DD297825A5 - Neue platinderivatkomplexe, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten - Google Patents
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Abstract
Neue Komplexe der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der{komplexe Platin-Derivate; Verfahren zur Herstellung komplexer Platin-Derivate; pharmazeutische Zusammensetzungen mit Antitumorwirkung}
Description
Hierzu 2 Seiten Formeln
Die vorliegende Erfindung betrifft neue komplexe Platin-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), gegebenenfalls ihre Metallsalze und ihre Hydrate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. In der europäischen Patentanmeldung 290169 wurden bereits Platin-Komplexe der allgemeinen Formel (U) (siehe Formelblatt) beschrieben, in der
- Ai und A; zusammen ein Radikal der Struktur der Formel (Ib) (siehe Formelblatt) bilden,
- R4 und R5 VVasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-Radikale sein können,
- R1 und R2 insbesondere Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-Radikale sind,
- R3 insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist und
- η 0 bis 2 bedeutet.
allgemeinen Formel (Ic) (siehe Formelblatt) entsprechen, in der
- R1 und R2 zusammen ein Alkylen-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und
- X insbesondere ein Halogenatom dar?»*"t, oder die zwei Radikale X bilden zusammen die Radikale -OCO-COO- oder -OCO-CHR3-COO-.
- R1 und R2 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten polycyclischen Kohlenstoffring mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder teilweise gesättigten mono-, bi- oder Acyclischen Heterocyclus mit 5 bis 11 Ringgliedern bilden, dessen Heteroatom unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, wobei dieses letztere gegebenenfalls durch ein Alkyloxycarbcnyl-Radikal substituiert sein kann, und
- Xt und X2 Chloratome darstellen oder zusammen entweder
- ein Radikal der Struktur der Formel (III) bilden, in der η gleich O bis 2 ist und R6 und R7, gleich oder verschieden, Wasserstoffatome bedeuten, oder, wenn η gleich 1 ist, auch Alkyl-Radikale sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cyclobutyl-Radikal bilden können, oder
- ein Radikal der Struktur der Formel (IV) bilden, in dor η, Re und R7 wie oben definiert sind,
sowie ihre Salze, wenn sie existieren, und ihre Hydreto besonders interessante Antitumor-Eigenschaften aufweisen.
ausgewählt werden unter:
4-Chromanyl, 3-Cumaryl, 4-Homopiperidinyl, 4-Piperidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Chinuclidinyl, 4-Tetrahydropyranyl, 3-
A) Erfindungsgemäß können die Komplexe der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) durch Reaktion von Kaliumtetrachloroplatinat mit einem Diamin der allgemeinen Formel (V) erhalten werden, in der R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls gefolgt, wenn man einen Komplex der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin Xi und X2 Radikale der Formeln (III) oder (IV) sind, von der Umwandlung des erhaltenen chlorierten Komplexes in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex.
Die Reaktion des Kalium-tetrachloro-platinates mit dem gegebenenfalls in situ aus seinem Salz freigesetzten Diamin erfolgt im allgemeinen unter Stickstoff und Lichtausschluß im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium (beispielsweise Ethanol-Wasser in Volumenteilen, die bis 20/80 betragen können) bei einer Temperatur zwischen 0 und 80°C.
Die Umwandlung des chlorierten Komplexes in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex erfolgt über das Zwischenprodukt des Diaqua-Dinitrat-Komplexes der Struktur der Formel (Vl), in der R1 und H2 wie vorstehend definiert sind, das anschließend entweder durch direkte Reaktion eines Salzes einer Säure der allgemeinen Formel (VII a) oder (VII b) (siehe Formelblatt), in der R«, R; und η wie vorstehend definiert sind, oder durch Passage über ein Anionen-Austauscherharz (OH-Form), gefolgt von der Zugabe einer Säure der Formel (VII a) oder (VII b), in den dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex umgewandelt wird.
Der Komplex der allgemeinen Formel (Vl) kann durch Einwirkung von Silbernitrat auf den dichlorierten Komplex im wäßrigen Medium oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung (beispielsweise Ethanol-Wasser oder Methanol-Wasser), deren Anteile schwanken können, vorzugsweise bis zu 10% Methanol, erhalten werden, wobei man unter Stickstoff und Lichtausschluß bei einer Temperatur zwischen 20 und 70°C arbeitet.
Die direkte Reaktion eines Salzes der Säure der allgemeinen Formel (VII a) oder (VII b) mit dem Komplex der allgemeinen Formel (Vl) erfolgt im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Medium unter Stickstoffatmosphäre und Lichtausschluß bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C.
Es ist nicht unbedingt erforderlich, den Komplex der allgemeinen Formel (Vl) zu isolieren, um ihn bei dieser Reaktion einzusetzen. Das Salz der Säure der allgemeinen Formel (Vila) oder (VIIb) wird vorzugsweise aus den Alkalisalzen (beispielsweise Natriumoder Kaliumsalz) ausgewählt. Es kann im Verlauf der Reaktion in situ gebildet werden.
Unter diesen Bedingungen wird der Komplex der allgemeinen Formel (I), worin Xi und X2ein Radikal der allgemeinen Formel (IV) bilden, im Zustand des Alkalisalzes erhalten, das freigesetzt oder nach bekannten Methoden in ein anderes Salz überführt werden kann. Wenn man den Komplex der allgemeinen Formel (Vl) mittels Passage über ein Anionen-Austauscherharz umwandelt, arbeitet man im allgemeinen mit Perkolation der Lösung des Diaqua-Dinitrat-Komplexes über eine Kolonne mit 1,2-bis 1,5mal der theoretischen Menge an Harz Amberlite IRA402 (OH-Form) unter Lichtausschluß. Die Zugabe der Säure der allgemeinen Formel (Vila) oder (VIIb) erfolgt im wäßrigen Medium unter Lichtßusschluß und Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 0 und 50°C.
B) Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) ebenfalls über das Zwischenprodukt des Diiod-Komplexes der allgemeinen Formel (VIII) (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der Ri und R2 wie vorstehend definiert sind, durch Einwirkung von Kalium-tetrachloroplatinat auf ein Diamin der allgemeinen Formel (V) in Anwesenheit eines Überschusses an Kaliumiodid. Der erhaltene Diiod-Komplex wird anschließend mit Silbernitrat und dann mit einem Überschuß an Alkalichlorid behandelt, und wenn man einen Komplex der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin Xi und X2 Radikale der allgemeinen Formel (III) oder (IV) sind, wandelt man den erhaltenen chlorierten Komplex in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplexe um.
Die Herstellung der Zwischenverbindung des Diiod-Komplexes erfolgt unter identischen Bedingungen wie zuvor bei der Herstellung eines chlorierten Platin-Komplexes der allgemeinen Formel (I) beschrieben durch Einwirkung von Kaliumtetrachloroplatinat auf ein Amin der allgemeinen Formel (V).
Die Zugabe des Silbernitrates erfolgt unter analogen Bedingungen wie zuvor unter A) beschrieben. Das Alkalichlorid kann unter Natrium- oder Kaliumchlorid ausgewählt werden, und es ist nicht unbedingt erforderlich, das gebildete Zwischenprodukt für die Durchführung dieser Addition zu isolieren. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 7O0C stattfinden.
Die Umwandlung des dichlorierten Komplexes der allgemeinen Formel (I) in einen dicarboxyierten oder phosphonocarboxylierten Komplex erfolgt gegebenenfalls unter den zuvor bei A) beschriebenen Bedingungen.
C) Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I) auch durch Einwirkung von Kalium-trichlor(ethylen)-platinat auf ein Diamin der allgemeinen Formel (V) erhalten werden, gegebenenfalls gefolgt, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel (I) erhalten will, worin Xi und X2 Radikale der allgemeinen Formel (III) oder (IV) sind, von der Umwandlung des erhaltenen chlorierten Komplexes in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex.
im wäßrig-alkoholischen Medium bei einer Temperatur /wischen 0 und 400C.
der allgemeinen Formel (III) oder (IV) sind, erfolgt unter den zuvor bei A) br schriebenen Bedingungen.
durch die Strecker-Reaktion in Anwesenheit von Natriumcyanid oder Kaliumcyanid und Ammoniumchlorid, Ammoniak oder
sind, gefolgt von der katalytischen Hydrierung des gebildeten Aminonitriles und, gegebenenfalls, von der Entfernung des oderder Schutz-Radikale.
durchgeführt werden, und zwar im wasserfreien Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge an
In diesem Fall erfolgt die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen -20 und +4O0C. Die Lewis-Säure kann gegebenenfalls ausgewählt werden unter Zinkiodid oder Cobaltchlorid und das Lösungsmittel unter Ethylether, Propylethsr, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform.
Das auf diese Weise erhaltene trimethylsilylierto Cyanhydrin wird mit Ammoniak oder Benzylamin in alkoholischer Lösung (beispielsweise Methanol oder Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung behandelt. Diese angewendete Methode der Strecker-Reaktion wird speziell im Fall eines in molekularer Hinsicht sehr sperrigen Ketons der allgemeinen Formel (XVI) ausgewählt, wie beispielsweise bei den Ketonen, wo R1 und R2 zusammen einen Bicyclo[2.2.2.]-octan-, einen Bicyclo[3.2.2.|-nonan- oder einen Chinuclidin-Ring bilden. Bei den oben beschriebenen Reaktionen ist es je nach den verwendeten Einsatzprodukten selbstverständlich, daß das zwischendurch erhaltene Aminonitril an der Amin-Funktion geschützt werden kann.
Dio Hydrierung kann unabhängig vom Aminonitril durchgeführt worden, dessen Amin-Funktion frei oder geschützt ist. Es ist ebenfalls möglich, die Amin-Funktion vor der katalytischer! Hydrierung zu schützen. In diesem Fall erfolgt der Schutz insbesondere durch Acylierung (z.B. gemäß Org. Synth., Vol. IV, S.5 unu 6).
Die katalytische Hydrierung des Aminonitrils orfolgt im allgemeinen unter einem Druck von 100 bis 400OkPa in Anwesenheit eines Katalysators wie Adams Platin, Raney-Nickel oder Rhodium-Tonerde bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C, und man arbeitet in einem Alkohol (beispielsweise Ethanol oder Methanol), entweder in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder im basischen Medium (z. B. Ammoniak), oder auch in Essigsäure in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid. Wenn die Reduktion im essigsauren Medium durchgeführt wird, so ist es erforderlich, die Acetyl-Gruppen des erhaltenen Diamins zu entfernen. Das erfolgt durch saure Behandlung nach der Hydrierung.
Im Fall der Ketone der allgemeinen Formel (XVI), bei denen sich die Keton-Funktion nicht in einer Symmetrie-Ebene des Moleküls befindet, führt die Strecker-Reaktion zu einer Mischung von exocyclischen und endocyclischen Racematen, von 'Jenen das exocyclische Racemat überwiegt.
Es ist selbstverständlich, daß die, ausgehend von den exocyclischen oder endocyclischen Diaminen oder ihren Mischungen hergestellten Platin-Derivate der allgemeinen Formel (I) zum Umfang der vorliegenden Erfindunn gehören. Die Diamine der allgemeinen Formel (V) der reinen exocyclischen racemischen Form können durch schrittweise Rekristallisationen des Aminoniti il-Zwischenproduktes erhalten werden.
Die Diamine der aligemeinen Formel (V) der reinen endocyclischen racemischen Form können ausgehend von den entsprechenden endo-Aminosäuren der allgemeinen Formel (XVII) (siehe Formelblatt) erhalten werden, in der Ri und R2 wie oben definiert sind, und deren Amin-Funktion zuvor geschützt wird, durch Umwandlung der Säure-Funktion nach bekannten Methoden in eine Amin-Funktion, nachfolgende Entfernung der Amino-Schutzgruppe und Reduktion des Amids durch Einwirkung von Diboran unter den in J. Org. Chem., 38 (16), 2786 (1973) oder J. Org. Chem., 42 (16), 3153 (1982) beschriebenen Bedingungen.
Die Aminosäuren der allgemeinen Formel (XVII) können ausgehend von den Ketonen der allgemeinen Formel (XVI) erhalten werden, in der Ri und R2 wie oben definiert sind, durch Einwirkung von Ammoniumcarbonat und einem Alkalicyanid im wäßrigalkoholischen Medium bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000C und durch anschließende Hydrolyse des auf diese Weise erhaltenen Spiro-Hydantoins mittels Einwirkung einer wäßrigen Bariumhydroxid-Lösung im Autoklaven bei einer Temperatur zwischen 120 und 2000C.
Die erfindungsgemäßen neuen Komplexe, bei denen Xi und X2 zusammen ein Radikal der allgemeinen Formel (IV) bilden, können in Metallsalze umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-Metalle) in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder die Salze mit Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium) genannt werden.
Die neuen Komplexe gemäß der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden gereinigt werden, wie Kristallisation oder Chromatographie.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und ihre Hydrate sind insbesondere nützlich bei der Behandlung von malignen Tumoren.
Sie erweisen sich insbesondere aktiv bei von der Maus übertragenen Tumoren: sie sind vor allem wirksam in Dosierungen zwischen 4 und 120mg/kg auf intraperitonealem Weg bei der Leukämie L1210. Ihre maximal tolerierte Dosis liegt zwischen 10mg/kg und höher als 120mg/kg auf intraperitonealem Weg bei der Maus.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 zusammen einen polycyclischen Kohlenstoff-Ring bilden, ausgewählt unter: Bicyclo[2.2.1.)-heptan, Adamantan, Bicyclo[3.2.1.]-octan, Bicyclo[2.2.2.]-octan oder Tricyclo[5.2.1.O./2,6]-decan, und X1 und X2 Chloratome oder ein Radikal der Struktur der Formel (IV) darstellen, worin R6 und R7 Wasserstoffatome oder Methyl-Radikale bedeuten
Und unter diesen Produkten sind ganz speziell die folgenden Produkte interessant:
- cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1.]-heptan)-dichlorplatin,
- cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo(3.2.1.|-octan)-dichlorplatin,
- cis-(2-Amino-2-aminomethyl-adamantan)-dichlor-platin,
- cis-(3-Amino-3-aminomethyl-bicyclo[3.2.1.]-octan)-dichlorplatin,
- cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.2.]-octan)-dichlorplatin.
erhaltenen opalisierenden Lösung gibt man dann unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 2,84g Kalium-tetrachloroplatinat in
dreimal mit 5cm3 Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (2,5kPa) in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid
getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,48g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1 .]-heptan)-dichlor-platin-Hydrat,
schmilzt.
kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
(Verhältnis 4/1) in Lösung von 100cm3 6 N-Salzsäure 8 Stunden lang unter Rückfluß. Dann konzentriert man unter vermindertem
bei einer Temperatur von 800C getrocknet. Man erhalt auf diese Weise 2,53g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1.|-heptan-
auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
(Mischung der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 4/1) in 100cm3 Essigsäure und gibt 6,4cm3 Essigsäureanhydrid sowie 0,6g
vermindertem Druck (5,2 kPa) ein.
den gebildeten Niederschlag >.nd wäscht ihn dreimal mit 20cm3 Ethylether.
der exo- und endo-Racemate (Verhältnis 4/1) entspricht, quantitativ durch Neutralisation seines Hydrochlorides erhaltenwerden. Dieses Hydrochlorid kann unter den von H.S.TAGER et coll., J. Am. Chem. Soc, 94 (3), 968-972 (1972) beschriebenen
klärt das Filtrat über eine Filterpatrone der Porosität 3 pm. Die Lösung des (2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|2.2.1 .]-heptan)-diaqua-platin-Dinitrates wird über eine Kolonne mit 1,2cm Durchmesser perkoliert, die 6cm3 lonenaustauscherharz Amerlite
aminomethyl-bicyclo[2.2.1.]-heptan)-aqua-hydroxo-platin-Hydroxid eine Lösung von 0,28g Phosphonoessigsäure in 6cm3Wasser.
sammelt Fraktionen von 5cm3. Dann konzentriert man die Fraktionen zwischen 415 und 455cm3 bis zur Trockne.
phosphonoacetat-platin (Mischung der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 4/1) in Form von glänzenden weißen Kristallen, dieunter Zersetzung bei 3140C schmelzen.
(Mischung der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 4/1 ί in icn Methanol und 18cm3 Wasser sowie 0,68g Silbernitrat in 6,8cm3
(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1.]-heptan)-diaqua-pl' .in-Dinitrat-Lösung eine Lösung von 0,35g 2,2-Dimethylphosphono-essigsäure in 6cm31 N-Natronlauge. Man chro natographiert über eine Kolonne mit 2,5cm Durchmesser, die 120g
zur Trockne.
bedingungen hergestellt werden.
3cm3 Methanol und 24cm31 N-Natronlauge cowie einer Lösung von 4,98g Kaliumtetrachloroplatinat in 30cm3 Wasser.
konzentriert man unter vermindertem Druck (5,2 kPa) bis zur Trockne, nimmt den Verdampfungsrückstand in 100cm3 Ethanol aufund gibt tropfenweise 100cm3 Isopropylether hinzu.
aminomethyl-adamantan-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 3000C.
und gibt anschließend 5,8cm3 Essigsäureanhydrid sowie 0,68g Adams Platir.oxid hinzu. Dann führt man 5 Stunden lang diekatalytische Hydrierung bei einer Temperatur von 50°C unter einem Anfangsdruck von 400OkPa durch. Nach Abkühlung filtriertman den Katalysator über ein Clarcel-Bett DIC und dampft unter vermindertem Druck (5,2 kPa) ein. Der Verdampfungsrückstandwird dann in 100cm3 Wasser ekristallisiert.
einer 28%igen Lösung von Ammoniak in Wasser hinzu und anschließend, in Portionen, 20g Adamantan-2-on. Man erhitzt5 Stunden lang unter Rückfluß. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von O0C säuert man durch Zugabe von 2 N-Salzsäure aufeinen pH-Wert von 1 an. Das unumgesetzte Adamantanon wird über einer Glasfritte zentrifugiert und das Filtrat uurch Zugabevon 2 N-Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 9 neutralisiert. Der Niederschlag wird über einer Glasfritte zentrifugiert, fünfmalmit 20cm3 Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (2,5kPa) getrocknet.
der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 8/1) in 3cm3 Methanol und 12cm31 N-Natronlauge sowie 2,46g Kaliumtetrachloroplatinat in Lösung von 12cm3 Wasser. Man erhält auf diese Weise 1,23g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|3.2.1.)-octan)-dichlor-platin-Hydrat (Mischung der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 8/1) in Form eines gelb-beigen Pulvers, dasunter Zersetzung bei 3260C schmilzt.
kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
(Mischung der exo- und endo-Racemate, Verhältnis 8/1) in 100cm3 6N-Salzsäure. Kly.n erhitzt 18 Stunden lang unter Rückfluß,nimmt den Verdampfungsrückstand in 30cm3 Ethanol und 100cm3 Ethylether auf und erhält 3,1 g 2-Amino-2-aminomethylbicyclo[3.2.1.]-octan-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 284-2Q6°C.
die folgende Art und Weise erhalten werden:
endo-Racemate, Verhältnis 8/1) in 140cm3 Essigsäure und 8,8cm3 Essigsäureanhydrid sowie in Anwesenheit von 0,9g Adams
enthält, unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Ethanol-Mischung (75/25, Vol.) und sammelt Fraktionen von 100 cm3. Die Fraktionenzwischen 1400 und 3100cm3 werden bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,75g 2-Acetylamino-2-acetyiaminomethyl-bicyclo[3.2.1.]-octan in Form von feinen weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 92-930C.
endo-Racemate, Verhältnis 8/1) in 150cm3 Ethylether und 5,6cm3 Essigsäureanhydrid, und erhält 10,16g 2-Acetylamino-2-cyano-bicyclo[3.2.1.]-octan in Form von feinen weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 78-800C.
vermindertem Druck (5,2 kPa) konzentriert und die wäßrige Phase fünfmal mit 200cm3 Ethylether extrahiert. Die ätherische Phasewird zweimal mit 50cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (5,2 kPa) bis zu einem
Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 1,14g exo-S-Amino-a-aminomethyl-bicycloia^.i.l-octan-Dihydrochlorid in 10cm3 Methanol und 10cm31 N-Natronlauge sowie 2,08g Kalium-tetrachloroplatinat in Lösung von 21 cm3 Wasser.
Man erhält auf diese Weise 1,32g cis-(exo-3-Amino-3-aminomethylbicyclo[3.2.1.]-octan)-dichlorplatin in Form eines gelben Pulvers, das unter Zersetzung bei 3320C schmilzt.
Das exo-3-Amino-3-aminomethyl-bicyclo[3.2.1 J-octan-Dihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4 g exo-3-Acetylamino-3-acetylaminomethyl-bicyclo[3.2.1 .]-octan in 100cm3 SN-Salzsäure. Man erhitzt 1ti Stunden lang unter Rückfluß, nimmt den Verdampfungsrücksi3nd in 50cm3 Etnanol und 100cm3 Ethylether auf und erhält 2,15g exo-3-Amino-3-aminomethyl-l)icyclo[3.2.1 J-octan-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristajlen, die unter Zersetzung bei 296-298°C schmelzen.
Das exo-3-Acetylamino-3-acetylaminomethyl-bicyclo[3.2.1.l-octan kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4g exo-3-Acetylamino-3-cyano-bicyclo(3.2.1.]-octan in 60cm3 Essigsäure und 3,8cm3 Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von 0,5g Adams Pla'.inoxid. Man konzentriert bis- zur Trockne, Chromatographien über eine Kolonne mit 5,5cm Durchmesser, die 300g Kieselgel enthält, eluiert mit einer Ethylacetat-Ethanol-Mischung (85/15, Vol.) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die Fraktionen zwischen 1 200 und 1800 cm3 werden bis zur Trockne konzentriert und man erhält auf diese Weise 4,1 g exo-3-Acetylaminci-3-acetylaminomethyl-bicyclo[3.2.1.!-octan in Form eines farblosen Öles.
NMR-Spe' .rum (200MHz, DMSO, delta in ppm)
8,00 It1-Ch2-NH-CO-CH3)
7,40 (s,-NH-CO-CH3)
3,30 (d, -CH2-NH-CO-CH3)
1,65 und 1,82 (2s, -CO-CH3 und-CO-CH3)
1,25 bis 1,60 und 1,90 bis 2,15 (massiv, 12H des Ringes)
Das exo-3-Acetylamino-3-cyano-bicyclo(3.2.1 .j-octan kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 10g exo-3-Amino-3-cyano-bicyclo[3.2.1.]-octan in 100cm3 Ethylether und 10cm3 Essigsäureanhydrid. Man konzentriert bis zur Trockne, Chromatographien den Rückstand über eine Kolonne mit 8cm Durchmesser, die 500g Kieselgel enthält, eluiert mit einer Dichlormethan-Ethylacetat-Mischung (90/10, Vol.) und sammelt Fraktionen von 100cm3. Die Fraktionen zwischen 1400 und 3000cm3 werden bis zur Trockr.e konzentriert, und man erhält 8,69g exo-3-Acetylamino-3-cyano-bicyclo|3.2.1.)-octanin Form eines farblosen viskosen Öles
NMR-Sepektrum (200MHz, DMSO, delta in ppm)
8,35 (3,-NH-CO-CH3)
1,90 (s,-CO-CH3)
1,40 bis 2,05 und 2,35 bis 2,45 (massiv, 12H des Ringes)
Das exo-S-Amino-S-cyano-bicycloP^.I J-octan kann unter den von H.Christensen et coll., J. Med. Chem., 26,1374-1378 (1983) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 2,27g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo(2.2.2.)-octan-Dihydrochlorid in 15cm3 Methanol und 20cm31 N-Natronlauge sowie 4,15g Kalium-tetrachloroplatinat in Lösung von 42cm3 Wasser.
Man erhält auf diese Weise 1,93g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.2.)-octan)-dichlor-platin in Form eines gelb-beigen Pulvers, das unter Zersetzung bei 3170C schmilzt.
Das 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|2.2.2.]-octan-Dihydrochlorid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4,6g 2-Acetylaminomethyl-bicyclo[2.2.2.]-octan in 100cm3 ΘΝ-Salzsäure.
Man erhitzt 48 Stunden lang unter Rückfluß, nimmt den Verdampfungsrückstand in 25cm3 Ethanol und 75cm3 Ethylether auf und erhält 3g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.2.]-octan-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
Das 2-Acetylamino-2-acetylaminomethyl-bicyclo[2.2.2.]-octan kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 5,8 g 2-Acety lamir.o-2-cyano-bicyclo[2.2.2.]-octan in 100cm3 Essigsäure und 5,6cm3 Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von 0,6 g Adams Platinoxid. Man chromatographiert den Verdampfungsrückstand über eine Kolonne mit 5,5cm Durchmesser, die 200g Kieselgel enthält, eluiert mit einer Ethylacetat-Ethanol-Mischung (75/25, Vol.) und sammelt Fraktionen von 50cm3. Die Fraktionen zwischen 800 und 1750cm3 werden bis zur Trockne konzentriert, und man erhält auf diese Weise 5,45g 2-Acetylamino-2-acetylaminomethyl-bicyclo[2.2.2.]-octan in Form
eines blaß-gelben viskosen Öles.
NMR-Spektrum (200MHz, DMSO, delta in ppm)
7,35 (t, -CH2-NH-CO-CH3)
6,30 (8,-NH-CO-CH3)
3,45 (^-CH2-NH-CO-CH3)
1,82 und 1,98 (2 S1-CO-CH3 und-CO-CH3)
1,35 bis 2,25 (massiv, 12 H des Ringes)
Das 2-Acetylamino-2-cyano-bicyclo[2.2.2.]-octan kann auf die folgende Art und Weise erhalten worden: Man löst 9,92g Bicyclo[2.2.2.]-octanon in 100cm3 Ethylether und gibt 0,5g Zinkiodid hinzu sowie anschließend zu der erhaltenen Suspension eine Lösung von 10g Trimethylsilyl-cyanid in 20cm3 Ethylether. Das Rühren wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 20 und 250C fortgesetzt, und danach gibt man 120cm3 einer bei O0C gesättigten Lösung von Ammoniak in
Methanol hinzu und hält die erhaltene Suspension 4 Stunden lang unter Rückfluß. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck (5,2kPa) verdampft, der Rückstand in 160cm3 Ethylether aufgenommen, 12cm3 Essigsäureanhydrid zugegeben und 16Stunden lang bei einer Temperatur von 2O0C gerührt. Nach Konzentrieren der Lösungsmittel wird der Rückstand über eine Kolonne mit 10cm Durchmesser, die 1500g Kieselerde enthält, unter Eluieron mit einer Dichlormethan-Ethylacetat-Mischung (90/10 während 6000cm3 und danach 50/50, Vol.) chromatographiert und man sammelt Fraktionen von 50cm3. Die Fraktionen zwischen 6050 und 6450cm3 werden bis zur Trockne konzentriert und man erhält auf diese Weise 5,9g 2-Acetylamino-2-cyanobicyclo(2.2.2.]-octan in Form eines blaß-gelben viskosen Öles.
NMR-Spektrum (300MHz, CDCI3, delta ir. ppm) 5,9 (s,-NH-CO-CH3) ' 2,05 (s,-CO-CH3)
1,6 bis 2,5 (massiv, 12H des Ringes)
Das Bicyclo(2.2.2.]-octanon kann unter den von B. Roche et coll., J. Org. Chem., 49 (21), 3881-3887 (1984) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
racemischen endo-Form in 5cm3 Methanol und 3cm31 N-Natronlauge sowie 0,61 g Kalium-tetrachloroplatinat in Lösung von6 cm3 Wasser.
werden:
10cm3 eine 2 N-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether hinzu. Nach Konzentreren bis zur Trockne wird das erhaltene Pulverin 5cm3 Wasser gelöst und man stellt den pH-Wert in Anwesenheit von 10cm3 Dichlormethan durch Zugabe von4 N-Natronlauge auf 10 ein. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit zweimal 5cm3 Dichlormethan reextrahiert, dievereinigten organischen Phasen werden mit 5cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
hinzu. Der entstandene Niederschlag wird zentrifugiert und zweimal mit 2cm3 Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise0,44g 8-Amino-8-aminomethyl-tricyclo(5.2.1.0.^.ej-decan-Dihydrochlorid, racemische endo-Form, in Form von weißen
werden:
2,6]-decyl-8-carboxamid in der racemischen endo-Form in 300cm3 Ethanol und 12cm31 N-Salzsäure in Anwesenheit von 0,5g
einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert, und man erhält auf diese Weise 1,62g 8-Aminotricyclo[5.2.1.0./2,6]-decyl-8-carboxamid in Form von glänzenden weißen Blättchen vom Schmelzpunkt 1310C.
carbonsäure in der racemischen endo-Form in 150cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,05cm3 wasserfreiem Triethylaminsowie 2,1 cm3 Chlorameisensäure-isobutylester, und unter Einleitung von Ammoniak. Der gebildete Niederschlag wird in200cm3 Wasser gegossen, zentrifugiert, dreimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von80°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,11 g e-Benzyloxycarbonylamino-tricycloIo^.i.0./2,6]-decyl-8-carboxamid in Formeines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1480C.
von 1 an und extrahiert das Öl, das dann dekantiert wird, mit Dichlormethan. Man rekristallisiert dann nach Konzentrieren denöligen Rückstand in 250cm3 einer Wasser-Ethanol-Mischung (30/70, Vol.) und erhält so 4,98g 8-Benzyloxycarbonylaminotricyclo[5.2.1.0./2,6]-decyl-8-carbonsäure, endo-Racemat, in Form eines weißen Pulvers, das bei 1220C schmilzt.
kann nach den von J. R.Sufrin et coll., MoI. Pharmacol., 15,661-677 (1979) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
12 cm3 Wasser.
Das e-Amino-e-aminomethyl-tricyclolS^.I.O.^.ei-decan, exo-Racemat, kann auf dio folgende Art und Weise erhalten werden: Man verfährt wie In Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,97 g 8-Acetylamino-8-acetylaminomethyl-tricyclo[5.2.1.0./2,6]-dec3n, exo-Racemat, in 50 cm3 6 N-Salzsäure. Man erhitzt 24 Stunden lang unter Rückfluß, nimmt den Verdampfungsrückstand in 20 cm3 Ethanol und 80cm3 Ethylether ai'f und erhält 1,26g 8-Amino-8-aminomethyl-tricyclo(5.2.1.0./2,6l-dec£ln-Dihydrochlorid, exo-Racemat, in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 273-2750C.
Das 8-Acetylamino-8-acetylaminomethyl-tricyclo-[5.2.1.0./2,6)-decan, exo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 5,8 g 8-Acotylamino-8-cyano-tricyclo(5.2.1.0./2,6]-decan, exo-Racemat, in 100cm3 Essigsäure und 5,6cm3 Essigsäure-anhydrid und in Anwesenheit von 0,6g Adams Platin. Man rekristallisiert den Verdampfungsrückstand in 200cm3 einer Ethanol-Wasser-Mischung (25/75, Vol.) und erhält 4,33g S-Acetylamino-8-cyanotricyclo[5.2.1.0./2,6]-decan, exo-Racemat, in Form von glänzenden weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 2040C. Das 8-Acetylamino-8-cyano-tricyclo[5.2.1.0./2,6|-decan, exo-Racemat, kann auf die (olgende A1I und Weise erhalten werden: Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4g 8-Amino-8-cyano-tricyclo[5.2.1.0./2,6]-decan, exo-Racemat, in 100cm3 Ethylether und 3,8Dcm3 Ersigsäure-anhydrid, und erhält 4,35g 8-Acetylamino-8-cyano-tricyclo|5.2.1.0./2,6]-decan, exo-Racemat, in Form von feinen weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1410C.
Das 8-Amino-8-cyano-tricyclo/5.2.1.0./2,6/-decan, exo-Racemat, wird quantitativ aus seinem Hydrochlorid erhalten, das seinerseits in Form des exo-Racemates unter den von J.R.Sufrin et coll., MoI. Pharmacol., 15,661-677 (1979) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden kann.
Man erhitzt eine Lösung von 2,07g Kalium-tetrachloroplatinat und 3,32g Kaliumiodid in 20 cm3 Wasser 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 8O0C. Dann gibt man die auf diese Weise erhaltene Kalium-tetraiodoplatinat-Lösung zu einer Lösung von 1,06g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|2.2.1.1-heptan-Dihydrochlorid, in Form des exo-Racemates (1R, 2R, 4S) und (1S, 2S, 4 R), in 5cm3 Methanol und 10cm31 N-Natronlauge. Nach 3 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 250C unter Lichtausschluß wird der entstandene Niederschlag über eine Glasfritte zentrifugiert, dreimal mit 5cm3 Wasser und danach mit 5cm3 Aceton gewaschen. Man erhält auf diese Weise 2,67g des Diiod-Komplexes.
Die Gesamtmenge dieses Komplexes wird in 10cm3 Methanol und 90cm3 Wasser suspendiert und danach setzt man 1,55g Silbernitrat hinzu und rührt 4 Stunden lang unter Lichtausschluß. Nach Zentrifugieren des gebildeten Silberiodids wird die Lösung über eine Patrone der Porosität 3μιτι geklärt.
Zu der auf diese Weise erhaltenen Diaqua-platin-dinitrat-Lösung gibt man 1,01g Kaliumchlorid und rührt danach 4 Stundenlang unter Lichtausschluß. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und dreimal mit 10cm3 Wasser gewaschen. Man erhält auf diese Weise 1,34g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|2.2.1 ,l-heptanl-dichlor-platin-Monohydrat, exo-Racemat, in Form eines gelb-beigen Pulvers, das unter Zersetzung bei 3330C schmilzt.
Das 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1 .l-heptan-Dihydrochlorid, exo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 7,85g 2-Acetylamino-2-acetylaminomethyl-bicyclo[2.2.1.j-heptan, exo-Racemat, in 250cm3 Salzsäure. Man erhitzt 8 Stunden lang unter Rückfluß, nimmt den Verdampfungsrückstand in 100cm3 Ethanol und 300cm3 Ethylether auf und erhält 6,87 g2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1.]-heptan-Dihydrochlorid in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 2710C.
Das 2-Acetylamino-2-acetylaminomethyl-bicyclo(2.2.1 J-heptan, exo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 7,14g 2-Acetylamino-2-cyano-bicyclo[2,2.1 .!-heptan, exo-Racemat, in 250cm3 Essigsäure und 7,5cm3 Essigsäure-anhydrid und in Anwesenheit von 0,7 g Adams Platinoxid. Man nimmt den Verdampfungsrückstand in 100cm3 Wasser und Ethanol (80/20, Vol.) auf und erhält auf diese Waise 8,7g 2-Acetylamino-2-acetylaminomethyl-bicyclo(2.2.1.j-heptan in Form von feinen weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 2080C. Das 2-Acetylamino-2-cyano-bicyclo[2.2.1 .j-heptan, exo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 6,33g 2-Amino-2-cyano-bicyclo[2.2.1 .!-heptan, Mischung der exo- und endo-Racemate (Verhältnis 8/1), in 100cm3 Ethylether und 4,7cm3 Essigsäure-anhydrid, und erhält nach Rekristallistion in 300cm3 einer Ethanol-Wasser-Mischung (15/85, Vol.) 7,14g 2-Acetylamino-2-cyanobicyclo[2.2.1.!-heptan in Form von feinen weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1640C.
Man arbeitet unterden von H. S.Tager et. coll., J. Am. Chem. Soc. 94 (3), 968-972 (1972) beschriebenen Bedingungen und erhält nach zwei aufeinanderfolgenden Rekristallisationen in einem Minimum an 1 N-Salzsäure das 2-Amino-2-cyano-bicyclo[2.2.1 .]-heptan-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232-233°C.
Das 2-Amino-2-cyano-bicyclo[2.2.1 J-heptan kann quantitativ in Form eines farblosen Öles, das bei etwa 2O0C kristallisiert und der Mischung der exo· und endo-Racemate in einem Verhältnis von 8/1 entspricht, durch Neutralisation seines Hydrochlorides erhalten werden.
Man löst unter Lichtausschluß 0,098g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyc!o[2.2.1 .!-heptan, endo-Racemat, in 10cm3 Methanol und 15cm3 Wasser. Dann gibt man eine Lösung von 0,258g Kalium-trichlor(ethylen)-platinat (Zeise-Salz) in 5cm3 Methanol hinzu. Dann erhitzt man 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 350C und rührt danach noch 20 Stunden lang bei 2O0C. Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert, zweimal mit 2,5cm3 einer Methanol-Wasser-Mischung (50/50, Vol.) und dann mit 2,5cm3 Methanol gewaschen. Man erhält auf diese Weise 0,150g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo|2.2.1.]-heptan)-dichlor-platin-Dihydrat, endo-Racemat (1R, 2S, 4S) und (1S, 2R, 4R), in Form eines gelb-beigen Pulvers, das unter Zersetzung bei 3220C schmilzt.
Das 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1 .!-heptan, endo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man löst unter Stickstoff 0,308g 2-Amino-bicycloi2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid,endo-Racfjmat, in 25cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und fügt 10cm3 einer 1 N-Lösung von Diboran in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Dann hält man die Mischung 20 Stunden lang unter Rückfluß und setzt nach Abkühlung auf O0C 20cm3 Etha iol hinzu sowie unter Vorsicht 5cm3 einer 2 N-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck (5,2 kPa) bis*ur
Trockne verdampft, der Rückstand in 20cm3 Wasser aufgenommen, durch Zugabe von 1 N-Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisiert und anschließend dreimal mit 20cm3 Dichlormethan extrahiert. Man erhält auf diese Welse 0,195 g 2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1 .!-heptan in Form eines blaßgelben Öles. Dieses Diamin kann durch sein Hydrochlorid charakterisiert werden, oin weißes Pulver, das bei 2910C schmilzt.
Das 2-Amino-bicyclo(2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, endo-Racemat, kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Man bringt 4,32g 2-Benzyloxycarbonylamino-bicyclo(2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, endo-Racamat, in 150cm3 Ethanol und 15cm31 N-Salzsäure in Suspension und setzt anschließend 0,5g Palladium-Kohle (10%ig) hinzu. Dann unterwirft man die Mischung 4 Stunden lang bei einerTemperatur von 50°Ceinem Wasserstoffdruck von 14OkPa. Nach Abkühlung, Abfiltrieren des Katalysators und Konzentrieren des Filtrates unter vermindertem Druck (5,2 kPa) bis zur Trockne wird der Rückstand in 100cm3 Wasser aufgenommen, durch Zugabe von 2 N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gebracht und viermal mit 100cm3 Dichlormethan extrahiert. Man erhält auf diese Weise 1,66g 2-Amino-bicyclo[2.2.1 .]-heptyl-2-carboxamid in Form von glänzenden weißen Blättchen vom Schmelzpunkt 178°C.
Das 2-Bonzyloxycarbonylar.iino-bicyclo[2,2.1.]-heptyl-2-carboxamid, endo-Racemat, wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Man löst 11,6g 2-Benzyloxycarbonylamino-bicyclo[2.2.1.|-heptyl-2-carbonsäure, endo-Racemat, in 200cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und 6,2cm3 wasserfreiem Triethylamin. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von -20°C setzt man 5,7cm3 Chlorameisensäure-isobutylester hinzu und rührt die erhaltene weiße Suspension eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -2O0C. Danach leitet man unter Rühren bei einerTemperatur von O0C Ammoniak bis zur Sävtigung ein. Dann setzt man das Rühren 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 20°C fort, gießt den gebildeten Niederschlag in 700cm3 Wasser, zentrifugiert, wäscht dreimal mit 50cm3 Wasser und trocknet im Trockenschrank bei einer Temperatur von SO0C. Man erhält auf diese Weise 9,5g 2-Benzyloxycarbonylamino-bicyclo[2.2.1 .]heptyl-2-carboxamid in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 188°C.
Die 2-Benzyloxycarbonylamino-bicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carbonsäure,3iido-Racemat, wird auf die folgende Art und Weise hercjstellt:
Man löst 12,4g 2-Amino-bicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carbonsäure, Mischung der endo- und exo-Racemate (Verhältnis 12/1), in 220cm31 N-Natronlauge. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von -10"C setzt man 18,3cm3 Chlorameisensäure-benzylester hinzu, rührt anschließend 5 Stunden lang und läßt die Temperatur dann von -10°C auf +2O0C ansteigen. Anschließend wird der Überschuß von Chlorameisensäure-benzylester zweimal mit 100cm3 Ethylether extrahiert und die wäßrige Phase durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert sowie das dann dekantierte Öl dreimal mit 100cm3 Dichlormethan extrahiert. Nach Verdampfen des Dichlormethans unter vermindertem Druck (5,2 kPa) wird der ölige Rückstand in 300cm3 einer Wasser-Ethanol-Mischung (65/35, Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 13,5g 2-Benzyloxycarbonylamino-bicycloI2.2.1 .]-heptyl-2-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1290C. Die 2-Amino-bicyclo[2.2.1.1-heptyl^-carbonsäure, Mischung der endo- und exo-Racemate (Verhältnis 12/1), kann unter den von H. N. Christensen et coll., J. BIoI. Chem., 244 (6), 1510-1520 (1969) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
heptandihydrochlorid, in Form des endo-Racemats, in 70cm3 Wasser, 14cm3 einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung undvon einer Lösung von 2,906g Kaliumtetrachlorplatinat in 30cm3 Wasser.
erhalten werden:
wasserfreiem Tetrahydrofuran und fügt 27cm3 einer 2molaren Lösung des Boran-dimethylsulfidkomplexes in Tetrahydrofuranzu. Man erhitzt während 20 Minuten unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügt man 20cm3 Methanol zu und konzentriert unterreduziertem Druck (5,2 kPa) zur Trockne; der Rückstand wird in 100cm3 Ethanol aufgenommen und mit 0,5g Ruß-50S behandelt,dann fügt man 100cm3 einer 0,5molaren Chlorwassorstoffsäurelösung in Diethylether zu. Das rohe Dihydrochlorid wirdabgesaugt, dann aus 150cm3 Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 1,658g 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo(2.2.1.]-heptan-dihydrochlorid in Form weißer Kristalle, die bei 2820C schmelzen.
in Form des endo-Racemats, erhält man 1,54g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid in Form weißer Kristalle, diebei 1290C schmelzen.
deren Verdünnung mit Wasser aus. Es wird deshalb viermal mit 75cm3 Ethylacetat extrahiert, dann werden die vereinigtenorganischen Phasen zweimal mit 20cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck(5,2 kPa) zur Trockne konzentriert. Das verbleibende Öl wird mittels Chromatographie auf einer Säule mit einem Durchmesservon 4cm, die 400g Kieselsäure enthält, gereinigt, wobei man mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 20cm3 sammelt. Die
oxabicyclo|2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form eines weißen Pulvers, das bei 74,50C schmilzt.
mit Dichlormethan extrahierte Rohprodukt ist rein und erfordert kein Umkristallisieren. Man erhält so 5,09g
2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo[2.2.1 .l-heptyl-2-carbonsäure, in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 1190C. Die 2-Amino-7-oxabicyclo!2.2.1.]-heptyl-2-carbonsäure, endo-Racemal, kann auf folgende Weise erhalten werden: Man beschickt in einen 1000ccm-Autoklaven 14,58g 5,5-Spiro-2'-(7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl)-hydantoin,endo-Racemat, 126,2g Bariumhydroxid-octahydrat und 400cm3 Wasser und man erhitzt unter Rühren während 10 Stunden auf 160°C. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmischung auf 600cm3 Wasser und bringt zum Rückfluß. Der Bariumhydroxid-Überschuß wird in der Wärme abgesaugt, man fügt zu dem Filtrat 6,6g Ammoniumcarbonat, dann festes CO2, bis keine Ausfällung mehr zu erkennen ist, man bringt erneutzum Rückfluß und filtriert das Bariumcarbonat in der Wärme. Man fügtzu dem Filtrat erneut SOg festes CO2 zu und erhitzt während einer Stunde bei 5O0C. Man filtriert erneut von wenig Bariumcarbonat ab, konzentriert anschließend das Filtrat unter reduziertem Druck (2,5 kPa> zur Trockne. Man erhält so nach dem Trocknen im Trocknungsofen bei 1000C 12,15g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1 .]-heptyl-2-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers, das bei 298 bis 90C schmilzt. Das 5,5-Spiro-2'-(7-oxabicycloI2.2.1 .]-heptyl)-hydantoin, endo-Racemat, kann auf folgende Weise erhalten werden: Man löst 36,9g Ammoniumcarbonat bei 3O0C in 450cm3 wäßrigem 50%igem Ethanol, fügt dazu unter Rühren 16,8g racemisches 7-Oxabicyclo[2.2.1.]-heptan-2-on, das in einer Lösung von 75cm3 50%igem Ethanol vorliegt, man erhitzt dann während 4 Stunden bei 5O0C. Sodann fügt man 10,14g Kaliumcyanid in 150cm3 50%igem Ethanol zu und man erhitzt 20 Stunden bei 5O0C. Die Reaktionsmischung wird auf 150cm3 konzentriert und man kühlt während 2 Stunden auf 50C. Das ausgefallene rohe Spirohydantoin wird dann abgesaugt, dreimal mit 10cm3 Wasser gewaschen, wobei es etwa 5% exo-Racemal enthält. Durch Umkristallisieren aus 400cm3 Wasser erhält man 19,65p 5,5-Spiro-2'-(7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl)-hydantoin, reines endo-Racemat, in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 3060C.
Das racemische 7-Oxabicyclo[2.2.1.]-heptan-2-on kann hergestellt werden gemäß P.Vogel, Helv.Chim. Acta, 1984,67,1612-1615.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von einer Lösung von 0,355g 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1.1-heptandihydrochlorid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeron, in 15cm3 Wasser, 3,3cm3 einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung und von einer Lösung von 0,685g Kaliumtetrachlorplatinat in 5cm3 Wasser.
Man erhält so 0,321 g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1.)-heptan)-dichlor-platin, rechtsdrehendes endo-Enantiomeres-Monohydrat, in Form eines blaßgelben Pulvers, das unter Zersetzung bei 3030C schmilzt.
Das 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptan-dihydrochlorid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren, kann auf folgende Weise erhalten ..-erden:
Man arbeitet wie im Beispiel 12, ausgehend von 0,375g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren. Man erhält so 0,421 g 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1 .!-heptandihydrochlorid, rechtsdrehendes endo-Enantiomeres, in Form weißer Kristalle, die bei 28O0C schmelzen und deren Drehwert in 0,5%iger wäßriger Lösung +8,5° (± 0,4°) beträgt, bei 2O0C imd 365 nm.
Das 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.l-heptyl-2-carboxamid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man arbeitet wie im Beispiel 11. Ausgehend von 0,755g 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren, erhält man 0,389g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid, rechtsdrehendes endo-Enantiomeres, in Form weißer Kristalle, die bei 1230C schmelzen.
Das 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren, kann durch Aufspaltung des in Beispiel 12 beschriebenen Racemats erhalten werden:
Man chromatographiert an einer Säule mit einem Durchmesser von 5cm und einer Länge von 20cm, die 250g einer Phase vom Cellulose-Typ enthält, 0,3g 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo|2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid, ii. Form des endo-Racemats, wobei man mit einer Ethanol/Hexan-Mischung (Volumenverhältnis 25/75) mit einem Durchsatz von 30cm3/Minute eluiert, mittels UV-Absorption bei 267nm überwacht und die Fraktionen zwischen 880 und 1035cm3 auffängt. Nach Durchführung von sechs aufeinanderfolgenden Chromatographie-Gängen, wie oben beschrieben, erhält man 0,810g 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, rechtsdrehendes endo-Enantiomeres, in Form weißer Kristalle, die bei 680C schmelzen und deren Drehwert in 1%iger methanolischer Lösung +30,3° (± 0,6°) beträgt, bei 2O0C und 365nm.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von einer Lösung von 0,323g 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo(2.2.1.jheptandihydrochlorid, in Form des rechtsdrehenden endo-Enantiomeren, in 15cm3 Wasser, 3cm3 einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung und von einer Lösung von 0,623g Kaliumtetrachlornlatinat in 5cm3 Wasser.
Man erhält so 0,251 g cis-(2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1.)-heptan)-dichlorplatin, linksdrehendes endo-Enantiomeres-Monohydrat, in Form eines blaßgelben Pulvers, das unter Zersetzung bei 3030C schmilzt.
Das 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptan-dihydrochlorid, in Form des linksdrehenden endo-Enantiomeren, kann auf folgende Weise erhalten werden:
Man arbeitet /vie im Beispiel 12, ausgehend von 0,406g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid, in Form des linksdrehenden endo-Enantiomeren. Man erhält so 0,347 g 2-Amino-2-aminomethyl-7-oxabicyclc[2.2.1 .j-heptan-dihydrochlorid, linksdrehendes endo-Enantiomerer, in Form weißer Kristalle, die bei 28O0C schmelzen und deren Drehwert in 0,5%iger wäßriger Lösung -8,2° (± 0,4°) beträgt, bei 20°C und 265nm.
Das 2-Amino-7-oxabicyclo(2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form des linksdrehenden endo-Enantiomeren, kann man auf folgende Weise erhalten:
Man arbeitet wie im Beispiel 11. Ausgehend vcri 0,798g 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyc!o[2.2.1.l-heptyl-2-carboxamid, in Form des linksdrehenden endo-Enantiomeren, erhält man 0,420g 2-Amino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, linksdrehendes endo-Enantiomeres, in Form weißer Kristalle, die bei 123°C schmelzen.
Das 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicyclo[2.2.1.]-heptyl-2-carboxamid, in Form des linksdrehendun endo-Enantiomeren, kann man durch Aufspaltung des in Beispiel 12 beschriebenen Racemats erhalten:
Man arbeitet wia im Beispiel 13. Nach Durchführung von sechs aufeinander folgenden Chromatographie-Gängen unter Einsatz von 0,3g Racemat und nach Auffangen der Fraktionen zwischen 750 und 850cm3 erhält man 0,860g 2-Benzyloxycarbonylamino-7-oxabicycloI2.2.1.)-heptyl-2-carboxamid, linksdrehendes endo-Enantiomeres, in Form weißer Kristalle, die bei 68°C schmelzen und deren Drehwert in 1%iger methanolischer Lösung -30,2° (± 0,6°) beträgt, bei 2O0C und 365nm.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) in reinem Zustand (in freier Form odor in Form von Salz) oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf parenteralem Weg angewendet werden.
Die Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls weitere Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispergenzien enthalten. Die Sterilisierung kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Inkorporierung sterilisierender Mittel in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen steriten Zusammensetzungen hergestellt werden, die man im Moment ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in anderen injizierbaren sterilen Medien auflöst.
In der Humantherapeutik sind die erfindungsgemäßen Medikamente insbesondere nützlich bei der Bestrahlung kanzerogener Zustände des Verdauungstraktes, der Lunge, der Hoden oder der Ovarien sowie des Kopfes oder des Halses.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen Faktoren der zu behandelnden Person für die geeignetste hält.
Die bevorzugte Art der Verabreichung ist der intravenöse Weg. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Medikamente beim Menschen im Verhältnis von 250 bis 1000 mg/m2 pro Behandlung auf intravenösem Weg angewendet werden.
Das folgende, als nicht einschränkend angegebene Beispiel veranschaulicht eine erfindungsgemäße Zusammensetzung:
Man stellt einen Flakon von EOcm3 her, der 835,3mg cis-(1-Amino-1-aminomethyl-bicycloI3.2.1.]-octan)-dichlor-platin-Hydrat enthält und eine Ampulle, die 50cm3 isotonisches Glucose-Serum aufweist und dazu bestimmt ist, im Moment der Verwendung dem Flakon hinzugefügt zu werden.
Die auf diese Weise hergestellte Lösung, die 800mg cis-(1 -Amino-1-aminomethyl-bicyclo[3.2.1 .]-octan)-dichlor-platin enthält, ist fertig, um in eine Perfusions-Flüssigkeit eingebracht zu werden.
O OR3
II/
Ai Ο — Ρ
\ / Pt
A2 O — C
Il
H2N - CH - CH - NH2 4 5
(Y)n
Rl CH2 - NH2 I n X
(i)n
Formelblatt
NH2 · Xi
NH2 X2
(D
O - C - (CR6R7)n -C-O
Il - Il
O O
(III)
- O - C - (CR6R7)n -p O O
(IV)
NH 2
NH2
-4H'
(V)
NH2 OH2
(VI)
HOC -O
jj0H
(Vna)
HOC -O
OH
(VIIb)
mti ι
UH2. I
(VIII]
(XVI)
R1 ^ K2 NH2
(XVII)
Claims (14)
1. Neue komplexe Platin-Derivate der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt), in der
- Ri und R2 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten polycyclischen Kohlenstoffring mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder teilweise gesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Heterocycius mit 5 bis 11 Ringgiedern bilden, dessen Heteroatom unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt ist, wobei dieses letztere gegebenenfalls durch ein Alkyloxycarbonyf-Radikal substituiert sein kann, und
- X1 und X2 Chloratome darstellen oder zusammen entweder
- ein Radikal der Struktur der Formel (III) bilden, in der η gleich 0 bis 2 ist und R6 und R7, gleich oder verschieden, V1 asserstoffatome bedeuten, oder, wenn η gleich 1 ist, auch Alkyl-Radikale sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cyclobutyl-Radikal bilden können, oder
- ein Radikal der Struktur der Formel (IV) bilden, in der n, R6 und R7 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß die oben genannten Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten,
sowie ihre Hydrate und ihre Salze, wenn sie existieren.
2. Neue komplexe Platin-Derivate gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri und R2 zusammen einen gesättigten polycyclischen Kohlenstoffring bilden, der ausgewählt ist unter: Bicyclo[2.2.1.!-heptan, Bicyclo[3.2.1.]-octan, Bicyclo[2.2.2.]-octan, Bicyclo[3.2.2.]-nonan, Bicyclo(3.3.1.]-nonan, Adamantan, Dekahydronaphthalin, Tetrahydronaphthalin, Spiro[5.5.)-undecan, Tricyclo[5.2.1.0./2,6]-decan oder -indan, oder daß R1 und R2 zusammen einen Heterocycius bilden, der ausgewählt ist unter:
4-Chromanyl, 3-Cumaryl, 4-Homopiperidinyl, 4-Piperidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 3-Chinuclidinyl, 4-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 4-Tetrahydrothiopyranyl, 3-Tetrahydrothiofuranyl oder 4-Tetrahydrochinoleyl, sowie ihre Hydrate und ihre Salze.
3. Neue komplexe Platin-Derivate gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen einen polycyclischen Kohlenstoffring bilden, der ausgewählt ist unter:
Bicyclo[2.2.1.!-heptan, Adamantan, Bicyclo[3.2.1. !-octan, Bicyclo[2.2.2. !-octan oder ι ricyclo[5.2.1.0./2,6]-decan, und in der X1 und X2 Chloratome oder ein Radikal der Struktur der Formel (!V) darstellen, worin η gleich 1 ist und R6 und R7 Wasserstoffatome oder Methyl-Radikale bedeuten oder zusammen ein Cyclobutyl-Radikal bedeuten, sowie ihre Hydrate und ihre Salze.
4. cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.1.l-heptan)-dichlorplatin sowie seine Hydratformen.
5. cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[3.2.1.]-octan)-dichlorplatin sowie seine Hydratformen.
6. cis-(2-Amino-2-aminomethyl-adamantan)-dichlorplatin sowie seine Hydrate.
7. cis-(3-Amino-3-aminomethyl-bicyclo[3.2.1.l-octan)-dichlorplatin sowie seine Hydrate.
8. cis-(2-Amino-2-aminomethyl-bicyclo[2.2.2.J-octan)-dichlorplatin sowie seine Hydrate.
9. Verfahren zur Herstellung eines neuen komplexen Platin-Derivates gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Kalium-tetrachlor-platinat mit einem Diamin der allgemeinen Formel (V) (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der R1 und R2 wie im Patentanspruch 1 definiert sind, daß man anschließend gegebenenfalls, wenn man einen Komplex gemäß Patentanspruch 1 erhalten will, worin X1 und X2 Radikale der Formeln (III) oder (IV) (siehe Formelblatt) sind, den erhaltenen chlorierten Komplex in einen dicarboxylierten oder phosp.ionocarboxylierten Komplex umwandelt und man gegebenenfalls den Phosphonocarboxyl-Komplex in ein Salz umwandelt.
10. Verfahren zur Herstellung eines komplexen Platin-Derivates gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Kaliumtetrachlor-platinat mit einem Diamin der allgemeinen Formel (V) gemäß Patentanspruch 9 in Anwesenheit eines Überschusses an Kaliumiodid umsetzt, den erhaltenen Dijod-Komplex anschließend mit Silbernitrat und dann mit einem Überschuß an Alkalichlorid behandelt, und wenn man einen Komplex gemäß Patentanspruch 1 erhalten will, worin X1 und X2 Radikale der Formel (III) oder (IV) sind, daß man den erhaltenen Dichlor-Komplex in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex umwandelt und gegebenenfalls den phosphonocarboxylierten Komplex in ein Salz umwandelt.
11. Verfahren zur Herstellung eines komplexen Platin-Derivates gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Kaliumtrichlor-(ethylen)-platinat mit einem Diamin gemäß Patentanspruch 9 umsetzt, daß man anschließend, wenn man einen Komplex gemäß Patentanspruch 1 erhalten will, worin X1 und X2 Radikale der allgemeinen Formel (III) oder (IV) sind,
den erhaltenen Dichlor-Komplex in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex umwandelt und gegebenenfalls den phosphonocarboxylierten Komplex in ein Salz umwandelt.
12. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des erhaltenen chlorierten Komplexes in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex über das Zwischenprodukt des Diaqua-dinitrat-Komplexes der allgemeinen Formel (Vl) (siehe Formelblatt), in der Ri und R2 gemäß den Patentansprüchen 9 bis 11 definiert sind, das man mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel (Vila) oder (VIIb) (oiehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der R6, R7 und η gemäß den Patentansprüchen 2 bis 6 definiert sind, daß man anschließend gegebenfalls den Phosphonocarboxyl-Komplex aus seinem Salz freisetzt und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt.
13. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung des erhaltenen Dichlor-Komplexes in einen dicarboxylierten oder phosphonocarboxylierten Komplex über das Zwischenprodukt eines Diaqua-dinitrat-Komplexes der allgemeinen Formel (Vl) (siehe Formelblatt) erfolgt, in der R1 und R2 gemäß den Patentansprüchen 9 bis 11 definiert sind, das man anschließend über ein Anionen-Austauschharz (OH-Form) passieren läßt und eine Säure der allgemeinen Formel (Vila) oder (VII b) zugibt, in der R6, R7 und η gemäß den Patentansprüchen 9 bis 11 definiert sind, und daß man anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Komplex in ein Salz umwandelt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein komplexes Platin-Derivat gemäß Patentanspruch 1 als solches, gegebenenfalls in Form seines Salzes oder Hydrates, oder in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, enthält.
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