DE2318020A1 - Krebsmittel - Google Patents
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Description
DR. MÜLLER-BORE di°'_-phys. CR. MANITZ aiPL.-CHEM. dr. DEUFEL
DlPL-ING. FINGTERWALn D-PL.-ING. GRÄMKOW
D/Sh - E 1109
0. April 1973
EUSTENBUEG PLATINUM MINES LIMITED Johannesburg, S.A.
Krebsmittel
Priorität: GB vom 10. April 1972, Nr. 16350/72 GB vom 8. Mai 1972, Nr. 21389/72
Die Erfindung betrifft neue Mittel zur Behandlung von Krebs und malignen Tumoren sowie Verfahren zur Herstellung
der Wirksubstanz. Sie zeigt auch die Anwendung der Mittel.
Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Krebs oder
malignen Tumoren enthalten eine Verbindung der Struktur
c C*1
-^- - NH
309845/1171
Or. Mütter-Bor« Or. Manttz · Dr. Deufel · Dlpl.-Ing. Firnterwald Dlpl.-Ing. Qramkow
m. Am Bürgerpwk 8 8 München 22, Rbbart-KoGh-StraB· 1 7 Stuttgart-Bad Cannstatt, MarktstraS«
TaMon «B3I) 73887 Telefon (0811) 293846, Telex 5-220S0 mbpat Telefon (0711) 567261
Bank: ZeMnlkaeM Beyw. Volkabanken. München. Kto.-Nr.8822 Poattchecfc: München 96486
die eine Pt-Koordinationsverbindung mit zwei Äthylenimin-
oder C-substituierten Äthyleniminresten, die mit Platin durch,
ihre Stickstoffatome koordiniert sind, ist, und worin R^,
Ep1 R7,, R^, Rc, R/-1 R7 OnA. R«, die entweder gleich oder verschieden
sein können, vorzugsweise alle Wasserstoff "bedeuten, jedoch auch andere nichtreaktive Gruppen darstellen, insbesondere
Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl. Bei Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4- Kohlenstoffatomen
bevorzugt. X und Y sind halogenide Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, und vorzugsweise beide Chlor
sind, jedoch auch ein anderes Halogenid, ein Pseudohalogenid, z. B. Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, Azid, Ozid, oder eine ähnliche
Gruppe sein können. Unter dem Ausdruck "halogenoid" sind Halogen- und Pseudohalogenverbindungen zu verstehen.
Die biologischen Werte für cis-DichlorodiajnminplatinXlI),
cis-Dichlorobis(pyrrolidino)platin(II), Dichloro[(DL)cyclohexan(trans)1,2-diamin]platin(ll)
und cis-Dichlorobis(äthylenimin)platin(ll) sind nachfolgend verglichen.
Cis-DichlorodiamminplatinClI) ist eine bekannte antineoplastische
Verbindung mit einem therapeutischen Index von 8,1· Cis-Dichlorobis(äthylenimin)platin(II)
hat einen entsprechenden therapeutischen Index von 21,7· Diese Ergebnisse stellen
die Aktivität der Platinverbindungen beim ADJ/PC6~Plasmazelltumor
dar.
3 0 9 8 4 5/1171
von
Bezeichnung
Formel
bein
cis-Dictilorobis-(äthylenimin)-platin(II)
CH
CH,
Ν'
Pt
Cl Cl
CH,
Dichloro-E(DL)-cyclohexan-(trans)-1,2-diamin]-platin(II)
0N
ei/
NH,
/CH2
CH
cis-Dichloro"bispyrrolidino)-
platin(II)
Cl
Cl — CH,
NHv
CH
CHo CH,
CHo—
cis-Dictilorodiammin-platin(II)
[Pt(NH3)2C12]
3 0 9 8 4 5/1171
- 4 (Fortsetzung der Tabelle)
Träger Verabrei- Dosis
chung
(Einzeld. Sig/kg
EB
90 mg/kg
LD50
mg/kg
mg/kg
TI
Öl
i.p
2,5
10 20 40 80 160
2,6
56,5
21,7
i.p
0,3125 0,625 1,25 2,5
10 20 40
2,05
14,1
6,9
i.p
3,125 6,25
12,5
25
50
100 200
10,8
141,5
13,1
i.p
0,15625 0,3125 0,625 1,25 2,5
10 20 40
1,6
13
8,1
30 9 845/ 1171
(Fortsetzung der Tabelle)
mittleres Tumorgewicht % Inhibierung Bemerkungen
als % der Kontrolle
10,4 89,6 1D/3
1,4 98,6 f
1,0 99,0 2D/3
1,0 99,0
0,7 99,3
3D/3
3D/3
75,1 24,9
83,1 16,9
34,9 65,1 Ver_
0,4 99,6 ver
0,8 99,2 gleich
0,4 99,6
3D/3
3D/3
68,6 31,4
26,0 74,0
5,9 94,1 v
2,9 97,1 ver
1,0 99,0 gleich
1,5 98,5 3D/3
116,7 -16,7
ig f?,o
16,4 83,4 gleich
2,4 97,6
0,7 99,3
0 100 1D/3
3D/3
3D/3
3D/3
309845/1171
Dichloro-2~aminoättiylpyridin-platin(II)
C1 /. CH2
'Cl''
cis~Dichloro-(N-3-diäthylaminoäthyl-aziridin-platiii(ll)
θ/
CH2-
trans-Dicliloro-'bis-(äthylenimin)-platin(II)
Pt
und trans-Dichloro~"bis~(pyrrolidin)-platin(II)
Cl
haben sich alle als unwirksam erwiesen.
309845/1171
Die Prüfungen wurden an weißen Mäusen vom Stamm Balb/C durchgeführt,
wobei 3 Testmäuse für jede Dosierung und ein Minimum von 6 unbehandelten Eontrollmäusen verwendet wurden.
Ein ADJ/PCe-Plasmazelltumor, der aus einer getöteten Maus entnommen
war, wird frei von überflüssigem Gewebe seziert und unter sterilen Bedingungen in etwa Stücke von 10 mg Größe geschnitten.
Die Gewebsstücke wurden dann mittels der Trocar-Methode in die linke Achselregion subkutan neuen Mäusen implantiert.
Die Mäuse waren durchschnittlich 7 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn man den Tag 0 als den Tag der Behandlung
bezeichnet (24 Tage nach der Tumorimplantation), wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumoren wurden herausgeschnitten
und gewogen und das Verhältnis der Tumorgewichte in den behandelten Tieren zu dem der Kontrolltiere wurde bestimmt.
Bei den Testtieren wurden die Verbindungen am Tag 0 in öl als
Träger intraperitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug
1 ml pro 100 g Körpergewicht.
Die EDqq ist die Minimaldosis, um eine 90 %ige Regression in der
Tumorgröße zu bewirken. Die I»Dno is* die Dosis, die bei 50 %
der Tiere TodesMle hervorruft. Der therapeutische Index ist LDcq/EDqq und ist ein Maß der Selektivität der fraglichen Verbindung
bei der Behandlung des Tumors. ID/3 bedeutet einen Tod bei drei Tieren. 3D/3 bedeutet 3 Todesfälle bei 3 Tieren usw.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute Ergebnisse bezüglich der Antitumoraktivitat zeigen und sehr
günstig beim Vergleich mit chemisch ähnlichen, jedoch strukturell verschiedenen Verbindungen abschneiden.
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Die Behandlung von Krebs oder malignen Tumoren ist ein wesentliches
Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Mittel bzw. der
erfindungsgemäßen Verbindungen, welche deren Wirksubstanz sind, und welche folgender Struktur entsprechen;
worin X, T, Rx., R2, R,, R2,, R,-» Rg1 Rr7 und Rg die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen.
cis-Dichloro-bis-(äthyienimin)-Pt(II) wurde auch am Walker-Tumor geprüft. Es hat einen therapeutischen Index von 10
für diesen Tumor, verglichen mit einem Index von 2 bei cis-Dichlorodiaimnin-Pt(II).
Die Prüfung gegen den Walker-Tumor erfolgte auf die gleiche Weise wie für den PCe-Plasmazelltumor,
die oben beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Chester-Beatty-Wi st ar—Ratten verwendet werden, und die Behandlung 1 Tag
nach der Tumortransplantation beginnt.
309845/1171
Der Ausdruck Alkyl, der hier verwendet wird, bedeutet vorzugsweise niedermolekulares Alkyl mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen,
insbesondere 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl und Äthyl besonders bevorzugt sind. Der Ausdruck
Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Diese Definition gilt auch für ßubstituenten der Gruppen E^, bis Rq sowie für den
Alkyl- oder Arylteil von Aralkyl und Alkaryl.1Unter dem
Ausdruck Carbonsäure bzw. Garbonsäuresalζ oder Sulfonsäure
bzw· Sulfonsäuresalζ ist vorzugsweise nur die Carboxyl-,
Carboxylat-, Sulfonsäure- bzw. SuIfonatgruppe zu verstehen.
Patentansprüche: 309845/1171
Claims (16)
- — 91 —Patentansprüche\1y Koordinationskomplexe von Platin(II) der nachfolgend angegebenen Struktur:in welcher eine Platinkoordinationsverbindung mit 2 Ä-fehylenimingruppen oder C-substituiert en Äthyl enimingrupp en, die mit dem Platin durch ihre N-Atome koordiniert sind, vorliegt, und worin R* bis Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Halogen-, Pseudohalogen-, Nitro-, Amido-, Amino-, Hydroxy-, 3?ormyl-, Carbonsäure-, Carbonsäuresalz-, Sulfonsäure-, SuIfonsäuresalzgruppe oder mit den soeben genannten Gruppen substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkaryl gruppen bedeuten, und worin X und Y halogenoide Gruppen sind, die gleich, oder verschieden sein können.
- 2. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y gleich sind.
- 3. Platinkomplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Halogen sind.309845/ 1171
- 4·. Platinkomplexe nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Chlorid sind.
- 5· Platinkomplexe nach Anspruch 3» dadurch g e k e η η ζ e i c ]ja-e1/i, daß X und Y Eli^o^i^it^somid -öder Jodidv α * ■ ' ' {■/bedeuten.
- 6. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß X oder Y eine Pseudohalogengruppe bedeuten.
- 7. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Pseudohalogengruppen bedeuten.
- 8. Platinkomplexe nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet , daß sie als Pseudohalogengruppe Cyanid, Cyanate (Dhiοcyanat oder Azid enthalten.
- 9. Platinkomplexe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß alle Gruppen If Wasserstoff bedeuten.
- 10. Pl aminkomplexe nach Anspruch ¥ bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens zwei Gruppen E Methyl oder Äthyl sind.
- 11. Platinkomplexe nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß E2 und E^ Methyl gruppen sind
- 12. Pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Krebs bzw. malignen Neoplasmen oder Qhimoren bei Mensch und (Eier, g e kennze ichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11 zusammen mit einem pharma-309845/1171zeutisctL brauchbaren Träger dafür.
- 13· Mittel nach Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet, daß es einenfür die orale , parenterule oder intraperetoniale Verabreichung geeigneten Träger und gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe und Exzi— pientien aufweist.
- 14. Verfahren zur Herstellung der Platinkomplexe gemäß Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man in an sich bekannter Weise Äthylenimin oder C-substituiertes Äthylenimin, zweckmäßig in Form eines löslichen Säureadditionssalzes, mit einer, zweckmäßig filtrierten, Lösung eines Alkalichlorplatinats umsetzt.
- 15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei etwa 50 C, durchführt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 14 bis 15i dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung wenigstens 12 Stunden durchführt.17· Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung unter Lichtausschluß durchführte309845/1171
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