JP2005533763A - 抗腫瘍活性を持った白金錯体 - Google Patents
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Abstract
金属配位子がデヒドロコール酸とホスフィンである抗腫瘍活性を持った白金錯体。
Description
本発明は抗腫瘍活性を持った白金(II)錯体、特に金属がホスフィンおよびデヒドロコール酸で配位されている錯体に関する。
シスプラチンの抗腫瘍性の発見[B.Rosenberg et al.,Nature 205,698;1965;222,385(1972)]以来、多くの研究が毒性が低く、腫瘍細胞への高い選択性を持った白金錯体の開発に焦点を当ててきた。シスプラチン(cis-platinum)は事実、腎毒性および内耳神経毒性があるにも関わらず、精巣、卵巣、頭部および頸の腫瘍の処置のための多剤併用化学療法において用いると特に有効である。
2つの配位座がアミノ配位子で占められていて、他の2つの配位座がステロイド誘導体の官能基で占められている白金錯体について記載する。
本発明は抗腫瘍活性を持った、金属がデヒドロコール酸およびホスフィンで配位されている白金(II)錯体、特に式(1)のシス-[デヒドロコーレートビス(トリフェニルホスフィン)-白金(II)]錯体に関する。
銀塩(2)とcis-[PtCl2(PPh3)2]錯体との反応はcis-[PtCl2(PPh3)2]錯体をメチレンクロライドに溶解し、銀塩を懸濁し、Ag2Oが完全に沈殿するまで行うのが好ましく、その沈殿は反応混合物から遠心分離、濾過および場合により活性炭処理により除去する。別法として、反応を塩(2)もcis-[PtCl2(PPh3)2]錯体も溶解せず化合物(1)を溶解する溶媒、好ましくはアセトンおよび酢酸エチル中で行うこともできる。
cis-[PtCl2(PPh3)2]錯体はMc Dermott J.X.,White J.F.,Whitesides M.J.Am.Chem.Soc.1976,98,5621、に記載された方法に従ってcis-[PtCl2(1.5-シクロオクタジエン)]をトリフェニルホスフィンとメチレンクロライド溶液中で反応させるか、またはBailar John C.Jr,Ilatani H.Inorganic Chemistry,vol.4,n.11,1965、に記載された方法に従って、エタノール中でK2PtCl4をトリフェニルホスフィンと反応させることにより得られる。
化合物(1)はシスプラチンで処置できる腫瘍、またはシスプラチンに抵抗性を示す腫瘍を持った、ヒトまたは動物に投与すると腫瘍の縮小に導くことができる。
化合物(1)はシスプラチンが用いられるような病理学条件の処置、ことに腫瘍の処置に用いることができる。[Douple et al.シスプラチンの現状と開発,Ed.A.W.Prestayk et al.,Academic Press,125(1980);Douple et al.Platinum Metals Res.,29;118(1985)]。
したがって、本発明はまた通常の担体および賦形剤との混合物中に治療的に有効な量の化合物(1)を含有する薬剤組成物に関する。
化合物(1)の有効投与量は専門の医師により通常の方法によって決定される。いろいろな種や大きさの動物に用いられる投与量とヒトに対する投与量(mg/m2体表面積あたり)の関係がFreirechらによって記載されている。マウス、ラット、ハムスター、イヌ、サルおよびヒトの癌における抗癌剤の毒性の定量的比較Chemother.Rep,50,n.4,219-244(1986)。患者は錯体0.1〜200mg/kg体重の範囲で、熟練した臨床医によく知られているいくつかの要素によって変えられる投与計画に従った投与量を投与される。また治療計画は処置すべき腫瘍のタイプおよび患者の状況により変わる。
化合物(1)は経口または非経口または局所的または腫瘍内の経路を通して投与することができる。
非経口の投与のための薬剤組成物は無菌の生理食塩水溶液または懸濁液、または溶液あるいは懸濁液の現場調製用の無菌粉剤を含む。非経口投与用の薬剤組成物はまた筋肉内投与または腹膜内投与のための油性調合を含む。
経口投与用の薬剤組成物は、たとえば、錠剤、カプセル等のような固体状のみならずシラップまたは類似の液体状も含む。
本発明による薬剤組成物はRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.で報告されているような通常の方法に従って調製する。
化合物(1)は抗腫瘍活性を高める薬剤や白金錯体療法に伴う副作用を緩和する薬剤の1種または複数とともに投与してもよく、たとえばGB 2,174,905およびUS 4,871,528で開示されているように還元型グルタチオンと併用してもよい。
錯体(1)は抗腫瘍活性を持った他の白金錯体とともに投与することも有利である。したがって化合物(1)を抗腫瘍活性を持った白金錯体とともに含有する薬剤組成物も本発明のさらなる目的である。
本発明はさらに化合物(1)を腫瘍に冒されていてシスプラチンで処置できる、あるいはシスプラチンに抵抗性のある、ほ乳類の処置のための薬剤組成物の調合に使用することに関する。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
《機材および方法》
1H-NMRスペクトルをVarian Gemini スペクトロメータ300MHzにより、周波数300MHzで記録した。ケミカルシフトをppmで表した。
1H-NMRスペクトルをVarian Gemini スペクトロメータ300MHzにより、周波数300MHzで記録した。ケミカルシフトをppmで表した。
3価の酸(triacid)(11a)の13C-NMRスペクトルをVarian Gemini スペクトロメータ300MHzにより、周波数75.1MHzで記録した。ケミカルシフトをppmで表した。
NICOLET 510P フーリエ変換スペクトロメータでKBr法で赤外線スペクトルを記録した。
〔調製1〕:cis-[PtCl2(PPh3)]の合成
[方法1]
a)cis-[PtCl2(1,5-シクロオクタジエン)]
5gのK2PtCl4(12mmol)を80mlの水と80mlの氷酢酸に溶解する。得られた赤色の溶液に6ml(48mol)の1,5-シクロオクタジエンを加え、70〜80分還流する。その間に白色のガム状固体の淡黄色液体中の溶液が形成される。溶液を減圧で濃縮して小容量とし、多孔性のセプタムで濾過した。生成物をフィルター上で水で洗浄し、恒量になるまで乾燥し、再度、残存シクロオクタジエンを除くためにn-ヘキサンで洗浄する。4.1g(10.95mmol)の生成物を白色固体として得る(収率:91%)。
[方法1]
a)cis-[PtCl2(1,5-シクロオクタジエン)]
5gのK2PtCl4(12mmol)を80mlの水と80mlの氷酢酸に溶解する。得られた赤色の溶液に6ml(48mol)の1,5-シクロオクタジエンを加え、70〜80分還流する。その間に白色のガム状固体の淡黄色液体中の溶液が形成される。溶液を減圧で濃縮して小容量とし、多孔性のセプタムで濾過した。生成物をフィルター上で水で洗浄し、恒量になるまで乾燥し、再度、残存シクロオクタジエンを除くためにn-ヘキサンで洗浄する。4.1g(10.95mmol)の生成物を白色固体として得る(収率:91%)。
b)cis-[PtCl2(PPh3)2]
2.6g(7mmol)のcis-[PtCl2(1,5-シクロオクタジエン)]のCH2Cl2(80ml)への溶液に100mlのCH2Cl2に溶かした3.7g(14mmol)のPPh3の溶液をゆっくりと滴下して加える。
2.6g(7mmol)のcis-[PtCl2(1,5-シクロオクタジエン)]のCH2Cl2(80ml)への溶液に100mlのCH2Cl2に溶かした3.7g(14mmol)のPPh3の溶液をゆっくりと滴下して加える。
添加終了の10分後に、減圧で溶媒を蒸発除去する。残渣をn-ヘキサンで洗浄し、多孔質のセプタムで濾過する。
5g(6.3mmol)の生成物を白色固体として得る(収率:90%)。
[方法2]
5g(19.3mmol)のPPh3の熱エタノール(60ml)溶液を還流する。4g(9.64mmol)のK2PtCl4の水(50ml)溶液をその中に滴下し、混合物を60℃で2時間攪拌する。
5g(19.3mmol)のPPh3の熱エタノール(60ml)溶液を還流する。4g(9.64mmol)のK2PtCl4の水(50ml)溶液をその中に滴下し、混合物を60℃で2時間攪拌する。
沈殿した錯体は熱いうちに多孔性のセプタムを通して濾過し、水および熱エタノールで洗浄し、P2O5上で乾燥する。
6.85g(8.66mmol)の白色固体が得られる(収率:90%)。
〔調製2〕
遮光した5g(29.4mmol)のAgNO3の30mlの水への溶液に攪拌しながらゆっくりと1.9g(33.8mmol)のKOHの20mlの水への溶液を加える。Ag2Oが直ちに黒色のフレーク状の固体として沈殿する。数分攪拌した後、混合物を多孔質のセプタムで真空濾過する。沈殿物を水およびメタノールで繰り返し洗浄し、恒量になるまで乾燥する。
収量:3.2g(13.8mmol)、94%。
遮光した5g(29.4mmol)のAgNO3の30mlの水への溶液に攪拌しながらゆっくりと1.9g(33.8mmol)のKOHの20mlの水への溶液を加える。Ag2Oが直ちに黒色のフレーク状の固体として沈殿する。数分攪拌した後、混合物を多孔質のセプタムで真空濾過する。沈殿物を水およびメタノールで繰り返し洗浄し、恒量になるまで乾燥する。
収量:3.2g(13.8mmol)、94%。
〔調製3〕:デヒドロコール酸銀の合成
3.2g(13.8mmol)のAg2Oおよび12.75g(31.7mmol)のデヒドロコール酸(1:2.3の比率)の水(250ml)への懸濁液を激しく攪拌しながらAg2Oの黒いカスが消失するまで(効率的に攪拌して5〜6時間)還流する。混合物を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿物を繰り返し水およびアセトンで洗浄し、恒量になるまで乾燥し、場合によりCHCl3で洗浄してデヒドロコール酸の過剰分を除去する。
3.2g(13.8mmol)のAg2Oおよび12.75g(31.7mmol)のデヒドロコール酸(1:2.3の比率)の水(250ml)への懸濁液を激しく攪拌しながらAg2Oの黒いカスが消失するまで(効率的に攪拌して5〜6時間)還流する。混合物を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿物を繰り返し水およびアセトンで洗浄し、恒量になるまで乾燥し、場合によりCHCl3で洗浄してデヒドロコール酸の過剰分を除去する。
13.8g(27.1mmol)のデヒドロコール酸銀をベージュ色の固体として得る。
収率:86%。
収率:86%。
〔調製4〕:cis-[PPh3]2Pt(RCOO)2]デヒドロフォスフォ白金
6.4g(12.6mmol)のデヒドロコール酸銀を5g(6.3mmol)のcis-[PtC12(PPh3)2]の400mlのCH2Cl2への溶液に懸濁し、混合物を遮光して一晩攪拌する。
6.4g(12.6mmol)のデヒドロコール酸銀を5g(6.3mmol)のcis-[PtC12(PPh3)2]の400mlのCH2Cl2への溶液に懸濁し、混合物を遮光して一晩攪拌する。
沈殿したAgClを遠心分離により除去し、多孔性のセプタムに載せたセライトを通して清澄な溶液が得られるまで繰り返し濾過する。(もし濾過では清澄な溶液を得るのに不十分であれば、活性炭で脱色する)。減圧で溶媒を蒸発除去し、生成物を白色固体として得る。
収率:50〜70%。
収率:50〜70%。
31P-NMR(CDCl3):6.6(1Jppt3813)
1H-NMR(CDCl3):0.68(6H、d、21-CH3);0.95(6H、s、CH3);1.36(6H、s、CH3);1.43-2.35(48H、m、脂肪族CH、CH2);2.8(6H、m、COに隣接するCH)、7-7.6(60H、m、芳香族CH)。
1H-NMR(CDCl3):0.68(6H、d、21-CH3);0.95(6H、s、CH3);1.36(6H、s、CH3);1.43-2.35(48H、m、脂肪族CH、CH2);2.8(6H、m、COに隣接するCH)、7-7.6(60H、m、芳香族CH)。
FT-IR(cm-1)1771(s、νCO);1629(m);1435(m);1332(m);1098(m);693(s);529(s)。
元素分析(C84H96O10P2Ptとして計算)
計算値:C 66.2%、H 6.3%
測定値:C 62.8%、H 5.9%
計算値:C 66.2%、H 6.3%
測定値:C 62.8%、H 5.9%
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