio preparam-se a partir de um composto apropriado de fórmula geral 4 na qual R, R£, m, n, R^, Rg, Σ, Y e Z têm o significado definido antes e R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metiloximetilenooxi. Como se exemplifica seguidamente, os compostos de fórmula geral 4 preparara-se, por sua vez, a partir de um composto correspondente de fórmula geral 3 por halogenação utilizando, de preferência, um agente de iodação ou bromação como, por exemplo, bromo em água, um N-bromo-ou uma N-iodoimida, por exemplo, a l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, a 1,3-diiodo-5,5-dimetil-hidantoína, a N-iodoacetamida, a N-bromosuccinimida ou de preferência a N-iodosuccinimida ou mais preferivelmente a N-bromoacetamida (NBA).
NBA
R
Para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual representa um grupo NHNH2 faz-se reagir um composto apropriado de fórmula geral 4 com hidrazina. Na generalidade esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente, por exemplo, um dissolvente volátil tal como água, éter etílico, tetra-hidrofurano (THF) ou p-dioxano; um dissolvente alcóolico tal como, etanol, isopropanol, metanol, t-butanol ou etilenoglicol; um hidrocarboneto clorado tal como, diclorometano, clorofórmio ou dicloreto de etileno; ou um dissolvente aprótico polar convencional capaz de promover reacções de substituição, tal como, dimetilformamida, hexametilfosforamida (HMPA) ou dimetilsulfóxido. Embora seja necessária apenas uma quantidade estequiométrica de hidra zina ê preferivel utilizar um excesso (2 ou 3 x) deste reagente. Embora esta reacção possa realizar-se facilmente à temperatura ambiente, temperaturas elevadas, compreendidas por exemplo entre 50° e 100°C, aumentam a velocidade. Uma vez concluída a formação do produto este pode separar-se da mistura reaecional e purificar-se utilizando uma técnica con vencional.
/ Para preparar oa compostos em que R^ representa um grupo ΚΉ2 reduz-se um composto apropriado em que R^ representa um grupo NHNH2 utilizando, de preferência, níquel de Raney.
Para preparar compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi, faz-se reagir um com posto apropriado de fórmula geral 4 com um sal de um metal alcalino ou alcalino-terroso, de preferência, um sal de sódio, de um álcool aromático tal como o álcool benzílico. A redução subsequente do composto intermédio com hidrogénio à pressão atmos férica na presença de um metal nobre como catalisador, por exemplo paládio sobre carvão dá origem ao derivado alcôolico pretendido.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo sulfidrilo e R*^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, podem preparar-se mediante reacção do dímero pentassulfureto de fósforo com os compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual R-^ representa um grupo hidroxi como se pode observar na reacção seguinte:
Esta reacção convencional pode realizar-se utilizando uma técnica similar à descrita J. Amer. Chem. Soc. 80, 6671 (1958). Para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo sulfidrilo e R’^ não representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, submete-se o composto resultante a uma oxidação de Swera.
Os fosfonoalquilbrometos (RBr)de fórmula geral
Br (CH2)m—Z —(CH2)n- C C
R4’ ϊ p—or5 or6 (5) na qual m, η, Σ, Y, Z, R^ e Rg têm o significado definido antes na fórmula geral 1 excepto R^ e Rg que não representam um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio e R*4 represeniaum átomo de hidrogénio ou um grupo natíloxime tilenoxi de fórmula -0CH20CH^, preparam-se facilmente utilizando técnicas convencionais. Os compostos de fórmula geral 1 na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio preparam-se utilizando os fosfonoalquihrometos em que R5 e Rg não representam um átomo de hidrogénio e os compostos de fórmula geral 1 na qual R’4 representa um grupo hidroxi ou R^ e R’^ formam, considerados conjuntamente com 0 átomo de carbono a que estão ligados um grupo ceto, preparam-se utilizando o fosfonoalquilbrometo correspondente em que R’4 representa um grupo metiloximetilenoxi (-OCHgOCH^). Os fosfonoalquilbrometos de fórmula geral 5 na qual Z representa um grupo metileno e R^ e R*4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem temperatura baixa um anião preparar-se fazendo reagir a uma litiado de fórmula geral
Y or6 com um benziloxialquiliodeto apropriado de fórmula geral
BzO - (CH2)m - CH2 - (CH2)q - CH2 - I (7) na .qual Bz representa um grupo benzilo. Estas reacções realizam-se adicionando, gota a gota, uma solução contendo cerca de um equivalente molar benziloxialquiliodeto, por exemplo,no seio de tetra-hidrofurano (THE), de éter etílico ou de uma mistura de tetra-hidrofurano e éter etílico, a uma solução agitada do anião geralmente preparada in situ pela técnica descrita em Synthesis 615 (1977) e mantida a uma tem peratura compreendida entre cerca de -78°C e cerca de -90°C. 0 clorofluorometanofosfonato é conhecido através da revista Synthesis, tendo o difluorolitiometanofosfato sido descrito em Tetrahedron Setters, 2323 (1982). Decorridas algumas horas, geralmente entre cerca de 1 e 5 horas, aquece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima da temperatura ambiente depois do que se interrompe com uma solução aquosa de cloreto de amónio. Elimina-se o dissolvente depois do que se extrai com acetato de etilo o produto intermédio de fórmula geral
R4 Σ °
Q-(CH2)á— Z (CHO)-— Ç-C —P OR
2'n
V y ,qr6 (8)
8, Q=BzO
9, Q=OH na qual Z representa um grupo metileno e R^ e R’^ representam, cada um,um átomo de hidrogénio, o qual se pode purificar, por exemplo, por cromatografia rápida. Prepara-se depois um derivado alcôolico de fórmula geral 9 por hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, platina, óxido de platina, ródio, ruténio ou, de preferência, paládio sobre carvão, de um modo convencional e convertendo o grupo hidroxi resultante num átomo de bromo, por exemplo, mediante reacção com bromo mole'cular e trif enilf osfina para se obter o fosfonoalquilbrometo pretendido de fórmula geral 5.
Os fosfonoalquilbrometos de fórmula geral 5 na qual Z representa um grupo metileno, R^ representa um átomo de hidrogénio e R*4 representa um grupo metiloximetilenoxi, podem preparar-se utilizando uma técnica similar à des. crita antes, fazendo reagir a uma temperatura baixa um anião litiado de fórmula geral 6 com um benziloxialdeído de fór mula geral
BzO - (CH2)m - CH2 - (CHOCHO
z
Converte-se depois o composto intermédio resultante de fórmula geral
R4’ X
Q—(¾ - CH, - (CH2)CH
OR, (11)
ÒR, na qual R^* representa um grupo OH e Q representa um grupo de fórmula geral BzO na qual Bz tem o significado definido antes, num derivado metiloxinetilenooxi de fórmula geral
R. · X 0 ι 4 «— Wm ' CH2 CH · Ç - P - OR (12)
OR, na qual R^* representa um grupo -OCH^CH^, mediante uma reac ção com dimetoximetano catalisada com um ácido. Esta reacção convencional utiliza-se na generalidade para proteger ou dis simular alcóois. 0 catalisador ácido será, de preferência, o pentóxido de fósforo e utilizar-se-â, de preferência, dimetoximetano em excesso. Converte-se depois o composto inter médio de fórmula geral 12 no fosfonoalquilbrometo pretendido via um composto de fórmula geral
Q— CCHO)„ - CHO - (CH2)5-CH · Ç - P - OR
2'm
OR na qual R^» representa um grupo
-OCH2OCH^ e Q representa
- 19 / ί ' um grupo hidroxi, mediante hidrogenação catalítica e conversão subsequente do grupo hidroxi resultante num átomo de bro mo utilizando uma técnica similar â descrita antes.
Os fosfonoalquilbrometos de fórmula geral 5 na qual Z representa um átomo de oxigénio e m não representa o número inteiro 1 podem preparar-se de acordo com o esquema que se apresenta seguidamente tratando um álcool benziloxi ómega de fórmula geral 14 com cerca de 1 equivalente de hidreto de sódio e tratando depois o alcóxido resultante com um dibrometo de fórmula geral 15a ou com um bromo-aldeído de fórmula geral 15b para se obter um derivado benziloxialcoxi intermédio de fórmula geral 16a ou 16b conforme a conveniência-.- Trata-se depois um composto de fórmula geral 16a ou 16b com um anião litiado de fórmula geral 6 obtendo-se um composto de fórmula geral 8 na qual Z representa um grupo oxo, representa um átomo de hidrogénio e R^’ representa um át£ mo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
BzO - (CH2)m— OH 14
Br— (CH2)— CH2—Br ou Br— (CH2) — CH2 — CHO
15a
15b
BzO-(CH2) -€-(CH2)m-CH2-Br 16a
BzO - (CH2)m - 0 - (CH2)n-CH0 16b
16a ou 16b + 6
8a,= H,R4’ = 8b,R. = H,R ’ =
H
OH
Converte-se depois um álcool de fórmula geral 8b no seu derivado metiloximetilenoxi e convertem-se estes compostos de fórmula geral 8 nos compostos pretendidos de fór mula geral 5 utilizando uma técnica descrita antes.
A capacidade dos compostos de cordo com a pre sente invenção para actuarem como agentes imunossupressores, antilinfoma, antileucémicos, antivirais e antiprotozoários pode ser demonstrada através da sua capacidade para inibir a purina-nucleósido-fosforilase (PNP). A actividade inibitória para a purina-nucleosido-fosforilase (PNP) pode ser determinada pelo método de Kalckar da xantina-oxidase acoplada utilizando inosina como substrato [ H.M. Kalckar, J. Biol. Chem. 167, 429-443 (1947/27· Determinaram-se as constantes de dissociação aparente (K^-) em lmM de fosfato inorgânico utilizando tampão de HEPES O,1M (pH 7,4), quatro concentrações de inosina entre 0,05wM e 0,15mM e diversas concentrações do inibidor. 0 Quadro 1 contém as K^ relativas aos membros representativos dos compostos de fórmula geral 1 que se comparam com os valores de Km do substrato inosina utilizando PNP proveniente de diversas fontes. Além do mais os compostos de acordo com a presente invenção tem demonstrado eficácia contra linfcmas (células MoLT humanas) pelo que são agen tes antilinfónicos, antileucémicos e imunomoduladores. A pre sença da 2’-desoxiguanosina (cerca de 10 pM), um metabólito natural, parece ser imoortante na actividade in vitro.
COMPOSTO Κ± (M) PNP~SOURCE
Baço de Vitela Eritrócitos de Rato Eritrócitos Humanos
9-( 7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-hipoxantina 2.2xl06 l.óxlO7 1 xlO'7
9-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina 1.5xlO7 9.6x1O-9 8 xl0~8
9-(7-fosfono-heptil)-guanina 1.2xlO6 7.5x1o8 6.8x107
9-(6-fosfono-6,6-difluoro-hexil)-guanina 3.2x10“7 1.8xl0”7 2.8x10~7
9-(8-fosfono-8,8-difluorooctil)-guanina 6.2xlO-7 4.6x10 1.9xl0-7
9-(7-fosfono-7,7-difluor£ -heptil)-guanina 3.3xlO-6 2.8x10“7 8xl0~7
9-(5-fosfono-4,4-difluoropentil)-guanina 3.5x108 1.5xl08
inosina 28xl06 80x1o6 70x10“6
Quando se utiliza na presente invenção o termo doentes relativamente à supressão do sistema imunitário significa mamíferos como, por exemplo, murganhos, ratos, gatos, caes, gado bovino, gado ovino, gado suíno e primatas incluindo o homem. 0 termo doentes relativamente ao tratamento de infecçoes parasíticas inclui não apenas mamíferos mas também outros animais de sangue quente como aves de capoeira incluindo galinhas e perús.
Quanto aos autores da presente invenção o termo protozoário inclui membros do Subfilo Sarcomastigophora e Sporozoa do Filo Protozoa.
Mais particularmente, quando se utiliza o termo protozoário na presente invenção pretende-se que o mesmo inclua os géneros de protozoários parasitas que são importan tes para o homem porque origina doenças quer no homem quer nos animais domésticos. De acordo com a classificação de Baker (1969), a maior parte destas espécies encontram-se cias sificadas na super-classe Mastigophora do Subfilo Sarcomastigophora é na classe Telosporeado Subfilo Sporozoa. Géneros que exemplificam estes protozoários parasitas incluem Histomonas, Trypanosoma, Giardia, Trichomonas, Eimerica, Isopora, Toxoplasma e Plasmodium.
Na verdade um dos aspectos preferidos de acordo com a presente invenção consiste na utilização destes compostos como agentes antiprotozoários no tratamento da coccidiose intestinal nas aves de aviário. A coccidiose intestinal ê a responsável pelo prejuízo de muitos milhões de dólares na indústria de criação de aves, anualmente, nos Estados Unidos. Devido ao rápido desenvolvimento de resistência ao composto pela coccídia e devido à toxicidade relativamen te elevada de alguns dos compostos utilizados no tratamento da coccidiose é necessário para coccidióstatos eficazes que sejam não tóxicos e que a coccidia intestinal não desenvolva rápida resistência.
Embora o sistema imunitário seja a principal defesa contra substâncias causadoras de doenças não consegue destinguir entre substâncias estranhas nocivas e úteis e destrói ambas. Em muitas circunstâncias seria útil possuir
um meio capaz o indivíduo.
exibem estes de regular o sistema imunitário sem prejudicar Os compostos de acordo com a presente invenção efeitos reguladores ou moduladores e são potencialmente úteis no tratamento de diversas perturbações do sistema imunitário.
Anticorpos circulantes e respostas imunitárias celulares actuam na rejeição de orgãos e tecidos transplantados. A não ser que o dador seja muito parecido com o receptor ou seja ele próprio os seus linfócitos reconhecem o transplante como não sendo da própria pessoa e imediatamente respondem destruindo-o. Excepções a esta situação são os transplantes em áreas não vascularizadas (sítios privile giados) tais como a cornea do olho onde os linfócitos não circulam e consequentemente não são sensibilizados e não induzem uma resposta imunitária. Na generalidade ê difícil suprimir a reacção imunitária para impedir a rejeição do trans plante sem prejudicar gravemente o doente noutros aspectos.
Ao doente deve administrar-se também doses maciças de antibióticos devido â supressão das suas próprias defesas contra a infecção. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser importantes no estabelecimento da tolerância ao transplante através da modulação controlada do sistema imunitário. Adicionalmente estes compostos demonstram acção anti-virai.
A quantidade do ingrediante activo a adminis, trar pode variar amplamente de acordo com a dose unitária utilizada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente tratado e a natureza e agravidade da perturbação tratada. A quantidade total do ingrediante activo a administrar está, na generalidade, compreendida entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg e, de preferência, entre 3 mg/kg e 25 mg/kg. Uma dose unitária pode conter entre 25 e 500 mg de ingrediente activo e pode administrar-se uma ou várias vezes ao dia. Os compostos activos de fórmula geral 1 podem administrar-se incorporados em veículos farmacêuticos sob a forma de doses unitárias convencionais para administrar por via oral, parentérica ou tópica. De preferência, administra-se 2-desoxiguanosina em associação com um composto de acordo com a presente invenção. Pode utilizar-se uma dose eficaz e não tóxica de 2-desoxiguanósina, administrando-se, na generalidade, entre cerca de 0,5 e cerca de 50 mg/kg e por dia. Por associação os autores da presente invenção entendem quer as formas galénicas que contêm os dois compostos, a 2-desoxiguanosina e um composto de fórmula geral 1, quer as formas galénicas que contêm estes ingredientes activos separadamen te.
A via de administração preferida é a oral.
Para administrar por via oral os compostos podem apresentar-se sob a forma de composições líquidas cu sólidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. Exemplos de formas unitárias sólidas são as cápsulas, de gelatina mole ou dura, contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e excipientes inertes tais como a lactose, a sacarose, o fosfato de cálcio e o amido de milho. Dum outro aspecto os compostos de acordo com a presente invenção podem comprimir-se utilizando bases convencionais para comprimidos tais como a lactose, a sacarose e o amido de milho em associação com agentes aglui- 25 tinantes tais como goma acacia, o amido de milho ou a gelatina; agentes desagregantes que permitem a desagregação e a dissolução do comprimido após a ingestão, tais como o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho e a goma guar; agentes lubrificantes que permitem melhorar a fluidez dos granulados a comprimir e impedem a adesão do material a comprimir às superfícies dos punções, tais como o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, cálcio ou zinco; agen tes corantes e agentes aromatizantes que melhoram a aspecto dos comprimidos tornando-os mais aceitáveis pelo doente. Excipientes apropriados para preparar composições líquidas incluem diluentes tais como a água e alcoóis como, por exem pio, o etanol, o álcool benzílico e alcoóis polietilénicos, aos quais se adiciona, eventualmente, um agente tensioactivo, um agente suspensor ou um agente emulsionante aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se, também, por via parentérica, isto é, por via subcutânea, endovenosa, intramuscular ou intraperitoneal, sob a forma de. doses injectáveis do composto no seio de um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico em associação com um veículo aceitável em farmácia que pode ser um líquido ou uma mistura de líquidos estéreis tais como a água, uma solução de soro fisiológico, soluções aquo sas de dextrose ou de açucares relacionados, um álcool tal como o etanol, o isopropanol ou o álcool hexadecílico, glicóis tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol, gli cerol-cetais tais como o 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres tais como o poli (etilenoglicol) 400, um óleo, um
- 26 ácido gordo, um éster ou um glicerido de um ácido gordo ou um glicerido acetilado de um ácido gordo, a que se adiciona, eventualmente, um agente tensioactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico tal como um sabão ou um detergente; um agente suspensor tal como a pectina, carbómeros, a metilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose ou a carboximetilcelulose; agentes emulsionantes ou outros adjacentes aceitáveis em farmácia. Exemplos de óleos que se podem utilizar nas composições de acordo com a presente invenção, para administrar por via parentérica, são os derivados do petróleo ou os de origem animal, vegetal ou de síntese como, por exem pio, o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo de sésamo, o óleo de algodão, o óleo de milho, o azeite, a vaselina e a parafina líquida. Ácidos gordos apropriados são, por exem pio, o ácido oleico, o ácido esteárico ou o ácido isosteárico.
Esteres de ácidos gordos apropriados são, por exemplo, o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Sabões apropriados incluem sais de trietanolamina, de amónio e de metais alcalinos gorgos e detergentes apropriados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, halogenetos de alquil-piridínio e acetatos de alquil-aminas; detergentes aniónicos, por exemplo, alquil-, aril- e olefinasulfonatos alquil-, olefina-, éterou monoglicerido- sulfatos e suifosuccinatos; detergentes não iónicos, por exemplo, éxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolímeros tais como o polioxietilenopoli (propileno); e detergentes anfotéricos, por exemplo, e sais de amónio quaternário e de 2-alquilimi- 27 dazolina e alquil-beta-aminopropionatos, bem como aa suas misturas. As composições de acordo com a presente invenção para administrar por via parentérica contêm, na generalidade, entre cerca de 0,5 β cerca de 25% em peso do ingrediente activo em solução. Agentes conservantes e tampões também se podem utilizar vantajosamente. Para minimizar ou eliminar a irritação no local injectado estas composições podem conter um agente tensioactivo não iónico com um equilíbrio hidrofilo-lipôfilo entre cerca de 12 e cerca de 17. Nestas composições a quantidade de agente tensioactivo varia entre cerca de 5 e cerca de 15% em peso. Como agente tensioactivo pode utilizar-se um único componente com um HT/B incluído nos valores citados antes ou uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB pretendido. Exemplos de agentes tensioactivos utilizados na preparação de composições para administrar por via parentérica são a classe de ésteres de ácidos gordos e de polietileno-sorbitano como, por exemplo, o monooleato de sorbitano e os polímeros de elevado peso molecular derivados de óxido de etileno e de uma base hidrofobica, for mados por condensação de óxido de propileno com propileno-glicol.
Composições em aerosoi ou spray contendo com postos de acordo com a presente invenção podem aplicar-se sobre a pele ou membranas mucosas. Estas composições podem conter um sólido micronizado ou uma solução de um composto de fórmula geral 1 e podem conter também dissolventes, tampões, agentes tensioactivos, perfumes, agentes antimicrobia nos, antioxidantes e propulsores. Estas composições podem aplicar-se por meio de um propulsor sob pressão ou podem
- 28 aplicar-se utilizando um recipiente para spray em plástico compressível, um nebulizador ou um atomizador sem a presença de um propulsor gasoso. 0 spray nasal é uma destas composições em spray ou aerossol preferidas.
ingrediente activo pode também admini atrar-se por meio de um sistema de libertação controlada que per mite a libertação gradual de um composto de fórmula geral 1, a uma velocidade uniforme e controlada, a partir de um veículo inerte ou biodesagregável mediante difusão, osmose ou desagregação do veículo durante o período de tratamento. Os sistemas que permitem uma libertação controlada do composto podem apresentar-se sob a forma de emplastro ou tira que se aplica sobre a pele ou membranas bucais, sublinguais ou intranasais, de um dispositivo ocular colocado no canto do olho ou de um comprimido que se desagrega gradualmente ou de uma cápsula ou de um reservatório gastrintestinal que se administram por via oral.
A administração por meio de um sistema de libertação controlada permite o contacto permanente dos tecidos do corpo durante um periodo prolongado com uma dose de um composto de fórmula geral 1 eficaz sob o ponto de vista profilático. A dose unitária do composto administrado por meio de um sistema de libertação controlada será aproximada mente igual à quantidade de uma dose diária eficaz multipli cada pelo número máximo de dias durante os quais o veículo permanece sobre ou no interior do corpo do hospedeiro. 0 vejl culo que permite a libertação controlada pode apresentar-se sob a forma de um reservatório ou de uma matriz porosa ou sólida e pode ser constituído por um ou mais polímeros na- 29 f furais ou sintéticos, incluindo a celulose eventualmente modificada, o amido, a gelatina, o colagénio, a borracha, poliolefinas, poliamidas, poliacrilatos, polialcôois, poliéteres, poliésteres, poliuretanos, poliasulfonas, polissiboxanos e poliimidas bem como misturas e copolímeros destes polímeros. Os compostos de fórmula geral 1 podem incorporar-se puros no veículo de libertação controlada ou podem dissolver-se num veiculo apropriado sólido ou líquido incluindo o polímero que constitui o veículo de libertação controlada.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes que não têm carácter limitativo tentam apenas ilustrar a preparação e a utilização dos compostos de acordo com a presente invenção.
EXEMPLO 1
Preparação de 9-( 7-foafinil-7,7-dlfluoro-heptil)-guanina
A. Síntese do (dietll-fosfinil)-difluorometano
Num recipiente com a capacidade de 1 litro e três tubuladuras (equipado com um condensador de refluxo e ligado a uma corrente de árgon) introduziram-se 17,3 g (360 mmoles de uma suspensão a 50% em óleo) de hidreto de sódio e lavaram-se com 3 x 30 ml de hexano anidro utilizando uma seringa. Depois de se eliminar todo o hexano suspende-se o sólido restante em 500 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionam-se depois 50 g de dietilfosfonato dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano à suspensão agitada. A adição deve ser lenta porque se desenvolve uma enérgica reacção exo térmica, observando-se libertação de hidrogénio. Agita-se
- 30 depois a reacção durante 30 minutos à temperatura de 20°C, arrefece-se à temperatura de 0°C e faz-se borbulhar uma corrente de clorodifluorometano (CHCll·^) no seio da mistura reaccional durante 1 hora (a solução cor laranja dá origem a uma suspensão branca). Continua-se a agitação durante toda a noite à temperatura de 20°C. Interrompe-se a reacção adicionando 100 ml de água, evaporando o tetra-hidrofurano e extraindo três vezes com éter. Reunem-se as camadas orgânicas, lavam-se com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Destila-se o resíduo (84°C/1 mmHg) obtendo-se 42,95 g (rendimento 64%) do produto.
B. Sintese do l-0-benzll-7,7-difluoro-7-(dletilfosflnil)-heptano
A temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon adicionam-se a uma solução agitada de 12 ml (86 mmoles) de diisopropilamina dissolvidos em 9θ ml de tetra-hidrofurano anidro 76,6 ml (82 mmoles de uma solução 1,07 M em hexano) de n-butil-lítio e agita-se durante 30 a 40 minutos à temperatura de 0°C. Arrefece-se esta solução até à temperatura de -78°C e adiciona-se lentamente a uma solução de 15,43 g (82 mmoles) de (dietilfosfono)-difluorometano dissolvidas em 90 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon. Quando se conclui a adição (- 15 minutos) , agita-se a solução durante mais 5 minutos à temperatu ra de -78°C e adicionam-se â mistura reaccional 12,35 g (45,5 mmoles) de 6-bromo-l-benziloxietano dissolvidos em 90 ml de tetra-hidrofurano. Continua-se a agitação durante
- 31 2 horas à temperatura de -78°C e durante alguns minutos à temperatura de 20°C. Interrompe-se a solução castanha com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio evapora-se e extrai-se com acetato de etilo. Reunem-se as camadas orgânicas, lavam-se com cloreto de amónio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se. Purificam-se 23,65 g do produto bruto por cromatografia rápida.
CCP: Rf = 0,35 /agente de eluição hexano/acetato de etilo (75:25)?
atomiza-se com trióxido de molibdémio/ácido sulfúrico; visível no UV; obtêm-se 6,91 g (rendimento 40%) do produto.
C. Síntese do 7,7-difluoro-7-( dietil-fosfinil)-heptano-l-ol
Dissolvem-se 11,25 g (30 mmoles) de 1-0-benzil-7,7-difluoro-7-(dietilfosfono)-heptano em 100 ml de tetra-hidrofurano e hidrogenam-se, durante toda a noite, na presença de 1,5 g de paládio sobre carvão, consumindo-se 700 ml de hidrogénio. Filtração sobre celite, lavagem com tetra-hidrofurano e evaporação forneceram 8,17g do produto puro de acordo com os dados obtidos por CCF (Rf = 0,15; agente de eluição hexano/acetato de etilo) e RMN. Este produto utilizou-se tal e qual na fase seguinte.
- 32 D. Síntese do l-bromo-7,7-difluoro-7-( dietil-fosfonil)-heptano
Sob atmosfera de azoto e à temperatura de 0°C adicionaram-se, durante 1 hora, a uma solução agitada de 7,8 g (30 mmoles) de trifenilfosfina em 120 ml de benze^ no 4,5 g (28 mmoles) de bromo dissolvidos em 30 ml de benzeno. A temperatura de 0°C trata-se depois a solução amarela resultante, sucessivamente, com 3,9 ml (29 mmoles) de tri etilamina e 7,7 g (26,8 mmoles) do produto preparado na alínea C. dissolvidos em 5 ml de benzeno. Agita-se durante toda a noite à temperatura de 20°C. Piltra-se a mistura reaccional, lava-se com éter de petróleo e evapora-se. Purifica-se depois o resíduo bruto por cromatografia rápida obtendo-se 6,32 g (rendimento 67%) do produto pretendido.
CCP: Rf = 0,7 /agente de eluição hexano/acetato de etilo (50:50)7.
E. Síntese da 9-/7,7-difluoro-7-(dietil-fosfinil)-heptil/-6-cloro-guanina
A uma solução de 1,05 g (3 mmoles) de 1-bromo-7,7-difluoro-7-(dietil-fosfono)-hexano e de 0,56 g (3,3 mmoles) de 6-cloro-guanina, dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida anidra adiciona-se 0,83 g (6 mmoles) de carbonato de potássio. Agita-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura de 20°C. Evapora-se a dimetilformamida sob pressão reduzida. Extrai-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se
- 33 sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se obtendo-se 1,63 g do produto bruto que se purifica por cromatografia rápida.
CCP: Rf = 0,4 (agente de eluição acetato de etilo)
Isolaram-se 960 mg (rendimento 73%) do produto.
Nota: A análise do produto reaccional por RMN P indica a presença de outro produto (- 7%). Não foi possível separar esta impureza.
P. Síntese da 9-Z*7-fosfinil-7,7-difluoro-heptil7-6-cloro-guanina
Sob atmosfera de árgon e â temperatura de
20°C adicionam-se 0,9 ml (7 mmoles) de trimetilsililbrometo a uma solução agitada contendo 0,95 g (2,2 mmoles) do produto preparado na alínea E dissolvido em 2,5 ml de diclorome tano anidro. Agita-se durante 4 horas à temperatura de 20°C. Conserva-se a mistura bruta, durante toda a noite, à temperatura de 0°C, dissolve-se em 4,5 ml de acetonitrilo e cri£ taliza-se mediante adição de 0,7 ml de água. Piltram-se e evaporam-se os dissolventes residuais depois do que se separam 475 mg (1,2 mmoles) (rendimento 55%) do sólido branco resultante. A cristalização dos solutos mãe fornece mais 15% do produto.
CCP: Rf = 0,2 /agente de eluição metanol/acetato de etilo (1:1)7
G. Síntese da 9-/7-fosfinil-7,7-difluoro-heptil7-guanina
A temperatura de refluxo agitam-se, durante
- 34 toda a noite, no aeio de 6,7 ml de ácido clorídrico 1 N,
473 mg (1,2 mmoles) do produto preparado na alínea P. Arrefece-se a solução até à temperatura de 20°C e neutraliza-se até pH 6-7 mediante a adição de carbonato de hidrogénio e trietilamónio pH - 8,5. Separam-se os cristais brancos por filtração e secam-se no vazio obtendo-se 328 mg (rendimento 75%) do produto que se recristalizam, a pH = 9 e à temperatura de 110°C, na mistura água/tampão de carbonato de hidr£ génio e trietilamónio (8íl). Adicionam-se algumas gotas de ácido clorídrico IN até pH 7 à temperatura de 20°C. Separa-se o precipitado branco resultante por filtração e seca-se no vazio obtendo-se 150 ml (rendimento 35%) do produto. Os solutos mãe contêm, essencialmente, o produto pretendido.
EXEMPLO 2
Preparação da 9-( 7-fosfinil-7,7-difluorohept-6-ol)-guanina
A. Preparação do 6-benziloxihexanol
A temperatura ambiente e sob atmosfera de ár gon adicionam-se, pouco a pouco, 5,61 g (50 mmoles) de t-bu tóxido de potássio puro a uma solução agitada contendo 11,82 g (100 mmoles) de hexanodiol dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano. Concluida a adição introduzem-se 5,9 ml (50 mmoles) de brometo de benzilo e agita-se a mistura reaç. cional, durante toda a noite, à temperatura ambiente. Elimina-se depois o sólido branco por filtração, evapora-se o filtrado e dissolve-se o residuo em acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. A reacção prossegue obtendo-se após purificação por cromatografia rá- 35 pida 7,51 g (rendimento 72%) do produto.
B. Preparação do 6-benziloxi-hexanal
Sob atmosfera de árgon e â temperatura de -78°C adicionam-se 4,2 ml (59 mmoles) de dimetilsulfóxido dissolvidos em 15 ml de diclorometano a 2,5 ml (23 mmoles) de cloreto de oxaliio dissolvidos em 27 ml de diclorometano anidro. Decorridos 2 minutos e à temperatura de -78°C adicionam-se, lentamente, 3 g (19 mmoles) de 6-benzil-hexanol dissolvidos em 65 ml de diclorometano anidro â mistura reac. cional que se agita durante 30 minutos à temperatura de -78°C e durante 60 minutos à temperatura de -35°C. Adicionam-se depois 18,5 ml (139 mmoles) de trietilamina e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas â temperatura de 20°C. Interrompe-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, lava-se 5 vezes com uma solução saturada de cloreto de amónio e 1 vez com uma solução satura de cloreto de sódio, depois do que se seca sobre sulfato de sódio, se filtra e se evapora. Obtem-se o produto bruto sob a forma de um óleo que se utiliza directamente, tal e qual, na fase seguinte.
C. Preparação do l-benzlloxi-7,7-difluoro-7-(dietilfosfinil)-heptano-6-ol
 temperatura de -78°C e sob atmosfera de árgon adicionam-se, lentamente, 26 mmoles de lítio-diisopropilamina recentemente preparada e dissolvida em 30 ml de tetra-hidrofurano a uma solução agitada de 4,9 g (26 mmoles) de difluorometil (dietil) fosfonato dissolvidos em 28 ml de
- 36 tetra-hidrofurano. Decorridos 10 minutos e à temperatura de -78°C adicionam-se, lentamente, 3,02 g do aldeído bruto obtido por oxidação na alínea B e dissolvidos em 28 ml de tetra-hidrofurano, à mistura reaccional conservada à temperatura de -78°C. Agita-se a mistura reaccional, à temperatura de -78°C, durante 15 minutos e, à temperatura de 20°C, durante 45 minutos. Interrompe-se a reacção por meio de uma solução aquosa de cloreto de amónio, e evapora-se até à secura; dissolve-se o residuo no acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e.evapora-se obtendo-se 6,94 g de uma mistura bruta que se purifica depois por cromatografia rápida obtendo-se 3,7 g (rendimento 68%) de produto puro.
D. Preparação do ácido dietil-7-benziloxi-l,l-difluoro-2-metoximetilenoxi-heptano-fosfónico
A 11,83 g (30 mmoles) do produto preparado na alínea C e dissolvidos em 180 ml de clorofórmio adicionam-se, sucessivamente, 180 ml (2,04 mmoles) de metilal e 87 g de pentôxido de fósforo e agita-se mecanicamente sob uma corrente de árgon. Decorridos 30 minutos à temperatura de 20°C verte-se a mistura bruta sobre uma solução saturada de bicarbonato e gelada. Extrai-se a suspensão aquosa com acetato de etilo. Reunem-se as fracçoes orgânicas, lavam-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio, filtram-se e evaporam-se, obtendo-se assim 9,41 g (rendimento 72%) do produto que se utiliza, tal e qual, na fase seguinte.
Ε. Preparação do ácido dietil-l,l-difluoro-7-hidroxi-2-metoximetilenoxi-heptano fosfónico
A uma solução do produto preparado na alínea D por dissolução em 310 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionam-se 1,35 g (8,6 mmoles) de paládio sobre carvão adqui ridos no comércio e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica durante toda a noite. Consumiram-se 461 ml de hidrogénio. Piltra-se a mistura através de celite e evapora-se obtendo-se 6,28 g (rendimento 88%) do produto que se utiliza, tal e qual, na fase seguinte.
P. Preparação da 6-cloro-9-(7-dietilfosfinil-7,7-difluoro-6-metiloximetilenoxi-heptil)-guanina
ê. temperatura de 20°C e sob atmosfera de árgon adicionam-se, de uma só vez, 3,87 g (28 mmoles) de carbonato de potássio anidro a uma solução agitada contendo 5,77 g (14 mmoles) do produto preparado na alínea E e 2,61 g (15,5 mmoles) de 6-cloroguanina. Agita-se a mistura reacci£ nal durante toda a noite, à temperatura de 20°C e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo no acetato de etilo, lava-se quatro vezes com uma solução aquosa de cloreto de amónio e com uma solução concentrada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se obtendo-se 7 g do produto bruto que se purifica por cromatografia rápida e finalmente isolam-se 18 mmoles (rendimento 77%) do produto pretendido.
G. Preparação da 9-(7-ÍQ3Íinil-7,7-difluorohept-6-ol)-guanina
Á temperatura de 20°C e sob atmosfera de ár- 38 gon adicionam-se 1,05 ml (8.mmoles) de trimetilsililbrometo a uma solução agitada contendo 7 g (2 mmoles) do produto pre parado na alínea P, dissolvidos em 2 ml de diclorometano anidro. Decorridas 4 horas à temperatura de 20°C evapora-se a mistura reaccional até à secura e dissolve-se o resíduo em
2,5 ml de acetonitrilo; adicionam-se algumas gotas de água observando-se a separação de um óleo da solução. Dissolve-se este óleo em 9 ml de ácido clorídrico IN e agita-se à temperatura de refluxo durante 6 horas. Evapora-se a mistura reaç cional atê â secura e eliminam-se os vestígios de água mediante duas evaporações sucessivas do isopropanol. Dissolve-se o resíduo no etanol, filtra-se e trata-se com algumas gotas de óxido de desoxileno. Precipita um sólido branco que se purifica através de uma coluna Sephadex obtendo-se o produto final (rendimento 30%).
EXEMPLO 3
Preparação do éster etílico da 3-(7-fosfono-7,7-difluoro-hept il)-guan ína
Em 30 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e 4 ml de tetra-hidrofurano dissolvem-se 3 g (7 mmoles) de 9-/7,7-difluoro-7-(dietilfosfinil)-heptil7-6-cloroguanina preparada de acordo com o Exemplo 1, alínea Ε. Aquece-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 90°, e 100°C durante 15 horas, arrefece-se até à temperatura de 20°C e evapora-se até à secura. Seca-se o resíduo mediante três evaporações sucessivas de 50 ml de isopropanol, dissolve-se depois em etanol quente e cristaliza-se
- 39 por arrefecimento. Dissolve-se a fracçao sólida no etanol e precipita-se_por adição de óxido de propileno; cristaliza-se o precipitado, novamente, no etanol obtendo-se 1,3 g do éster monoetílico da 9-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina. Os solutos mãe contêm, essencialmente, éster dietil-fosfónico da 9-( 7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina.
CCF: Rf = 0,3 /agente de eluição metanol/acetato de etilo (4O:6O)_7 atomização com trióxido de molibdénio/ácido sulfúrico; visível no U.V..
P.F.: 185° - 187°C
EXEMPLO 4
Preparação de 9-( 6-fosfοηο-6-fluoro-heptil)-guanina
A. Sintese do 6-0-benzll-h.exanal £ temperatura de -78°C e sob atmosfera de ár gon adicionam-se, lentamente, 22,4 ml de dimetilsulfóxido em 70 ml de diclorometano a uma solução de 13,5 ml de cloreto de oxalilo dissolvidos em 145 ml de diclorometano anidro. Agita-se a mistura reaccional durante 2 a 3 minutos à temperatura de -78°C e adicionam-se, lentamente, 15,86 g (76 mmoles) de 6-0-benzil-hexano-l-ol dissolvidos em 145 ml de diclorometano. Agita-se a mistura reaccional durante 2,5 horas à temperatura de -35°C e adicionam-se 97 ml de trietilamina. Agita-se a mistura durante 10 minutos â temperatura de 35°C e durante 1 hora à temperatura de 20°C, lava-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se obtendo-se 33 g de produto bruto que k 2 se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se 7,65 g (rendimento 43%) do produto.
B. Sintese do 6-0-benzil-l-(dietil-fosfinil)-hexano-l-ol
Suspendem-se 2g de uma suspensão de hidreto de sódio a 50% em óleo em 60 ml de tetra-hidrofurano e adicionam-se lentamente 5,4 ml de dietilfosfito dissolvidos em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agita-se a mistura reaccional durante 15 minutos, tempo necessário para deixar de observar a libertação de gás, à temperatura de 25°C e adicionam-se 7,19 g (34,6 mmoles) de 6-0-benzil-hexanal em 50 ml de tetra-hidrofurano à mistura reaccional que se agita durante 15 horas a temperatura de 20°C, interrompe-se a reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evapora-se até à secura. Extrai-se o resíduo com acetato de etilo, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se obten do-se 8,77 g de um produto bruto que se utiliza, tal e qual, na fase seguinte.
C. Síntese do 6-0-benzil-l-fluoro-l-(dietilfosfinil)-hexano
A temperatura de -78°C adicionaram-se, lenta mente, a uma solução agitada de 7,8 g (23 mmoles) de 6-0-ben zil-l-hidroxi-l-(dietilfosfinil)-hexano dissolvidos em 70 ml de diclorometano, 3,5 ml (28 mmoles) de triflaaneto de dietilamino-enxofre. Agita-se a mistura â temperatura de -78°C. Agita-se a mistura à temperatura de -78°C durante 20 minutos e à temperatura de 20°C durante 2 horas, interrompe-se a reacção, à temperatura de 0°C, com 15 ml de metanol, evapora- 41 -ae até à secura e purifica-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se 1,6 g (rendimento 21%) do produto pretendido.
produto final prepara-se de um modo similar ao descrito no Exemplo 1 com início na parte C.
EXEMPLO 5
Preparam-se comprimidos com a seguinte composição por comprimido:
9-(7-fosfinil-7,7-difluoro-heptil)-guanina 5 mg
amido 45 mg
lactose 48 mg
estearato de magnésio 2 mg
Seca-se o granulado após mistura da lactose com o ingrediente activo e o amido, calibra-se e mistura-se com o estearato de magnésio. Comprime-se a mistura.
EXEMPLO 6
Preparam-se cápsulas de gelatina dura com a composição seguinte por cápsula:
9-( 7-fosf inil-7,7-difluoro-hept-6-ol)-guanina 5 mg talco 5 mg lactose 90 mg
Prepara-se a composição fazendo passar o com posto activo, o talco e a lactose sob a forma de pós secos através de uma rede de malha apertada e misturando bem. A mistura resultante ê depois acondicionada em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 7
Preparam-se suspensões injectáveis acondici£ nando em ampolas de 1 ml a composição seguinte:
Peso (%)
Éster etílico da 3-(7-fosfono-7,7-difluoro-heptil)-guanina 0,5
Polivinilpirrolidona 0,5
Lecitina 0,25
Agua estéril q.b.p. 100,00
Misturam-se os materiais, homgeneizam-se e acondiciona-se a mistura em ampolas de 1 ml que se fecham e se submetem a autoclave durante 20 minutos à temperatura de 120°C. Cada ampola contém 5 mg/ml do composto activo.
EXEMPLO 8 'l ·
9-( 5-fosfono-5,5-difluoropentil)-guanina
A. Preparação do l-iodo-5,5-difluoro-5-(dietilfosfenll)-pentano
 temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon adicionam-se, gota a gota, 18,8 ml (33 mmoles) de uma solução contendo 1,75 g em hexano de n-butil-lítio a uma solução agitada de 3,34 g (33 mmoles) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano. Arrefece-se a solução resultante até à temperatura de -70°C e através de uma seringa adicio- 43 nam-se 5,64 g (30 mmoles) de difluorometíl-0,0-dietilfosfonato em 20 ml de tetra-hidrofurano. Decorridos 30 minutos e à temperatura de -78°C transfere-se a solução, lentamente, utilizando uma agulha curta, para uma solução agitada e arrefecida à temperatura de -78°C, de 9,3 g (30 mmoles) de 1,3-diiodobutano dissolvidos em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro com árgon. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de -78°C. Eleva-se a temperatura, lentamente, até 20°C e interrompe-se a reacção com um excesso de uma solução saturada de cloreto de amónio e evapora-se atê à secura. Suspende-se o resíduo no acetato de etilo, lava-se com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia rápida sobre gel de sílica obtendo-se 3,7 g (10 mmoles) (rendimento 33%) do produto pretendido.
B. Preparação da 9-/5,5-dif luoro-5-( dietilf osf inil) -pentiV -6-cloroguanina
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo IP preparou-se o composto em titulo.
C. Preparação da 9-( 5-fosfono-4,4-difluoro pentil)-guanina
Utilizando uma técnica similar à do Exemplo 1G preparou-se o composto em título.

Claims (13)

    REIVINDICAÇÕES
  1. (1) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R5 e Rg não representam um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir o produto de condensação com ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C durante cerca de 1 a 12 horas;
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    R na qual
    R representa um grupo fosfono-alquilo de fórmula geral
    R4 X 0
    I I 11 —(CH2)m- z —(CH2)n- c - C - P -0R5
    I I I r4' y or€ men representam, cada um, um número inteiro de 1 a 5 com a condição de m + n representar um numero inteiro de 2 a 6; Z representa um grupo oxo ou metileno; R. representa um átomo de hidrooénio e R, ' reoresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou R^ e R^, formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um grupo ceto;
    Rç. e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^; e X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro com a condição de X e Y não representarem simultaneamente um átomo de hidrogénio;
    R^ representa um grupo hidroxi,
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou
    -NH-NH2, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto:
    (a) de se fazer reagir um derivado de purina de fórmula geral
    -46na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino com uma base fraca e um halogeneto de fosfono-alcuilo de fórmula geral
    R4 X 0
    I I II
    H —fCH2)m Z —(CH2)„ C - C - P 0RS
    I I I
    R„· Y ORs na qual m, η, Z, X e Y têm o significado definido antes,
    H representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, representa um ãtomo de hidrogénio, , representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metiloximetileno-oxi, e
    Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo C^_4, para se obter um produto de condensação intermédio de fórmula geral
    R na qual
    R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, e
    R representa um grupo do fórmula geral
    -6Ί-(CH2)m- 2
    R4 —(CH2)n — C R4
    II
    P -0R5 or6 na qual m, η, Ζ, X e antes; R4 representa presenta um átomo de tileno-oxi; e R^ e R alquilo C^_4;
    Y têm o significado definido um átomo de hidrogénio; r rehidrogénio ou um grupo metiloximerepresentam, cada um, um grupo (b) de se hidrolisar o produto de condensação do seguinte modo:
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R^ representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    (2) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir o produto de condensação, pela ordem indicada, com brometo de trimetilsililo no seio de cloreto de metiieno, com ãgua no seio de acetonitrilo e com uma solução aquosa de ãcido clorídrico a uma temperatura próxima de 90°C; ou (3) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R_ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo alquilo C^_4, de se fazer reagir o produto de condensação com uma solução aquosa de ácido clorídrico a uma temperatura próxima de
    90°C;
    (c) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual e R^ , formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de carbono ao qual se encontram ligados, um grupo ceto, de se tratar o produto de hidrólise apropriado obtido na alínea (b) , em que representa um átomo de hidrogénio e r^ ( representa um grupo hidroxi, com dimetilsulfôxido e cloreto de oxalilo;
    (d) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R^ representa um grupo NH-WHj de se halogenar o produto apropriado proveniente das fases (b) ou (c) para se obter um composto de fórmula geral na qual
    X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo,
    R^ representa um grupo hidroxi,
    R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo amino, R representa um grupo fosfono-alquilo de fórmula geral
    R4 íl p -0RS
    ORs —(ch2)
    Z -(CH2)r C
    R4’
    -49na qual men representam, cada um, um número inteiro de 1 a 5 com a condição de m + n representar um número inteiro de 2 a 6; Z representa um grupo oxo ou metileno; R^ representa um ãtomo de hidrogénio e , representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou R4 e ' formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ceto; X e Y representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, flúor ou cloro com a condição de X e Y não representarem ambos um ãtomo de hidrogénio; e R^ e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou .um grupo alquilo ;
    e de se fazer reagir este composto com hic.razina; e (e) para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual representa um grupo amino de se reduzir o composto preparado na fase (d) com níquel de Raney.
  3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual um dos símbolos X e Y ou ambos representam um ãtono de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-50dentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 , para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual representa um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual Z representa um grupo metileno e n + m representa um número inteiro de 3 a ! caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(7-fosfinil-7,7-difluoroheptil)guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(7-fosfinil-7,7-difluoroheptil-6-ol)-guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico de 3-(7-fosfono-7,7-difluoroheptil)51-guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(6-fosfono-6-fluoro-heptil)-guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de Z 9-(5-fosfono-5,5-difluorohepti1) J7-guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 8-amino-Z’ 9-(5-fosfono-5,5-difluorooentil) J7-guanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para inibir o sistema imunitário nos mamíferos e para o tratamento de infecções virais nos mamíferos e aves, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1), preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, e que apresenta acção imuno-supressora e acção inibidora
    -52da purina-nucleosido-fosforilase, com um veículo aceitãvel em farmácia.
  13. 13.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizaJo pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1) , preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, como ingrediente activo, com uma quantidade também eficaz de 2’-desoxiguanina, um metabolito natural, e um veículo aceitãvel em farmácia.
    Lisboa, 18 de Abril de 1989
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