CZ20013181A3 - Vodorozpustné transplatinové komplexy s protirakovinnou aktivitou a způsob jejich vyuľití - Google Patents
Vodorozpustné transplatinové komplexy s protirakovinnou aktivitou a způsob jejich vyuľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013181A3 CZ20013181A3 CZ20013181A CZ20013181A CZ20013181A3 CZ 20013181 A3 CZ20013181 A3 CZ 20013181A3 CZ 20013181 A CZ20013181 A CZ 20013181A CZ 20013181 A CZ20013181 A CZ 20013181A CZ 20013181 A3 CZ20013181 A3 CZ 20013181A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- trans
- platinum
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=N1 ORAKNQSHWMHCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 phenylazo Chemical class 0.000 description 3
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se obecně týká vodorozpustných fra/is-platnatých komplexů, jejich syntetických cest a jejich způsobů použití jako protirakovinných činidel.
Dosavadní stav techniky
Použití cisplatinu, c/s-[PtCI2(NH3)2], a karboplatinu, [Pt(CBDCA)(NH3)2] (CBDCA=1,1-cyklobutandikarboxylát) je dobře zavedeno v léčbě některých rakovin. Přesto zde zůstává zájem o navrhnutí strukturně nových sloučenin platiny vykazujících protinádorovou aktivitu, která by doplňovala aktivitu klinických léků. Skutečnost, že se transplatin, řrans-[PtCl2(NH3)2],
Clx znh3 Pt nh/ XCI transplatin ukázal jako terapeuticky neaktivní, byla považována za paradigma pro vztahy mezi strukturou a aktivitou (SAR) platnatých proti nádorových sloučenin; trans-Pt sloučeniny byly zamítnuty jako neúčinná in vivo činidla.
Avšak přítomnost planárního ligandu jako je pyridin nebo chinolin, například u
dramaticky zvyšuje in vitro cytotoxicitu řrans-geometrie. Cytotoxická aktivita takovýchto „neklasických“ řrans-platinových komplexů byl diskutován na základě jak cel2 • ·
kové změněné aktivity k biologicky relevantním (N a S) nukleofilům, tak jedinečných DNA-vazebných způsobů.
U výše uvedených „neklasických“ frans-platinových druhů však byla zjištěna omezená biodostupnost a v důsledku toho nízká iv vivo aktivita. Jedním z možných vysvětlení je nedostatek rozpustnosti. Bylo by zjevně žádoucí nalézt řrans-platinové druhy, které zachovají vlastnost cytotoxicity a přesto jsou vodorozpustné, čímž zvýší svou biodostupnost a potenciální in vivo využitelnost pro léčbu nádorů.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout trans-platinovou sloučeninu (obsahující planární ligand) s vyšší rozpustností ve vodě a biodostupností. Zvláště se vynález týká použití takové trans-Pt sloučeniny k léčbě savce postiženého nádorem. Cytotoxická aktivita Pt sloučeniny podle vynálezu byla experimentálně stanovena studiemi, které jsou zde popsány v příkladech.
Tento vynález se týká způsobu léčby nádorů u savců. Způsob především zahrnuje podání pacientovi množství sloučeniny mající obecný strukturní vzorec:
[PtBXm(NR*3)j kde B představuje planární heterocyklický kruh (například thiazol, benzothiazol, chinolin, isochinolin, akridin, imidazol, oxazol nebo pyrazin) obsahující: 1) alespoň jeden atom N (ke koordinaci kovu) a 2) postranní chelátotvornou skupinu (například karboxyláty [RCOO', kde R=CH3, C2H5 nebo jiné nižší alkyly], fosfonáty nebo sulfonáty), která je schopná tvorby chelátu na kovovém centru jedním z atomů kyslíku ze skupiny; a kde R* představuje vodík nebo skupinu nižšího alkylu (například C1-12 alkyl) a každý ze členů R* může být stejný nebo různý (například NH3, NH2R* nebo NR*2H); a X představuje aniontový ligand jako jsou halogeny (Cl, Br nebo I), alkoxidy (například OR, kde R=CH3, C2H5 nebo jiné nižší alkyly), dusičnany (N03), chloristany (CIO4) a karboxyláty (RCOO', kde R=CH3, C2H5 atd.); a kde m=1 nebo 2 v závislosti na protonačním stavu B (když je B protonováno, m=2; když je B deprotonováno, m=1). Geometrie komplexu je trans pro NH3 vůči atomu dusíku skupiny B, který je kovalentně navázán na Pt, a čtvercově planární jednotka je elektroneutrální.
Cesta 1, znázorněná níže, popisuje syntetickou cestu, která vede k jednomu specifickému provedení komplexu, řrans-[Pt(PyAc-N,0)CI(NH3)] (komplex 2).
komplex 2 pH>2
komplex 1
Cesta 1
Podrobnosti této syntézy lze nalézt v příkladu 1 níže. Příprava používá aniontový Ν,Ο-chelátotvorný ligand pyridin-2-yl-acetát (PyAc), který zavádí na dusíkový atom planárního ligandu karboxylátový donor cis. Tento dvojzubý ligand byl použit ve své O-chráněné formě, tj. odpovídajícím methylesteru (PyAcMe). Tvorby N,O-chelátu bylo dosaženo pres meziprodukt dichlorformy, frans-[PtCl2(NH3)(PyAcH)]*H2O (komplex VH2O) při neutrálním pH. Vytlačení chloridu v komplexu 1 karboxylátem za výše uvedených podmínek (například v 10’2M HCI) je mimořádně snadné.
Komplexy 1 a 2 byly charakterizovány 1H NMR a IR spektroskopií a elementární analýzou. Navíc byla provedena monokrystalová rentgenová strukturní analýza komplexu 2. V pevném stavu se komlex 2 skládá z jednotlivých neutrálních molekul komplexu, které drží pohromadě pomocí slabých intermolekulárních vodíkových vazebných interakcí (01 *··Ν2 296(1) pm, 02···Ν2 329(1) pm). V komplexu 2 vykazuje platina čtvercově planární [N2OCI] prostředí s očekávanou frans-koordinací N-donorů. Vzdálenosti Pt-N, Pt-0 a Pt-CI jsou v obvyklém rozmezí pozorovaném pro dvojmocnou platinu.
Vazebné úhly kolem kovu se jen okrajově odchylují od 90°, respektive 180°, což naznačuje nenapnutou koordinaci PyAc ligandů. V pevném stavu zaujme šestičlenný chelátový kruh v komplexu 2 lodičkovitou složenou konformaci, která je charakterizována úhlem 70° mezi rovinami tvořenými atomy PT-N1-C2-C7 a Pt-O1-C8-C7. 1H NMR spektra komplexu 2 a komplexu 4 v [dzjDMF vykazují ostrý singlet u methylenových protonů (C7), což naznačuje vysoký stupeň strukturní flexibility Ν,Ο-chelátu a rychlou interkonverzi různých konformaci v roztoku. Zlepšená rozpustnost (4 mmol.l’1) cílové sloučeniny komplexu 2 ve vodě ve srovnání s analogickými komplexy [PtCl2(NH3)L] může být připisována akceptorovým vlastnostem vodíkové vazby karboxylátové skupiny. Podobné zvýšení rozpustnosti komplexu platiny je pozorováno, když jsou oba chlorové ligandy u cisplatiny nahrazeny dikarboxylátovým ligandem, například u karboplatinu.
Byly studovány cytotoxické vlastnosti komplexu 2 a jeho geometrického isomeru c/s-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)]. Nejpozoruhodnějším znakem těchto dvou isomerů byla jejich odlišná cytotoxicita, jak byla monitorována pokusy s inhibici buněčného růstu u myší leukemie L1210 (příklad 2). Předběžná data ukazují, že in vitro je frans-isomer komplexu 2 srovnatelně cytotoxický se samotným cisplatinem, zatímco c/s-isomer musí být překvapivě považován za neaktivní.
Tato studie je první studie, která demonstruje požadavek frans-geometrie pro aktivní komplex platiny.
Bylo poznamenáno výše, že komplex 2 se snadno vytvoří z komplexu 1 při hodnotách pH vyšších než 2. Pro účely vynálezu by mělo být dále poznamenáno, že froma podávání pacientům může být buď komplex 1 nebo komplex 2, protože komplex 1 by za fyziologických podmínek spontánně vytvořil N-0 chelát.
Uskutečnění nárokovaného vynálezu bude obecně zahrnovat identifikaci pacientů trpících nádory a podání platinové koordinační sloučeniny v přijatelné formě vhodnou cestou. Dávka, která má být podána, se může lišit v závislosti na věku, pohlaví, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu jednotlivého pacienta, stejně jako na povaze samotné rakoviny.
Podávání může být orální nebo parenterálni, včetně intravenózního, intramuskulárního, subkutánního atd. nebo dalších cest (například transdermální, podjazykové atd.).
Sloučeniny mohou být podávány v čisté formě nebo ve farmaceuticky přijatelné směsi zahrnující tinkturu, pojivá apod., nebo jako farmaceuticky přijatelné soli ·· ·♦ • · · · • · ·
• ··· • · • · · · · · nebo jejich deriváty. Mělo by se chápat, že farmaceuticky přijatelné směsi a soli zahrnují kapalné a pevné materiály běžně používané k přípravě injektovatelných forem dávek a pevných forem dávek, jako například tablety nebo kapsle. Voda může být použita pro přípravu injektovatelných kompozicí, které mohou také obsahovat konvenční pufry a činidla, která učiní kompozici isotonickou. Pevná ředidla a nosiče zahrnují laktózu, škrob, konvenční činidla zajišťující rozpad tablety po požití, obalovou vrstvu apod. Mohou být použity i konzervační prostředky, jako například methylparaben nebo benzalkiumchlorid. V závislosti na složení se očekává, že aktivní kompozice bude obsahovat 1 až 99 % kompozice a „nosič “ bude tvořit 1 až 99 % kompozice.
Zatímco komplex 2 uvedný výše má strukturní vzorec PtBXm(NH3), zdá se, že důležitým znakem je použití planárního heterocyklického kruhu v poloze trans k dusíku aminové skupiny. Proto odborníci v oboru pochopí, že aminová skupina může být substituovaná nižšími alkyly (tj. Ct-12 alkylové skupiny) místo vodíků. Proto sloučeniny, které mohou být použity při provádění tohoto vynálezu, spadají pod obecný strukturní vzorec PtBXm(NR*3), uvedený výše. V následujících příkladech jsou dále ilustrovány předměty a výhody tohoto vynálezu pomocí jeho různých provedení, ale detaily těchto provedení by neměly být vykládány za příliš limitující tento vynález. V příkladu 1 byl připraven methylester pyridin-2-yl-octové kyseliny (PyAcMe) z hydrochloridu pyridin-2-yl-octové kyseliny (Aldrich) podle standardních esterifikačních metod. 1H NMR spektra (300 MHz) byla naměřena při 295 K v [DyjDMF se standardem TMS.
Všechny díly a procenta byly hmotnostní, není-li uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 frans-[Pt(PyAc-N,0)CI(NH3)] byl syntetizován a charakterizován následujícím způsobem:
Komplex ΙΉ2Ο: Směs 1,791 g (5,96 mmol) cisplatinu a 2,700 g (17,88 mmol) methylesteru pyridin-2-yl-octové kyseliny se zahřívala ve 100 ml vody při 90 až 100°C po dobu 2 hodin. K roztoku se přidalo 18 ml konc. HCI a pokračovalo se v zahřívání po dobu 5 hodin. Zakoncentrování této směsi na objem 20 ml a uchování při 4 °C poskytlo komplex 1Ή2Ο jako jasně žlutou krystalickou pevnou látku, která se • · odfiltrovala a promyla EtOH a Et2O. Výtěžek 1,290 g (50%) 1H NMR: δ=3,53 (krystal
H2O), 4,20 (brs, 3H, NH3), 4, (s, 2H, CH2), 7,43 (t, 1H, H5), 7,68 (d, 1 Η, H3), 7,96 (t, 1 Η, H4), 8,92 (d, 1 Η, H6), 13,06 (br s, 1 H, CO2H). IR (KBr): v(C=O) 1716 cm-1.
C, Η, N analýza: vypočítáno: C 19,19; H 2,76; N 6,39; nalezeno: C 19,29; H 2,50; N
6,30.
Komplex 2: K roztoku 1,000 g Na2HPO4 v 50 ml vody (pH ~ 9) se přidalo 0,500 g (1,14 mmol) komplexu 1·Η2Ο a směs se zahřívala při 50 °C, dokud se všechen platinový komplex nerozpustil (méně než 5 min). Komplex 2 se sám vysrážel jako jemné špinavě bílé jehličky, které byly sebrány poté, co se reakční směs ochladila na laboratorní teplotu, a nakonec rekrystalizoval z 10'2 M HCI. Výtěžek 0,290 g (66%) bledě žlutých hranolů. 1H NMR: δ=4,07 (s, 1 H CH2), 4,53 (br 5, 3 H, NH3), 7,50 (t, 1 Η, H5), 7,62 (d, 1 Η, H3), 8,08 (t, 1 Η, H4), 8,91 (d, 1 Η, H6). IR (KBr): v(C=O) 1647 cm’1. C, Η, N analýza: vypočítáno: C 21,90, H 2,36, N 7,30; nalezeno: C 21,88, H 2,36, N 7,25.
Příklad 2
Byly provedeny studie in vitro, aby se stanovila cytotoxicita řrans-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)] ve srovnání s několika sloučeninami Pt. Cytotoxicita byla monitorována pokusy s inhibici buněčného růstu u myších leukemických buněk L1210 s citlivostí na cisplatin. L1210 buněčná linie byla po nějakou dobu používána jako prognostik lidské protinádorové aktivity [Wolpert-DeFilippes, Μ. K., „Antitumor Activity of Cysplatin Analogs“ v: Cisplatin. Current Status and Developments, Prestayko, A. W., Crooke, S. T. a Carter, S. K., vydavatelé, Academie Press, (London) 1980, strany 183-192.]. Pro kontrolu těchto zkoumání byla použita oddělená, neléčená kultura.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, která ukazuje ID50 (50% koncentrace inhibičního léku) pro 72hodinové inkubační doby léku sloučenin frans-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)], jeho c/s-isomeru c/s-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)], dobře známé „klasické“ protinádorové sloučeniny cisplatinu, a transplatinu, který je znám jako biologicky neaktivní.
Tabulka 1
| Sloučenina | IDso |
| řrans-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)] | Ο,δδμΜ |
| c/s-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)] | >20μΜ |
| cisplatin | 0,43μΜ |
| transplatin | 14μΜ |
Z výsledků je zřejmé, že řrans-[Pt(PyAc-N,0)CI(NH3)] je srovnatelně cytotoxický se samotným cisplatinem. Oproti tomu c/s-isomer (jako transplatin) musí být považován za neaktivní.
Zatímco byl vynález popsán na základě jeho výhodných provedení, odborníci v oboru poznají, že vynález může být uskutečněn s modifikacemi v duchu a v rámci upravených nároků.
Claims (18)
1. Koordinační sloučenina platiny mající obecný vzorec: [PtBXm(NR*3)J kde X je aniontový lígand, m je 1 nebo 2,
R* je vybráno ze skupiny obsahující vodík nebo nižší alkyly a každý z R* členů může být stejný nebo jiný,
B je skupina planárního heterocyklického kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku jako člen kruhu a postranní chelátotvornou skupinu a atom dusíku skupiny B je kovalentně navázán na Pt a je v poloze trans vůči NR*3.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina planárního heterocyklického kruhu je vybrána ze skupiny obsahující: pyridiny, thiazoly, benzothiazoly, chinoliny, isochinoliny, akridiny, imidazoly, oxazoly a pyraziny.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde skupinou planárního heterocyklického kruhu je pyridin.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde postranní chelátotvorná skupina je vybrána ze skupiny obsahující: karboxyláty (CH2)nCOO', kde n=1-3; fosfonáty (CH2)nP(OR)O2', kde n=1-3 a R je nižší alkyl; a sulfonáty (CH2)nSO3, kde n=1-3.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde postranní chelátotvornou skupinou je CH2COO·.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vybráno ze skupiny obsahující halogeny, N03r CIO4, alkoxidy (OR), sulfhydryly (SR) a karboxyláty (RCOO‘), kde R je nižší alkyl.
7. Sloučenina podle nároku 5, kde X je chlorid.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde koordinační sloučeninou platiny je trans-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)j mající vzorec:
O.
H3N \
Cl
9. Sloučenina podle nároku frans-[PtCI2(NH3)(PyAcH)]*H2O.
kde koordinační sloučeninou
Pt je
10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nádorů u pacientů, obsahující koordinační sloučeninu platiny mající obecný vzorec:
[PtBXm(NR*3)j kde X je aniontový ligand, m je 1 nebo 2,
R* je vybráno ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyly a každý ze členů R* je stejný nebo jiný,
B je skupina planárního heterocyklického kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku jako člen kruhu a postranní chelátotvornou skupinu, atom dusíku skupiny B je kovalentně navázán na Pt a je v poloze trans vůči NR3 a
vhodný farmaceutický nosič.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, kde koordinační sloučeninou Pt je frans-[Pt(PyAc-N,0)CI(NH3)].
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, kde koordinační sloučeninou Pt je řrans-[PtCI2(NH3)(PyAcH)] · H2O.
13. Způsob přípravy frans-platinové sloučeniny mající obecný vzorec:
[PtBXm(NR*3)j kde X je aniontový ligand, m je 1 nebo 2,
R* je vybráno ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyly a každý ze členů R* je stejný nebo jiný,
B je skupina planárního heterocyklického kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku jako člen kruhu a postranní chelátotvornou skupinu, atom dusíku skupiny B je kovalentně navázán na Pt a je v poloze trans vůči NR3, obsahující kroky:
tvorba směsi cisplatinu a heterocyklického chelátotvorného ligandů;
reakce směsi při vysoké teplotě a vysrážení trans-platinové sloučeniny úpravou pH směsi.
14. Způsob přípravy trans-platinové sloučeniny mající vzorec:
O.
Cl obsahující kroky:
zahřívání směsi obsahující 40 % hmotn. cisplatinu a 60 % hmotn. methylesteru pyridin-2-yl-octové kyseliny ve vodě při 90 až 100 °C;
přidání koncentrované HCI ke směsi a pokračování v zahřívání;
snížení objemu směsi odpařením o 80 %;
filtrace žluté krystalické pevné látky a její promytí v ethanol/diethylketonu a rozpuštění žluté krystalické pevné látky v roztoku Na2HPO4 a vody při zahřívání.
15. Koordinační sloučenina platiny pro použití při léčbě nádorů u pacientů, kde sloučenina má obecný vzorec:
[PtBXm(NR*3)j kde X je aniontový ligand, m je 1 nebo 2,
R* je vybráno ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyly a každý ze členů R* je stejný nebo jiný,
B je skupina planárního heterocyklického kruhu obsahující alespoň jeden atom dusíku jako člen kruhu a postranní chelátotvornou skupinu, atom dusíku skupiny B je kovalentně navázán na Pt a je v poloze trans vůči
NR3, a je podána pacientovi, který to potřebuje, v účinném množství.
16. Koordinační sloučenina platiny podle nároku 15, kde koordinační sloučeninou platiny je trans-[Pt(PyAc-N,O)CI(NH3)J.
17. Koordinační sloučenina platiny podle nároku 15, kde koordinační sloučeninou platiny je tra/7S-[PtCl2(NH3)(PyAcH)] · H2O.
18. Koordinační sloučenina platiny podle nároku 15 ve formě pro orální nebo parenterální podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/263,222 US6001872A (en) | 1999-03-05 | 1999-03-05 | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013181A3 true CZ20013181A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=23000879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013181A CZ20013181A3 (cs) | 1999-03-05 | 2000-03-02 | Vodorozpustné transplatinové komplexy s protirakovinnou aktivitou a způsob jejich vyuľití |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001872A (cs) |
| EP (1) | EP1158974A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002538116A (cs) |
| KR (1) | KR20010102495A (cs) |
| AU (1) | AU763823B2 (cs) |
| BR (1) | BR0009246A (cs) |
| CA (1) | CA2366048A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013181A3 (cs) |
| EA (1) | EA004589B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01008991A (cs) |
| WO (1) | WO2000051600A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200107313B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
| KR100314720B1 (ko) * | 1999-03-26 | 2001-11-26 | 박호군 | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 |
| ES2257178B1 (es) * | 2004-09-30 | 2007-08-16 | Universidad Autonoma De Madrid | Compuestos de platino de formula trans-(ptc12(isopropilamina)(4-(hidroximetil)-piridina)) y trans-(ptc12(isopropilamina)(3-hidroximetil)-piridina y su aplicacion como farmaco antitumoral. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5562925A (en) * | 1970-04-20 | 1996-10-08 | Research Corporation Tech. Inc. | Anti-tumor method |
| US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5770591A (en) * | 1986-07-25 | 1998-06-23 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
| US5026694A (en) * | 1987-04-13 | 1991-06-25 | The British Columbia Cancer Foundation | Platinum complexes with one radiosensitizing ligand |
| US4996337A (en) * | 1987-06-23 | 1991-02-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
| US4937358A (en) * | 1987-06-23 | 1990-06-26 | American Cyanamid Company | Synthesis of cisplatin analogs |
| JPH08176176A (ja) * | 1994-12-26 | 1996-07-09 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体及びこれを含有する悪性腫瘍治療剤 |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| US6001872A (en) * | 1999-03-05 | 1999-12-14 | Virginia Commonwealth University | Water soluble transplatinum complexes with anti-cancer activity and method of using same |
-
1999
- 1999-03-05 US US09/263,222 patent/US6001872A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-02 AU AU38628/00A patent/AU763823B2/en not_active Ceased
- 2000-03-02 CA CA002366048A patent/CA2366048A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-02 CZ CZ20013181A patent/CZ20013181A3/cs unknown
- 2000-03-02 EP EP00917695A patent/EP1158974A4/en not_active Withdrawn
- 2000-03-02 JP JP2000602068A patent/JP2002538116A/ja active Pending
- 2000-03-02 EA EA200100940A patent/EA004589B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-02 WO PCT/US2000/005383 patent/WO2000051600A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 KR KR1020017011259A patent/KR20010102495A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-03-02 MX MXPA01008991A patent/MXPA01008991A/es unknown
- 2000-03-02 BR BR0009246-0A patent/BR0009246A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-04 ZA ZA200107313A patent/ZA200107313B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6001872A (en) | 1999-12-14 |
| WO2000051600A1 (en) | 2000-09-08 |
| MXPA01008991A (es) | 2002-09-18 |
| EA004589B1 (ru) | 2004-06-24 |
| KR20010102495A (ko) | 2001-11-15 |
| AU3862800A (en) | 2000-09-21 |
| EP1158974A1 (en) | 2001-12-05 |
| ZA200107313B (en) | 2002-06-11 |
| CA2366048A1 (en) | 2000-09-08 |
| EA200100940A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EP1158974A4 (en) | 2002-06-05 |
| JP2002538116A (ja) | 2002-11-12 |
| AU763823B2 (en) | 2003-07-31 |
| BR0009246A (pt) | 2002-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE41209E1 (en) | Platinum complexes | |
| JP5385923B2 (ja) | Ｎ−複素環式カルベン白金誘導体、この調製、およびこの治療用途 | |
| US8324197B2 (en) | Transplatinum complexes with N2O2 donor sets as cytotoxic and antitumor agents | |
| US6894049B1 (en) | Platinum complexes as antitumor agents | |
| JP3200421B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
| WO2012177935A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of cancer | |
| US20080275019A1 (en) | Metal complex protein kinase inhibitors | |
| US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
| WO2005090372A2 (en) | Platinum carboxylate anticancer compounds | |
| CN110156841B (zh) | 一种Pt(IV)离子型配合物及其制备方法 | |
| CA2418410A1 (en) | Novel, water-soluble porphyrin platinum compounds with high tumor selectivity and their use for the treatment of benign and malignant tumor diseases | |
| CA2448251C (en) | Metal complexes and therapeutic uses thereof | |
| CZ20013181A3 (cs) | Vodorozpustné transplatinové komplexy s protirakovinnou aktivitou a způsob jejich vyuľití | |
| ITMI971594A1 (it) | Platino complessi cationici tetra- e penta-nucleari ad attivita' antitumorale | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| US7390915B1 (en) | Phosphine transition metal complex having ferrocene skeleton, process for making the same, and anti-cancer agent | |
| US20170136031A1 (en) | Platinum complexes as anticancer agents | |
| US20030114433A1 (en) | Targeted bisplatinum polyamines as pro-drugs: selective release of platinum | |
| EP2344512A1 (en) | Platinum complex with antitumor activity |