JPH05178873A

JPH05178873A - 新規白金（ｉｉ）錯体および悪性腫瘍治療剤

Info

Publication number: JPH05178873A
Application number: JP4149348A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Namita; 剛波多; Tatsuya Kaneko; 達矢金子; Hideki Kawai; 英樹河合; Masato Mutou; 昌図武藤; Hideyuki Hashimoto; 秀之橋本
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1991-06-10
Filing date: 1992-06-09
Publication date: 1993-07-20
Also published as: DK0518645T3; ES2096721T3; EP0518645A1; CA2070497A1; US5348950A; EP0518645B1; TW221443B; DE69216693T2; KR960010017B1; DE69216693D1; ATE147747T1; CA2070497C; KR930000529A; GR3022607T3

Abstract

(57)【要約】【構成】下記式【化１】の化合物に代表される新規白金（II）錯体。【効果】優れた抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も低く、
悪性腫瘍治療剤として有用な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規白金錯体およびそ
れを有効成分とする悪性腫瘍治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗腫瘍活性のある白金錯体の研究は多く
なされている。その中で実用化されたものとして、シス
−ジアンミンジクロル白金（II）（シスプラチン：ＣＤ
ＤＰ）およびシス−ジアンミン（１，１−シクロブタン
ジカルボキシラート）白金（II）（カーボプラチン：Ｃ
ＢＤＣＡ）がある。前者は副作用が強く、後者は抗腫瘍
活性が低い欠点がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の低い化合物を見い出
し、悪性腫瘍治療剤として提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記目的は、以下の本発
明により達成される。すなわち本発明は、下記の一般式
（Ａ）

【化２】〔式（Ａ）において、Ｒ₁は炭素数１〜１０の炭化水素
基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子もしくは炭素数１〜１
０の炭化水素基を示し、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になっ
て−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成し
てもよく、Ｘ、Ｙはアンモニア分子、もしくは炭素数１
〜７からなる１座性アミンを示し、またはＸ、Ｙは一緒
になって炭素数２〜１０からなる２座性ジアミンを形成
してもよい〕で表わされる新規白金（II）錯体およびそ
れを有効成分とする悪性腫瘍治療剤である。

【０００５】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の炭化水素基は、アルキ
ル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、アリール基、アラルキル基が好ましい。
特に好ましくはメチル基である。

【０００６】式（Ａ）中の白金に結合している

【化３】の互変異性を示し、かつ白金にキレート結合しており、

【化４】の互変異性を示す。

【０００７】ＸおよびＹが窒素原子１ヶを有するアミン
類であるとき、炭素数１〜１０からなる炭化水素基を有
するアミンが好ましく用いられる。（ここで炭化水素基
とは好ましくは、アルキル基、アルケニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基である。）具体例としては、ｎ−プロピルア
ミン、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、シクロプロピ
ルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン
およびシクロヘキシルアミンなどが挙げられる。

【０００８】Ｘ、Ｙが一緒になった２座配位性ジアミン
としては、１，２−ジアミノエタンおよび置換基の入っ
た１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン
および置換基の入った１，３−ジアミノプロパン、１，
４−ジアミノブタンおよび置換基の入った１，４−ジア
ミノブタン、２−アミノメチルピリジンおよび置換基の
入った２−アミノピリジンなどが挙げられる。置換基は
炭素および水素原子よりなるか、炭素、水素および酸素
原子よりなり、かつその炭素数が１〜１０のものが好ま
しく用いられる。

【０００９】置換基の入った１，２−ジアミノエタンの
具体例としては、１−メチル−１，２−ジアミノエタ
ン、１−エチル−１，２−ジアミノエタン、１−メチル
−１−エチル−１，２−ジアミノエタン、３−フェニル
−１，２−ジアミノプロパン、Ｎ−メチル−１，２−ジ
アミノエタン、Ｎ−シクロペンチル−１，２−ジアミノ
エタン、Ｎ−シクロヘキシル−１，２−ジアミノエタ
ン、１，２−ジアミノシクロペンタン、１，２−ジアミ
ノシクロヘプタン、１−（アミノメチル）シクロペンチ
ルアミン、１−（アミノメチル）シクロオクチルアミ
ン、３−アミノピロリジン、２−（アミノメチル）ピロ
リジン、２−（１−アミノエチル）ピロリジン、Ｎ−
（１−アミノエチル）ピロリジン、Ｎ−（１−アミノエ
チル）モルフォリン、２−（アミノメチル）アジリジ
ン、２−（メチルアミノ）アゼチジン、ビシクロ［２，
２，１］ヘプタンジアミンなどが好ましく用いられる。

【００１０】置換基の入った１，３−ジアミノプロパン
の具体例としては、２，２−ジメチル−１，３−ジアミ
ノプロパン、２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロ
パン、２−（ｎ−ブチル）−１，３−ジアミノプロパ
ン、２−（ｎ−ヘキシル）−１，３−ジアミノプロパ
ン、２−メチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノプロ
パン、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−ジ
アミノプロパン、２，２−ビス（メトキシエチル）−
１，３−ジアミノプロパン、１，１−ビス（アミノメチ
ル）シクロペンタン、１，１−ビス（アミノメチル）シ
クロヘキサン、４，４−ビス（アミノメチル）テトラヒ
ドロピラン、１，３−ジアミノシクロヘキサン、２−
（アミノメチル）シクロペンタン、２−（アミノメチ
ル）シクロヘキサン、Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジ
アミプロパン、Ｎ−シクロペンチル−１，３−ジアミノ
プロパンなどが好ましく用いられる。

【００１１】置換基の入った１，４−ジアミノブタンの
具体例としては、１−メチル−１，４−ジアミノブタ
ン、２−メチル−１，４−ジアミノブタン、１−エチル
−１，４−ジアミノブタン、１，１−ジメチル−１，４
−ジアミノブタン、２，２−ジメチル−１，４−ジアミ
ノブタン、１，２−ジメチル−１，４−ジアミノブタ
ン、１，３−ジメチル−１，４−ジアミノブタンなどが
好ましく用いられる。

【００１２】置換基の入った２−アミノメチルピリジン
の具体例としては、２−（１−アミノエチル）ピリジ
ン、２−（Ｎ−メチルアミノメチル）ピリジン、２−
（Ｎ−エチルアミノエチル）ピリジンなどが好ましく用
いられる。

【００１３】Ｘ、Ｙとしては、アンモニア分子、または
ＸとＹが一緒になった

【化５】〔ここで、ｍは１または２を表し、Ｒ₄、Ｒ₅は水素原
子、炭素数１〜６の炭化水素基、またはＲ₄とＲ₅は一
緒になって−（ＣＨ₂）_ｌ−（ここで、ｌは３〜５の整
数である）もしくは−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂
−を形成してもよい〕が好ましく用いられる。

【００１４】本発明者らは、Ｘ、Ｙを配位子とする白金
（II）に、下記の構造を有する５員環化合物（Ｂ）

【化６】の脱プロトン体が１モルキレート結合し、化合物（Ｂ）
の脱プロトン体が、もう１モルアニオンとしてイオン対
をなしている錯体が合成できることを見い出した。本錯
体は一般に水溶性が高く、かつ水溶液中で安定であり、
かつ強い抗腫瘍効果を有している。

【００１５】本化合物は、下記の一般式（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）で示される方法により合成される。

【００１６】

【化７】化合物（Ｃ）は、化合物（Ｄ）を強陰イオン交換樹脂を
通すことにより得られる。

【００１７】本発明の白金錯体の合成原料である化合物
（Ｄ）、（Ｅ）は、公知の手法、例えば Journal of Ph
armaceutical Sciences, 65, 315, (1976)に記載されて
いる手法を応用して、下記式（Ｆ）で示される化合物に
硝酸銀または硫酸銀を作用させることにより容易に得ら
れる。

【００１８】

【化８】〔式中、Ｈａｌはハロゲンを表わす〕反応（ＩＩ）に用
いるアルカリ金属水酸化物としては、ＮａＯＨおよびＫ
ＯＨを用いるのがよく、またアルカリ土類金属水酸化物
としては、Ｂａ（ＯＨ）₂およびＣａ（ＯＨ）₂を用い
るのがよい。アルカリ金属水酸化物は２当量、アルカリ
土類金属水酸化物は当量用いるのが好ましい。

【００１９】もう一つの原料である式（Ｂ）で示される
化合物は、公知の方法、例えば E.Benary, Berichte 4
2, 3912 (1909) の方法、P.M.Booth ら、J. Chem. Soc.
Perkin Trans., I, 121 (1987)の方法、または D.J.Ag
ar ら、Tetrahedoron Lett.,29, 4807 (1988) の方法に
より合成される。化合物（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）に
対する化合物（Ｂ）のモル比は２付近が好ましいが、過
剰に用いても問題がない。

【００２０】本錯体を合成している２モルのＢの脱プロ
トン体が同一でないことは、ＮＭＲのプロトンシグナル
が等強度で別々に観測されることから明らかである。ま
たイオン対を生成していることは、本錯体の１モルのＢ
の脱プロトン体が、他のイオン、例えば酢酸イオンによ
り容易に置換されることからわかる。本錯体は、アコ錯
体として水を含む場合があるが、アコ体も本発明に含ま
れる。

【００２１】本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を
臨床において投与する場合、経口または非経口経路によ
り投与される。その剤形は、錠剤、糖衣錠、丸剤、カプ
セル剤、散剤、トローチ剤、液剤、坐剤、注射剤などを
包含し、これらは、医薬上許容される賦形剤（exeipien
t)を配合して製造される。賦形剤としては、次のような
ものを例示することができる。乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ばれ
いしょでんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷ
ん、セルローズ誘導体（例えば、カルボキシメチルセル
ローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど）、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコー
ル、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール
ワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、オリ
ーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油などの植物油、パラフィ
ン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレングリコー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤、調味
剤、濃厚剤、安定剤、等張剤、緩衝剤など、およびその
他医薬上許容される賦形剤。

【００２２】本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を
０．００１〜８５重量％、好ましくは０．００５〜６０
重量％含有することができる。

【００２３】本発明の治療剤の投与量は、主として症状
により左右されるが、１日成人体重当たり０．００５〜
２００mg、好ましくは０．０１〜５０mgである。

【００２４】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的
に説明する。実施例１

【化９】３−アセチル−（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２，４−ジオン１２．４９ｇ（８０．０mmol）を水
８０mlに溶解し、水酸化バリウム・８水和物１２．６２
ｇ（４０．０mmol）を加え撹拌する。これにサルファー
トジアミン白金（II）１３．０ｇ（４０mmol）を含む水
溶液１００mlを滴下し、そのまま室温で３時間撹拌す
る。水に不溶なものをミリポアフィルター（０．４５μ
ｍ）を用いてろ別し、ろ液をロータリエバポレーターで
減圧下で濃縮する。残留物にエタノール５０mlを加え、
減圧下で溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン５０ml
を加えると、無色の固体が得られる。固体をろ別し、水
から再結晶すると無色の結晶が１６．１４ｇ得られた
（収率７４．８％）。

【００２５】この錯体の融点、元素分析値ならびにＮＭ
Ｒ、スペクトルデータを以下に示す。融点：２３０〜２６５℃（分解）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₈Ｐｔとして計算値（％) C(31.17) H(3.74) N(5.19) Pt(36.1
7) 実測値（％) C(31.03) H(3.80) N(5.09) Pt(36.2
7)¹ ＨＮＭＲ（５００MHz 、Ｄ₂Ｏ中、内標はＤ₂Ｏ中
の¹Ｈ）δ(ppm) ：4.60(q,1H), 3.71(q,1H), 2.39(s,3
H), 2.38(s,3H), 1.51(d,3H),1.43(d,3H)

【００２６】実施例２

【化１０】サルファート〔１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘ
キサン〕白金（II）水溶液５８ml（４mmol）に水酸化バ
リウム・８水和物１．２６ｇ（４mmol）を加えて遮光し
て室温で１時間撹拌した後、反応溶液をろ過して硫酸バ
リウムの沈澱を除いた。ろ液に、３−アセチル−（５
Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２，４−ジオン
１．２５ｇ（８mmol）を加え遮光して室温で２時間撹拌
した後、反応溶液をロータリーエボレーターを用いて濃
縮乾固した。残渣を蒸留水に溶解し、ＭＣＩ−ｇｅｌ
ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成製）１５０mlを充填剤とするカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。蒸留水を通液後、３
０％メタノール−蒸留水で溶出する部分を集めてロータ
リーエバボレーターを用いて濃縮乾固した。残渣にテト
ラヒドロフランを加えて溶解し、放置すると結晶が得ら
れた。これをろ過して集め、真空乾燥することにより目
的物を得た。収量１．１１６ｇ。

【００２７】この錯体の融点、元素分析値ならびにＩ
Ｒ、およびＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。融点：１８０〜１８２℃（分解）元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₈Ｐｔとして計算値（％) C(40.80) H(4.98) N(4.33) Pt(30.1
2) 実測値（％) C(40.71) H(4.92) N(4.30) Pt(30.1
5) ＩＲ（ＫＢｒ）（cm^-1）：3450, 3200, 3090, 293
4, 1756, 1721, 1650, 1607, 1493, 1450, 1091,1069,
1023, 969, 787 ＮＭＲ（４００MHz 、Ｄ₂Ｏ） δ(ppm) ：4.72(1H,
q), 4.52(1H,q), 2.46(4H,br,s), 2.32(3H,s), 2.31(3
H,s),1.45(4H,br,m), 1.43(3H,d), 1.40(4H,br,m), 1.3
6(3H,d)

【００２８】実施例３

【化１１】サルファート〔１，１−ビス（アミノメチル）シクロヘ
キサン白金〕（II）水溶液１３２ml（９mmol）に水酸化
バリウム・８水和物２．８４ｇ（９mmol）を加えて遮光
して室温で１時間撹拌した後、反応溶液をろ過して硫酸
バリウムの沈澱を除いた。ろ液に（３−アセチルテトラ
ヒドロフラン−２，４−ジオン）２．５６ｇ（１８mmo
l）を加え遮光して室温で４時間撹拌した後、反応溶液
をロータリーエバボレーターを用いて濃縮乾固した。残
渣にエタノールを加え、沈澱をろ過して集めた。この沈
澱を蒸留水から再結晶し、真空乾燥することにより目的
の錯体を無色の結晶として得た。収量３．４１６ｇ。

【００２９】この錯体の融点、元素分析値ならびにＩ
Ｒ、およびＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。融点：１４７〜１５０℃（分解）元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈Ｐｔ・ 0.9Ｈ₂Ｏとし
て計算値（％) C(37.79) H(4.72) N(4.40) Pt(30.6
9) 実測値（％) C(37.60) H(4.69) N(4.40) Pt(30.9
5) ＩＲ（ＫＢｒ）（cm^-1）：3420, 3186, 3100, 293
4, 2860, 1754, 1719, 1644, 1605, 1497, 1359,1238,
1050, 1015, 926, 756, 661 ＮＭＲ（５００MHz 、Ｄ₂Ｏ） δ(ppm) ：4.56(2H,
s), 4.45(2H,s), 2.53(4H,d), 2.40(3H,s), 2.38(3H,
s),1.53(6H,m), 1.46(4H,m)

【００３０】実施例４

【化１２】サルファート〔４，４−ビス（アミノメチル）テトラヒ
ドロピラン〕白金（II）水溶液７０ml（４mmol）に水酸
化バリウム・８水和物１．２６ｇ（４mmol）を加えて遮
光して室温で１時間撹拌した後、反応溶液をろ過して硫
酸バリウムの沈澱を除いた。ろ液に３−アセチル−（５
Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラン−２，４−ジオン
１．２５ｇ（８mmol）を加え遮光して室温で２時間撹拌
した後、反応溶液をロータリーエバボレーターを用いて
濃縮乾固した。残渣を蒸留水に溶解し、ＭＣＩ−ｇｅｌ
ＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成製）１５０mlを充填剤とする
カラムクロマトグラフィーにかけた。蒸留水を通液後、
３０％メタノール蒸留水で溶出する部分を集めてロータ
リーエバボレーターを用いて濃縮乾固した。残渣に少量
のメタノールを加えて溶解し、テトラヒドロフランを加
えて放置すると結晶が得られた。これをろ過して集め、
真空乾燥することにより目的物を得た。収量１．８５１
ｇ。

【００３１】この錯体の融点、元素分析値ならびにＩ
Ｒ、およびＮＭＲスペクトルデータを以下に示す。本錯
体のＮＭＲスペクトルにはテトラヒドロフランに由来す
るシグナルが認められ、若干のテトラヒドロフランが得
られた錯体に残っていることを示している。

【００３２】融点：２３５℃（分解）元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₉Ｐｔ (0.25Ｃ₄Ｈ
₈Ｏ) として計算値（％) C(39.58) H(4.83) N(4.20) Pt(29.2
2) 実測値（％) C(39.41) H(4.79) N(4.32) Pt(29.2
6) ＩＲ（ＫＢｒ）（cm^-1）：3450, 3092, 2964, 286
4, 1748, 1715, 1650, 1603, 1491, 1456,1093, 1069,
1029, 969, 787, 659 ＮＭＲ（４００MHz 、Ｄ₂Ｏ） δ(ppm) ：4.73(1H,
q), 4.52(1H,q), 3.75(5H,m,THF 含む), 2.59(4H,br,
s),2.32(3H,s), 2.31(3H,s), 1.87(1H,m,THF), 1.60(4
H,br,q), 1.43(3H,d),1.36(3H,d)

【００３３】実施例５

【化１３】３−アセチル−５（Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２，４−ジオン１．２８ｇ（８．２０mmol）を水２
０mlに溶解し、水酸化バリウム・８水和物１．３０ｇ
（４．１０mmol）を加え、撹拌する。これにサルファー
ト（２，２−ジエチル−１，３−ジアミノプロパン）白
金（II）１．７３ｇ（４．１０mmol）を含む水溶液１２
０mlを滴下し、そのまま室温で１２時間撹拌する。水に
不溶物をミリポアフィルター（０．４５μｍ）を用いて
ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮す
る。残渣にエタノール３０mlを加え、減圧留去する。残
渣をＭＣＩ−ｇｅｌを詰めたカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ＭｅＯＨ：水＝３：７）で精製することによ
り淡黄色結晶が１．０３ｇ得られた（収率３９．５
％）。

【００３４】本錯体の融点、元素分析およびＮＭＲデー
タを以下に示す。融点：１８９〜２０２℃（分解）元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₈Ｐｔとして計算値（％) C(39.69) H(5.07) N(4.41) Pt(30.6
9) 実測値（％) C(39.39) H(5.20) N(4.29) Pt(30.4
0) 1ＨＮＭＲ（５００MHz 、Ｄ₂Ｏ中） δ(ppm) ：
4.59(1H,q), 3.80(1H,q), 2.93(br,s,4H), 2.38(s,6H),
1.93(m,4H)1.42(b,6H), 1.23(m,6H)

【００３５】実施例６

【化１４】３−アセチル−（５Ｓ）−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２，４−ジオン４．６８ｇ（３０．０mmol）を水５
０mlに溶解し、水酸化バリウム８水和物４．７２ｇ（１
５．０mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。スルフ
ァト［（Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジアミン］
白金（II）の０．１Ｍ水溶液１５０mlを滴下した（溶液
はただちに白濁した）。そのまま１２時間撹拌した後、
不溶物をメンブレンフィルター（０．４５μｍ）を用い
減圧ろ過した。ろ液を減圧乾固し、エタノール５０mlを
加え、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧留去し
た。さらにエタノール５０mlを加えた後、不溶物をメン
ブレンフィルター（０．５μｍ：ＰＴＦＥ）を用い除
き、減圧濃縮した。残渣をＭＣＩ−ＧＥＬＣＨＰ２０
Ｐを充填したカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒
水：メタノール＝１：１）で精製した後、減圧乾燥し、
無色アモルファスを５．３９ｇ（５９．１％）得た。

【００３６】本錯体の融点、元素分析およびＮＭＲデー
タを以下に示す。融点：約２５３℃ （分解）元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₈Ｐｔとして計算値（％) C(37.56) H(4.64) N(4.61) Pt(32.1
1) 実測値（％) C(37.31) H(4.70) N(4.50) Pt(32.4
1)¹ ＨＮＭＲ（４００MHz 、Ｄ₂Ｏ） δ(ppm) ：1.
40(3H,d,J=6.83Hz), 1.45(d,J=6.83Hz),1.46(d,J=7.31H
z),1.46(3H,m),1.65(3H,m),2.33(3H,s),2.36(3H,s),2.5
1(4H,m),4.57(1H,q,J=6.83Hz),4.746(q,6.83Hz),4.751
(q,J=6.83Hz))

【００３７】実施例７ＢＡＬＢ／ｃマウス皮下で継代しているマウス結腸癌ｃ
ｏｌｏｎ−２６を摘出し、ハサミで細切した。それに、
０．０５％コラーゲナーゼ、０．０５％ヒアルウロニダ
ーゼ入りＭＥＭ培地を適量添加し、３０℃で１時間撹拌
した。その後、ガーゼにて無菌的にろ過し、細胞液をハ
ンクス液にて４×１０⁶ cells／mlに調製した。細胞懸
濁液を０．０５mlづつＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、１２
週齢）の皮内に移植した。移植後７日目から、本発明化
合物１，２および４のマウス腹腔内投与を始めた。投与
は１日１回、３日間連投した。抗腫瘍効果は、次式から
求められる計算腫瘍重量から判定した。

【００３８】（計算腫瘍重量）＝（長径）×（短径）²
×１／２結果を各々図１〜図３に示す。

【００３９】化合物１は、図１に示すように、２５mg/k
g 投与群において、移植１３日後に６０％程度の腫瘍増
殖抑制が認められた。化合物２は、図２に示すように、
５０mg/kg および１００mg/kg 投与群において、移植１
３日後に７０％程度の腫瘍増殖抑制が認められた。化合
物４は、図３に示すように、２５mg/kg および５０mg/k
g 投与群において、移植１３日後に６０％程度の腫瘍増
殖抑制が認められた。以上より、本発明化合物は、マウ
ス結腸癌ｃｏｌｏｎ−２６に対し、強い抗腫瘍作用を示
したと言える。

【００４０】実施例７本実施例では、本発明化合物の抗腫瘍活性を示す。ＣＤ
Ｆ₁マウス（雄性、６週齢、１群６〜１０匹使用）腹腔
内にＤＢＡ／２マウスで継代したマウス白血病細胞Ｌ１
２１０１×１０⁵個を移植した。移植日を０日とし
て、１日目、５日目、９日目の計３回被検薬を腹腔内投
与した。各薬剤は、注射用蒸留水に溶解して使用した。
Ｌ１２１０移植マウスに対する白金錯体の抗腫瘍効果の
判定は、以下の式によって求められるＴ／Ｃ値によって
行なった。なお、このデータは、移植１９日目までの延
命効果を観察した結果である。Ｔ／Ｃ（％）＝（処置動物の平均生存日数／対照動物の
平均生存日数）×１００結果を表１に示す。

【００４１】

【表１】実施例８本発明化合物のマウスにおける急性毒性試験をＣＤＤＰ
を対照として行なった。Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（雄性、
５週齢、１群６匹使用）の腹腔内に被検薬を投与した。
被検薬は蒸留水に溶解して用いた。投与後１４日目の死
亡率から、ミラー・タインター（Miller Tainter）法を
用いてＬＤ₅₀値を算出した。その結果を表２に示す。

【００４２】

【表２】

【００４３】

【発明の効果】本発明の化合物は優れた抗腫瘍活性を有
し、かつ毒性も低く、悪性腫瘍治療剤として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得られた化合物１のマウス移植ｃ
ｏｌｏｎ−２６に対する抗腫瘍作用を示す。

【図２】実施例２で得られた化合物２のマウス移植ｃ
ｏｌｏｎ−２６に対する抗腫瘍作用を示す。

【図３】実施例４で得られた化合物４のマウス移植ｃ
ｏｌｏｎ−２６に対する抗腫瘍作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者武藤昌図神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所内 (72)発明者橋本秀之滋賀県大津市園山１丁目１番１号東レ株式会社滋賀事業場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ａ）【化１】〔式（Ａ）において、Ｒ₁は炭素数１〜１０の炭化水素
基を示し、Ｒ₂、Ｒ₃は水素原子もしくは炭素数１〜１
０の炭化水素基を示し、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になっ
て−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成し
てもよく、Ｘ、Ｙはアンモニア分子、もしくは炭素数１
〜７からなる１座性アミンを示し、またはＸ、Ｙは一緒
になって炭素数２〜１０からなる２座性ジアミンを形成
してもよい〕で表わされる新規白金（II）錯体。
【請求項２】請求項１記載の新規白金（II）錯体を有
効成分とする悪性腫瘍治療剤。