KR20050020794A - 항종양 활성을 갖는 백금 착물 - Google Patents

Abstract

금속 리간드가 디히드로콜산 및 포스핀인 것을 특징으로 하는 항종양 활성을 갖는 백금 착물.

Description

항종양 활성을 갖는 백금 착물{Platinum complexes having antitumor activity}

본 발명은 항종양 활성을 갖는 백금 (II) 착물, 구체적으로는 금속이 포스핀 및 디히드로콜산에 의해 배위된 착물에 관한 것이다.

시스플라틴 항종양 특성의 발견[B. Rosenberg 외, Nature 205, 698, 1965;222,385 (1972)]으로부터, 종양 세포에 대하여 높은 선택성을 가지면서 독성이 낮은 백금 착물의 개발에 관하여 수 많은 연구들이 행해지고 있다. 시스-플라티늄은 사실, 신독성 및 이독성을 가짐에도 불구하고, 정소, 난소, 뇌 및 목의 종양의 치료에 있어서 화학요법과 함께 사용될 때 매우 효과적이다.

두 개의 배위 자리에는 아미노 리간드가 있고, 다른 두 개의 배위 자리에는 스테로이드 유도체 작용기가 있는 백금 착물이 개시된 바 있다.

본 발명은 금속이 디히드로콜산 및 포스핀에 의해 배위된 것을 특징으로 하는 항종양 활성을 갖는 백금 (II) 착물, 구체적으로는 화학식 (1)의 착물 시스-[디히드로콜레이트 비스(트리페닐포스핀)-플라티늄(II)]에 관한 것이다.

화합물 (1)은, 하기 화학식에 따라서, 디히드로콜산 (3)을 산화은으로 처리하여 얻어진 디히드로콜산 은(2)을 시스-[PtCl₂(PPh₃)₂]와 반응시켜서 얻는다:

일반적으로, 디히드로콜산 및 산화은 사이의 반응은 물에서 수행되며, 검은색 산화은 잔류물이 사라질 때까지 환류 하에서 가열한다.

은 염(2) 및 시스-[PtCl₂(PPh₃)₂] 착물 사이의 반응은 바람직하게는, 시스-[PtCl₂(PPh₃)₂] 착물을 염화 메틸렌에 용해시키고, 은 염을 현탁시켜서 Ag₂O를 완전히 침전시키고, 침전을 원심분리, 여과에 의하여, 그리고 선택적으로 활성탄 처리함으로써 반응 혼합물로부터 제거한다. 택일적으로는, 염 (2) 및 시스-[PtCl₂(PPh₃)₂] 착물은 녹지 않으면서 화합물(1)은 녹는 용매, 바람직하게는 아세톤 및 아세트산 에틸 내에서 수행할 수 있다.

시스-[PtCl₂(PPh₃)₂] 착물은 Mc Dermott J.S., White J.F., Whitesides M. J.Am. Chem. Soc. 1976, 98, 5621의 기재에 따라서, 시스-[PtCl₂(1.5-시클로옥타디엔)]을 염화 메틸렌 내에서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써, 또는 Bailar John C. Jr, Ilatani H. Inorganic Chemistry, vol. 4, n. 11, 1965의 기재에 따라서, K₂PtCl₄를 에탄올 내에서 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 얻는다.

화합물 (1)은, 시스플라틴으로 치료할 수 있는 또는 시스플라틴에 내성이 있는, 종양을 가지고 있는 인간 또는 동물에 투여할 경우 상기 종양의 퇴화를 유도할 수 있다.

화합물 (1)은 시스플라틴이 사용되는 병적 상태의 치료에, 구체적으로 종양 치료에 이용될 수 있다[Douple 외. Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A. W. Prestayk 외., Academic Press, 125 (1980; Douple 외. Platinum Metals Res., 29; 118 (1985)].

그러므로, 본 발명은 또한 통상의 담체 및 부형제와 혼합된 화합물 (1)의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

화합물 (1)의 유효 투여량은, 통상의 방법에 따라서 전문의에 의해 결정될 것이다. 다양한 종과 크기의 동물에 대하여 사용되는 투여량과 인간에 대한 것과의 관계(mg/m² 체표면에 기초)는 Freirech 외, Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man Cancer Chemother. Rep, 50, n. 4, 219-244 (1986)에 기재되어 있다. 환자는 0.1 내지 200 mg/kg 체중의 범위의 착물을 투여받게 될 것인데, 투여 섭생은 숙련된 전문의에게 주지된 여러 가지 요인들에 따라서 달라질 것이며, 치료 섭생은 환자의 상태와 치료하고자하는 종양의 유형에 따라서 달라질 것이다.

화합물 (1)은 경구적, 비경구적, 국소적, 또는 종양 내 경로를 통하여 투여될 수 있다.

비경구적 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 식염수 용액 또는 현탁액, 또는 용액 또는 현탁액 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 비경구적 투여를 위한 약학 조성물은 또한 근육 내 또는 복강 내 투여를 위한 유성 제제도 포함한다.

경구 투여를 위한 약학 조성물은, 예를 들어, 시럽 또는 그와 유사한 액상 형태, 또한 정제, 캡슐 등과 같은 고체 형태도 포함한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A에 기재된 것과 같은 통상의 방법에 따라서 제조한다.

화합물 (1)은 백금 착물 요법에 수반되는 부작용을 경감시키고 항종양 활성을 증강시키는 하나 이상의 약물과 함께, 예를 들면, GB 2.174.905 및 US 4.871.528에 개시된 환원 글루타치온과 함께 투여될 수 있다.

착물 (1)은 또한 바람직하게는 항종양 활성을 갖는 다른 백금 착물과도 함께 투여될 수도 있으며, 따라서 본 발명의 또다른 목적은 항종양 활성을 갖는 백금 착물과 함께 화합물 (1)을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명은 더 나아가 시스-플라티늄으로 치료할 수 있거나 시스-플라티늄에 내성을 갖는 종양을 가지고 있는 포유 동물의 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 화합물 (1)의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다.

재료 및 방법

¹H-NMP 스펙트럼은 Varian Gemini 분광계 300 MHz를 가지고 300 MHz의 주파수에서 기록하였다.

트리에시드 (11a)의 ¹³C-NMR 스펙트럼은은, Varian Gemini 분광계 300 MHz를 가지고 75.1 MHz의 주파수에서 기록하였다. 화학 이동(chemical shift)은 ppm으로 표시하였다.

적외선 스펙트럼은 KBr 내에서 NICOLET 510P 퓨리에 변환 분광광도계를 가지고 기록하였다.

제조예 1 : 시스 -[ PtCl ₂ ( PPh ₃ ) ₂ ]의 합성

방법 1

a) 시스-[PtCl₂(1,5-시클로옥타디엔)]

5g의 K₂PtCl₄ (12 mmole)을 80 ml의 물 및 80 ml의 빙초산에 용해시킨다. 생성된 적색 용액에 6 ml(48 mol)의 1,5-시클로옥타디엔을 가하고, 70-80 분동안 환류시키면, 그 시간 동안 담황색 액체 내의 백색 고무질 고체 용액이 생성된다. 그 용액은 감압 하에서 부피가 작아지도록 농축하고, 다공성 격막을 통하여 여과한다. 그 생성물을 필터 상에서 물로 세척하고, 그리고 나서 일정 중량이 될 때까지 건조시키고, 그리고 나서 다시 n-헥산으로 세척하여 시클로옥타디엔 잔류물을 제거한다. 4.1 g(10.95 mmoles)의 백색 고체의 생성물이 얻어진다(수득율:91%)

b) 시스-[PtCl₂(PPh₃)₂]

80 ml의 CH₂Cl₂ 내의 2.6 g(7 mmoles)의 시스-[PtCl₂(1,5-시클로옥타디엔)] 용액에, 100ml의 CH₂Cl₂에 용해된 3.7 g(14 mmoles)의 PPh₃를 한 방울씩 적가한다.

적가가 종료된 지 10 분 후에, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 n-헥산으로 세척하고, 다공성 격막을 통하여 여과시킨다

5 g(6.3 mmoles)의 백색 고체 생성물을 얻는다(수득율:90%)

방법 2

60 ml의 고온의 에탄올 내의 5 g(19.3 mmole)의 PPh₃ 용액을 환류시킨다. 50 ml의 물 내의 4 g (9.64 mmoles)의 K₂PtCl₄ 용액을 거기에 적가하고, 그 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 유지한다.

침전된 착물을 고온인 동안에 다공성 격막을 통하여 여과시키고, 물로 세척하고, 고온의 에탄올로 세척하고, P₂O₅ 상에서 건조시킨다.

6.85g (8.66 mmoles)의 백색 고체를 얻었다(수득율 : 90%).

제조예 2

약 30 ml의 물 내의 AgNO₃ 5 g(29.4 mmole) 용액을 빛으로부터 차단하고, 20 ml의 물 내의 KOH 1.9 g(33.8 mmoles) 용액을 천천히 교반하면서 가한다. Ag₂O가 흑색의 얇은 조각 모양으로 즉시 침전된다. 수분간 교반한 후, 혼합물을 진공하에서 다공성 격막을 통하여 여과한다. 침전물을 물과 메탄올로 반복하여 세척하고, 일정 중량이 되도록 건조하였다.

수득율 : 3.2 g(13.8 mmoles), 94%

제조예 3: 디히드로콜산 은의 합성

약 250 ml의 물 내의 3.2 g(13.8 mmoles) Ag₂O 및 12.75 g(31.7 mmoles) 디히드로콜산 (1:2.3 비율)의 현탁액을 Ag₂O 흑색 잔류물이 사라질 때까지 강하게 교반한다(5-6 시간 동안 효과적으로 교반). 그 혼합물을 얼음욕 상에서 냉각하고, 여과한 후, 침전물을 물과 아세톤으로 반복하여 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 건조하고, 선택적으로, CHCl₃로 세척하여 여분의 디히드로콜산을 제거한다.

베이지색 고체의 13.8 g(27.1 mmoles)의 디히드로콜산 은을 얻는다.

수득율 : 86 %

제조예 4: 시스 -[( PPh ₃ ) ₂ Pt( RCOO ) ₂ ] 디히드로포스포플라티늄

6.4 g(12.6 mmoles)의 디히드로콜산 은을, 400ml의 CH₂Cl₂ 내의 5g (6.3 mmoles)의 시스[PtCl₂(PPh₃)₂] 용액 내에 현탁시키고, 그 혼합물을 밤새 교반하고 빛으로부터 차단한다.

침전된 AgCl을 원심분리로 제거하고, 다공성 격막 상의 셀라이트를 통하여 반복하여 여과하여, 맑은 용액을 얻는다(만약 맑은 용액을 얻기에 여과가 불충분하다면, 활성탄으로 탈색한다). 용매는 감압 하에서 증발시켜서 백색 고체의 생성물을 얻는다.

수율 : 50-70%

³¹P-NMR (CDCl₃) : 6.6 (¹J_PPt 3813)

¹H-NMR (CDCl₃) : 0.68 (6H, d, 21-CH₃); 0.95 (6H, s, CH₃ ); 1.36(6H, S, CH₃); 1.43-2.35 (48H, m 지방족 CH, CH₂); 2.8 (6H, M, CO에 인접한 CH), 7-7.6 (60H, m, 방향족 CH).

FT-IR(cm^-1) 1771 (s,ν CO); 1629 (m); 1435 (m); 1332 (m); 1098 (m); 693 (s); 529 (s).

원소 분석 (C₈₄H₉₆O₁₀P₂Pt에 대해 계산)

계산치 : C 66.2%, H 6.3%

측정치 : C 62.8%, H 5.9%

Claims (3)

1. 화학식 (1)의 화합물.
2. 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도.
3. 적절한 부형제 및/또는 담체와 함께 혼합한 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약학 조성물.