PT93486A - Processo de preparacao de complexos de platina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
-4- 70 676 ΕΧ 89003
MEMQRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se h preparação de novos complexos derivados da platina, de fórmula geral:
eventualmente, dos seus sais metálicos e dos seus hidratos, e de composições farmacêuticas que os contêm.
No pedido de patente europeia 290 169 foram descritos compleí xos de platina de fórmula geral:
onde : - Ai e A^ formam juntos um radical de estrutura: H„N - CH - CH - NH? u l5
R^ R 4 5 - R e R podem ser átomos de hidrogénio ou radicais alquilo, eventualmente, substituídos, 1 2 - R e R são, nomeadamente, átomos de hidrogénio ou radicais alquilo, eventualmente, substituídos, - R^ é, nomeadamente, o átomo de hidrogénio ou um catião e - n é de 0 a 2.
Extès complexos são dotados de actividade anti-tumoral .
Na patente belga 900 842 foram descritos complexos diamina- - 5 - 70 676 ΕΧ 89003
dos de platina possuindo uma actividade antitumoral e correspondejn do à fórmula geral: 1 2 onde R e R formam juntos um radical alquileno contendo 3 a 6 át£ mos de carbono e X representa, nomeadamente, um átomo de halogéneo, ou os 2 radicais X formam juntos radicais -0C0-C00- ou -OCO-CHR^--CO0- .
Verificou-se agora que os complexos de fórmula geral (I) onde: - e R£ formam juntos um carbociclo policíclico, saturado ou insaturado, contendo 7 a 12 átomos de carbono, ou um heteroci-clo saturado ou parcialmente saturado, mono-, bi- ou tricíclico, contendo 5 a 11 membros na cadeia e um heteroátomo escolhido de entre azoto, oxiqénio ou enxofre e cujo átomo de azoto está, eventualmente, substituído por um radical alquiloxicarbonilo e, - e X2 representam átomos de cloro ou formam juntos: - quer um radical de estrutura: - 0 - C - (CR6Ry)n - C - Q - (III) 0 0 onde néde0a2eRge R^, idênticos ou diferentes, são átomos de hidroqénio ou, quando n é iqual a 1, podem ser radicais alquilo ou formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um radical ciclobutilo, - quer um radical de estrutura:
- 0 - C (CR,R7) 0 / n OH P - 0 (IV) 0 0 onde n, e R^ são definidos como acima, assim como os seus sais, se existirem, e os seus hidratos, manifes -6- 70 676 ΕΧ 89003 tam propriedades anti-tumorais particularmente interessantes.
Na definição anterior, os radicais alquilo e alcenilo são l_i neares ou ramificados e contêm 1 a 4 átomos de carbono, e os átomos de halogéneo podem ser escolhidos de entre cloro, bromo, flúor e iodo.
Quando e formam juntos um carbociclo policíclico, a tí^ tulo de exemplo, este último pode ser escolhido de entre; biciclo-/2.2.1/ heptaho, biciclo /3.2.1/ octano, biciclo /1.2.2/ octano, biciclo /3.2.27 nonano, biciclo /3.3.1/ nonano, adamantano, deca--hidronaftaleno, tetra-hidronaftaleno, espiro /5.5/ undecano, triciclo /5.2.1.0/2,6/ decano ou indano.
Quando R^ e R^ formam juntos um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, a titulo de exemplo, este último pode ser escolhido de entre: 4-cromanilo, 3-cumarilo, 4-homopiperidinilo, 4--piperidinilo, 3-pirrolidinilo, 3-quinuclidinilo, 4-tetra-hidropi-ranilo, 3-tetra-hidrofuranilo, 4 - tetra-hidrotiopiranilo, 3-tetra^ -hidrotiofuranilo ou 4-tetra-hidroquinoleílo. A/ De acordo com a invenção, os complexos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por acção do tetracloroplatinato de potássio sobre uma diamina de fórmula geral:
onde e são definidos como anteriormente, eventualmenté segui^ da, quando se pretende obter um complexo de fórmula geral (I), onde e X^ são radicais de fórmula geral (III) ou (IV), da trans formação do complexo clorado obtido num complexo dicarboxilado ou fosfonocarboxilado. A acção do tetracloroplatinato de potássio realiza-se geral-mente sob atmosfera de azoto e ao abrigo da luz, com a diamina, e-ventualmente, libertada, in situ, do seu sal, em meio aquoso ou hi^ droalcoólico (p. ex. etanol/água, em proporções que podem ir até 20-80 em volume), a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C. 70 676 ΕΧ 89003 -Ί Α transformação do complexo clorado num complexo dicarboxilja do ou fosfonocarboxilado realiza-se por intermédio do complexo di-nitrato de diaqua de estrutura:
onde R^ e R2 são definidos como anteriormente, que é em seguida transformado em complexo dicarboxilado ou fosfonja carboxilado, quer por acção directa de um sal de um ácido de fórmij la geral: (CR.R,) - C0H o / η η H0C -|| (CR-R7) 0H 1 - P0H II 0 ou II 0 II 0 (V11 a ) (Vllb) onde Rg, e n são definidos como anteriormente, quer pela passa gem sobre uma resina permutadora de aniões (forma OH), seguida da adição dum ácido de fórmula geral (V11a) ou (Vllb). 0 complexo de fórmula geral (VI) pode ser obtido por acção do nitrato de prata sobre o complexo diclorado, em meio aquoso ou numa mistura álcool/água (etanol/água ou metanol/água, por exemplo) em proporções que podem variar, de preferência até 10¾ de metanol, operando sob azoto e ao abrigo da luz, a uma temperatura compreendida entre 20 e 70°C. A acção directa dum sal do ácido de fórmula geral (Vila) ou (Vllb) sobre o complexo de fórmula geral (VI) realiza-se em meio aquoso ou hidroalcoólico, ao abrigo da luz e sob atmosfera de azoto, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. Não é indispensável isolar o complexo de fórmula geral (VI) para realizar esta reacção. 0 sal do ácido de fórmula geral (Vila) ou (Vllb) é escolhido, de preferência, entre os sais alcalinos (sal de sódio ou de potássio, por exemplo); pode ser formado iji situ no decurso da reacção.
Nestas condições, o complexo de fórmula geral (I), onde e -8- 7D 676 ΕΧ 89003 X2 formam um radical de fórmula geral (IV), é obtido na forma de sal alcalino que pode ser libertado e, eventualmente, transformja do num outro sal segundo métodos já conhecidos.
Quando se transforma o complexo de fórmula geral (VI) pela passagem sobre uma resina permutadora de aniões, procede-se, geralmente, por percolação da solução do complexo dinitrato de di-aqua através duma coluna com 1,2 - 1,3 vezes a quantidade teórica de resina Amberlite IRA 402 (forma OH), ao abrigo da luz. A adição do ácido de fórmula geral (Vila) ou (Vllb) realiza-se em meio aquoso, ao abrigo da luz e sob atmosfera de azoto, a uma temperatura entre 0 e 50°C. B/ De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) podem ser igualmente obtidos por intermédio do complexo diio-dado de fórmula geral:
R 1 R 2
(VIII)
I
onde R^ e são definidos como anteriormente, por acção de tetracloroplatinato de potássio sobre uma diamina de fórmula geral (V), na presença dum excesso de iodeto de potássio. 0 complexo diiodado obtido é tratado em seguida com nitrato de prata e depois com um cloreto alcalino em excesso, e, depois, se se pretender obter um complexo de forma geral (I) onde X^ e X^ são radicais de fórmula geral (III) ou (IV), transforma-se o complexo clorado obtido num complexo dicarboxilado ou fosfonocarboxi_ lado. A preparação do complexo diiodado intermediário realiza-se em condições idênticas às descritas anteriormente para a preparação dum complexo clorado de platina de fórmula geral (I),por acção do tetracloroplatinato de potássio sobre uma amina de fóriTHJ la geral (V ). A adição do nitrato de prata efectua-se em condições análo- 70 676 ΕΧ 89003
-9- gas às anteriormente descritas em A/. 0 cloreto alcalino pode ser escolhido de entre o cloreto de sódio ou de potássio; não é necessário isolar o produto, interme-diariamente, formado para proceder a esta adição. A reacção pode realizar-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 70 °C. A transformação do complexo diclorado de fórmula geral (I) num complexo dicarboxilado ou fosfonocarboxilado realiza-se, neste caso, nas condições anteriormente descritas em A/. C/ De acordo com a invenção, os produtos de fórmula geral (I) podem também ser obtidos por acção do tricloro(etileno)plati-nato de potássio sobre uma diamina de fórmula geral (V), eventua_l mente seguida, quando se quer obter um produto de fórmula geral (I) onde e X^ são radicais de fórmula geral (III) ou (IV ), da transformação do complexo clorado obtido num complexo dicarboxil^ do ou fosfonocarboxilado. A reacção realiza-se geralmente sobre a diamina (eventualmente libertada, in situ, do seu sal), num álcool ou num meio hi-droalcoólico, a uma temperatura entre 0 e 40°C. A transformação, do complexo diclorado obtido, num produto de fórmula geral (I) onde X^ e X2 são radicais de fórmula geral (III) ou (IV) realiza-se nas condições anteriormente descritas em A/.
As diaminas de fórmula geral (V) podem ser preparadas como adiante se descreve nos exemplos, nomeadamente, pela reacção de Strecker na presença de cianeto de sódio ou de potássio e de cloreto de amónio, amoníaco ou benzilamina, com uma cetona de fórmula geral:
onde e R2 são definidos como acima, seguida da hidrogenação ca talltica do aminonitrilo formado e, sendo caso disso, da elimina- -10- 70 676 ΕΧ 89003 ção do ou dos radicais protectores. A reacção de Strecker realiza-se em água ou num álcool (metji nol, etanol, por exemplo) ou num meio hidroalcoólico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C. A reacção de Strecker pode também efectuar-se na presença de cianeto de trimetilsililo sobre uma cetona de fórmula geràl (XVI), em meio anidro e, eventualmente, na presença duma quantidade catalítica de um ácido de Lewis.
Neste caso, a reacção efectua-se com ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre -20 e +40°C. Nesse caso, o ácido de Lewis pode ser escolhido entre o iodeto de zinco ou o cloreto de C£ balto; o solvente pode ser escolhido entre o éter etílico ou o pro-pílico, o tetra-hidrofurano, o diclorometano ou o clorofórmio. A cianidrina trimetilsililada assim obtida é tratada com amo níaco ou com benzilamina em solução num álcool (por exemplo, o metanol ou o etanol), a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reagente. Este método de realizar a reacção de Strecker é escolhido mais especialmente no caso de cetonas de fórmula geral (XVI) muito impedidas (como por exemplo, as cetonas para as quais R^ e R£ formam juntos um biciclo /[2.2.27 octano, biciclo jj>. 2.27 nonano ou uma quinuclidina ) .
Nas reacções descritas acima, está pressuposto que, de acordo os reagentes utilizados, o aminonitrilo obtido intermediariameji te pode ser protegido na parte amina. A hidrogenação pode-se realizar, indiferentemente, sobre o aminonitrilo cuja função amina está livre ou protegida. E igualmejn te possível proteger a função amina antes da hidrogenação catalít_i ca. Neste caso, a protecção realiza-se, nomeadamente, por acilação (p. ex. de acordo com Org. Synth., vol.IV, p. 5 e 6). A hidrogenação catalítica do aminonitrilo realiza-se, geral mente, sob uma pressão de 100 a 4000 kPa na presença dum catalisador como a platina de Adams, o níquel de Raney ou o ródio sobre alumina, a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C e trabalha -se num álcool (etanol ou metanol, por exemplo) quer na presença de ácido clorídrico, quer em meio básico (amonlacoj p. ex. ) ou aijn 70 676 ΕΧ 89003 -lida em ácido acético na presença de anidrido acético.
Quando a redução se realiza em meio acético, é necessário eliminar os grupos acetilo da diamina obtida. Trabalha-se por tra tamento ácido após a hidrogenação.
No caso de cetonas de fórmula geral (XVI) onde a função ceto na se não encontre num plano de simetria da molécula, a reacção de Strecker conduz a uma mistura racámica, exocíclica e endocíclica, onde o racémico exocíclico constitui a maior parte.
Deve entender-se que os derivados de platina de fórmula geral (I), preparados a partir de diaminas exoclclicas ou endoclclicas ou de suas misturas, entram no quadro do presente invento.
As diaminas de fórmula geral (V) de forma racémica exocíclica pura podem ser obtidas por recristalizações sucessivas do aminonitri lo intermédio.
As diaminas de fórmula geral (V) de forma do racémico endo puro podem ser obtidas a partir dos aminoácidos endo correspondentes de fórmula geral:
(XVII) onde e são definidos como acima e cuja função amina é, previa mente, protegida, por transformação da função ácido numa amida,segundo métodos já conhecidos, eliminando depois o radical protector da amina e reduzindo aamida por acção do diborano, nas condições descritas em J. Org. Chem., .38(16), 2786 (1973) ou em J. Org.
Chem., 42(16), 3153 (1982).
Os aminoácidos de fórmula geral (XVII) podem ser obtidos a partir de cetonas de fórmula geral (XVI) onde e R£ são definidos como acima, por acção do carbonato de amónio e dum cianeto alcalino, em meio hidroalcoólico a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C e, depois, por hidrólise da espiro-hidantoína, assim obtida, por acção duma solução aquosa de hidróxido de bário, em autoclave a uma temperatura compreendida entre 120 e 200°C. -12- 70 676 ΕΧ 89003 0s novos complexos preparados de acordo com invento, onde e X2 formam juntos um radical de fórmula geral (IV) podem ser transformados em sais metálicos. Estes sais podem ser obtidos por acção duma base metálica (por exemplo, alcalina ou alcalino-terro sa) num solvente apropriado.
Como exemplo de sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser citados os sais com metais alcalinos (sódio, potássio, lítio) ou os sais com metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio).
Os novos complexos preparados pelo invento podem ser, eventualmente, purificados por métodos físicos, tais como cristalização ou cromotografia.
Os produtos de fórmula geral (I), bem como os seus sais fa_r maceuticamente aceitáveis e os seus hidratos, são particularmente úteis no tratamento de tumores malignos.
Mostram-se particularmente activos nos tumores enxertados no ratinho; são activos, nomeadamente, em doses compreendidas entre 4 e 120 mg/kg, por via intraperitoneal, contra a leucómia L1210. A sua dose máxima tolerada está compreendida entre 10 mg/kg e doses superiores a 120 mg/kg por via intraperitoneal no ratinho .
Dum interesse particular são os produtos de fórmula geral (I) onde e R2 formam juntos um carbociclo policíclico escolhido entre: biciclo /2.2.1J heptano, adamantano, biciclo /3.2.17-octano, biciclo /2.2.27 octano ou triciclo /5.2.1.0/2,6/ decano e onde X^ e X2 representam átomos de cloro ou um radical de estrutu^ ra (IV) onde e R^ são átomos de hidrogénio ou radicais metilo.
Entre estes produtos os, mais especialmente, interessantes são os seguintes: - cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.1/ heptano) di-cloroplatina, - cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo /3.2.// octano) dic/o roplatina, - cis (2-amino- 2-aminometil- adamantano) dicloroplatina, - cis (3-amino- 3-aminometil- biciclo /3.2.17 octano) diclo -13- 70 676 ΕΧ 89003 roplatina, - cis (2-amino- 2-aminome'til- biciclo /2.2.2/ octano) dicl£ roplatina.
Os exemplos seguintes, dados a título náto limitativo, ilustram o presente invento: EXEMPLO 1
Dissolvem-se, sob atmosfera de azoto e ao abrigo da luz, 1,49 g de dicloridrato de 2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.//-heptano, sob a forma de misturas de racémicos exo e endo em proporção 4/1, em 6 cm^ de metanol e 14 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água. Ά solução opalescente obtida juntam-se, sob agitação durante 10 minutos, 2,84 g de tetracloroplatinato de potássio, em solução, em 14 cm de água. A agitação prossegue durante 20 h a 2 0 0 C . 0 precipitado for mado é escorrido, lavado com 3x3 cm^ de água e seco sob pressão reduzida (2,5 kPa) na presença de anidrido fosfórico. Obtêm-se assim 2,48 g de hidrato de cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo-/2.2.1/ heptano) dicloroplatina, mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, sob forma dum pó amarelo-acastanhado que funde, com decomposição, a 331°C. 0 dicloridrato de 2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.//-heptano, mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Levam-se a refluxo 3 g de 2-acetilamino- 2-acetilaminometil- biciclo //.2.// heptano, sob a forma de mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, em 100 cm^ duma solução 6 N de ácido clorídrico em água durante 8 h. Concentra-se à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), retoma-se o resíduo da evaporação com 50 cm^ 3 . de etanol e adicionam-se, gota a gota, 150 cm de éter isopropiljL co. 0 precipitado obtido é escorrido sobre vidro poroso,lavado com 20 cm^ duma mistura de etanol/éter isopropílico (25:75 em vol . ) e depois com 2 x 20 cm^ de éter isopropílico e, por fim, seca-se em estufa a 80°C. Obtém-se 2,53 g de dicloridrato de 2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.1/ heptano sob a forma de cristais brancos -14- 70 676 ΕΧ 89003 que fundem a 262-4°C. 0 2-acetilamino- 2-acetilaminometil- biciclo /2.2.1,/ hepta-no, mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Introduz-se num autoclave de 250 cm^ uma solução de 6,05 g de 2-acetilamino- 2-ciano- biciclo /2.2.1/ heptano, sob a forma duma mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, em 100 3 3 cm de ácido acético e adicionam-se 6,4 em de anidrido acético e 0,6 g de óxido de platina de Adams. Submete-se a hidrogenação catalítica, a 50°C durante 5 h, sob pressão inicial de 4000 kPa. A-pós arrefecimento, filtra-se o catalisador sobre leito de "clareei" DIC e evapora-se sob pressão reduzida (5,2 kPa).
Recristaliza-se o resíduo da evaporação em 100 cm^ duma mis tura de água/etanol (90:10 em vol.); obtêm-se assim 7,25 g de 2-.a cetilamino- 2-acetilaminometil- biciclo /2.2.1/ heptano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 192-4°C. 0 2-acetilamino- 2-ciano- biciclo /2.2.1/ heptano, mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Dissolvem-se 7,98 g de 2-amino- 2-ciano- biciclo /2.2.17-heptano, sob a forma de mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 4/1, em 100 cm3 de éter etílico e adicionam-se 5,7 cm3 de anidrido acético. Após 20 h de agitação a 20°C, escorre-se o 3 precipitado formado e lava-se com 3 x 20 cm de éter etílico.
Obtêm-se 9,25 g de 2-acetilamino- 2-ciano- biciclo /2.2.17-heptano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 152--3°C. 0 2-amino- 2-ciano- biciclo /2.2.1/ heptano pode ser obtido quantitativamente sob a forma dum óleo incolor, cristalizando a cerca de 0°C e correspondendo a uma mistura de racémicos exo e en_ do numa proporção 4/1, por neutralização do seu cloridrato. Este cloridrato pode ser obtido nas condições descritas por H.S. TAGER et col. , J. Amer. Chem. Soc., 9/:(5), 968-972 (1972). EXEMPLO 2 -15- 70 676 ΕΧ 89003
Colocam-se em suspensão, sob atmosfera de azoto e ao abrigo da luz, 0,81 g de cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.1/ hep- tano) dicloroplatina sob a forma de uma mistura de racémicos exo 3 3 e endo numa proporção 4/1, em 2 cm de metanol e 18 cm de água, 3 adicionam-se então 0,68 g de nitrato de prata em 6,8 cm de água. Agita-se por 3 h a 20°C, o cloreto de prata formado é filtrado através vidro poroso e o filtrado é em seguida clarificado sobre um cartucho filtrante de porosidade 3ja, . A solução de dinitrato de (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.17 heptano) diaqUoplatina é percolada através de uma coluna, de 1*2 cm de diâmetro,, contendo 6 cm^ de resina permutadora de iões Amberlite IRA 402, forma 0H, (0,0012 mole/cm ). Ά solução de hidróxido de (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2./7 octano) aquo-hiidroxopl atina assim obtida, ad/ ciona-se uma solução de 0,28 g de ácido fosfonoacético em 6 cm^ de água.
Cromatografa-se em coluna de 1 m de altura e 2,5 cm de diâmetro, contendo 120 g de Sephadex LH 20, recolhendo fracções de 5 cm"5. Concentram-se à secura as fracções entre 415 e 455 cm"5.
Obtêm-se assim 0,89 g de sal de sódio hexa-hidratado de cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2./7 heptano) fosfonoacetatop/a tina, mistura de racémicos exo e endo numa proporção 4/1, sob a forma de cristais brancos brilhantes que fundem, com decomposição, a 314°C. EXEMPLO 3
Procede-se como no exemplo 2, a partir de 0,81 g de cis (2-amino- -2-aminometil- biciclo /2.2./7 heptano) dicloroplatina, sob a forma duma mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 4/1, em 2 3 3 cm de metanol e 18 cm de água, e 0,68 g de nitrato de prata em 6,8 cm^ de água. Após filtração do cloreto de prata formado e clarificação sobre um cartucho com uma porosidade 3JU , adiciona-se à solução de dinitrato de (2-amino- 2-aminometil- biciclo /2.2.//he£ tano) diaquoplatina, uma solução de 0,35 g de ácido 2,2-dimetilfoj3 fonoacético em 6 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água.
Cromatografa-se numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, contendo 120 g 3 de Sephadex LH 20, recolhendo fracções de 5 cm . Concentram-se à secura as fracções entre 410 e 465 cm^. -16- 70 676 ΕΧ 89003
Obtêm-se assim 0,89 g de sal de sódio penta-hidratado de cis (2-amino- 2-aminometil- biciclo /'2.2.1J heptano) (2,2-dimetil-fos^ fonoacetato) platina, mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 4/1, sob a forma de cristais brancos brilhantes que fundem, com decomposição, a 311°C. 0 ácido 2,2-dimetilfosfonoacético pode ser preparado segundo as condições descritas no pedido de patente EP 290169. EXEMPLO 4
Procede-se como no exemplo 1, a partir duma solução de 3 g de dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-adamantano em 3 cm^ de metanol e 24 cm^ duma solução IN de hidróxido de sódio em água, e duma solução de 4,98 g de tetracloroplatinato de potássio em 30 cm"* de água.
Obtêm-se assim 3,9 g de cis (2-amino- 2-aminometil-adamanta no) dicloro-platina, sob a forma dum pó amarelo que funde com decomposição a 360°C. 0 dicloridrato de 2-amino- 2-aminometil-adamantano pode ser obtido do seguinte modo:
Levam-se a refluxo 6,45 g de 2-acetilamino- 2-acetilamino- 3 metil-adamantano em 180 cm duma solução 6 N de ácido clorídrico em água durante 6 h. Concentra-se à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), retoma-se o resíduo da evaporação com 100 cin de eta-nol e adicionam-se, gota a gota, 100 cm^ de éter isopropílico. 0 precipitado obtido é escorrido sobre vidro poroso, lavado com 20 cm"5 duma mistura de etanol/éter isopropílico (50:50 em vol.) e seco em estufa a 80°C. Obtêm-se assim 3,73 g de dicloridrato de 2-amino- 2-aminometil-adamantano sob a forma de cristais brancos que fundem a 30QÔC. 0 2-acetilamino- 2-acetilaminometil-adamantano pode ser preparado do seguinte modo:
Carrega-se num autoclave de 500 cm^, uma solução de 6,8 g de 2-acetilamino- 2-ciano-adamantano em 90 cm^ de ácido acético e adi^ 3
cionam-se 5,8 cm de anidrido acético e, depois, 0,68 g de óxido de platina de Adams. Submete-se a hidrogenação catalítica, a 50°C -17- 70 676 ΕΧ 89003 durante 5 h, sob uma pressão inicial de 4000 kPa. Após arrefecimeji to, filtra-se o catalisador sobre um leito de "clareei" DIC e evapora-se sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 resíduo da evaporação é recristalizado em 100 cm^ de água.
Obtêm-se assim 6,95 g de 2-acetilamino-2-acetilaminometil-a-damantano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem . a 108°C. 0 2-acetilamino-2-ciano-adamantano pode ser obtido do seguin te modo:
Dissolvem-se 10 g de 2-amino-2-ciano-adamantano em 100 cm^ de éter etílico e adicionam-se 5,8 cm^ de anidrido acético. Apds 20 h de agitação a 20°C, escorre-se o precipitado formado e lava--se com 3 x 20 cm^ de éter etílico.
Obtêm-se assim 6,83 g de 2-acetilamino-2-ciano-adamantano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 140°C. 0 2-amino-2-ciano-adamantano pode ser obtido do seguinte modo :
Dissolvem-se 6,61 g de cianeto de sódio e 14,44 g de clore-3 3 to de amónio em 150 cm de água e 250 cm de etanol. Adicionam-se 30 cm"5 duma solução de amoníaco a 28?ó em água e, depois, em pequenas porções, 20 g de 2-adamantanona. Leva-se a refluxo durante 5 h. Após arrefecimento a 0°C, acidifica-se a pH=l por adição duma solução 2 N de ácido clorídrico em água. A adamantanona que não reagiu é escorrida sobre vidro poroso e o filtrado é neutralizado a pH=9, pela adição duma solução 2 N de hidróxido de sódio em água. 0 precipitado é escorrido sobre vidro poroso, lavado com 5 x 20 cm^ de água e seco sob pressão reduzida (2,5 kPa).
Obtêm-se assim 16,1 g de 2-amino-2-ciano-adamantano sob a forma de cristais brancos que fundem a 215 C. EXEMPLO 5
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,31 g de diclori-drato de 2-amino-2-aminometil-biciclo octano, sob a forma de mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, em 3 cm"5 de metanol e 12 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água, -18- 70 676 ΕΧ 89003 e de 2,46 g de tetracloroplatinato de potássio em solução em 12 cm3 de água. Obtêm-se assim 1,23 g de hidrato de cis (2-amino-2-aminom_e til-biciclo /3.2.1/ octano) dicloroplatina, mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, sob a forma dum pó amarelo-acastja nhado que funde, com decomposição, a 326°C. 0 dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-biciclo /3.2.1/ octano, mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exempla 1 mas a partir de 4,14 g de 2-ace-tilamino-2-acetilaminometil-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, em 100 crn duma solução 6 N de ácido clorídrico em água durante 18 h sob refluxo; retomando o resíduo de evaporação com 30 cm3 de etanol e 100 cm3 de éter etílico, obtêm-se 3,1 g de dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-bici-clo /3.2.1/ octano sob a forma de cristais brancos que fundem a 284-6°C. 0 2-acetilamino-2-acetilarninometil-biciclo /3.2.1/ octano, mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 9 g de 2-aceti-1amino-2-ciano-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma de uma mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, em 140 cm3 de ácido acético e 8,8 cm3 de anidrido acético, na presença de 0,9 g de óxido de platina de Adams; cromatografando 0. resíduo de evaporação numa coluna de 5,5 cm de diâmetro, contendo 250 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de acetato de etilo/etanol (75:25 em vol . ) 3 3 e recolhendo fracções de 100 cm . As fracções entre 1400 e 3100 cm são concentradas à secura. Obtêm-se assim 9,75 g de 2-acetilamino- -2-acetilaminometil-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 92-3°C. 0 2-acetilamino-2-ciano-biciclo /3.2.1/ octano, mistura de racémicos exo e endo numa proporção de 8/1, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 8,05 g de 2-arni no-2-ciano-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma de mistura de racémi -19- 70 676 ΕΧ 89003 cos exo e endo numa proporção de 8/1, em 150 cm^ de éter etílico e 5,6 cm^ de anidrido acético; obtêm-se 10,16 g de 2-acetilamino--2-ciano-biciclo /3'. 2.1_7 octano sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 78-80°C. 0 2-amino-2-ciano-biciclo /3^2.// octano, mistura de racé-micos exo e endo numa proporção de 8/1, pode ser obtido quantitativamente a partir do seu cloridrato preparado do seguinte modo:
Dissolvem-se 30 g de biciclo /3.2.l7-2-octanona em 300 cm^ de etanol e adiciona-se uma solução de 18,2 g de cianeto de potᣠsio e de 13,9 g de cloreto de aménio em 300 cm^ de água. Após 6 h de agitação a 20°C, concentra-se o etanol sob pressão reduzida (5,2 kPa) e extrai-se a fase aquosa com 5 x 200 cm^ de éter etí/i co. Lava-se a fase etérea com 2 x 50 cm^ de água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida (5,2 kPa) até um volume de 400 cm^. Faz-se borbulhar então ácido clorídrico gasoso até à saturação. 0 precipitado formado é escorrido, lavado com 3 x 25 ctn^ de éter etílico e seco sob pressão reduzida (2,5 kPa). Obtêm-se assim 13,25 g de cloridrato de 2-amino-2-ciano-bi-ciclo /3.2.1/ octano, mistura de racémicos exo e endo numa propor çao de 8/1, sob a forma de finos cristais brancos que fundem com decomposição a 202-5°C. EXEMPLO 6
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 1,14 g de diclori drato de exo-3-amino-3-aminometil-biciclo /3.2.17 octano em 10 cm^ de metanol e 10 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água e de 2,08 g de tetracloroplatinato de potássio em solução em 21 cm^ de água.
Obtêm-se assim 1,32 g de cis (exo-3-amino-3-aminometil-bici-clo /3.2.1/octanoIdicloroplatina sob^forma de um pó amarelo que funde, com decomposição, a 332°C. 0 dicloridrato de exo-3-amino-3-aminometil-biciclo /*3.2.1/-octano pode ser obtido do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4 g de exo-3--acetilamino-3-acetilaminometil-biciclo /3.2.17 octano em 100 cfn -20- 70 676 ΕΧ 89003 duma solução 6 N de ácido clorídrico em água, durante 18 h sob refluxo; retomando o resíduo de evaporação com 50 cm^ de etanol e 100 cm^ de éter etílico, obtêm-se 2,15 g de dicloridrato de exo-3--amino-3-aminometil-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma de cristais brancos que fundem, com decomposição, a 296-8°C. 0 exo-3-acetilamino-3-acetilaminometil-biciclo /3.2.1/ octano pode ser obtido do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4 g de exo-3-
_ __ ~Z -acetilamino-3-ciano-biciclo /,3.2.1/ octano em 60 cm de ácido acé tico e de 3,8 cm de anidrido acético, em presença de 0,5 g de óx/ do de platina de Adams, concentrando à secura, cromatografando numa coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 300 g de gel de sílica,e-luindo com uma mistura de acetato de etilo e etanol (85:15 em vol. ) e recolhendo fracções de 100 cm^. As fracções entre 1200 e 1800 cm^ são concentradas à secura, obtendo-se assim 4,1 g de exo-3-ace tilamino-3-acetilaminometil-biciclo /3.2.17 octano, sob a forma dum óleo incolor.
Espectro de RMN (200 MHz,DMS0, δ em ppm) 8,00 (t, -ch2-nh-co-ch3) 7,40 (s, -NH-CO-CH^) 3,30 (d, -CH_2-NH-C0-CH3) 1,65 e 1,82 (2s, -CO-CH-j e -CO-CH^) 1,25 a 1,60 e 1,90 a 2,15 (maciços, 12 jl do ciclo) 0 exo-3-acetilamino-3-ciano-biciclo /3.2.17 octano pode ser obtido do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 10 g de exo--3-amino-3-ciano-biciclo /3.2./7 octano em 100 crn de éter etílico e 10 cm^ de anidrido acético, concentrando à secura, cromatografaji do o resíduo numa coluna de 8 cm de diâmetro contendo 500 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de eti lo (90:10 em vol.) e recolhendo fracções de 100 cm^. Concentram-se ã secura as fracções entre 1400 e 3000 cm , obtendo-se 8,69 g de exo-3-acetilamino-3-ciano-biciclo /3.2.1/ octano, sob a forma dum óleo incolor viscoso.
Espectro de RMN (200 MHz, DMS0, δ em ppm) -21- 70 676 ΕΧ 89003 8.,35 (s, -NH-C0-CH3) 1,90 (s, -C0-CH3) 1,40 a 2,05 e 2,35 a 2,45 (maciços, 12 H[ do ciclo) 0 exo-3-amino-3-ciano-biciclo /3.2.17 octano pode ser obtido nas condições descritas por H. CHRISTENSEN e col., J. Med. Chem., 26, 1374-8 (1983). EXEMPLO 7
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 2,27 g de diclori-drato de 2-amino-2-aminometil-biciclo [1.2.2/ octano em 15 cm^ de metanol e 20 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água, e de 4,15 g de tetracloroplatinato de potássio em solução em 42 citi de água.
Obtêm-se assim 1.,93 g de cis (2-amino-2-aminometil-biciclo-/2.2.2J octano) dicloroplatina, sob a forma dum pó amarelo-acastanhado que funde, com decomposição, a 317°C. 0 dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-biciclo /2.2.27 octano pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4,6 g de 2-ace tilamino-2-acetilaminometil-biciclo /2*2.2/ octano em 100 crn duma solução 6 N de ácido clorídrico em água durante 48 h sob refluxo; retomando o resíduo da evaporação com 25 cm^ de etanol e 75 cm^ de éter etílico, obtêm-se 3 g de dicloridrato de 2-amino-2-aminometil--biciclo /_2.2,_2/ octano sob a forma de cristais brancos que fundem a 302-303°C. 0 2-acetilamino-2-acetilaminometil-biciclo /2.2._2/ octano po de ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 5,8 g de 2-ace tilamino-2-ciano-biciclo /2.2.77 octano em 100 cm^ de ácido acéti-3 co e 5,6 cm de anidrido acético, na presença de 0,6 g de óxido de platina de Adams; cromatografa-se 0 resíduo da evaporação numa coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo 200 g de gel de sílica, eluin-do com uma mistura de acetato de etilo/etanol (75:25 em vol.) e re colhendo fracções de 50 cm^. Concentram-se à secura as fracções eji tre 800 e 1750 cm^, obtendo-se assim 5,45 g de 2-acetilamino-2-ace -22- 70 676 ΕΧ 89003 tilaminometil-biciclo [2.2.27 octano, sob a forma dum óleo viscoso amarelo-claro.
Espectro de RMN (200 MHz, DMS0, cf em ppm) 7,33 (t, -CH2-NH-CG-CH3) 6,30 (s, -NH-C0-CH3) 3,45 (d, -CH2-NH-C0-CH3) 1,82 e 1,98 (2s, -C0-CH_3 e -CO-CH^ 1,35 a 2,25 (maciços, 12 IH do ciclo) 0 2-acetilamino-2-ciano-biciclo [2.2.1/ octano pode ser obtido do seguinte modo:
Dissolvem-se 9,92 g de biciclo [2.2.2~J octanona em 100 cnr de éter etilico e adicionam-se 0,5 g de iodeto de zinco e, depois, à suspensão obtida, uma solução de 10 g de cianeto de trimetilsililo 3 em 20 cm de éter etílico. A agitação prossegue durante 30 minutos entre 20 e 25°C, e, depois, adicionam-se 120 cm"5 duma solução, satju rada a 0°C, de amoníaco em metanol e leva-se a suspensão obtida a refluxo, durante 4 h. Evaporam-se os solventes sob pressão reduzida (5,2 kPa), retoma-se o resíduo com 150 cm^ de éter etílico, adicionam-se 12 cm^ de anidrido acético, e agita-se durante 16 h a 20°C. Após concentração dos solventes, cromatografa-se o resíduo numa coluna de 10 cm de diâmetro contendo 1500 g de gel de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (90:10 durante 5000 cm^ e depois 50:50 em vol.) e recolhendo fracçoes de 50 cm^.As 3 fracçoes entre 6050 e 6450 cm são concentradas à secura, obtendo--se assim 5,9 g de 2-acetilamino~2-ciano-biciclo [2.2.2/ octano,sob a forma dum óleo viscoso amarelo-claro.
Espectro de RMN (300 MHz, CDC13, cí em ppm) 5,9 (s, -NH-C0-CH3) 2.05 (s, -C0-CH3) 1.6 a 2,5 (maciço, 12 JH do ciclo) A biciclo /2.2.27 octanona pode ser preparada nas condições descritas por B. R0CHE e col., 3. Org. Chem., 4j?(21 ), 3881-7 (1984). -23- 70 676 ΕΧ 89003 EXEMPLO 8
Procede-se como no exempla 1, a partir de 0,37 g de diclori-drato de 8-amino-8-aminometil-triciclo /5.2.1.0/2,67 decano, sob a forma de racémico endo, em 5 cm^ de metanol e 3 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água, e de 0,61 g de tetracloroplati-nato de potássio em solução em 6 cm"’ de água.
Obtêm-se assim 0,42 g de cis (8-amino-8-aminometil-triciclo-/5.2.1.0/2,_6 / decano) dicloroplatina, racémico endo, sob a forma de pó amarelo-acastanhado que funde, com decomposição, a 314°C. 0 8-amino-8-aminometil-triciclo /5.-2.1.0/2,67 decano, sob a forma de racémico endo, pode ser obtido do seguinte modo:
Colocam-se em suspensão 0,40 g de 8-amino-triciclo /5-2.1.0/ /2 ,_67-8-decilcarboxamida, sob a forma de racémico endo, em 30 crn de tetra-hidrofurano anidro, e adicionam-se gota a gota, 5 cm"5 duma solução 2 N de complexo "borano-sulfureto de dimetilo" em tetra-hidrofurano. A solução obtida é levada ao refluxo durante 20 h; a-pós arrefecimento adicionam-se 10 crn duma solução 2 N de ácido cio rídrico em éter etílico. Após concentração à secura, dissolve-se o pó obtido em 5 cm^ de água e leva-se a pH 10 por adição de hidróxi- 3 do de sódio em solução 4 N em água, na presença de 10 cm de diclo-rometano. Após decantação, extrai-se a fase aquosa com 2x5 cm^ de diclorometano, juntam-se as fases orgânicas e lavam-se com 5 cnr de água, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa). 0 óleo incolor obtido é dissolvido em 5 cm^ de etanol e adiei onam-se 5 cm^ duma solução 2 N de ácido clorídrico em éter etílico. 3
Escorre-se o precipitado formado e lava-se com 2 x 2 cm de éter etílico. Obtêm-se assim 0,44 g de dicloridrato de 8-amino-8-amino-metil-triciclo /5.2.1.0/2,67 decano, racémico endo, sob a forma de cristais brancos que fundem, com decomposição, a 282-285°C. A 8-amino-triciclo /5.2.1.0/2,67-8-decilcarboxamida, sob a forma racémica endo, pode ser obtida do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 11,mas a partir duma suspensão de 3,12 g de 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2.1.0/2,67-8-decil- 3 carboxamida, sob a forma do racémico endo, em 300 cm de etanol e -24- 70 676 ΕΧ 89003 12 cm^ duma solução 1 N de ácido clorídrico em água, na presença de 0,3 g de paládio sobre carvão, a 10?ó, e sob uma pressão de 140 kPa de hidrogénio durante 4 horas a 50°C. Após filtração do catalisador e concentração à secura, retoma-se o resíduo com 100 cm^ de água, alcaliniza-se a pH 10 e extrai-se com diclorometano, obtendo-se assim 1,62 g de 8-amino-triciclo /5.2.1.0/2,67-8-de-cilcarboxamida, sob a forma de palhetas brancas brilhantes que fundem a 131°C. A 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2.1.0/2,6/-8-decil-carboxamida, racémico endo, é preparada do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 11, mas a partir de 4,8 g de á-cido 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2.1.0/2,6/-8-decilcar- boxílico, sob a forma racémica endo, em 150 cm^ de tetra-hidrofu 3 3 rano anidro e 2,05 cm de trietilamina anidra, e de 2,1 cm de cloroformato de isobutilo e, depois, faz-se borbulhar amoníaco. 0 precipitado formado é vertido sobre 200 cm^ de água,esGO£ re-se, lava-se com 3 x 50 cm^ de água e seca-se em estufa a 80°C. Obtêm-se assim 3,11 g de 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2. .1.0/2,6^7-8-decilcarboxamida, sob a forma dum pó branco que funde a 148°C,
Pode-se obter o ácido 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2.1.0/2,6/-8-decilcarboxílico, racémico endo, do modo seguinte :
Procede-se como no exemplo 11, mas a partir de 5,3 g de á-cido 8-amino-triciclo [5.2.1,0/2,6/-8-decilcarboxílico sob a for_ ma duma mistura de racémicos endo e exo numa proporção de 6/1, em 60 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água e de 3,85 crn de cloroformàtb de benzilo. Extrai-Se o excesso de cl£ roformáto de benzilo com éter etílico, acidifica-se a fase aqu_o sa a pH 1 e extrai-se o óleo, que então decanta, com diclorometéi no; após concentração>recristaliza-se o resíduo oleoso em 250 cm^ duma mistura de água/etanol (30:70 em vol.), obtendo-se então 4,98 g de ácido 8-benziloxicarbonilamino-triciclo /5.2.1.0/ /2,67-8-decilcarboxílico , racémico endo, sob a forma dum pó branco que funde a 122°C. 0 ácido 8-amino-triciclo /5.2.1.0/2,6/-8-decilcarboxílico> -25- 70 676 ΕΧ 89003 sob a forma duma mistura de racémicos endo e exo numa proporção de 6/1, pode ser obtido nas condições descritas por J.R. SUFRIN e col., Mol. Pharmacol., /5, 661-667 (1979). EXEMPLO 9
Procede-se como no exemplo 1, a partir de 0,80 g de diclo- ridrato de 8-amino-8-aminometil-triciclo /5.2.1.0/2,67 decano, 3 "3 sob a forma racémica exo, em 5 cm de metanol e 6 cm duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água e de 1,24 g de tetracloropl_a tinato de potássio em solução em 12 cm de água.
Obtêm-se assim 0,85 g de cis (8-amino-8-aminometil-trici-clo /5-2.1.0/2,67 decano) dicloroplatina, racémico exo, sob a forma dum pó amarelo-acastanhado que funde, com decomposição, a 318°C. 0 8-amino-8-aminometil-triciclo /5.2.1.0/2,6/ decano, sob a forma racémica exo, pode ser obtido do modo seguinte:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 1,97 g de 8-acetilamino-8-acetilaminometil-triciclo /5.2.1.0/2,6/ decano, sob a forma racémica exo, em 50 crn duma solução 6 N de ácido clorídrico, em água, durante 24 horas sob refluxo. Retoma-se 0 3 3 resíduo da evaporação com 20 cm de etanol e 80 cm de éter etílico, obtendo-se 1,26 g de dicloridrato de 6-amino-8-aminometil-triciclo /5.2.1,0/2,6/ decano, racémico exo, sob a forma de cristais brancos que fundem a 273-5°C. 0 8-acetilamino-8-acetilaminometil-triciclo /5.2.1.0/2,/7 decano, sob a forma racémica exo, pode ser obtido do seguinte ino do:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 5,8 g de 8-^acetilamino-8-ciano-tricicl0 /5.2.1.0/2,/7 decano, racémico exo, em 100 cm^ de ácido acético e 5,6 cm^ de anidrido acético, em presença de 0,6 g de óxido de platina de Adams; recristalizja -se o resíduo da evaporação em 200 cm^ duma mistura de etanol/ /água (25:75 em vol.), obtendo-se 4,33 g de 8-acetilamino-8-cija no-triciclo /5.2.1.0/2,/7 decano, racémico exo, sob a forma de cristais brancos brilhantes que fundem a 204°C. -26- 70 676 ΕΧ 89003 0 8-acetilamino-8-ciano-triciclo /5.2.1.0/2,0 decano, sob a forma racémica exo, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4 g de 8-ami-no-8-ciano-triciclo /5.2.1.0/2,67 decano, sob a forma do racémi-co exo, em 100 cm^ de éter etílico e 3,85 cm^ de anidrido acético obtêm-se 4,35 g de 8-acetilamino-8-ciano-triciclo /5.2.1.0/2,67de_ cano, racémico exo, sob a forma de finos cristais brancos que fuji dem a 141°C. 0 8-amino-8-ciano-tr iciclo /5.2.1.0/2, decano, sob a forma racémica exo, é obtido quantitativamente a partir do seu clor_i drato, que pode ser obtido, sob a forma do racémico exo puro, nas condições descritas por J.R. SUFRIN e col. , Mol. Pharmacol., 15, 661-677 (1979). EXEMPLO 10
Leva-se a 80°C, durante 15 minutos, uma solução de 2,07 g de tetracloroplatinato de potássio e de 3,32g de iodeto de potás-3 sio em 20 cm de água. Adiciona-se então a solução de tetra-iodo— platinado de potássio assim obtida a uma solução de 1,06 g de di-cloridrato de 2-amino-2-aminometil-biciclo /2.2.1/ heptano, sob a forma racémica exo (IR, 2R, 4S) e (IS, 25, 4R) em 5 cm? de meta nol e 10 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água.Após 3 h de agitação a 25°C, ao abrigo da luz, o precipitado formado é 3 escorrido sobre vidro poroso, lavado com 3 x 5 cm de água e depois com 5 cm^ de acetona, obtendo-se assim 2,67 g de complexo de diiodo. A totalidade deste complexo é posta em suspensão em 10 cm^ de metanol e 90 cm^ de água, adicionam-se 1,55 g de nitrato de prata e agita-se por 4 h ao abrigo da luz. Depois de escorrer o iodeto de prata formado, clarifica-se a solução sobre um cartucho de porosidade 3/* . A solução de dinitrato de diaquaplatina assim obtida, adiei onam-se 1,01 g de cloreto de potássio e agita-se durante 4 h ao a brigo da luz. 0 precipitado formado é escorrido e lavado com 3 x 10 cm^ de água. Obtêm-se assim 1,34 g de cis (2-amino-2-aminome-til-biciclo /2.2.1/ heptano) dicloroplatina, racémico exo, mono- -27- 70 676 ΕΧ 89003 -hidrato, sob a forma dum pó amarelo-acastanhado que funde, com de composição, a 333°C. 0 dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-biciclo /2.2.1J heptja no, racémico exo, pode ser obtido do seguinte modo:
Procedé-se como no exemplo 3, mas a partir de 7,85 g de 2-a- cetilamino-2-acetilaminometil-biciclo /2.2.17 heptano, sob a forma racémica exo, em 250 cm"5 duma solução 6 N de ácido clorídrico em á gua durante 8 h sob refluxo; retomando o resíduo de evaporação 3 3 com 100 cm de etanol e 300 cm de éter etílico, obtêm-se 6,87 g de dicloridrato de 2-amino-2-aminometil-biciclo [1.2./7 heptano sob a forma de cristais brancos que fundem a 271°C. 0 2-acetilamino-2-acetilaminometil-biciclo /2.2.// heptano, racémico exo, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo '3, mas a partir de 7,14 g de 2-a-cetilamino-2-ciano-biciclo /2.2.17 heptano, sob a forma racémica exo, em 250 cm"5 de ácido acético e 7,5 cm"5 de anidrido acético, em presença de 0,7 g de óxido de platina de Adams; retomando o resíduo da evaporação com 100 cm^ de água/etanol (80:20 em vol.), obtêm-se 8,7 g de 2-acetilamino-2-acetilaminometil-biciclo /2.2.17 heptano, sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 208°C. 0 2-acetilamino-2-ciano-biciclo /2.2.1/ heptano, racémico e-xo, pode ser obtido do seguinte modo:
Procede-se como no exemplo 3, mas a partir de 6,33 g de 2--amino-2-ciano-biciclo /2.2.17 heptano, sob a forma de mistura de racémicos exo e endo numa proporção 8/1, em 100 cm^ de éter etílico e 4,7 cm^ de anidrido acético; após recristalização em 300 cm^ duma mistura de etanol/água (15:85 em vol.),obtêm-se 7,14 g de 2--acetilamino-2-ciano-biciclo /2.2.1/ heptano sob a forma de finos cristais brancos que fundem a 164°C.
Operando nas condições descritas por H.S. TAGER e col., J. Amer. Chem. Soc., 94/3), 968-972 (1972), após duas recristaliza-ções sucessivas num mínimo de ácido clorídrico em solução aquosa 1 N, obtém-se o cloridrato de 2-amino-2-ciano-biciclo /2.2.// heptano fundindo a 232-233°C. 0 2-amino-2-ciano-biciclo /2.2.// heptano pode ser obtido -28- 70 676 ΕΧ 89003 quantitativamente, sob a forma dum óleo incolor, cristalizando a cerca de 20°C e correspondendo à mistura de racémicos exo e endo numa proporção 8/1, por neutralização do seu cloridrato. EXEMPLO 11
Dissolvem-se, ao abrigo da luz, 0,098 g de 2-amino-2-amino metil-biciclo /2.2,17 heptano, sob a forma racémica endo, em 10 cm^ de metanol e 15 cm^ de água. Adiciona-se uma solução de 0,258 g de tricloro(etileno)platinato de potássio (sal de Zeise) em 5 cnr de metanol. Aquece-se a 35°C durante 3 h e mantém-se a agitação durante 20 h a 20°C. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com 2 x 2,5 cm"5 duma mistura de metanol/água (50:50 em vol.) e depois com 2,5 cm^ de metanol. Obtêm-se assim 0,150 g de cis (2-amino-2-aminometil-biciclo /2.2./7 heptano) dicloroplati-na, racémico endo (IR, 2S, 4S) e (IS, 2R, 4R), di-hidratado, sob a forma dum pó amarelo-acastanhado que funde, com decomposição a 322°C.
Pode-se obter o 2-amino-2-aminometil-biciclo /2.2.// heptjj no, racémico endo, do seguinte modo:
Dissolvem-se, sob azoto, 0,308 g de 2-amino-biciclo /2.2./7--2-heptilcarbcxamida, sob a forma do racémico endo, em 25 cm^ de tetra-hidrofurano anidro e adicionam-se 10 cm^ duma solução 1 N de diborano em tetra-hidrofurano anidro. Leva-se a refluxo durajn te 20 h; após arrefecimento a 0°CSjuntam-se 20 cm^ de etanol e depois, com precaução, 5 cm^ duma scluçãc 2 N de ácido clorídrico em éter etílico. Os solventes são concentrados à secura sob pressão reduzida (5,2 kPa), retoma-se o resíduo com 20 cm^ de á-gua, alcaliniza-se a pH 10 por adição duma solução 1 N de hidrd- *7 xido de sódio em água e extrai-se com 3 x 20 cm^ de diclorometa-no. Obtêm-se assim 0,195 g de 2-amino-2-aminometil-biciclo -/2.2.// heptano, sob a forma de um óleo amarelo claro; esta dia-mina pode ser caracterizada pelo seu cloridrato, um pó branco que funde a 291°C.
Pode-se obter a 2-amino-biciclo /2.2.l7-2-heptilcarboxami-da, racémico endo, de modo seguinte:
Colocam-se em suspensão 4,32 g de 2-benziloxicarbonilaminç) -29- 70 676 ΕΧ 89003 -biciclo [2.2.l/-2-heptilcarboxamida, sob a forma de racémico endo, 3 3 em 150 cm de etanol e 15 cm duma solução 1 N de ácido clorídrico em água e depois adicionam-se 0,5 g de paládio sobre carvão, a 10¾. Submete-se a mistura a uma pressão de 140 kPa de hidrogénio durante 4 h a 50°C. Após arrefecimento, filtração do catalisador e concentração à secura do filtrado, sob pressão reduzida (5,2 kPa), o resíduo é retomado com 100 cm" de água, alcalinizado a pH 10 por a_ dição de uma solução 2 N de hidróxido de sódio em água e extraído com 4 x 100 cm^ de diclorometano. Obtêm-se assim 1,66 g de 2-amin_o -biciclo /2.2 ._l/-2-heptilcarboxamida, sob a forma de palhetas bran_ cas brilhantes que fundem a 178°C. A 2-benziloxicarbonilamino-bici cio /2.2 . l_7-2-hepti 1 carboxam_i da, racémico endo, é preparada do seguinte rrodo:
Dissolvem-se 11,6 g de ácido 2-benziloxicarbonilamino-bici-clo [2 .2.l/-2-heptilcarboxí1ico, sob a fcrma de racémico endo, em 200 t:rn' de tetra-hidrofur.ano anidrc e 6,2 cm de triètilamina anidra. Após arrefecimento a -20°C, adicionam-se 5,7 cm"5 de cloroformato de isobutilo e agita-se a suspensão branca obtida, durante 1 h entre -20 e 0°C e, depois, faz-se borbulhar, sob agitação, amoní aco até à saturação a 0°C. Mantém-se a agitação durante 16 h a 20° C, o precipitado formado é vertido sobre 700 crn de água, escorri-do, lavado com3 x 50 cni de água e seco em estufa a 80°C. Obtêm-se assim 9,5 g de 2-benziloxicarbonilamino-biciclo /2.2.l/-2-heptil-carboxamida, sob a forma dum pó branco que funde a 188°C. 0 ácido 2-benziloxicarbonilamino-biciclo /2.2.l7-2-heptilca£ boxílico, racémico endo, é preparado do seguinte modo;
Dissolvem-se 12,4 g de ácido 2-amino-biciclo /2.2.l7-2-hep-tilcarboxllico, sob a forma duma mistura de racémicos endo e exo numa proporção de 12/1, em 220 cm^ duma solução 1 N de hidróxido de sódio em água. Após arrefecimento a -10°C, adicionam-se 18,3 cm3 de cloroformato de benzilo e agita-se durante 5 h deixando a temperatura passar de -10 a +20°C. Extrai-se então o excesso de 3 cloroformato de benzilo com 2 x 100. cm de éter etílico, acidifica-se em seguida a fase aquosa até pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado, e o óleo, que então decanta, é extraído com 3 x 100 cm"5 de diclorometano. Após reconcentração do diclorometano sob -30- 70 676 ΕΧ 89003 pressão reduzida (5,2 kPa), o resíduo oleoso é recristalizado em 300 ctn duma mistura de água/etanol (65:35 em vol.). Obtêm-se assim 13,5 g de ácido 2-benziloxicarbonilamino-biciclo [2* 2 ,l7-2-heptil-carboxílico, sob a forma dum pó branco que funde a 129°C. 0 ácido 2-amino-biciclo /2.2.17-2-heptilcarboxílico, mistura de racémicos endo e exo numa proporção de 12/1, pode ser obtido nas condições descritas por H.N. CHRISTENSEN e col., J. Biol. Chem., 244(6), 1510-20 (1969). 0 presente invento refere-se igualmente b preparação de comp_o sições farmacêuticas que contêm,como principio activo,pelo menos um produto de fórmula geral (I) no estado puro (sob forma livre ou sob a forma de sal) ou em associação com um ou mais adjuvantes farmaceu^ ticamente aceitáveis. Estas composições podem ser utilizadas por via parentérica.
As composições para a administração parentérica, podem ser s£ luções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar o propilenoglicol, um pol_i etilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite e ésteres ojr gânicos injectáveis, p. ex., o oleato de etilo. Estas composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, emulsionantes ou dispersantes. A esterilização pode-se efectuar de vários modos, por exemplo, com o auxilio de um filtro bacteriológico, incorporando na composição agentes esterilizadores, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que se dissolverão, no momento de emprego, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril in-j ectável.
Em terapêutica humana, os medicamentos de acordo com o preseji te invento são particularmente úteis no tratamento de cancros dige_s tivos, de cancros pulmonares, de cancros dos testículos ou dos ovários bem como nos tratamentos dos cancros da cabeça ou do pescoço.
Dum modo geral, o médico determinará a posologia que julgue mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do paciente a tratar. 0 modo de administração preferido é a via endovenosa. A títu- 70 676 ΕΧ 89003 -31- lo indicativo, os medicamentos preparados segundo o invento podem 2 ser administrados ao Homem à razão de 250 a 1000 mg/m por tratamento, por via endovenosa. 0 exemplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição preparada segundo o invento:
EXEMPLO
Prepara-se um frasco de 50 cm^ contendo 835,3 mg de hidrato de cis (1-amino-l-aminometil-biciclo /3.2.17 octano) dicloroplati^ na e uma ampola contendo 50 cm^ de soro glucosado isotónico, destinado a ser adicionado ao frasco no momento de emprego. A solução assim preparada, que contém 800 mg de cis(l-aminjo -1-aminometil-biciclo /Z.l.lJ octano) dicloroplatina, está pronta a ser integrada num líquido de perfusão.
Claims (2)
- -32- 70 676 ΕΧ 89003 REIVINPICAÇOES 1 - Processo de preparação de um novo complexo derivado da platina de fórmula geral:onde: - R^ e formam juntos um carbociclo policíclico saturado ou insaturado, contendo 7 a 12 átomos de carbono, ou um heteroci-clo saturado ou parcialmente saturado, mono, bi ou triciclico cojn tendo 5 a 11 elos de cadeia e cujo heteroátomo é escolhido entre oxigénio, enxofre ou azoto, podendo este último estar eventualmeji te substituído por um radical alquiloxicarbonilo, e - e representam átomos de cloro ou formam juntos - quer um radical de estrutura: - 0 - C - (CR,R,) - C - 0 - II 6 7 n II 0 0 onde n é igual a 0 a 2 e R^ e R-,, iguais ou diferentes, são átomos de hidrogénio ou, quando n é igual a 1, podem ser ra dicais alquilo ou formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um radical ciclobutilo, - quer um radical de estrutura: OH P - - 0 - C - <CR6R7)n onde n, R^ e R^ são definidos como acima, entendendo-se que os radicais e partes alquilo acima citados contêm 1 a 4 áto- -33- 70 676 ΕΧ 89003 mos de carbono em cadeia linear ou ramificada, bem como dos seus hidratos e dos seus sais, se existirem, caracterizado por se fazer reagir o tetracloroplatinato de potássio com uma diamina de fórmula geral: R 2 Rnh2 nh2 onde e R£ são definidos como anteriormente ou se fazer reagir o tetracloroplatinato de potássio com uma diamina tal como se definiu acima, na presença de um excesso de iodeto de potássio, e depois se tratar, com nitrato de prata e depois com um excesso de um cloreto alcalino, o complexo diiodado obtido intermediariamente,ou se fazer reagir o tricloro(etileno)platinato de potássio com uma diamina tal como se definiu acima, e depois, para obter um coni plexo dicarboxilado ou fosfonocarboxilado, se transformar o compile xo clorado obtido por intermédio do complexo dinitrato de diaqua de formula geral:onde R^ e R2 são definidos como anteriormente, com o qual se faz reagir um sal de um ácido de fórmula geral: OH ou HOC - (CR,R,) - COH 6 / n HOC - (CR^R-,) - POH o / η π onde Rg, R^ e n são definidos como anteriormente e depois, sendo caso disso, se libertar o complexo fosfonocarboxilado do seu sal e se transformar, eventualmente, num outro sal, ou se transformar o complexo diclorado obtido num complexo di- -34- 70 676 ΕΧ 89003 carboxilado ou fosfonocarboxilado, por'intermédio de um complexo dinitrato de diaqua de fórmula geral:onde R^ e são definidos como anteriormente e depois se passar sobre uma resina permutadora de aniões (forma OH) e se adicionar um ácido de fórmula geral: OH I HOC -π (CR,RO - COH 6 7 n 11 HOC || 1 - (CR,RO - POH 6 / η π II II ou l| | 0 0 0 0 onde Rg, R7 e n são definidos como anteriormente e se transformar, eventual mente, o complexo obtido num sal.
- 2 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente efi_ caz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisb°8’ 16. TO. 1990 Por LABORATOIRE ROGER BELLON 0 A E OFICIAL
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