DE2318021A1 - Neue krebsmittel - Google Patents

Neue krebsmittel

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DE2318021A1
DE2318021A1 DE2318021A DE2318021A DE2318021A1 DE 2318021 A1 DE2318021 A1 DE 2318021A1 DE 2318021 A DE2318021 A DE 2318021A DE 2318021 A DE2318021 A DE 2318021A DE 2318021 A1 DE2318021 A1 DE 2318021A1
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Germany
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platinum
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platinum complexes
phenylenediamine
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Pending
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DE2318021A
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English (en)
Inventor
Peter David Michael Braddock
Abdul Rauf Khokhar
Martin Leslie Tobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rustenburg Platinum Mines Ltd
Original Assignee
Rustenburg Platinum Mines Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

DR. MÖLLER-BORE DIPL.-P;+YS. DF,. MANJTZ DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL DIPL.-ING. FiNoIERWALD DIHL.-INi3. GRÄMKOW
PATENTANWÄLTE
D/Sh - R 1110
10. April 1973
RUSTENBURG PLATINUM MINES LIMITED Johannesburg, S. A.
Neue Krebsmittel
Priorität: GB vom 10. April 1972, Nr. 164-51/72 . GB vom 8. Mai 1972, Nr. 21390/72
Die Erfindung betrifft Mittel für die Behandlung von Krebs und malignen Neoplasmen sowie die Herstellung der darin enthaltenen Wirksubstanz. Sie zeigt auch die Anwendung solcher· Mittel.
Gemäß der Erfindung enthält ein Mittel zur Behandlung von Krebs oder malignen Tumoren einen Koordinationskomplex von Platin(II) mit einem Phenylendiamin, der die folgende Struktur besitzt:
309845/1141
worin der sechsgliedrige Ring ein aromatischer Kern und R^., Rp, R5, und R vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl sind, jedoch allgemein Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Halogen-, Pseudohalogen-, Nitro-, Amido-, Amino-, Hydroxy-, Formyl-, Carbonsäure-, Carbonsäuresalζ-, SuIfonsäure- oder Sulfonsäure sal zgruppen oder mit den soeben genannten Gruppen substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl bedeuten können, und worin X und Y halogenoide Gruppen sind, die gleich oder verschieden sein können, jedoch vorzugsweise beide Chlorid oder ein anderes Halogenid oder ein Pseudohalogenid, insbesondere Cyanid, Cyanat, Thiocyanat, Azid oder Ozid bedeuten.
Unter dem Ausdruck "Halogenoid" sind Halogen und Pseudohalogenverbindungen zu verstehen.
_cos-Dichloro-diammin-platin(Il) ist eine bekannte antineoplastische Verbindung mit einem therapeutischen Index von 8,1 Dichloro-(o-phenylendiammin)-platin(II) und Dichloro-(4,5-dimethyl-o-phenylendiammin)-platin(II) haben entsprechende therapeutische Indices von 20,4· bzw. mehr als 56,7. Die biologischen Daten für diese Verbindungen und chemisch ähnliche, Jedoch strukturell verschiedene Verbindungen sind zu Vergleichszwecken nachfolgend angegeben.
309845/1 141
Zusammenfassung von aktiven Platinverbindungen beim ADJ/PCe-Plasmazelltumor
Bezeichnung
cis-Dichlorodiammin-platin(II) Formel
Dichiοro-[(DL)-cyclohexan-(trans)-1,2-diammin]-platin(II) C
Cl
CH
cis-Bichlorobis—pyrro1idino) ■ platin(II) Cl
Cl'
NH'
/ ^
Pt
\ CH2-
CH
CIL
CH,
ch! 1 L
CH.
Dichloro-(A,5-dimethyl—opheny1endi ammin) · platinCII)
Dichloro—)ophenylendiammin)-platin(II)
309845/ 1 1
■ - 4 -(Fortsetzung der Tabelle) 2318021
Träger Verabreichung Dosis EDQn ^Dnn TI
(Einzeld.) kg/kg
Öl i.p. 0,15625 1,60 13 8,1
0,3125 0,625 1,25 2,5
10 20 40
Öl i·^. 0,3125 2,05 141,5 6,9
0,625 1,25 2,5
10 20 40
Öl ΐ.-υ. 3,125 10,8 141,5 13,1
6,25 12,5 25 50 100 200
Öl i.T>. 12 <12 680 >56,7
300
1500
Öl i.p. 0,625 2,35 48 30,4
1,25 2,5
10 20 40 80
309845/1 UI
(Fortsetzung der Tabelle)
mittleres Tumorgewicht % Inhibierung Bemerkungen
als % der Kontrolle -16,7 Ver
116,7 50
31,0		 gleich
50
69		 83,4
16,4 97,6
2,4 99,3
0,7 100 1D/3
0
3D/3
. 3D/3 24,9
75,1 16,9
65,1		 Ver
34^9 99,6 gleich
0,4 99,2
0,8 99,6
0,4
3D/3
3D/3 31,4
68,6 74,0 Ver
26,0 94,1
97,1		 gleich
5,9
2,9		 99,0
1,0 98,5
1,5
3D/3 98,1
1,9 98,8
1,2 97,5
2,5
3D/3
92,3 7,7
53,8 46,2 1D/3
6,2 93,8
1,5 98,5
1,5 98,5
1,1 98,9 1D/3
0,55 99,45 1D/3
3D/3
Diese Ergebnisse zeigen die Aktivität für die Platinverbindungen beim ADJ/PCö-Plasmazelltumor. '
309845/1141
2318027
Die Versuche wurden an weißen Mäusen BALB/C unter Verwendung von 3 Testmäusen für jede Dosierung und einem Minimum von 6 unbehandelten Kontrollmäusen durchgeführt.
Ein ADJ/PCö-Plasmazelltumor, der von einer getöteten Maus entnommen ist, wird frei von überflüssigem Gewebe seziert und unter sterilen Bedingungen in Stücke von etwa 10 mg Größe geschnitten. Die Gewebestücke werden dann nach der Trocar-Methode subkutan in die linke Achselregion einer anderen Maus implantiert. Die Mäuse waren durchschnittlich etwa 7 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Wenn man den Tag 0 als den Tag der Behandlung nimmt (24 Tage nach der Tumorimplantation), wurden die Tiere am Tag 10 getötet. Die Tumo ren wurden herausgeschnitten und gewogen und das Verhältnis der Tumorgewichte in den behandelten Tieren zu dem des Kontrollsatzes der Tiere wurde bestimmt.
Bei den Testtieren wurden die Verbindungen am Tag 0 in öl als Träger intraperitoneal injiziert. Das Injektionsvolumen betrug 1 ml pro 100 g Körpergewicht.
Die EDg0 ist die Minimaldosis, die eine 90 %ige Regression in der Tumorgröße hervorruft. LD ist die Dosierung, welche bei 50 % der Tiere den Todesfall hervorruft. Der therapeutische Index ist LDcq/EDqq und ist ein Maß der Selektivität der fraglichen Verbindung bei der Behandlung des Tumors. ID/3 bedeutet einen Tod bei 3 Tieren, 3D/3 bedeutet 3 Todesfälle bei 3 Tieren etc.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung gute Ergebnisse hinsichtlich der Antitumoraktivitat zeigen und sehr günstig im Vergleich mit chemisch ähnlichen, jedoch strukturell verschiedenen Verbindungen abschneiden.
309845/1 141
Es sei bemerkt, daß das 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamminderivat einen beträchtlich besseren therapeutischen Index und geringere Toxizität zeigt, als der unsubstituierte o—Phenyl endi amminkomp 1 ex .
Wesentliche Anwendung der Erfindung ist also die Behandlung von Krebs oder malignen Tumoren mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen der Struktur:
worin X, Y, E^, E?, E^ und E^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen bzw. mit Mitteln, welche solche Verbindungen als Wirksubstanz in pharmazeutisch üblichen Trägern und gegebenenfalls Hilfsstoffen und Exzipientien enthalten.
Dichloro-(o-phenylendiammin)-Pt(II) wurde auch beim Walker-Tumor untersucht. Es hat einen therapeutischen Index für diesen Tumor von 3 verglichen mit einem Index von 2 für cis-Dichlorodiammin-Pt(II). Die zur Prüfung gegen den Walker-Tumor angewandte Arbeitsweise ist die gleiche,wie sie für den PCe-Plasmazelltumor oben beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß Chester-Beatty-Wistar-Eatten verwendet wurden, und die Behandlung einen Tag nach der Tumortransplantation begann.
309845/1 UI
Herstellung der Platinkomplexe Dichloro-(o-phenylendiammin)-platinClI)
0,456 g o-Phenylendiammin-dihydrochlorid wurden zu einer filtrierten Lösung von 1 g KpPtCl2, in 50 ml 1n HCl, die sich in einem zum Lichtausschluß geschwärzten Kolben befanden, gegeben. Die Lösung wurde 1 Tag bei 50 0C gehalten. Die gebildeten braungelben Nadeln wurden abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, was eine Ausbeute von 80 % ergab.
Analyse: C6HgCl2N2Pt
ber.: C 19,3; H 2,2; Ή 7,5; 01 19,0 % gef.: C 19,4; H 2,1; N 7,5; Cl 19,1 %
Der Dichloro-(4,5-dimethyl-o-phenylendiammin)-platin(lI)-komplex kann in analoger Weise hergestellt werden.
Der Ausdruck Alkyl, der hier verwendet wird, bedeutet vorzugsweise niedermolekulares Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl und Äthyl besonders bevorzugt sind. Der Ausdruck Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Diese Definition gilt auch für Substituenten der Gruppen R. bis E^ sowie für den Alkyl-oder Arylteil von Aralkyl und Alkaryl. Unter dom Ausdruck Carbonsäure bzw. Carbon säur es al ζ oder Sulfonsäurc bzw. SuIfonsäuresalz ist vorzugsweise nur die Carboxyl-, Carboxylat-, Sulfonsäure- bzw. SuIfonatgruppe zu verstehen.
Patentansprüche: 3 09845/114 1

Claims (12)

  1. Pat entansprüche
    / Tj Koordinationskomplexe von Platin(II) der Struktur
    worin H^ bis IL, die gl-eich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Halogen-, Pseudolialogen-, Nitro-, Amido-, Amino-, Hydroxy-, IOrmyl-, Carbonsäure-, Carbonsäuresalζ-, Sulfonsäure- oder SuIfonsäuresalzgruppen oder mit solchen Gruppen substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl bedeuten, und worin X und T halogenoide Gruppen sind, die gleich oder verschieden sein können.
  2. 2. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y identisch sind.
  3. 3. Platinkomplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Halogen sind.
  4. 4. Platinkomplexe nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y beide Chlorid sind.
    309845/1 U1
  5. 5· Platinkomplexe nacli Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß X und Y Pluorid, Bromid oder Jodid bedeuten.
  6. 6. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß X oder Y eine Pseudohalogengruppe bedeuten·
  7. 7. Platinkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y beide Pseudohalogengruppen bedeuten.
  8. 8. Platinkomplexe nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet , daß als Pseudohalogengruppe Cyanid, Cyanat, Thiocyanat oder Azid vorliegt.
  9. 9· Platinkomplexe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß alle vier Gruppen R Wasserstoff bedeuten.
  10. 10. Platinkomplexe nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß wenigstens zwei Gruppen E Methyl oder Äthyl sind.
  11. 11. Platinkomplexe nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß H2 und R3, Methyl gruppen sind.
  12. 12. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs bzw. malignen Tumoren oder Neoplasmen bei Mensch und Tier, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11 als Wirksubstanz zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger.
    309845/1U1
    13- Mittel nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch einen für die orale, parenterale oder intraperitoneale Verabreichung geeigneten Träger sowie gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen und/oder Exzipientien.
    14·. Verfahren zur Herstellung von Dichloro-(o-phenylendiamminplatin(II) oder Dichloro-(4,5~dimethyl-o-phenylendiamminplatin(II), dadurch gekennzeichnet , daß man o-Phenylendiammin-dihydrochlorid oder 4-,5-Dimethyl-ophenylendiammin-dihydrochlorid zu einer filtrierten Lösung eines Alkalichlorplatinats in Salzsäurelösung in einem zum LichtausSchluß abgedeckten Gefäß zugibt, und das erhaltene Gemisch wenigstens 12 Stunden bei erhöhter Temperatur, insbesondere im Bereich von 50 0C, hält.
    309845/ 1141
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