DE2707934A1 - Gemische von platin enthaltenden stoffen, insbesondere gemische von platin enthaltenden stoffen zur chemotherapeutischen behandlung von krebs - Google Patents
Gemische von platin enthaltenden stoffen, insbesondere gemische von platin enthaltenden stoffen zur chemotherapeutischen behandlung von krebsInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Consolidated building, Corner ^ox and
Harrison jjbreets^ Jp\\ann^sh\xTn_^ ^Jklafrika
Gemische von "latin enthaltenden stoffen, insbesondere
Gemische von Platin enthaltenden Stoffen zur chenotheraneutischan Behandluna von Krebs
Die Erfindung betrifft Genischc von "latin enthaltenden
Stoffen, insbesondere Genische von nlatin enthaltenden
stoffen, welche zur chemotherapeutischen Behandlung von
Krebs bzw. bösartiaen Geschwulstbildungen dienen.
Gegenstand der Erfindung ist allgemein ein Genisch von
Stoffen, die eine harmonische Platin-Verbindung nach
folgender Strukturformsi haben:
OH
Hierin bedeuten X und Y halogenoide Gruppen, die gleich
oder unterschiedlich sein können. "rorzugswoise handelt
es sich bei beiden Gruppen un Chloride; aber es sind
auch andere Halogenide oder Pseudohalide wie Cyanat, Schwefelcyanat und andere N3 enthaltende Verbindungen
(Azide) denkbar. Λ und R sind gleiche oder unterschiedliche
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verzweigte Kettenglieder aus den aliphatischen Amino-Gruppen,
welche mit dem Platin durch ihre IT-Atome verknüpft sind.
Mehr gezielt ist Gegenstand der Erfindung ein für die Behandlung von Krebs und von bösartigen Geschwulstbildungen
geeignetes Gemisch, das eine harmonische Platin-Verbindung nach folgender Strukturformel aufweist.
Hierin bedeuten X und Y halogenoide Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können. Vorzugsweise handelt
es sich bei beiden Gruppen um Chloride; aber es sind auch andere Halogenide oder Pseudohalide wie Cyanid,
Cyanat, Schwefelcyanat und andere N3 enthaltende Gruppen
möglich. A und B sind gleiche oder unterschiedliche verzweigte Kettenglieder aus den aliphatischen Amino-Gruppen
oder C-substituierte verzweigte Kettenglieder aus den aliphatischen Amino-Gruppen. Diese sind mit dem
Platin durch ihre N-Atome verknüpft und genügen der allgemeinen Formel
. Cn*2n+1NH2
23.2.77
R 70 P 100 - 3 -
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Hierin bewegt sich η zwischen 3 und 9. MIe Glieder der
R-Gruppe sind gleich oder auch unterschiedlich, vorzugsweise aber Wasserstoff. Die Glieder können auch aus der
Gruppe gewählt v/erden, die Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Kalogen, Pseudohalogen, Hydroxy,
Carbonyl, Formyl, nitro, Amido, Amino, Sulfons^ure,
Sulfonsäure-Salz, Karbolsäure, Karbolsäure-Salz sowie
substituierte Alkyl-Reste fernar Aryl, Alkaryl und
Aralkyl-Gruppen umfaßt.
Das Platin ist vorzugsweise als Pt4+ ?r,sant und bildet
dadurch eine neutrale Komplexverbindung nit zwei ilydroxyl
und zwei Halogenid-Atonen.
Obwohl als R-Gruppen andere als Wasserstoff nicht vorgezogen
werden, können solche wie niedere Alkyle (z.B. Methyl oder Äthyl) oder eine aus der Verflüssiger-Grupne
wie Sulfonsiure-Salz in Betracht kommen. Verflüssiger-Gruppen
wie KarbolsHure-Salz, Sulfons'dure-Salz d.h. Soda,
Potaschs oder Lithium-Salz konmen als Substituenten dann
in 3etracht, wenn die klinischen Bedingungen eine hohe Löslichkeit erfordern.
In dieser Beschreibung und den Patentansprüchen sind unter dem Ausdruck "Ilalogenoi'V1 immer Halide (Chlorid,
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R 70 Γ 100 - 4 -
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270793A
Bromid, Jodid oder Fluorid) oder Pseudohalide (Cyanid,
Cyanat, Schwefelcyanat oder Azide = N_ enthaltende Verbindungen) zu verstehen.
Cyanat, Schwefelcyanat oder Azide = N_ enthaltende Verbindungen) zu verstehen.
Für die Gruppen A und B sind geeianete Verbindungen aus
den verzweigten Amino-Ketten z.B. Isopropylamin, Isobutylamin,
Isoamylamin und 2-Aminohexane anwendbar.
Nachstehend die Ergebnisse, die bei Anwendung des Transdi-hydroxo-Komplexes
von Platin (IV) erhalten wurden, worin X und Y nach obiger Formel jeweils Chlorid sowie A und B
die gleichen aufgeführten verzweigten Amino-Ketten sind.
| A und B | mg / | kg | Thera | |
| Tumor | exo 2 amino Normal bornane |
ID90 | LD50 | peutischer Index (II) |
| ADJ/PC6 | ISO Propylamine 01) |
40.5 | 660 | 16.3 |
| (yiasser) | 7.5 | 90 | 12.0 | |
| ISO Butyalamine | 4.2 | 54 | 12.9 | |
| ISO Pentylamine (Amylcunine) |
19.5 | 410 | 21 | |
| 112 | 800 | 7.1 | ||
| 19.0 | 20 | 37.9 | ||
| ISO Propylamine (öl) |
Ed90 | LD50 | TI | |
| Walker | (Wasser) | 17 | 45 | 2.6 |
| 16 | 56 | 3.5 | ||
23.2.77
R 70 P 100
709835/0908
λι
Diese Ergebnisse wurden bei Anwendung des Standard-Test-Protokolls
für die ADJ/PC6 bzw. Walker-Tumore mit weißen Mäusen "Bab-C" erhalten.
Die nachstehenden drei Ergebnis-Serien wurden bei Anwendung des Standard-Test-Protokolls für die P
(ascitic^Bauchwassersucht) lymphocytische Leukämie
(lukaemia) erhalten, wobei der Isonronylatiin-Konplex
wie folgt war:
23.2.77 R 70 ? 100
709835/0908
| 23.2.77 η 70 ρ |
(ί) | Dosis mg /kg |
Gewichts- Hnderung in Kontroll körper |
Tiergewichts- 0ifferenζ (T - C) |
.6 | Tumor- Entwi cklung s- Test (Tags) (T) |
Proben dauer (Tage) (C) |
.5 | prozentuale Zunahme der Lebensdauer (T/C) |
| ο ο |
200 | -1 .4 | -4 | .0 | 6.2 | ΛΖ | .5 | ||
| 100 | -1 .4 | -4 | .6 | 6.4 | 15 | .5 | |||
| 50.0 | -1.4 | -3 | .6 | 24.ο | 15 | .5 | 154 | ||
| 3 JO 30 |
25.0 | -1.4 | -1 | .8 | 23.3 | 15 | .5 | 150 | |
| cn | (Ii) | 12.5 | -1 .4 | -1 | .0 .4 .5 |
21.3 | 15 | CO CO CO | 137 |
| /0908 | 200 100 50.0 |
1.0 1.0 1.0 |
-1 -6 -6 |
.7 | 4.19 6.1 8.0 |
11 11 11 |
.3 | ||
| 25.0 | 1.0 | -5 | .2 | 15.0 | 11 | .3 | 127 | ||
| (Ui) | 12.5 | 1.0 | -4 | .0 | 21 .8 | 11 | .3 | 134 | |
| 200 | 1.0 | -1 | .5 | 3.0 | 11 | .3 | |||
| 100 | 1.0 | -6 | .2 | 6.3 | 11 | .8 | |||
| 50.0 | 1.0 | -5 | .0 .5 |
13.0 | 11 | .3 .8 |
152 | ||
| ι -J I |
25.0 12.5 |
1.0 1.0 |
-4 -2 |
16.1 15.3 |
11 11 |
136 129 |
|||
27 07 3 .U
Anstelle der Atome A bzw. 3 können auch folgende aus
den Amino-Ketten Anwendung finden:
2 Amino 5 Methylhexan 2 Amino 4 lethylhexan
2 Amino Heptan tert. Butylamin.
Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren zum Herstellen von Trans-Dihydrooi-Cis-Dlchloro-Oiamin-PMIV) -Komplexen,
wobei A=B (gem. oben definierter Struktur), ist folgendes: Die Pränerate werden durch das übliche Verfahren des
Erhitzens eines dünnflüssigen Schlammes aus dem entspechenden Cis-Diaminedichloroplatinum (II-Komplex mit
Wasserstoffsuperoxyd (I12O_) wie weiter unten erläutert,
gewonnen. Herstellen von Cis-Dichloro-Trans-Dihydroxybls
(Isopropylamine)-Platin(IV)-Hydrat (i/i):
Rekristallisiertes Cis-jpt (1-C3Il7NH2J2 Cl2"! , (26,8 g)
wurde in heißes Wasser (50 ml) eingeschlciimnt und wässeriges
Wasserstoffsuperoxyd (4O% v/v; IOO ml) unter Rühren
hinzugegeben. Der Schlamm wurde sodann 0,5 Stunden gekocht, bis er gelbe Farbe aufwies; danach abgekühlt, gefiltert
und der Rückstand mit .,'asser, athsr ausgewaschen und luftgetrocknet.
Das Rohprodukt (2Og) wurde aus einer Mischung
23.2.77
R 70 P 100 - 3 -
709835/090«
von Wasser (285 ml) mit t.'asserstoffsunoroxyd (15 ml)
rekristallisiert und vier Stunden lang bei 100° unter Vakuum getrocknet.
Ergebnis 10,5 g; 35%
Elementanalyse
C K JT 0 Cl
Errechnet % 16,5 5,1 6,4 11,0 16,3 Ermittelt % 16,6 4,3 6,4 11,7 16,1
Infrarot-.Spektrum:
Die gespreizte Hydroxyl-Absorption (^ -K) erfolgt bei
3515 m cm"1.
Herstellen von Cis-Eis (2-Λτηίηο_-5-Methylhexane) Dichlor-Trans-Dihydroxy
Platin _UV)..
Rekristallisiertes Cis- fpt (C7K15^2*2 α12^ ^15 g^ vmrde
in warmem Wasser (30 ml) eingoschlärrirt und eine liasserstoffsuperoxyd-'Iischung
(4Q% v/v; 6O ml) unter Rühren
hinzugegeben. Der Schlamm wurda 1O min. lanq aekocht,
abgekühlt, gefiltert unc! das oran<-;e-f:arbene rrodukt unter
Wasser ausgewaschen sov/io untor Vakuum getrocknet.
Ergebnis: 7,1 7; 46 %
23.2.77
P. 70 P 1OO - 9 -
709835/0908
-W-
Errechnet % crmittel %
31,7 6,3 32,1 6,7
G,O
6,2
6,2
Cl 13,4 13,6
In frarot- Sp_ek trum -.
")ie gesnreizte IlyJrox^l-'bsor^tion
bei 3 540 nrr er." .
-U) erfolgt
Platin-IV-ivOir.nlexc sine! leiciiter löslich als '"'latin-II-Konplexe;
v/onn PtJV bereitn in L"sunq oeoangen ist, kann
auch Ρ?'ττ angewancit warden. Verzweigte rinino-Ketten
Komplexe von "Τ können beim ITerntellen von Katalysatoren
ebenfalls zwrjckiiä'Jirj sein, inden nan n'imlich den
Katalysator-Träger mit ainer '.?'iss«riqen Lösun" dieses
I'omrilexes inprägniert. Alternativ kann die Lösung auf
einer organischen Substanz beruhen. ?erner können erfindungsgenHße
Komplexe als r.atalysatoren bei der
Ilydrolysation organischer Verbindungen angewandt werden, beispielsweise, um ein PiO^-Radikal in eine organische
Verbindung zu bringen oder als synthetische SwischenvarbinduncT.
23.2.77
^ 70 ? 100
- 10 -
709835/0908
Claims (3)
1. Stoffgemisch, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch
eine harmonische Verbindung von Platin nach der
Strukturformel
Strukturformel
OH
oh
beinhaltet, daß hierin X sowie Y halogenoide Gruppen,
daß hierin Λ sowie B verzweigte Kettenglieder aus den aliphatischen Amino-Grunpen sind und daß diese mit dem
Pt durch ihre N-A.tone verknüpft sind.
2. Stoffgemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Gemisch eine harmonische Verbindung von
Platin nach der Strukturformel
Platin nach der Strukturformel
beinhaltet, daß hierin X sowie Y halogenoide Gruppen
daß hierin A sowie B verzweigte Kettenglieder aus den
daß hierin A sowie B verzweigte Kettenglieder aus den
23.2.77 R 70 ? 1OO
- 11 -
ORIGINAL INSPECTED
aliphatischen toino-Grunnen und daß diese mit dem
Pt durch ihre M-Atome verknüpft sind.
Pt durch ihre M-Atome verknüpft sind.
3. Stoffgemisch nach Anspruch 1 bzw. 2, dadurch gekennzeichnet,
daß X und Y aus der Gruppe der Pseudohalide gewählt sind.
4. Stoffgemisch nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß X bzw. Y aus der Chlorid-Gruppe gewählt ist.
gekennzeichnet, daß X bzw. Y aus der Chlorid-Gruppe gewählt ist.
5. Stoffgemisch nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß für X bzw. Y ein Pseudohalid wie Cyanat, Schv/efelcyanat bzw. eine N_ enthaltende Verbindung gewählt ist.
gekennzeichnet, daß für X bzw. Y ein Pseudohalid wie Cyanat, Schv/efelcyanat bzw. eine N_ enthaltende Verbindung gewählt ist.
6. Stoffgemisch nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß X und Y einander gleich sind.
7. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß für X bzw. Y unterschiedliche
der in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Stoffe gewählt sind.
23.2.77
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- "UÖ -
8. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die mit dem Pt durch ihre ii-Atome verknüpften Gruppen der allgemeinen Formel
CnR2n+1NH2
genügen.
9. Stoffgemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß η zwischen 3 und 9 variiert ist.
10. Stoffgemisch nach Anspruch 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, daß R aus der Wasserstoff-Gruppe gewählt ist.
11. Stoffgemisch nach Anspruch 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet,
daß R aus der niedrig valenten Alkyl-Gruppe gewählt ist.
12. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das Platin in der Form von
4+
Pt anwesend und daß somit ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und· zwei Halogenide-Atomen gebildet ist.
Pt anwesend und daß somit ein neutraler Komplex mit zwei Hydroxyl- und· zwei Halogenide-Atomen gebildet ist.
13. Stoffgemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß als Halogenoid einer der Stoffe Chlorid, Bromid, Jodid bzw. Fluorid gewählt ist.
23.2.77
R 70 P 100 - 13 -
27079?4
- V5 -
14. ^toffgenisch nach Ansnruch 12, dadurch gekennzeichnet,
daß als 'ialogenoid ein "seudohnlid wie Cyanic1., Cyanat,
Schv.'afslcyanst oder oina F enthaltende Verbindung
(r.zill) gewählt ist.
15. Stoffgemisch nach einen der ^nsprücho 1,2, 3 bzw.
12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß für A bzv;. ü
stoffe aus den Tuninoketten wie z.3. Isopropylamin,
Isobutylamin, Isoanylamin bzv;. 2-"vninohexan gew-ihlt
sind.
16. Stoffgsnisch nach einen der Ansprüche 1, 2, 8 bzw.
12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß für Λ bzw. B Stoffe aus den Aminoketten wie z.B. 2-Airdno-5-Methylhexane,
2-Amino-4-'Iethylhexane, 2--Amino-lientane bzw.
tert.lutylamine gev/;-'hlt sine!.
17. Stoffgemisch nach vorherigen Ansprüchen, dadurch
gekennzeichnet, daß es Trans-Uihydraxo-Cis-Chloro-Diamin-Pt (IV) enthält.
18. Stoffgemisch nach vorherigen Ansprüchen, dadurch
gekennzeichnet, daß es Cis-Dichloro-Trans-Dihydroxybis (Isopropylamin)-Platinum(IV)-Hydrate(i/i) enthält.
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- Vf -
19. Stoffgemisch nach vorherigen Ansprüchen, dadurch
gekennzeichnet, daß es Cis-Bis (2-Araino-5Methylhexan)
Dichloro-Trans-Uihydroxy-PlatinuT; (IV) enthält.
20. Verfahren zur Herstellung des Stoffes nach Anspruch 17, gekennzeichnet durch die Verfahrensschritte:
a) Pulverisierung (staubfein) von Cis-Oiaminedichloronlatinum
(II)
b) Zugaben unter Rühren von iVasserstoffsuperoxyd
c) Erhitzen.
21. Verfahren zur herstellung des Stoffes nach Anspruch 18,
gekennzeichnet 3urch die Verfahrensschritte:
a) Pulverisieren (staubfein) von 26,8 g rekristallisiertem Cis- /pt (1-C1H7 JII2) 2 Cl2"]
b) Einschlämmen in 50 ml heißes Wasser
σ) Zugaben unter führen von 100 ml 4O21gem wässerigem
Wasserstoffsuneroxyd
d) den Schlamm 1/2 Stunde lang kochen, bis gelbe Farbe auftritt
e) Abkühlen
f) Filtern
g) Rückstand mit iiasser und Äther ausv/aschen
h) 7Vn der Luft trocknen
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Das Rohprodukt (20 g) aus Wasser (285 ml) mit Wasserstoffsuperoxyd-Lösung
(15 ml) rekristallisieren und bei 100° C unter Vakuum trocknen.
22. Verfahren zur Herstellung des Stoffes nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch die Verfahrensschritte:
a) Pulverisieren (staubfein) von 15 g kristallisiertem Cis- Pt (C7H 15 NH2J2 Cl2
b) Einschlämmen in 30 nl warmes T/asser
c) Zugeben unter Rühren von 60 ml 40% iger Wasserstoffsuperoxyd-Lösung
,
d) den Schlarun 10 min. lang kochen, bis orange Farbe
auftritt,
e) Abkühlen und Filtern
f) Produkt untor v/asser waschen
g) unter Vakuum trocknen.
23.2.77
R 70 P 1OO
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| DE2707934C2 DE2707934C2 (de) | 1989-02-02 |
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