MXPA04011056A - Complejos de platino que tiene actividad antitumoral. - Google Patents

Abstract

Un complejo de platino que tiene actividad antitumoral, en el cual los ligandos de metal son acidos dehidrocolico y una fosfina.

Description

COMPLEJOS DE PLATINO QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTITUMORAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a complejos de platino (II) que tienen actividad antitumoral, en particular complejos en los cuales el metal está coordinado por una fosfina y ácido dehidrocólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION A partir del descubrimiento de las propiedades antitumorales de la cisplatina [B. Rosenberg et al., Nature 205, 698, 1965; 222, 385 (1972)], cierto numero de investigaciones se han enfocado en el desarrollo de complejos de platino que tienen una toxicidad baja y una selectividad más alta hacia las células tumorales. De hecho el c/s-platino es particularmente efectivo, a pesar de su nefrotoxicidad y ototoxicidad, cuando se utiliza en quimioterapias combinadas en el tratamiento de tumores de testas, ovario, cabeza y cuello. Se han descrito los complejos de platino en los cuales dos sitios de coordinación están ocupados por amino ligandos, mientras que los otros dos sitios de coordinación están ocupados por grupos funcionales de un derivado de esteroide.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a complejos de platino (II) con actividad antitumoral en los cuales el metal está coordinado por ácido dehidrocólico y una fosfina, en particular el complejo cis-[bis(trifenilfosfina)- platino(ll) dehidrocolato] de fórmula (1): 1 El compuesto (1) se obtiene haciendo reaccionar dehidrocolato de plata (2), que a su vez se obtiene mediante el tratamiento de ácido dehidrocólico (3) con óxido de plata, con c/s-[PtCl2(PPh3)2] de acuerdo con el siguiente esquema: Normalmente la reacción entre el ácido dehidrocólico y el óxido de plata se lleva a cabo en agua, calentando bajo reflujo hasta que desaparece el residuo obscuro de óxido de plata. La reacción entre la sal de plata (2) y el complejo de cis-[PtCl2(PPh3)2] se lleva a cabo de preferencia disolviendo el complejo de cis-[PtCI2(PPh3)2] en cloruro de metileno y suspendiendo la sal de plata hasta la precipitación completa de Ag20, que es removido de la mezcla de reacción mediante centrifugado, filtración y opcionalmente mediante el tratamiento con carbón activado. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo en solventes en los cuales tanto la sal (2) como el complejo de c/s-[PtCI2(PPh3)2] son insolubles, de preferencia acetona y acetato de etilo, y en los cuales el compuesto (1) si es soluble.

El complejo de c/s-[PtCI2(PPh3)2] se obtiene de acuerdo con lo que se describe en Me Dermott J.X., White J. F., Whitesides M. J. Am Chem. Soc. 1976, 98, 5621 , haciendo reaccionar c/s-[PtCI2(1.5-ciclooctadieno)] con trifenilfosfina en cloruro de metileno, o de acuerdo con lo que se describe en Bailar John C. Jr, llatani H. Inorganic Chemistry, vol. 4, n. 11 , 1965, haciendo reaccionar fo tCU con trifenilfosfina en etanol. El compuesto (I), cuando se administra a seres humanos o a animales que tienen tumores que pueden ser tratados con cisplatina, o que son resistentes a la cisplatina, es capaz de inducir la regresión de dichos tumores. El compuesto (I) se puede utilizar para el tratamiento de aquellas condiciones patológicas en las cuales se utiliza la cisplatina, en particular para el tratamiento de tumores [Douple et al. Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A.W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980; Douple et al. Platinum Metals Res., 29; 1 18 (1985)]. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (I) mezclado con vehículos y excipientes convencionales. La dosis efectiva del compuesto (1 ) será determinada por el experto en la técnica según los métodos convencionales. La relación entre las dosis que se utilizan para animales de varias especies y tamaños y las que se utilizan para los seres humanos (basándose en mg/m2 del área corporal), se describe en Freirech et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents ¡n Mouse, Rat, Hámster, Dog, Monkey and Man Cáncer Chemother. Rep, 50, n. 4, 219-244 (1986). El paciente recibirá dosis del complejo que varían de 0.1 a 200 mg/kg de peso corporal, con un régimen de dosis que variará dependiendo de cierto número de factores, que son bien conocidos para los expertos en la técnica, y el régimen de tratamiento variará dependiendo del tipo de tumor a tratar y de las condiciones del paciente. El compuesto (I) se puede administrar a través de las rutas oral, parenteral, tópica o intratumoral. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral comprenden soluciones o suspensiones salinas estériles, o polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o de suspensiones. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral también comprenden preparaciones oleosas para la administración intramuscular o intraperitoneal. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral comprenden, por ejemplo, jarabes o formas líquidas similares, así como formas sólidas tales como tabletas, cápsulas y similares. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se preparan siguiendo métodos convencionales, como los que se reportan en el Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed., Mack Pub., N.Y., E.U.A.

El compuesto (1 ) se puede administrar junto con uno o más agentes que pueden aumentar su actividad antitumoral o que alivian los efectos laterales que acompañan a la terapia con complejos de platino, por ejemplo, junto con glutationa reducida, como se describe en los documentos GB 2.174.905 y en US 4.871.528. El complejo (1) también se puede administrar ventajosamente junto con otros complejos de platino que tengan actividad antitumoral, por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (1) en combinación con un complejo de platino con actividad antitumoral. La presente invención también se refiere al uso del compuesto (1 ) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de mamíferos que están afectados con tumores, los cuales pueden ser tratados con cis-platino o que son resistentes al cis-platino. La invención se ilustra con mayor detalle por medio del siguiente ejemplo .

EJEMPLO 1 Materiales v métodos Se registraron espectros de 1H-RMN con un espectrómetro Varían Gemini de 300 MHz a una frecuencia de 300 MHz. Los cambios químicos se expresaron en ppm.

El espectro de 3C-RMN de triácido (11a) se registró con un espectrómetro Varían Gemini de 300 MHz a la frecuencia de 75.1 MHz. Los cambios químicos se expresan en ppm. Los espectros infrarrojos se registraron en KBr con un espectrómetro transformado NICOLET 510 P Fourier Preparación : síntesis de c/s-[PtCI?(PPha)1 Método 1 a) c s-[PtCI2(1 ,5-ciclocotadieno)] Se disuelven 5 g de K2PtCI4 ( 2 mmoles) en 80 mi de agua y 80 mi de ácido acético glacial. La solución roja resultante es adicionada con 6 ml (48 moles) de 1 ,5-ciclooctadieno y se somete a reflujo durante 70-80 minutos, durante este tiempo se forma una solución de un sólido gomoso blanco en un líquido amarillo pálido. La solución se concentra a un pequeño volumen bajo una presión reducida y se filtra a través de un septo poroso. El producto se lava con agua en el filtro, después se seca hasta obtener un peso constante, después se vuelve a lavar con n-hexano para remover los residuos de ciclooctadieno. Se obtienen 4.1 g (10.95 mmoles) de producto como sólido blanco (rendimiento: 91%). b) c/s-[PtCI2(PPh3)2] Se agrega un solución de 2.6 g (7 mmoles de c/s-[PtCI2(1 ,5-ciclooctadieno)] en 80 mi de CH2CI2, gota a gota con una solución de 3.7 g (14 mmoles) de PPh3 disuelta en 100 mi de CH2CI2. Diez minutos después del final de la adición, el solvente se evapora bajo una presión reducida, el residuo se lava con n-hexano y se filtra a través de un septo poroso. Se obtienen 5 g (6.3 mmoles) del producto como un sólido blanco (rendimiento: 90%).

Método 2 Se somete a reflujo una solución de 5 g (19.3 mmoles) de PPh3 en 60 mi de etanol caliente. Se añade a la misma, gota a gota, una solución de 4 g (9.64 mmoles) de K2 tCI4 en 50 mi de agua, y la mezcla se mantiene bajo agitación a una temperatura de 60°C durante dos horas. El complejo precipitado se filtra a través de un septo poroso mientras está caliente, se lava con agua, con etanol caliente y se seca sobre P205. Se obtienen 6.85 g (8.66 mmoles) de un sólido blanco (rendimiento: 90%).

Preparación 2 Se agrega lentamente una solución de 5 g (29.4 mmoles) de AgN03 en aproximadamente 30 mi de agua, protegiéndola de la luz, con una solución de 1.9 g (33.8 mmoles) de KOH en 20 mi de agua, bajo agitación. Se precipita inmediatamente Ag2Ü como un sólido negro escamoso. Después de agitar durante algunos minutos, la mezcla se filtra al vacío a través de un septo poroso. El precipitado se lava varias veces con agua y metanol, después se seca hasta obtener un peso constante. Rendimiento: 3.2 g (13.8 mmoles), 94%.

Preparación 3: síntesis de dehidrocolato de plata Se somete a reflujo una suspención de 3.2 g (13.8 mmoles) de AgaO y 12.75 g (31.7 mmoles) de ácido dehidrocólico (relación 1 :2.3) en aproximadamente 250 mi de agua, agitándola fuertemente hasta la desaparición del residuo oscuro de Ag2Ü (de 5 a 6 horas con una agitación eficiente). La mezcla se enfría sobre un baño de hielo y se filtra, y el precipitado se lava varias veces con agua y acetona, se seca hasta obtener un peso constante y se lava opcionalmente con CHCl3 para remover cualquier exceso de ácido dehidrocólico. Se obtienen 13.8 g (27.1 mmoles) de dehidrocolato de plata como un sólido beige. Rendimiento: 86%.

Preparación 4: c/s-IYPPi^PKRCOO)?! dehidrofosfoplatino Se suspenden 6.4 g (12.6 mmoies) de dehidrocolato de plata en una solución de 5 g (6.3 mmoies) de cis-[PtCI2(PPh3)2 en 400 mi de CH2CI2 y la mezcla se agita durante una noche, protegiéndola de la luz. Se remueve el AgCI precipitado mediante centrifugado y se filtra varias veces a través de celita en un septo poroso, para obtener una solución clara (si la filtración es insuficiente para obtener la solución clara, se decolora con carbón activado). El solvente se evapora bajo una presión reducida y el producto se obtiene como un sólido blanco. Rendimiento: de 50 a 70%. 31P-RMN (CDCI3) : 6.6 (1JPPt 3813) 1H-RMN (CDCI3): 0.68 (6H, d, 21-CH3); 0.95 (6H, s, CH3); 1.36 (6H, s, CH3); 1.43-2.35 (48H, m, aüfático CH, CH2); 2.8 (6H, m, CH vicinal a CO), 7-7.6 (60H, m, aromático CH). FT-IR (crn-1) 1771 (s, v CO); 1628 (m); 1435 (m); 1332 (m); 1098 (m); 693 (s); 529 (s). Análisis elemental (calculado para C84H96Oio 2Pt) Calculado: C 66.2%, H 6.3% Encontrado: C 62.8%, H 5.9%

Claims (2)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
2. 2.- Composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula (1) en mezcla con excipientes y/o vehículos adecuados.