EP0733039A1 - Substituierte pyrroloanthracene und -dione als immunmodulatoren - Google Patents
Substituierte pyrroloanthracene und -dione als immunmodulatorenInfo
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- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Definitions
- the present invention relates to substituted pyrroloanthracenes and diones, processes for their preparation and their use in medicaments.
- T cell function or activation should have a positive effect on the adjuvant arthritis in the rat as well as on the course of the disease in various human autoimmune diseases.
- the present invention relates to substituted pyrroloanthracenes and diones of the general formula (I)
- a and D are identical or different and represent hydrogen, hydroxyl, halogen, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, or represent straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms,
- R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or
- R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or are branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
- R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, halogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6
- R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or each R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together represent the rest of the formula O form
- T denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
- V denotes a radical of the formula
- R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are benzyl or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which are optionally up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, nitro, cyano , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy or substituted by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, and their salts.
- Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
- Physiologically acceptable salts of the substituted pyrroloanthracenes and diones can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
- Physiologically acceptable salts of the substituted pyrroloanthracenes and diones can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
- Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
- Salts in the context of the present invention are also salts of monovalent metals such as alkali metals and the ammonium salts. Sodium, potassium and ammonium salts are preferred.
- the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and
- the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
- a and D are the same or different and are hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
- R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or
- R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
- R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
- R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or each R 7 and R 8 and / or R 9 and R 10 together represent the rest of the formula O
- T straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
- V means a radical of the formula
- R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and
- Benzyl or phenyl which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, and their Salts.
- a and D are identical or different and represent hydrogen, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
- R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, formyl, phenyl or hydroxy, or
- R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxy or by straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 3 carbon atoms,
- T denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
- V is a radical of the formula
- R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and
- benzyl or phenyl which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, and their salts.
- Y has the meaning of X given above or represents carboxy or an activated carbonyl radical
- T has the meaning given above, in inert solvents, optionally in the presence of a base, into the compounds of the general formula (VI)
- A, D, T, R 1 , R 2 , R 5 and R 6 have the meaning given above and
- Z encompasses the abovementioned scope of X or Y, and in a second step, likewise in the presence of a base and a solvent, with compounds of the general formula (VII)
- V HV (VII), in which V has the meaning given above, implements, or
- R 5 and R 6 have the meaning given above, in the compounds of the general formula (IX)
- Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the processes.
- These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, or dichloro-ethylene-benzene, trichloro-methylene chloride , Triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Xylene is preferred.
- inorganic or organic bases can be used as bases for the processes according to the invention.
- bases preferably include alkali metal hydroxides or such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, barium hydroxide, alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or cesium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide or potassium tert-butoxide, or lithium diisopropylamide (LDA).
- organic amines such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene (DBU), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine.
- alkali metals such as sodium or their hydrides such as sodium hydride as bases. Potassium carbonate, sodium hydride, potassium tert-butoxide and cesium carbonate are preferred.
- the base is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 2 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (III), (V) and (VII).
- Lewis acids such as zinc chloride, titanium tetrachloride, boron tribromide, aluminum chloride or lithium perchlorate or thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or oxalyl chloride are suitable as auxiliaries for activating the carboxylic acid function in the compounds of the general formula (V) and for the Diels-Alder reaction.
- Carbonyl are also suitable Compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or propanephosphoric anhydride or isobutylchloroformate or benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexylfluorophosphate or phosphonic acid diphenyl ester chloride or methanesulfonate, optionally in methanesulfonate or methanesulfonate of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
- bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
- the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 180 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 150 ° C.
- the process according to the invention is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
- the reduction of carbonyl functions is generally carried out using complex hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, preferably using lithium aluminum hydride in inert solvents such as ethers or hydrocarbons or mixtures thereof, preferably in ethers such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C, preferably from + 20 ° C to + 100 ° C, at normal pressure.
- the derivatizations of the substituents R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 listed above are generally carried out according to methods known from the literature, examples being the reduction of aldehydes or alkoxycarbonyl compounds to alcohols ( a), the reduction of double bonds (b) and the alkylation (c) are to be explained with the following: a)
- the reduction of carbonyl compounds to the corresponding alcohols is generally carried out using hydrides, such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride, preferably in the case of the alkoxycarbonyl compounds using lithium aluminum hydride and in the case of aldehydes preferably with sodium borohydride in inert solvents such as ethers, hydrocarbons or alcohols or mixtures thereof, preferably in ethers such as, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or alcohols such as ethanol, in the case
- the reduction of a double bond is generally carried out by hydrogenation with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum or platinum oxides, rhodium, ruthenium, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, or palladium on charcoal, preferably with palladium on charcoal in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C, preferably from + 25 ° C to + 100 ° C.
- Suitable solvents for the hydrogenation are protic solvents such as, for example, methanol, ethanol and / or aprotic solvents such as, for example, tetrahydrofuran, toluene, prostitute thylformamide, methylene chloride,
- the hydrogenation is carried out at a pressure of 1 to 300 arm, preferably at 1 to 20 atm.
- the alkylation is generally carried out in one of the solvents listed above with alkylating agents such as (C 1 -C 8 ) alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted or unsubstituted (C 1 -C 8 ) dialkyl or (C 1 -C 8 ) Diaryl sulfates, preferably methyl iodide, p-toluenesulfonic acid ester or dimethyl sulfate.
- alkylating agents such as (C 1 -C 8 ) alkyl halides, sulfonic acid esters or substituted or unsubstituted (C 1 -C 8 ) dialkyl or (C 1 -C 8 ) Diaryl sulfates, preferably methyl iodide, p-toluenesulfonic acid ester or dimethyl sulf
- Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can then be prepared, for example, by reacting anthracene or its substituted derivatives with maleic anhydride or its substituted derivatives, such as citraconic anhydride, in one of the solvents listed above, preferably toluene or xylene. in a temperature range of 100-150 ° C, preferably at 140 ° C, or in an aprotic solvent, such as methylene chloride, in the presence of one of the Lewis acids listed above, for example aluminum chloride, in a temperature range from 0 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature to + 40 ° C.
- the compounds of the general formula (VI) are new and can be prepared, for example, as described above.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention surprisingly show an immunomodulating effect.
- Adjuvant arthritis model in the rat Freund's adjuvant is produced by adding 10 mg / ml of heat-killed Mycobacterium butyricum in extra-heavy mineral oil.
- Lewis rats receive a 0.1 ml injection of FA (1 mg / animal) subcutaneously into the right hind paw.
- There is an acute inflammation which is characterized by redness, edema and a predominant neutrophil cell infiltration (primary reaction).
- Swelling areas in the treated paw on day 5 are followed by an increase in swelling (chronic inflammatory response) between days 10 and 12 and the appearance of swelling in the opposite untreated paw (secondary immune response).
- the cell infiltration of chronic inflammation and the second immune response are predominantly mononuclear, indicating the presence of cell-directed immunization.
- the animals are observed daily and the swelling is measured in millimeters on days 12 and 16 with a manually adjustable micrometer.
- the swelling peaks on the 16th day, when the animals are killed and tissue samples are taken for histological evaluation.
- the extent of the swelling is determined by calculating the greatest difference between the 16th and the 0th day of the ankle diameter.
- the animals receive the compounds according to the invention in a suspension of 5% polyethylene glycol and 0.5% Tween 80 in phosphate buffer solution p.o. or i.p. on days 0, 1, 2, 5, 7, 9, 12 and 14 [cf. see L. Sokoloff, 1984, Int. Rev. Exp. Pathol. 26, 107; M.E.J. Bittingham et al., 1989, J. Exp. Med. 171, 339; K.M. Connolly et al., 1989, Agents and Actions 27, 328].
- the in vitro activity of the compounds according to the invention results from their ability to inhibit T cell proliferation, which is previously stimulated by serotonin.
- Peripheral mononuclear blood cells are obtained from the blood of healthy subjects from the butty coat. After isolation using isolymph gradients (Pharmacia), the PBMC are washed twice and immediately used. Purified T cells are formed by E-Rossette formation with sheep erythrocytes [cf. Blue, M.-L., J..F. Daley, H. Levine, KA Craig and SF Schlossman, 1986, Biosynthesis and surface expression of T8 by peripheral blood T4 + cells in vitro, J. Immunol. 137, 1202]. Monocytes are partially removed by adhesion to tissue platelet cultures.
- T cells or purified T cells (depleted of monocytes) with 5 ⁇ 10 5 / ml, 100 ⁇ l / well are in RPMI-1640 medium with 10% fetal calf serum (GIBCO) and L-glutamine in 96-well Microculture plates (Becton-Dickinson) cultured under a 5% CO 2 atmosphere at 37 ° C for 7 days.
- the cultures are mixed with 1 ⁇ Ci 3 H-thymidine for 6 h on the 7th day, collected on filter paper, and the incorporated radioactivity is determined by means of liquid scintillation counting.
- test substances are dissolved in 10 mM HCl in order to reach a final concentration of 1 mM each.
- the compounds are mixed 3 ⁇ with series in order to obtain a final concentration between 33 ⁇ M - 0.1 ⁇ M.
- PWM 1: 200, poke weed mitogen
- 5-HT 100 ⁇ M, serotonin
- the positive control is obtained from cultures with T cells, PWM and 5-HT.
- the negative control minimal proliferation
- the inhibitory activity of the test substances is expressed as IC 50 in ⁇ M,
- the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
- the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. In the case of parenteral use, solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
- the oily residue is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed twice with water and dried over sodium sulfate. The organic phase is now concentrated on a rotary evaporator at approx. 35 ° C / 20 mbar. The remaining oil is distilled at 140-150 ° C / 0.1 mbar.
- the hydrogenation of 3.6 g (0.01696 mol) of the compound from Example III is carried out in a steel autoclave in 50 m of methanol and 225 ml of liquid ammonia with the addition of 2 g of Raney nickel at 100-120 bar and 80 ° C. in approx. 4 hours. After the catalyst has been suctioned off, it is washed with methanol and the mother liquor is concentrated on a rotary evaporator at about 35 ° C./20 mbar. 3.5 g of a clear oil are obtained.
- Example 8 13- [3- (4,6-Etheno-perhydro-cycloprop [f] isoindol-2-yl) propyl] -9,10,11,12,14,15-hexahydro-9,10 [3 ' , 4 '] pyrroloanthracene
- the mother liquor is cooled to room temperature and concentrated on a rotary evaporator at approx. 40 ° C / 20 mbar.
- the oily residue is mixed with methylene chloride / water, extracted twice with methylene chloride, the organic phase is washed twice with water and dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at 35 ° C / 20 mbar.
- the remaining residue is washed with methanol / dilute ammonia solution ( 90:10) as eluent on silica gel.
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Abstract
Substituierte Pyrroloanthracene und -dione der allgemeinen Formel (I), in welcher E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel (II) bilden, werden hergestellt, indem man entweder Furanoanthracene oder N-unsubstituierte Pyrroloanthracen mit entsprechend substituierten Alkylaminen umsetzt. Die Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere als Immunmodulatoren, eingesetzt werden.
Description
SUBSTITUIERTE PYRROLOANTHRACENE UND -DIONE ALS IMMUNMODULATOREN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrroloanthracene und -dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 48 04-751 A sind polycyclische Dicarbonsäureimide mit einer antipsychotischen und anxiolytischen Wirkung bekannt. In den meisten Theorien über Autoimmunerkrankungen werden T-Lymphocyten als Initiatoren vieler zellulärer Prozesse benannt, die zu Gewebezerstörung und zu Symptomen führen, die mit spezifischen Autoimmunerkrankungen verbunden sind [Paul, E.W. 1984, Fundamental Immunology, Ravens Press, New York). Die rheumatoide Arthritis ist ein Beispiel für solche Erkrankungen und die Adjuvans-induzierte Arthritis in der Ratte wird als ein repräsentatives Tiermodell dafür angesehen [Lombardino, J.G. 1985, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, John Wiley & Sons, New York]. Für das Ratten Adjuvans Arthritis Modell wurde anhand einer Vielzahl von Studien gezeigt, daß T-Zellen am Fortschreiten des Krankheitsverlaufs beteiligt sind. Außerdem übertragen T-Zellen von Ratten mit Adjuvans Erkrankung, diese Erkrankung auf gesunde Tiere in Abwesenheit von i ndeiner Quelle von Antigen oder anderen entzündlichen Faktoren.
F ich sollte die Inhibition der T-Zellen-Funktion oder der T-Zellen Aktivierung so hl die Adjuvans Arthritis in der Ratte als auch den Krankeitsverlauf verschiedener menschlicher Autoimmunerkrankungen positiv beeinflussen.
Kürzlich wurde ein Serotonintyp-Rezeptor auf Jurkart Zellen identifiziert [Aune, T., M. Kelley, U.A. Ranges, G.E. Bombera, M.P. 1990, J. Immunol. 145, 1826] von
dem angenommen wird, daß er die T-Zellen-Funktion reguliert. Deshalb wird angenommen, daß selektive Antagonisten dieses Rezeptors die T-Zell-Proliferation inhibieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrroloanthracene und -dione der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Halogen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind, worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel
bilden,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, V einen Rest der Formel
bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der substituierten Pyrroloanthracene und -dione können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind außerdem Salze der einwertigen Metalle wie Alkalimetalle und die Ammoniumsalze. Bevorzugt werden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4substituiert sind, worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel
bilden,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O
bilden, T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, V einen Rest der Formel
,
, ,
bedeutet,
worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und
Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Amino oder Aminomethyl substituiert sind,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel
bilden,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V einen Rest der Formel
,
,
bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und
Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, R1 und R2 für Wasserstoff stehen und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
H2N-T-V (III), in welcher T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
X-T-Y (V), in welcher
X für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise aber für
Brom steht,
Y die oben angegebene Bedeutung von X hat oder für Carboxy oder einen aktivierten carbonylischen Rest steht, und
T die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, T, R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und
Z den oben angegebenen Bedeutungsumfang von X oder Y umfaßt, überführt, und in einem zweiten Schritt, ebenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
H-V (VII), in welcher
V die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
[C] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher R5, R6, T und V die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
und anschließend mit Anthracenen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Fall, daß R7 und R8 und/oder R9 und R10 nicht jeweils gemeinsam den Rest der Formel =O bilden, nach üblichen Methoden reduziert, und gegebenenfalls die oben aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, 1,2-Dimethoxyethan oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrakionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Xylol.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide oder wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder Alkalioder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder organische Amine (Trialkyl-(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle, wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat und Caesiumcarbonat.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V) und (VII) ein.
Als Hilfsstoffe zur Aktivierung der Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und für die Diels-Alder-Reaktion eignen sich Lewis-Säuren wie beispielsweise Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Bortribromid, Aluminiumchlorid oder Lithiumperchlorat oder Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid. Außerdem eignen sich Carbonyl-
Verbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexylfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt von +20°C bis +150°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Die Reduktion von Carbonylfunktionen erfolgt im allgemeinen mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern oder Kohlenwasserstoffen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 150°C, bevorzugt von +20°C bis + 100°C, bei Normaldruck.
Die oben aufgeführten Derivatisierungen der Substituenten R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 erfolgen im allgemeinen nach literaturbekannten Methoden, wobei beispielhaft die Reduktion von Aldehyden oder Alkoxycarbonylverbindungen zu Alkoholen (a), die Reduktion von Doppelbindungen (b) und die Alkylierung (c) mit Folgendem erläutert werden sollen: a) Die Reduktion von Carbonylverbindungen zu den entsprechenden Alkoholen erfolgt im allgemeinen mit Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, bevorzugt im Fall der Alkoxycarbonylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid und im Fall der Aldehyde bevorzugt mit Natriumborhydrid in inerten Lösemitteln wie Ethern, Kohlenwasserstoffen
oder Alkoholen oder deren Gemischen, bevorzugt in Ethern wie beispiels- weise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen wie Ethanol, im Fall der Aldehyde bevorzugt mit Natriumborhydrid in Ethanol, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C, bei Normaldruck.
Die Reduktion einer Doppelbindung erfolgt im allgemeinen durch Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise Platin oder Platinoxide, Rhodium, Ruthenium, Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium, oder Palladium auf Tierkohle, bevorzugt mit Palladium auf Tierkohle in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +25°C bis +100°C. b) Als Lösemittel für die Hydrierung eignen sich protische Lösemittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol und/oder aprotische Lösemittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Dirne thylformamid, Methylenchlorid,
Dioxan oder Essigester.
Die Hydrierung wird bei einem Druck von 1 bis 300 arm, vorzugsweise bei 1 bis 20 atm, durchgeführt. c) Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln mit Alkylierungsmitteln wie beispielsweise (C1-C8)-Alkylhalogenide, Sulfonsäureester oder substituierte oder unsubstituierte (C1-C8)-Dialkyl- oder (C1-C8)-Diarylsulfate, vorzugsweise Methyljodid, p-Toluolsulfonsäureester oder Dimethylsulfat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man Anthrazen oder dessen substituierte Derivate mit Maleinsäureanhydrid oder dessen substituierte Derivate, wie beispielsweise Citraconsäureanhydrid, in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in einem Temperaturbereich von 100 - 150°C, vorzugsweise bei 140°C umsetzt, oder in einem aprotischen Lösemittel,
wie beispielsweise Methylenchlorid, in Anwesenheit einer der oben aufgeführten Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumchlorid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +40°C umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (V), (VII), (VIII) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beschrieben wie oben beschrieben hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IN) sind ebenfalls teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise, wie oben für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beschrieben, durch Umsetzung von Anthrazen oder dessen substituierten Derivaten mit substituierten oder unsubstituierten Succinimiden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen überraschenderweise eine immunmodulierende Wirkung.
Sie sind somit geeignet zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Multipler Sklerose, Muskelschwäche, Lupus erythematodes disseminatus, Basedow-Krankheit, Psoriasis, Transplantatabstoßung, Hashimoto's, Schilddrüsenentzündung, entzündlichen Darmerkrankungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, primäre Leberzirrhose und autoimmuner hämolytischer Anämie.
Adjuvans Arthritis Modell in der Ratte Freundsches Adjuvans (FA) wird durch Gabe von 10 mg/ml von in der Hitze abgetötetem Mycobacterium butyricum in extra schwerem Mineralöl hergestellt. Lewis Ratten erhalten eine 0,1 ml Injektion von FA (1 mg/ Tier) subcutan in die
rechte Hinterpfote. Dort findet eine akute Entzündung statt, die sich durch Rötung, Ödeme und eine vorherrschende neutrophile Zellinfiltration auszeichnet (Primär-Reaktion). Anschwellende Gebiete in der behandelten Pfote am Tag 5 werden zwischen dem Tag 10 - 12 gefolgt von einer Zunahme der Schwellung (chronische Entzündungsreaktion) und dem Auftreten einer Schwellung in der gegenüberliegenden unbehandelten Pfote (Sekundäre Immunantwort).
Die Zellinfiltration der chronischen Entzündung und die zweite Immunantwort sind überwiegend mononuclear, was die Anwesenheit von zellgesteuerter Immunisierung anzeigt. Die Tiere werden täglich beobachtet, und die Schwellung wird an den Tagen 12 und 16 in Millimetern mit einem per Hand einstellbaren Mikrometer gemessen. Die Schwellung erreicht ihren Höhepunkt am 16. Tag, an dem die Tiere getötet werden und Gewebeproben für die histologische Auswertung entnommen werden. Das Ausmaß der Schwellung wird durch Berechnung der größten Differenz zwischen dem 16. und dem 0. Tag des Fußknöcheldurchmessers ermittelt.
Die Tiere erhalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Suspension von 5% Polyethylenglykol und 0,5% Tween 80 in Phosphat-Pufferlösung p.o. oder i.p. an den Tagen 0, 1, 2, 5, 7, 9, 12 und 14 [vgl. hierzu L. Sokoloff, 1984, Int. Rev. Exp. Pathol. 26, 107; M.E.J. Bittingham et al., 1989, J. Exp. Med. 171, 339; K.M. Connolly et al., 1989, Agents and Actions 27, 328].
Die in vitro Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, die T-Zellen Proliferation zu inhibieren, die vorher durch Serotonin stimuliert wird.
Inhibition der 5-HT abhängigen T-Zellen Proliferation Periphäre mononukläre Blutzellen (PBMC) werden aus der Speckschicht (butty coat) aus dem Blut von gesunden Probanden erhalten. Nach Isolierung mittels Isolymphgradienten (Pharmacia), werden die PBMC zweimal gewaschen und direkt
verwendet. Gereinigte T-Zellen werden durch E-Rossettenbildung mit Schaferythrozyten [vgl. Blue, M.-L., J..F. Daley, H. Levine, K.A. Craig and S.F. Schlossman, 1986, Biosynthesis and surface expression of T8 by peripheral blood T4+ cells in vitro, J. Immunol. 137, 1202] erhalten. Monocyten werden teilweise durch Adhäsion an Gewebeplättchenkulturen entfernt. PBMC, T-Zellen oder gereinigte T-Zellen (von Monocyten verarmt) mit 5 × 105/ml, 100 μl/Loch werden in RPMI-1640 Medium mit 10% fetalem Kälberserum (GIBCO) und L-Glutamin in 96-Loch-Mikrokulturplatten (Becton-Dickinson) unter einer 5% CO2 Atmosphäre bei 37°C für 7 Tage kultiviert. Die Kulturen werden am 7.Tag für 6 h mit 1 μCi 3H-Thymidin versetzt, auf Filterpapier gesammelt, und die inkorporierte Radioaktivität mittels Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
Die Testsubstanzen werden in 10 mM HCl gelöst, um jeweils eine Endkonzentration von 1 mM zu erreichen. Die Verbindungen werden serienmäßig 3 × mit Medium versetzt, um eine Endkonzentration zwischen 33 μM - 0,1 μM zu erhalten. Monocytenfreien menschlichen T-Zellen wird PWM (1:200, Poke Weed Mitogen) und 5-HT (100 μM, Serotonin), die die Testsubstanzen enthalten, zugefügt. Die positive Kontrolle (maximale Proliferation) erhält man aus Kulturen mit T-Zellen, PWM und 5-HT. Die negative Kontrolle (minimale Proliferation) erhält man aus Kulturen mit T-Zellen und PWM ohne 5-HT. Die inhibitorische Aktivität der Testsubstanzen werden als IC50 in μM ausgedrückt,
(siehe auch WO 92/04015)
Tabelle B:
Bsp.-Nr. IC50
1 5
2 5
3 30
4 20
5 4
9 20
10 1
11 1
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können. Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
1,3-Dioxo-4,6-etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol
Zu einer Lösung von 15 g (0,163 mol) Cycloheptatrien in 80 ml Dichlorbenzol werden portionsweise 15,8 g (0,163 mol) Maleinsäureimid gegeben. Die Suspension geht beim Aufheizen auf 160-170°C in Lösung und fällt nach ca 10 min erneut aus. Nach 6 h Rühren bei 160°C wird die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und die cremefarbenen Kristalle mit Petrolether abgesaugt und gewaschen.
Schmelzpunkt: 231-233°C
Ausbeute: 25,7 g (83,5% d.Th.)
Beispiel II 4,6-Etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol
Zu einer auf 90°C heißen, kräftig gerührten Suspension von 6 g (0,16 mol) Lithiumaluminiumhydrid gibt man unter Argon innerhalb von 20 Minuten portionsweise 10 g (0,053 mol) der Verbindung aus Beispiel I. Die Suspension wird nach 6 h Rückfluß (100°C) auf Raumtemperatur abgekühlt, tropfenweise mit 6 ml H2O und anschließend mit 18 ml verd. Kalilauge versetzt. Die Suspension wird 10 min bei Rückflußtemperatur gekocht, heiß abgesaugt und mit Dioxan nachge
waschen. Der Niederschlag wird verworfen, die Mutterlauge auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei 50°C / 20 mbar eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase 2 mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird nun am Rotationsverdampfer bei ca. 35°C / 20 mbar eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird bei 140- 150°C / 0, 1 mbar destilliert.
Ausbeute: 5,4 g (63,5% d.Th.)
Beispiel III 3-(4,6-Etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol-2-yl)-propionitril
3 g (0,018 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden in 10 ml Toluol gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung werden innerhalb von 5 Minuten 1,73 g (0,033 mol) Acrylnitril so zugetropft, daß die Temperatur unter 30°C gehalten wird. Die Lösung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer bei 35°C / 20 mbar eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mittels Säulenchromatographie mit Methylenchlorid / Methanol 50: 1 gereinigt.
Ausbeute: 3,6 g (91,4%)
Beispiel IV 3-(4,6-Etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol-2-yl)-propylamin
Die Hydrierung von 3,6 g (0,01696 mol) der Verbindung aus Beispiel III erfolgt im Stahlautoklaven in 50 m Methanol und 225 ml flüssigem Ammoniak unter Zusatz von 2 g Raney-Nickel bei 100 -120 bar und 80°C in ca. 4 Stunden. Nach Absaugen des Katalysators wird mit Methanol nachgewaschen und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer bei ca. 35°C / 20 mbar eingeengt. Man erhält 3,5 g eines klaren Öls.
Ausbeute: 3,5 g (94,6% d.Th.)
Beispiel V 9,10-Dihydro-9,10[3',4']-furanoanthracen-12,14(11H,15H)-dion
180 g (1,01 mol) Anthrazen werden zusammen mit 100 g (1,02 mol) Maleinsäureanhydrid in 1000 ml Xylol suspendiert. Die Suspension geht beim Aufheizen auf 140°C in Lösung und fällt nach 10 min Kochen unter Rückfluß erneut aus. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die ausgefallenen cremefarbenen Kristalle mit Xylol und Ether gewaschen und getrocknet.
Schmp.: 261-263°C
Ausbeute: 259,9 g (92,8%)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
13-[3-(4,6-Etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol-2-yl)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-[3 ',4']-pyrroloanthracen-12,14[11H,15H)-dion
1,5 g (0,0069 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden zusammen mit 1,90 g (0,0069 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 50 ml Xylol suspendiert und 1,5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei ca. 50°C / 20 mbar eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Ether / Petrolether verrieben, der kristalline Niederschlag abgesaugt und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid / Methanol im Verhältnis 3:1 als Laufmittel gereinigt.
Schmelzpunkt: 134-136°C
Ausbeute: 2,14 g (65,3% d.Th.)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel 8 13-[3-(4,6-Etheno-perhydro-cycloprop[f]isoindol-2-yl)-propyl]-9,10,11,12,14,15- hexahydro-9,10[3',4']pyrroloanthracen
In einem ausgeheizten Kolben werden unter Argon 100 ml absolutes Dioxan vorgelegt und unter Rühren 0,29 g (0,0075 mol) Lithiumaluminiumhydrid
suspendiert. Nach Aufheizen auf 90°C werden innerhalb von 10 Minuten 1,2 g (0,0025 mol) der Verbindung aus Beispiel 1, gelöst in 20 ml Dioxan, zugetropft. Anschließend wird die Suspension 6 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden nacheinander unter kräftigem Rühren 0,3 ml Wasser und 0,9 ml verdünnte Kalilauge zugetropft, 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, der voluminöse Niederschlag heiß abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Die Mutterlauge wird auf Raumtemperatur abgekühlt und am Rotationsverdampfer bei ca. 40°C / 20 mbar eingegengt. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid /Wasser versetzt, 2 × mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird 2 × mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei 35°C / 20 mbar eingeengt Der zurückbleibende Rückstand wird mit Methanol / verdünnte Ammoniaklösung (90:10) als Laufmittel an Kieselgel gereinigt.
Schmelzpunkt: 108-110°C
Ausbeute: 0,412 g (36,7% d.Th.)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 8 werden die in den Tabellen 3 und 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Claims
1. Substituierte Pyrroloanthracene und -dione der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Halogen, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind, worin R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel
bilden, wonn
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V einen Rest der Formel ,
,
bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und deren Salze.
2. Substituierte Pyrroloanthracene und -dione nach Anspruch 1, worin A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor,
Chlor, Brom, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4substituiert sind, worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel bilden, worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
V einen Rest der Formel
,
,
bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und deren Salze.
3. Substituierte Pyrroloanthracene und -dione nach Anspruch 1, worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Formyl, Phenyl oder Hydroxy stehen, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Amino oder Aminomethyl substituiert sind,
E und L gemeinsam einen heterocyclischen Rest der Formel
bilden, worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R7, R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder jeweils R7 und R8 und/oder R9 und R10 gemeinsam den Rest der Formel =O bilden,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, V einen Rest der Formel
—
,
,
bedeutet, worin a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R11, R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (subst. Pyrroloanthracene und -dione) nach Anspruch 1, worin A, D, R1 und R2 für Wasserstoff stehen.
4. Substituierte Pyrroloanthracene und -dione nach Anspruch 1 bis 3 zur therapeutischen Anwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrroloanthracenen und -dionen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
H2N-T-V (III), in welcher T und V die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt, oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A, D, R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
X-T-Y (V), in welcher
X für Halogen oder für eine typische Abgangsgruppe, vorzugsweise aber für Brom steht,
Y die oben angegebene Bedeutung von X hat oder für Carboxy oder einen aktivierten carbonylischen Rest steht, und
T die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A, D, T R1, R2, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Z den oben angegebenen Bedeutungsumfang von X oder Y umfaßt, überführt, und in einem zweiten Schritt, ebenfalls in Anwesenheit einer Base und eines Lösemittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
H-V (VII), in welcher
V die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
[C] zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R5, R6, T und V die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und anschließend mit Anthracenen der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A, D, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt, und im Fall, daß R7 und R8 und/oder R9 und R10 nicht jeweils gemeinsam den Rest der Formel =O bilden, nach üblichen Methoden reduziert, und gegebenenfalls die oben aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Pyrroloanthracen und -dion nach Anspruch 1 bis 3.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Immunmodulation.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die substituierten Pyrroloanthracene und -dione gegebenenfalls mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
9. Verwendung von substituierten Pyrroloanthracenen und -dionen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von substituierten Pyrroloanthracene und -dionen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Immunmodulatoren.
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