JP2756579B2 - ホスホノアルキルプリン誘導体類 - Google Patents

ホスホノアルキルプリン誘導体類

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JP2756579B2 JP1098641A JP9864189A JP2756579B2 JP 2756579 B2 JP2756579 B2 JP 2756579B2 JP 1098641 A JP1098641 A JP 1098641A JP 9864189 A JP9864189 A JP 9864189A JP 2756579 B2 JP2756579 B2 JP 2756579B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、プリンのある種の新規な６−ホスホノアル
キル誘導体、免疫抑制剤、抗リンパ腫、抗白血病、抗ウ
ィルス及び抗原生動物剤としてのこれらの化合物の用
途、活性成分としてこれらの化合物を含有している製剤
組成物、及びそれらの製造方法に関するものである。
正常な生体内の条件下でプリンヌクレオシドホスホリ
ラーゼ（PNP）は、グアニン及びヒポキサンチンのリボ
及びデオキシリボヌクレオシドが対応する糖ホスフェー
トとグアニン又はヒポキサンチンとにホスホロリティッ
クな開裂をするのを触媒する。PNPの非存在下では尿酸
の濃度は極めて低く、一方PNPのある種のヌクレオシド
基質、例えば（dGuo）の血漿及び尿中の濃度は上昇され
る。dGuoはリンパ芽球に対し毒性であるが、Ｔ細胞はＢ
細胞よりもずっと影響を受ける。事実、遺伝的に獲得し
たPNP欠損の患者に於いては、Ｂ細胞の免疫グロブリン
の製造は正常であるか又は上昇しておりさえするが、こ
れらの患者はロイコペニンであり、Ｔリンパ球機能は完
全になくなっているか又は広く抑制されているかのいず
れかである。制御されないPNPの欠失は明らかに望まし
くないが、免疫系の制御された抑制、そして特にＴ細胞
の制御された抑制が非常に望まれる多くの場合がある。
例えばＴ細胞白血病の治療、臓器移植を受けた者の宿主
対移植片の応答の抑制及び痛風の治療などがある。本発
明者はホスホノアルキルプリン誘導体の一群が強力なPN
Pの阻害剤であり、従って有用な免疫抑制剤であること
を発見した。
〔課題を解決する手段〕
本発明は式１の３−ホスホノアルキルプリン類に関す
る。
式 〔Ｒは式 のホスホノアルキル基であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１〜５の整数であるが、但しｍ＋
ｎは、整数２〜６でなければならず、 Ｚはオキシ基（−Ｏ−）又はメチレン基（−CH2−）
であり、 R4は水素であり、R4′は水素又はヒドロキシル基であ
るか又はR4とR4′は一緒に炭素原子と共にケト基（−Ｃ
（Ｏ）−）を表わし、 Ｘ及びＹはそれぞれ水素、フッ素又は塩素基である
が、但しＸとＹの両方ともが水素であることはないとい
うことを条件とし、 R5及びR6はそれぞれ水素又は（C1〜C4）アルキル基で
あり、 R1はヒドロキシ又はスルフヒドリル基であり、R2は水素
又はアミノ基（−NH2−）であり、そしてR3は水素、ア
ミノ（−NH2−）、ヒドロキシ又は−NH−NH2である〕の
化合物又は製薬上受け入れられるその塩は免疫抑制剤、
抗ウィルス剤、そして抗原生動物剤である。
（C1〜C4）アルキル基という用語は、１〜４個の炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、第二ブチル、ｎ
−ブチル、及び第三級ブチルを包含する。
本発明の化合物は、遊離塩基系及び酸付加塩系の両方
で有用である。酸付加塩は単に使用するためにより都合
の良い形態であり、実際に於いて塩の使用は遊離塩基の
使用に匹敵する。「製薬上受け入れられる酸付加塩」と
いう表現は、任意の無毒性の有機又は無機の式１の塩基
化合物の酸付加塩に適用されることを意図する。適当な
塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及
び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウ
ム及び硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成す
る有機酸の例は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸を含
む。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、
乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル
酸、及び２−フェノキシ安息香酸である。適当な塩を形
成する他の有機酸はスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノ又
はジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和又
は実質的に無定形のいずれかで存在できる。酸塩は標準
の技術、例えば遊離塩基を水性又は水−アルコール溶液
又は他の適当な溶媒であって、適当な酸を含有している
ものの中に有機塩基を溶解し、溶液を蒸発させて単離さ
せるか、又は有機溶媒中の遊離塩基を反応させることに
よるが、後者の場合塩は直接分離するか又は溶液の濃縮
によって得ることが出来る。一般に本発明の化合物の酸
付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒中に溶解する結
晶物質であって、それらの塩基形と比較してより高い融
点を示し、より高い安定性を示す。
明らかなように本発明の化合物は、ヒポキサンチン、
６−メルカプトプリン、グアニン、及び６−チオグアニ
ン誘導体類である。R2が水素である式１の化合物は、ヒ
ポキサンチン誘導体であり、R2が−NH2である式１の化
合物は、グアニン誘導体類である。グアニン誘導体類が
好ましい。また、R5とR6の一方又は両方が水素である式
１の化合物、即ち遊離ホスホン酸誘導体類が好ましい。
R5とR6の両方が水素である化合物は特に好ましい。ま
た、R4とR4′がそれぞれ水素である化合物が好ましい。
ＸとＹが一方又は両方がフッ素基である式１の化合物が
特に好ましい。ＸとＹの両方ともフッ素基である化合物
が特に好ましい。R3が水素又はアミノ基である式１の化
合物も好ましい。最後に、Ｚがメチレン基であり、ｍ＋
ｎ＝３、４又は５である化合物が好ましく、ｍ＋ｎ＝４
である化合物が特に好ましい。本発明の代表的な化合物
は、 ９−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロヘプチル）ヒ
ポキサンチン、 ９−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロヘプチル）グ
アニン、 ８−アミノ−９−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロ
ヘプチル）−グアニン、 ８−ヒドロキシ−９−（７−ホスホノ−7,7−ジフル
オロヘプチル）−グアニン、 ９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプト−
６−オール）グアニン、 ８−アミノ−９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフル
オロヘプト−６−オール）−グアニン、 ８−アミノ−９−（６−ホスホノ−5,5−ジフルオロ
ヘキシル）グアニン、 ８−アミノ−９−（７−ホスホノ−７−フルオロヘプ
チル）グアニン、 ６−メルカプト−９−（７−ホスホノ−7,7−ジフル
オロヘプチル）−グアニン、 ９−〔（3,3−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキ
シ）メチル〕−グアニン、 ８−アミノ−９〔（3,3−ジフルオロ−３−ホスホノ
プロポキシ）−メチル〕グアニン、 ９−〔5,5−ジフルオロ−５−ホスホノペントキシ）
メチル〕−グアニン、 ８−アミノ−９−〔（5,5−ジフルオロ−５−ホスホ
ノペントキシ）メチル〕−グアニン、 ６−メルカプト−９−〔（3,3−ジフルオロ−３−ホ
スホノプロポキシ）メチル〕−グアニン、 ８−アミノ−〔９−（５−ホスホノ−5,5−ジフルオ
ロペンチル）〕グアニン、及び ９−（５−ホスホノ−5,5−ジフルオロペンチル）グア
ニン Ｒ、R2、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺが式１で定義され、
R4が水素、R4′が水素又はメチロキシメチレンオキシ
基、R5とR6が水素以外のもの、R1がヒドロキシル基、そ
してR3が水素である式１の化合物はR2が水素又はアミノ
基である式２のプリン誘導体の適当なホスホノアルキル
ハライド、好ましくはホスホノアルキルブロマイド（Ｒ
−Br）との縮合によって製造出来、式３の中間体を生成
し、これは酸触媒加水分解によって以下に従って所望化
合物を与える。
縮合反応は、例えば温和な塩基、例えば炭酸カリウム
を適当な式２の化合物及び適当なホスホノアルキルブロ
マイド（RBr）の溶液に添加し、混合物を生成物の形成
が完了するまで反応させることによって実施できる。式
２の化合物及びホスホノアルキルブロマイドの1:1モル
比を使用することが出来るが、わずかな式２プリン誘導
体のモル過剰、例えば10％モル過剰を使用するのが好ま
しい。溶媒は任意の適当な溶媒であって、反応に干渉し
ないものを使用することが出来るが、親核反応を促進す
ることが知られている溶媒が好ましい。そのような溶媒
には、好ましくはジメチルホルムアミド（DMF）が含ま
れる。塩基は触媒として作用し、反応を促進するのに充
分な任意の塩基の量を使用することが出来る。本発明者
等は、約１〜約５、好ましくは約２モル当量の塩基が適
当であることを見出した。任意の都合の良い温度を使用
出来、例えば０℃〜60℃、好ましくは約室温、即ち20℃
〜30℃を使用できる。反応時間は、反応体と共に、そし
て他の条件と共に変化するが、典型的には約４〜18時
間、好ましくは約８〜10時間である。生成物は、任意の
適当な方法、例えば溶媒の蒸発、生じる残留物を溶媒で
洗浄すること、例えば酢酸エチルで洗浄すること及び蒸
発により酢酸エチルを除去することによって反応混合物
から単離することが出来る。
加水分解反応は、例えば適当な式３の化合物を蟻酸
（1N）と80〜100℃で約１〜12時間反応することによっ
て実施できる。この反応はプリン核のヒドロキシル基に
対して６位のクロロ基のみならず、R4′がメチロキシメ
チレンオキシ基であるときは、ヒドロキシル基もまた転
換してしまう。R4′がヒドロキシである化合物を製造す
るためにはR4′がメチロキシメチレンオキシ基である対
応する化合物を製造し、次に酸加水分解、例えば蟻酸と
80〜100℃で約１〜約12時間反応させる。
R2、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺが式１に定義されるもの
であり、R5及びR6が水素以外であり、R1がヒドロキシル
基であり、R3が水素であり、R4とR4′がそれらが結合し
ている炭素原子と共にケト基を表わす式１の化合物を製
造するためには、R4′がヒドロキシである適当な加水分
解生成物をスウェルン酸化、即ちアルコールをアルデヒ
ド又はケトンに転換するのに良く知られた手順にかけ
る。スウェルン酸化は反応体アルコールをジメチルスル
ホキシド及び酸ハロゲン化物又は無水物、例えば塩化オ
キサリルで処理することによって実施される。
R1がヒドロキシル基であり、R5とR6が両方とも水素で
ある式１の化合物を製造するためには、R1が塩素原子で
あり、R5とR6が（C1〜C4）アルキル基（好ましくはエチ
ル）である対応する化合物を連続してCH2Cl2中のトリメ
チルシリルブロマイド（TMSBr）、アセトニトリル中の
水（R1＝Cl及びR5＝R6＝Ｈである化合物を得るため）、
そして最後にHCl（1N）中で90℃反応させる。
R1がヒドロキシル基であり、R5が水素であり、R6が
（C1〜C4）アルキル基である式１の化合物を製造するた
めにはR1がClであって、R5とR6が両方とも（C1〜C4）ア
ルキル基である式１の対応する化合物を90℃で直接HCl/
H2O加水分解にかける。
R1＝SHであり、R5とR6が両方とも水素原子である式１
の化合物を製造するためには、R1＝SHでR5とR6が両方と
も（C1〜C4）アルキル基である対応する化合物をTMSBr
と反応させ、加水分解する。
Ｒ、R2、R4、R4′、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺが式１で
定義されたものであり、R1がスルフヒドリル基、R3が水
素、R5とR6がそれぞれ水素以外である式１の化合物は適
当な式３の化合物であって、置換基の定義が上の式３に
記載されたものと同じである適当な化合物を酢酸中で以
下に示すようにチオ尿素と反応させることによって得る
ことが出来る。
上記の様にR4′がヒドロキシである化合物を製造する
ためにはR4′がメチロキシメチレンオキシ基である対応
する化合物を製造し、次に酸加水分解にかける。例えば
蟻酸と（1N）80〜100℃で１〜12時間反応させる。R4とR
4′がそれらが結合している炭素原子とケト基を形成す
る化合物を製造するためには上記の様にR4′がヒドロキ
シル基である適当な加水分解生成物をスウェルン酸化に
かける。即ち、この反応体をジメチルスルホキシドと酸
無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸で処理する。
R3が水素以外である式１の化合物は、Ｒ、R2、ｍ、
ｎ、R5、R6、Ｘ、Ｙ、及びＺが式１に定義したものであ
り、R4が水素であり、R4′が水素又はメチロキシメチレ
ンオキシ基である式４の適当な化合物から製造する。以
下に説明するように式４の化合物は更に式３の対応する
化合物からハロゲン化、好ましくは水中の臭素、Ｎ−ブ
ロモ又はＮ−ヨードイミド、例えば1,3−ジブロモ−5,5
−ジメチルヒダントイン、1,3−ジヨード−5,5−ジメチ
ルヒダントイン、Ｎ−ヨードアセトアミド、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド又は好ましくはＮ−ヨードコハク酸イミ
ド又はより好ましくはＮ−ブロモアセトアミド（NBA）
などの臭素化又はヨウ素化剤を用いてハロゲン化によっ
て製造される。
R3が−NHNH2基である式１の化合物を製造するために
は適当な式４の化合物をヒドラジンと反応させる。典型
的にはこの反応は溶媒、例えば水、エーテル溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又は
ｐ−ジオキサン、アルコール性溶媒、例えばエタノー
ル、イソプロパノール、メタノール、ｔ−ブタノール又
はエチレングリコール、塩素化炭化水素溶媒、例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、又はエチレンジクロライ
ド、又は置換反応を促進することが知られている極性中
性溶媒の一つ、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、
ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）、又はジメチルス
ルホキシド（DMSO）中で実施されるであろう。ヒドラジ
ンの化学量論量が要求されるだけであるが、２又は３倍
過剰のこの試薬を使用するのが好ましい。この反応は室
温で行なうのが良いが、高温、例えば50〜100℃は反応
速度を促進する。完了した時に生成物は反応混合物から
単離され、当業者に一般的に知られた任意の適当な方法
で精製される。
R3がNH2基である化合物を製造するためには、R3がNHN
H2基である適当な化合物を好ましくはラネーニッケルを
用いて還元する。
R3がヒドロキシル基である式１の化合物を製造する為
には、式４の適当な化合物を、ベンジルアルコールのア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、好ましくはナトリ
ウム塩、例えばベンジルアルコレートと反応する。中間
体化合物をその後で水素ガスで適当な圧力で貴金属触
媒、例えば炭素上パラジウムで還元することによって所
望のアルコール誘導体が生成する。
R1がスルフヒドリル基であり、R4′が水素又はヒドロ
キシル基である式１の化合物は、二量体の五硫化燐をR1
がヒドロキシル基である式１の対応する化合物と反応さ
せることによって以下に示されるように製造できる。
この反応は良く知られ、J.Amer.Chem.Soc.80,6671（1
958）中に記載されるのと類似の方法で実施することが
出来る。R1がスルフヒドリル基であり、R4′が水素又は
ヒドロキシル基以外のものである式１の化合物を製造す
るためには生じる化合物をスウェルン酸化にかける。
式５のホスホノアルキルブロマイド類（RBr 〔式中ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R5、及びR6が式１に定義さ
れるものであるが、但し、R5及びR6が水素以外であり、
R4が水素であり、R4′は水素又はメチロキシメチレンオ
キシ基（−OCH2OCH3）である〕は、当業者に一般的に知
られた技術によって容易に製造できる。R5とR6が水素で
ある式１の化合物は、R5とR6が水素以外のものである対
応するホスホノアルキルブロマイドを用いて製造され、
そしてR4′がヒドロキシル基であるか、R4及びR4′が一
緒にそれらが結合している炭素原子とケト基を形成する
式１の化合物はR4′が−OCH2OCH3である対応するホスホ
ノアルキルブロマイドを使用して製造される。Ｚがメチ
レン基であり、R4とR4′がそれぞれ水素である式５のホ
スホノアルキルブロマイドは、式６のリチウム化陰イオ
ン の式７の適当なベンジロキシアルキルアイオダイド BzO−（CH2）ｍ−CH2−（CH2）ｎ−CH2−ｌ ７ 〔式中Bzはベンジル基を表わす〕との低温反応によって
製造することが出来る。これらの反応は、例えばテトラ
ヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、又はTHFとジ
エチルエーテルの混合物中の約１モル当量のベンジロキ
シアルキルアイオダイドの溶液を約−78℃〜約−90℃に
保持され、その場でSynthesis 615（1977）に報告され
た手順によって一般に製造される陰イオンの撹拌溶液に
滴下することによって実施される。クロロフルオロメタ
ンホスホネートは、このSynthesisに載っている記事か
ら知られており、そしてジフルオロリチオメタンホスフ
ェートは、Tetrahedron Letters,2323（1982）に記載さ
れている。数時間後、一般に約１〜５時間後、反応混合
物を約室温に温め、次に水性塩化アンモニウムで停止さ
せる。溶媒の除去後、式８の中間体生成物 〔式中Ｚはメチレン基であり、R4とR4′は両方とも水素
である〕を酢酸エチル中に抽出し、例えばフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製できる。この式９のアル
コール誘導体を次に、例えばパラジウム、酸化パラジウ
ム、ロジウム、ルテニウム、又は好ましくは炭素上パラ
ジウムを用いて通常の方法で接触水素添加によって製造
し、生じるヒドロキシル基を例えば分子状臭素及びトリ
フェニルホスフィンと反応させることによって臭素基に
転換し、所望の式５のホスホノアルキルブロマイドを与
える。
Ｚがメチレン基であり、R4が水素であり、R4′がメチ
ロキシメチレンオキシ基である式５のホスホノアルキル
ブロマイドは、上に記載されたのと類似の方法で式６の
リチウム化陰イオンの式10のベンジルオキシアルデヒド
の低温反応によって製造できる。
BzO−（CH2）ｍ−CH2−（CH2）ｎ−CHO 10 生じる式11の中間体化合物 を次にジメトキシメタンでの酸触媒反応によって式12の
メチロキシメチレンオキシ誘導体に転換する。この反応
は当業者に良く知られ、アルコールを保護又はマスキン
グする手段として一般的に用いられている。好ましくは
酸触媒は、ジホスホラスペントキシドであり、好ましく
は過剰のジメトキシタンが用いられる。式12の中間体化
合物を次に接触水素添加及びそれに続く生じるヒドロキ
シル基のブロモ基への変換を上記のものと類似の方法で
行なうことによって式13の化合物を経由して所望のホス
ホノアルキルブロマイドに転換する。
Ｚが酸素基であり、ｍが１以外のものである式５のホ
スホノアルキルブロマイドは、以下に説明されるように
式14のオメガベンジルオキシアルコールを約１当量の水
素化ナトリウムで処理し、続いて生じるアルコレートを
式15aのジブロマイド又は式15bのブロモアルデヒドで処
理して式16a又は式16bの中間体ベンジルオキシアルコキ
シ誘導体を適宜形成することによって製造できる。式16
a又は16bの化合物を次に式６のリチウム化陰イオンで処
理し、Ｚがオキシ基、R4が水素そしてR4′が水素又はヒ
ドロキシル基である式８の化合物を得る。
式8bのアルコールを次にそのメチロキシメチレンオキ
シ誘導体に転換し、これらの式８の化合物を上記の様に
所望の式５化合物に転換する。
免疫抑制剤、抗リンパ腫剤、抗白血病剤、抗ウィルス
剤及び抗原生動物剤として作用する本発明の化合物の能
力はプリンヌクレオキシドホスホリラーゼ（PNP）を阻
止するそれらの能力によって実証することが出来る。プ
リンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）阻止活性は、
基質としてイノシンを用いてカルカー（Kalckar）の結
合キサンチンオキシダーゼ方法によって測定することが
出来る（エイチ．エム．カルカー,J.Biol.Chem.167,429
−443（1947））。みかけの解離定数（Ki）を0.1M HEPE
S緩衝液（pH7.4）、４つの濃度の0.05mM〜0.15mMの範囲
のイノシン、そして種々の濃度の阻害剤を用いて1mM無
機ホスフェートで測定する。式１の化合物の代表的なも
ののKiは、表１にあげており、種々の源からのPNPを用
いた基質イノシンのKM値と比較される。更に本発明の化
合物は、リンパ腫（人MoLT細胞）に対し有効であること
が示されており、従って抗リンパ腫、抗白血病免疫仲介
物である。天然の代謝物である２′−デオキシグアノシ
ン（約10μＭ）の存在は、インビトロ活性に於いて重要
であるように見える。
本明細書で使用する免疫系を抑制することに関する患
者と云う用語は、哺乳類、例えばマウス、ラット、猫、
犬、牛、羊、豚、及び人を含めた霊長類を意味する。寄
生感染の治療に関して患者と云う用語は、哺乳類のみな
らず他の温血動物、例えばニワトリ、及び七面鳥を含め
た家禽類を含む。
原生動物という用語は、原生動物門の亜門サルコマス
リゴフォラ（Sarcomatsigophora）及びスポロゾア（Spr
ozoa）のものを含む。より詳しくは本発明で使用する原
生動物と云う用語は、人又はその家畜動物に病気を生じ
るので人にとって重要な寄生原生動物の属を含むことを
意図している。これらの属はベーカー（1969）に従う分
類に於ける亜門Saracomastigophoraの上綱マスティゴフ
ォラ（Mastigophora）及び亜門Sporazoaのテロスポレア
（Telosporea）綱中に分類されているのが見出されてい
る。これらの寄生原生動物の属の例には、ヒストモナス
（Histomonas）、トリパノソマ（Trypanosoma）、ギア
ルディア（Giardia）、トリコモナス（Trichomonas）、
エイメリア（Eimeria）、イソポラ（Isopora）、トキソ
プラズマ（Toxoplasma）、及びプラスモディゥム（Plas
modium）が含まれる。
実際、本発明の好ましい具体例は、商業的な家禽にお
ける腸内のコクジシウムの治療に於ける抗原生動物剤と
してのこれらの化合物の用途である。腸内のコクシジウ
ム感染は、毎年米国に於いて家畜産業に対し、数百万ド
ルの損失を起こしている。コクシジウムの薬剤耐性の急
激な発達のため、そして胞子虫症の治療に於いて使用さ
れるある薬物の比較的高い毒性のため無毒であって腸内
のコクシジウムが急激な薬剤耐性を発達させない有効な
コクシジウム用薬剤の必要がある。
免疫系は病気を生じる物質に対する主要な防御である
が、免疫系は有用な外来物質及び有害な外来物質の区別
がつかず両方とも殺してしまう。多くの場合、人を害す
ることなく免疫系を制御する手段を有することが有用で
ある。本発明の化合物は、そのような調整又は制御効果
を示し、種々の免疫秒の治療に使用される可能性を有し
ている。
循環系の抗体及び細胞の免疫応答は、移植された組織
及び臓器の拒絶反応に於いて役割を果す。提供者が移植
を受ける人と一卵性双生児であるか、又はその人自身で
ない限り移植を受けた人のリンパ球は移植片を非自己と
認識し、即座にそれに応答しそれを殺す。この状況に対
する例外は、非血管化区域（特権場所）、例えば目の角
膜への移植であり、ここではリンパ球は循環しておら
ず、従って感作されず免疫応答を促進しない。患者を他
の方法でひどく損傷を生じないで移植の拒絶反応を防止
するために免疫反応を抑制することは現在困難である。
患者はまた彼自身の感染に対する防御が抑制されるので
大量の抗生物質が与えられなければならない。本発明の
化合物は、免疫系の制御された調製を通じて移植に対す
る体制を確立するのに貴重であり得る。更に、これらの
化合物は、抗ウィルス活性を示す。
投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の投
与単位、治療の期間、処置される患者の年齢及び性、及
び処置される病気の性質及び程度に従ってひどく変化し
得る。投与されるべき活性成分の合計量は通常約1mg/kg
〜100mg/kgであり、好ましくは3mg/kg〜25mg/kgであ
る。単位投与形は25〜500mgの活性成分を含有すること
が出来、そして１日当たり１又はそれ以上の回数投与さ
れ得る。式１の活性化合物は慣用の投与単位形を用いて
製薬担体と共に経口、非経口、又は局所のいずれかで投
与できる。好ましい方法に於いて、２−デオキシグアノ
シンは本発明の化合物と一緒に投与される。２−デオキ
シグアノシンの任意の有効な無毒の投与量を使用出来、
典型的には１日当たり約0.5〜約50mg/kgが投与される。
一緒に投与するということについては、出願人は２−デ
オキシグアノシン及び式１の化合物を含む投与形のみな
らず、別個の投与形も含むものと考えている。化合物は
また、別の投与単位で投与することも出来る。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のため
に化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁
液、又はエマルジョンなどに処方できる。固体単位投与
形は慣用の硬質又は軟質殻ゼラチン型であって、例えば
表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、
庶糖、燐酸カルシウム及びコーンスターチを含有するカ
プセルであり得る。別の態様に於いて本発明の化合物は
慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖、及びコーンスター
チを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、又
はゼラチン、投与の後錠剤の破壊及び溶解を助けること
を意図した崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、コ
ーンスターチ及びグアーガム、錠剤顆粒の流れを改良し
錠剤物質の錠剤台及びパンチの表面への付着を防止する
ことを意図した潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜
鉛、染料、着色剤、及び錠剤の美的な性質を強め、患者
により受け入れやすくするための香味剤と組み合わせて
錠剤化することが出来る。適当な経口液体投与形のため
の賦形薬には、希釈剤、例えば水及びアルコール、例え
ばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレン
アルコールであって、製薬上受け入れられる表面活性
剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えたもの又は加えないもの
を含む。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与出来、即ち皮
下、静脈内、筋肉内、腹腔内から滅菌液体又は液体の混
合物、例えば水、塩水、水性デキストロース、及び関連
糖溶液、アルコール、例えばイソプロパノール、又はヘ
キサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレ
ングリコール、又はポリエチレングリコール、グリセロ
ールケタール、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレ
ングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は
グリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであっ
て、製薬上受け入れられる表面活性剤、例えば石鹸又は
洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又は
カルボキシメチルセルロース、又は乳化剤又は他の製薬
助剤を加えたもの又は加えないものであり得る製薬担体
と共に生理的に受け入れられる希釈剤中の化合物の注射
可能な投与物として投与することが出来る。本発明の非
経口処方で使用できる油の例は石油、動物、植物又は合
成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿
実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油で
ある。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及び
イソステアリン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステル
は、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロ
ピルである。適当な石鹸には脂肪酸のアルカリ金属塩、
アンモニウム塩、及びトリエタノール塩が含まれ、そし
て適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えばジメチルアル
キルアンモニウムハライド、アルキルピリジウムハライ
ド、及びアルキルアミンアセテート、陰イオン性洗剤、
例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート
類、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリ
ドサルフェート類、及びスルホコハク酸、ノニオン性洗
剤、例えば脂肪族アミンオキシド類、脂肪酸アルカノー
ルアミン類、及びポリオキシエチレンプロピレン共重合
体類、及び両性洗剤類、例えばアルキル−β−アミノプ
ロピオネート類及び２−アルキルイミダゾリン第四級ア
ンモニウム塩、並びに混合物が含まれる。本発明の非経
口組成物は、典型的には約0.5〜約25重量％活性成分を
溶液中に含有する。防腐剤及び緩衝液も使用すると有利
である。注射の場所に於ける刺激を除去するか又は最小
にするために、そのような組成物はHLB約12〜17を有す
る非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方
剤中の表面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲であ
る。表面活性剤は上記のHLBを有する単一の成分又は所
望のHLBを有する２又はそれ以上の混合物であり得る。
非経口処方で使用する表面活性剤の例は、ポリエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソルビタンモノ
オレエート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコ
ールの縮合によって形成された疎水性基剤とエチレンオ
キシドとの高分子量アダクトである。
本発明の化合物を含有するエロゾル又はスプレー組成
物は、皮膚又は粘膜に適用できる。そのような組成物は
式１の化合物の微粉化固体又は溶液を含有し、溶剤、緩
衝液、表面活性剤、香料、抗菌剤、抗酸化剤及び推進剤
を含有し得る。そのような組成物は、圧力下で推進剤に
よって適用できるか又は圧縮可能なプラスチックスプレ
ー瓶ネブライザイー又はアトマイザーによってガス状推
進剤の使用なしに適用できる。好ましいエロゾル又はス
プレー組成物は、鼻用スプレーである。
活性成分はまた、式１の化合物が拡散、浸透又は担体
の崩壊によって治療期間の間不活性又は生物によって分
解できる担体から抑制された均一な速度で徐々に式１の
化合物が放出される持続放出形によって投与することが
出来る。抑制された放出の薬物分配系は皮膚、ほぼ内、
舌下又は鼻内の粘膜に転用されたあてもの又は包帯の形
態、目の毛管中に入れられた目内挿入物又は徐々に崩壊
する錠剤又はカプセル又は経口的に投与される胃腸内レ
ザヴォワの形態であり得る。そのような持続放出分配系
によって投与することは身体の組織が長時間式１の化合
物の治療上又は予防上の有効な投与量に常に露出される
ことを可能にする。持続放出系によって投与される化合
物の単位投与物は、毎日の有効投与量に担体が宿主の身
体上又は身体中に残っている期間の日数をかけたものの
量にほぼ等しい。持続放出担体は固体又は多孔性のマト
リックスの形であり得るか又はレザヴォワであり得、修
正された又は未修正のセルロース、澱粉、ゼラチン、コ
ラーゲン、ゴム、ポリオレフィン類、ポリアミド類、ポ
リアクリレート類、ポリアルコール類、ポリエステル
類、ポリエーテル類、ポリウレタン類、ポリスルホン
類、ポリシロキサン類及びポリイミド類、並びにこれら
の重合体の混合物及び共重合体を含めた１又はそれ以上
の天然又は合成重合体から形成され得る。式１の化合物
は、純粋な形で持続放出担体中に入れられるか又は持続
放出担体が形成された重合体を含めた任意の適当な液体
又は固体ビヒクル中に溶解することが出来る。
〔実施例〕
次の非限定実施例は本発明の化合物の製造及び用途を
説明するものである。
実施例 １ ９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプチル）
グアニンの製造 A.（ジエチルホスフィニル）ジフルオロメタンの合成 17.3gのNaH（油中の50％懸濁液360ミリモル）を１リ
ットルの三首フラスコ（還流冷却器を備えアルゴン流に
連結されているもの）中に導入し、そして注射器を用い
て30ccの無水ヘキサンで３回洗浄した。全てのヘキサン
が除去されたとき残りの固体を500mlの乾燥THF中に懸濁
した。100mlのTHF中に溶解されたジエチルホスホネート
（50g）を撹拌懸濁液に加えた。添加は激しい発熱反応
が起きるのでゆっくりでなければならない。（H2発生が
観測される）。反応混合物を次に20℃で30分間撹拌し、
０℃に冷却し、クロロジフルオロメタン（CHClF2）の流
れを１時間の間反応混合物中に吹込んだ（オレンジ色の
溶液が白色の懸濁液に変化）。20℃での撹拌を一夜続け
た。反応物を100ml水を添加することにより停止させ、T
HFを蒸発させ、エーテルで抽出した（３回）。有機層を
集め塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
て蒸発させた。残留物を蒸留し（84℃/1mmHg）42.95gの
生成物を得た。（64％）。
B.1−０−ベンジル−7,7−ジフルオロ−７−（ジエチル
ホスフィニル）ヘプタンの合成 76.6mlのｎ−ブチルリチウム（82ミリモルヘキサン中
の1.07M）を０℃でアルゴン下で90℃の無水THF中の12ml
（86ミリモル）の溶解されたジイソプロピルアミンの撹
拌溶液に加え、０℃で30〜40分間撹拌した。この溶液を
−78℃に冷却し、アルゴン化で−78℃で90mlのTHF中に
溶解した（ジエチルホスホノ）ジフルオロメタン（15.4
3g、82ミリモル）の溶液に加えた。添加が完了したとき
（±15分）、溶液を更に５分間−78℃で撹拌し、90mlの
THF中に溶解した６−ブロモ−１−ベンジロキシヘキサ
ン（45.5ミリモル、12.35g）を反応混合物に加えた。撹
拌を−78℃で２時間続け、そして20℃で数分間続けた。
茶色の溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、
蒸発させ酢酸エチルで抽出した。有機層を集めNH4Cl塩
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗生成物（23.65g）をフラッシュクロマトグラフィーで
精製した。
TLC:Rf＝0.35（ヘキサン/EtOAc＝75/25。
MoO3/H2SO4でスプレー;UVでみることが出来る。
6.91gの生成物40％。
C.7,7−ジフルオロ−７−（ジエチルホスフィニル）−
ヘプタン−１−オールの合成 11.25gの１−Ｏ−ベンジル−7,7−ジフルオロ−７−
（ジエチルホスホノ）ヘプタン（30ミルモル）を100ml
のTHFに溶解し、1.5gのPd/Cの存在下で一夜水素添加し
た（700mlのH2が消費された）。セライト上で濾過し、T
HFで洗浄し、蒸発させるとTLC（hec/EtOAc＝60/40,Rf＝
0.15）及びNMRで示される純粋な生成物8.17gが得られ
た。この生成物を次の段階に精製することなく使用し
た。
D.1−ブロモ−7,7−ジフルオロ−７−（ジエチルホスフ
ィニル）ヘプタンの合成 30mlのベンゼン中に溶解した28ミリモルの臭素（4.5
g）を120mlベンゼン中のトリフェニルホスフィン（7.8
g、30ミリモル）の撹拌溶液に０℃で窒素下で加えた。
黄色の溶液を次に連続的に3.9ml（29ミリモル）のトリ
エチルアミン及び5mlのベンゼン中に溶解した7.7g（26.
8ミリモル）の段階Ｃの生成物で処理した。撹拌を20℃
で一夜行なった。反応混合物を濾過し、石油エーテルで
洗浄し蒸発させた。粗残留物を次にフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、6.32g期待される生成物を得た（6
7％）。TLC:Rf＝0.7（ヘキサン/EtOAc＝50/50）。
E.9−〔7,7−ジフルオロ−７−（ジエチルホスフィニ
ル）−ヘプチル〕−６−クロロ−グアニンの合成 炭酸カリウム（0.83g、６ミリモル）を5mlの無水DMF
中に溶解した１−ブロモ−7,7−ジフルオロ−７−（ジ
エチルホスホノ）ヘキサン（1.05g、３ミリモル）及び
６−クロロ−グアニン（0.56g、3.3ミリモル）の溶液に
加えた。反応混合物を20で一夜撹拌した。DMFを減圧下
で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発させ1.63gの粗生成物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
TLC:Rf＝0.4（EtOAc）960mgの生成物が単離された。73
％。
Rem:反応生成物の19F NMR分析は別の生成物の存在を示
した（±７％）。この不純物は分離できなかった。
F.9−〔７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプチル〕
−６−クロログアニンの合成 ７モルのトリメチルシリルブロマイド（0.9ml）を2.5
mlの無水ジクロロメタン中に溶解された2.2モル（0.95
g）のＥ部の生成物の溶解された撹拌溶液に20℃でアル
ゴン下で加えた。４時間撹拌を20℃で行なった。粗生成
物を０℃で一夜保ち、蒸発し、アセトニトリル4.5ml中
に溶解し、0.7mlの水の添加によって結晶化した。残留
溶媒を濾過し蒸発させた後、白色の固体が集められた。
475mg（1.2ミリモル）、55％収率。母液の再結晶によっ
て別の15％の生成物が得られた。
TLC:Rf＝0.2（溶離剤:MeOH/EtOAc＝1/1）。
G.9−〔７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプチル〕
グアニンの合成 473mgのＦ部の生成物（1.2ミリモル）を還流温度で6.
7mlの1N HCl中で一夜撹拌した。溶液を20℃に冷却し、p
H6〜７に重炭酸トリエチルアンモニウムpH約8.5を加え
ることによって中和した。白色血漿を濾過ですて、真空
下で乾燥し、328mgの生成物を得た（75％）。この生成
物をpH9で110℃で8mlの水＋1mlの重炭酸トリエチルアン
モニウム緩衝液中に溶解することによって再結晶化し
た。1N HCl（20℃）の数滴の添加をpH7まで行なった。
白色の沈殿を濾去し、真空下で乾燥し、150mgの生成物
を得た（35％）。母液は本質的に良好な生成物を含有し
ている。
実施例 ２ ９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプト−
６−オール）グアニンの製造 A.6−ベンジルオキシヘキサノールの製造 純粋なカリウムｔ−プロキシド（50ミリモル、5.61
g）を30mlのTHF中に溶解された100ミリモルのヘキサン
ジオール（11.82gr）の撹拌溶液に室温でアルゴン下で
滴下した。添加が完了したとき50ミリモルのベンジルブ
ロマイド（5.9ml）が導入され、反応混合物を室温で一
夜撹拌した。白色固体を次に濾過で除き、濾液を蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニ
ウム、H2O及び塩水で洗浄した。通常のワークアップ及
びフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、最
終的に7.51gの生成物が得られた（72％）。
B.6−ベンジルオキシヘキサナールの製造 15mlのCH2Cl2中に溶解したDMSO（4.2ml、59ミリモ
ル）を−78℃でアルゴン下で無水CH2Cl227ml中に溶解し
た2.5mlの塩化オキサリル（23ミリモル）に加えた。−7
8℃で２分後65mlの無水ジクロロメタン中に溶解された1
9ミリモルの６−ベンジルヘキサノール（3g）を反応混
合物にゆっくりと加え、これを30分間−78℃で撹拌し、
60分間−35℃で撹拌した。18.5mlのトリエチルアミン
（139ミリモル）を次に加え、反応混合物を２時間20℃
で撹拌した。混合物をNH4Cl（飽和水溶液）で停止さ
せ、５回飽和NH2Clで洗浄し、塩水で一度洗浄し、Na2SO
4上で乾燥後、濾過そして蒸発し、粗生成物が油として
得られ、これを次の段階に精製することなく直接使用し
た。
C.1−ベンジロキシ−7,7−ジフルオロ−７−（ジエチル
ホスフィニル）ヘプタン−６−オールの製造 30ccのTHF中の26ミリモルの新たに製造したリチウム
ジイソプロピルアミンをゆっくりと28mlのTHF中に溶解
されたアルゴン下の−78℃のジフルオロメチル（ジエチ
ル）ホスホネート（4.9g、26ミリモル）の撹拌溶液にゆ
っくりと加えた。−78℃で10分後Ｂ部からのアルデヒド
（3.02gの酸化によって得られたものとしての粗生成
物）の28mlのTHF中に溶解されたものをゆっくりと−78
℃に保たれた反応混合物に加えた。反応混合物を−78℃
で15分間撹拌し、そして20℃で45分間撹拌した。混合物
を飽和水性NH4Cl溶液で停止させ、蒸発乾固し、残留物
を酢酸エチル中に溶解し、飽和NH4Cl、水及び塩水で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて6.94gの
粗混合物を得、これを次にフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して3.7gの純粋な生成物を得た（68％）。
D.ジエチル７−ベンジロキシ−1,1−ジフルオロ−２−
メトキシメチレンオキシヘプタンホスホン酸の製造 2.04モルのメタリル（180ml）及び87gの五酸化二燐を
連続的に180mlのクロロホルム中に溶解された30ミリモ
ルのＣ部の生成物（11.83g）に加え、機械撹拌機でアル
ゴン蒸気下で撹拌した。20℃で30分後、粗混合物を氷を
入れた飽和した重炭酸塩溶液中に注いだ。水懸濁液を酢
酸エチルで抽出した。有機フラクションを集め、塩水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、このよ
うにして9.41gの生成物（72％）を得、これを次の段階
に更に精製することなく使用した。
E.ジエチル1,1−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−２−メ
トキシメチレンオキシヘプタンホスホン酸の製造 炭素上の8.6ミリモル（1.35g）の市販のPdを310ml無
水THF中に溶解したＢ部の生成物の溶液に加え、混合物
をH2下で大気圧下で一夜撹拌した。（461mlの水素が消
費された）。混合物ををセライト上で濾過し、蒸発し、
6.28gの生成物（88％）を得、次の段階に更に精製する
ことなく使用した。
F.6−クロロ−９−（７−ジエチルホスフィニル−7,7−
ジフルオロ−６−メチロキシメチレンオキシヘプチル）
グアニンの製造 28ミリモルの炭酸カリウム（無水）（3.87g）をＥ部
の生成物（14ミリモル、5.77g）及び６−クロログアニ
ン（15.5ミリモル、2.61g）の撹拌四液に20℃でアルゴ
ン下で一度に加えた。反応混合物を20℃で一夜撹拌し、
蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水性
Na2SO4溶液（4X）及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濾過し、蒸発させ、7gの粗生成物を得、これをフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、最後に10.8ミリモ
ルを期待される生成物が単離された（77％）。
G.9−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプト−６
−オール）グアニンの製造 ８ミリモルのTMSBr（1.05ml）を2mlの無水ジクロロメ
タン中に溶解されたＦ部の生成物（２ミリモル、7g）の
撹拌溶液に20℃でアルゴン下で加えた。20℃で４時間
後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を2.5mlのアセ
トニトリル中に溶解し、数滴の水を加え油を溶液から分
離させた。この油を9mlの1N HCl中溶解し、還流温度で
６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、痕跡の水
をイソプロパノールの２回の連続蒸発によって除去し
た。残留物をエタノールに溶解し、濾過し、数滴のデオ
キシレンオキシドで処理し、白色の固体が沈殿し、セフ
ァデックスカラムで精製し、最終生成物を30％収率で得
た。
実施例 ３ ３−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロヘプチル）グ
アニン，エチルエステルの製造 3g（７ミリモル）の９−〔7,7−ジフルオロ−７−
（ジエチルホスフィニル）ヘプチル〕−６−クロログア
ニン（実施例１、手順Ｅに従って製造）を30mlの1N水性
HCl及び4mlのTHF中に溶解した。反応混合物を90〜100℃
で15時間加熱し、20℃に冷却し、蒸発乾固させた。残留
物を３回の50mlのイソプロパノールの蒸発によって乾燥
し、次に熱いエタノール中に溶解し、冷却すると結晶化
した。固体フラクションをエタノールに溶解し、プロピ
レンオキシドの添加により沈殿させ、沈殿を再度エタノ
ールから結晶化させ1.3gの所望の９−（７−ホスホノ−
7,7−ジフルオロヘプチル）グアニン，モノエチルエス
テルを得た。母液は本質的に９−（７−ホスホノ−7,7
−ジフルオロヘプチル）グアニン，ジエチルホスホンエ
ステルを含有している。
TLC:Rf＝0.3（MeOH/EtOAc＝40/60）。
MoO3/H2SO4でスプレー;UVでみることが出来
る。
融点:185〜187℃。
実施例 ４ ９−（６−ホスホノ−６−フルオロヘプチル）グアニン
の製造 A.6−Ｏ−ベンジルヘキサナールの合成 70mlのジクロロメタン中に溶解した22.4mlのDMSOをゆ
っくりと145mlの無水ジクロロメタン中に溶解した13.5m
lの塩化オキザリルの溶液に−78℃でアルゴン下で加え
た。反応混合物を−78℃で２〜３分間撹拌し、145mlの
ジクロロメタン中に溶解した15.86g（76ミリモル）の６
−Ｏ−ベンジル−ヘキサン−１−オールをゆっくりと加
えた。反応混合物を−35℃で2.5時間撹拌し、そして97m
lのトリエチルアミンを加えた。混合物を−35℃で10分
間そして20℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水
溶液及び水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発
させて33gの粗生成物を得、これをフラッシュクロマト
グラフィーでシリカゲル上で精製して7.65gの生成物を
得た（43％）。
B.6−Ｏ−ベンジル−１−（ジエチルホスフィニル）ヘ
キサン−１−オールの合成 15mlの無水THF中に溶解した5.4mlのジエチルホスファ
イトをゆっくりと60mlのTHF中の水素化ナトリウム（2g
の油中50％懸濁液）の懸濁液に加えた。反応混合物を15
分間撹拌し（ガス発生の完了を観測するのに要する時
間）、25℃で、そして7.19g（34.6ミリモル）の６−Ｏ
−ベンジルヘキサナールの50mlのTHF中のものを反応混
合物に加え、これを20℃で15時間撹拌し、水性飽和塩化
アンモニウムで停止させ、蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾
過し、蒸発させて8.77gの粗生成物を得、これを更に生
成することなく次の段階で使用した。
C.6−Ｏ−ベンジル−１−フルオロ−１−（ジエチルホ
スフィニル）ヘキサンの合成 28ミリモルのジエチルアミノ硫黄トリフルオライド、
DAST（3.5ml）をゆっくりと70mlのCH2Cl2中に溶解した2
3ミリモル（7.8g）の６−Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキ
シ−１−（ジエチルホスフィニル）ヘキサンの撹拌溶液
に−78℃で加えた。混合物を−78℃で20分間撹拌し、20
℃で２時間撹拌し、０℃で15ccのメタノールで停止さ
せ、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーにより
シリカゲル上で精製し、1.6gの期待される生成物を得た
（21％）。
最終生成物を次に実施例１のＣ部から始まるところに
記載されているのと類似の方法で製造した。
実施例 ５ 次の組成を各々有している錠剤を作った。
９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプチル）
グアニン 5mg 澱粉 45mg 乳糖 48mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 乳糖を活性化合物と混合し、澱粉を乾燥させ、ふるい
にかけステアリン酸塩と混合することによって顆粒が得
られた。混合物を次に圧縮し錠剤を得た。
実施例 ６ 硬質ゼラチンカプセルであって次の組成を有するもの
が製造された。
９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオロヘプト−６
−オール）グアニン 5mg 滑石 5mg 乳糖 90mg 処方物を乾燥活性化合物、滑石及び乳糖の乾燥粉末を
細かいメッシュのふるいに通し、よく混合することによ
って処方物が得られた。粉末を次に硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填した。
実施例 ７ 1mlの次の組成を含有しているアンプルが注射用懸濁
液として製造された。
重量％ ３−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロヘプチル）グア
ニンエチルエステル 0.5 ポリビニルピロリドン 0.5 レシチン 0.25 滅菌水100.00にする十分量 材料を混合し、均質化し、1mlアンプルに充填し、こ
れを密封し20分間120℃でオートクレーブにかけた。各
アンプルはml当たり5mgの活性化合物を含有している。
実施例 ８ ９−（５−ホスホノ−5,5−ジフルオロペンチル）グア
ニン A.1−ヨード−5,5−ジフルオロ−５−（ジエチルホスフ
ィニル）ペンタンの製造 ｎ−ブチルリチウム（33ミリモル、18.8ml ヘキサン
中の1.75g溶液）をの無水THF（40ml）中のジイソプロピ
ルアミン（33ミリモル、3.34g）の撹拌溶液に０℃でア
ルゴン下で滴下した。LDA溶液を−70℃に冷却し、THF
（20ml）中のジフロオロメチル−0,0−ジエチルホスホ
ネート（30ミリモル、5.64g）を注射器から加えた。−7
8℃で30分後、溶液をゆっくりと短い針を通して30ccの
無水THF中に溶解されている1,3−ジヨードブタン（30ミ
リモル、9.3g）の撹拌冷却（−78℃）溶液にアルゴンと
共にゆっくりと移した。反応混合物を−78℃で３時間撹
拌した。温度をゆっくりと20℃まで上昇させ、混合物を
過剰の飽和塩化アンモニウムで停止させ、そして蒸発乾
固させた。残留物を酢酸エチル中に懸濁し、水、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、
フラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精
製し、10ミリモル（3.7g）の期待される生成物（33％収
率）を得た。
B.9−〔5,5−ジフルオロ−５−（ジエチルホスフィニ
ル）−ペンチル〕−６−クロログアニンの製造 表題化合物を実施例1Fと類似の方法で製造した。
C.9−（５−ホスホノ−5,5−ジフルオロペンチル）グア
ニンの製造 表題化合物を実施例1Gと類似の方法で製造した。

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔Ｒは式 のホスホノアルキル基であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１〜５の整数であるが、但しｍ＋ｎ
    は、整数２〜６でなければならず、 Ｚはオキシ基又はメチレン基であり、 R4は水素であり、R4′は水素又はヒドロキシル基である
    か又はR4とR4′はそれらが結合している炭素原子と共に
    ケト基を表わし、 Ｘ及びＹはそれぞれ水素、フッ素又は塩素基であるが、
    但しＸとＹの両方ともが水素であることはないというこ
    とを条件とし、 R5及びR6はそれぞれ水素又は（C1〜C4）アルキル基であ
    り、 R1はヒドロキシ又はスルフヒドリル基であり、 R2は水素又はアミノ基であり、そして R3は水素、アミノ、ヒドロキシ又は−NH−NH2基であ
    る〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩。
  2. 【請求項２】R2がアミノ基である特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘ及びＹの１又は両方がフッ素基である特
    許請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3がアミノ基である特許請求の範囲第１又
    は２項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚがメチレンであり、ここでｎ＋ｍが整数
    ３〜５である特許請求の範囲第１又は２のいずれか一の
    化合物。
  6. 【請求項６】９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオ
    ロヘプチル）グアニンである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】９−（７−ホスフィニル−7,7−ジフルオ
    ロヘプト−６−オール）グアニンである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】３−（７−ホスホノ−7,7−ジフルオロヘ
    プチル）グアニンエチルエステルである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】９−（６−ホスホノ−６−フルオロヘプチ
    ル）グアニンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】〔９−（５−ホスホノ−5,5−ジフルオ
    ロペンチル）〕グアニンである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】８−アミノ−〔９−（５−ホスホノ−5,
    5−ジフルオロペンチル）〕グアニンである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】特許請求の範囲第１〜11項の任意の一に
    記載の化合物の有効量を含む免疫抑制剤である医薬。
  13. 【請求項１３】特許請求の範囲第１〜11項のいずれか一
    に記載の化合物の有効量を含むプリンヌクレオシドホス
    ホリラーゼの阻害剤である医薬。
  14. 【請求項１４】特許請求の範囲第１〜11項のいずれか一
    に記載の化合物の有効量を含む抗ウィルス剤である医
    薬。
  15. 【請求項１５】有効量の２−デオキシグアニン及び製薬
    担体と組み合わせて特許請求の範囲第１〜11項のいずれ
    か一の化合物の有効量を含む、請求項12〜14の何れか一
    の医薬。
  16. 【請求項１６】式 〔Ｒは式 のホスホノアルキル基であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１〜５の整数であるが、但しｍ＋ｎ
    は、整数２〜６でなければならず、 Ｚはオキシ基又はメチレン基であり、 R4は水素であり、R4′は水素又はヒドロキシル基である
    か又はR4とR4′はそれらが結合している炭素原子と共に
    ケト基を表わし、 Ｘ及びＹはそれぞれ水素、フッ素又は塩素基であるが、
    但しＸとＹの両方ともが水素であることはないというこ
    とを条件とし、 R5及びR6はそれぞれ水素又は（C1〜C4）アルキル基であ
    り、 R1はヒドロキシ基であり、 R2は水素又はアミノ基であり、そして R3は水素、−NH−NH2又はアミノ基である〕の化合物を
    製造する方法に於いて （ａ）式 〔式中R2は水素又はアミノ基である〕のプリン誘導体を
    温和な塩基及び式 〔ｍ、ｎ、Ｚ、Ｘ、Ｙは上に定義の通りであり、 Halはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、 R4は水素であり、R4′は水素又はメチロキシメチレンオ
    キシ基であり、 R5及びR6は（C1〜C4）アルキル基である〕のホスホンア
    ルキルハライドと反応させ、式 〔式中R2は水素又はアミノ基であり、Ｒは式 であり、 ｍ、ｎ、Ｚ、Ｘ、Ｙは上に定義の通りであり、 R4は水素であり、R4′は水素又はメチロキシメチレンオ
    キシ基であり、 R5及びR6はそれぞれ（C1〜C4）アルキル基である〕の縮
    合生成物を与え、 （ｂ） 上記縮合生成物を以下の様に （１） R5とR6が水素以外のものである化合物を製造す
    ることが望まれるときには、上記縮合生成物を80〜100
    ℃で約１〜12時間、蟻酸と反応させるか、 （２） R5とR6の両方が水素である化合物を製造するこ
    とが望まれるときには、上記縮合生成物を順次塩化メチ
    レン中でトリメチルシリルブロマイドと、アセトニトリ
    ル中で水と、そして水性塩化水素と約90℃に於いて反応
    させるか、又は （３） R5が水素でR6が（C1〜C4）アルキル基である化
    合物を製造することが望まれるときには上記縮合生成物
    を水性塩化水素酸と約90℃で反応させる、 ことにより加水分解し、 （ｃ） R4とR4′がそれらが結合している炭素原子と共
    にケト基を表わす化合物を製造することが望まれるとき
    には、段階（ｂ）の適当な加水分解生成物であって、R4
    ＝水素でR4′がヒドロキシル基であるものをジメチルス
    ルホキシド及び塩化オキサリルで処理し、 （ｄ） R3がNH−NH2基である化合物を製造することが
    望まれるときには、段階（ｂ）〜（ｃ）からの適当な生
    成物をハロゲン化し、式 〔Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードであり、 R1はヒドロキシであり、 R2は水素又はアミノであり、 Ｒは式 のホスホノアルキル基であり、 式中ｍ及びｎはそれぞれ１〜５の整数であるが、但しｍ
    ＋ｎは、整数２〜６でなければならず、 Ｚはオキシ基又はメチレン基であり、 R4は水素であり、R4′は水素又はヒドロキシル基である
    か又はR4とR4′はそれらが結合している炭素原子と共に
    ケト基を表わし、 Ｘ及びＹはそれぞれ水素、フッ素又は塩素基であるが、
    但しＸとＹの両方ともが水素であることはないというこ
    とを条件とし、 R5及びR6はそれぞれ水素又は（C1〜C4）アルキル基であ
    り、 R1はヒドロキシ又はスルフヒドリル基であり、 R2は水素又はアミノ基であり、そして R3は水素、アミノ、ヒドロキシ又は−NH−NH2基であ
    る〕の化合物を与えるか、 又は （ｅ） R3がアミノ基である化合物を製造することが望
    まれるときには、段階（ｄ）の生成物をラネーニッケル
    で還元することからなる方法。
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