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Verfahren zur Herstellung von Salzen organischer Basen Die Erfindung
hetrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen organischer Basen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man eine organische Base der Formel
mit einem 8-Halogenxanthin, das in -Stellung ein ersetzbares H-Atom enthält, in
geeigneten Lösungsmitteln gelöst zur Umsetzung bringt. Ar und Ar' bedeuten Arylreste,
R einen niedrigen Alkylrest oder ein H-Atom, Alk einen niedrigen Al'kylenresit und
B eine Aminogruppe, die einen oder zwei niedermolekulare aliphatische oder cycloaliphatische
Reste trägt, die gegebenenfalls noch OH-Gruppen aufweisen; B kann auch ein hydriertes
N-haltiges Ringsystem mit aliphatischem Charakter sein.
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In der vorstehenden Strukturformel stellen Ar und Ar' Arylreste dar,
die gleich oder verschieden sein können. Unter solchen Resten sind Phenvl-, Tolyl-,
Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, :.\-lethoxyphenyl-, Athoxyphenyl-, Xylyl-
und ähnliche Arylreste der Benzolreihe zu nennen. R beze ichnetWasserstoff oder
eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl oder Äthyl. Alk bezeichnet niedrige Alkylenreste,
z. B. Di-, Tri- oder Tetramethylen.
B bezeichnet eine mono- oder
disubeituierte Aminogruppe, die einten oder zwei niedennolekulane aliphatische oder
cycloaliphatische Reste trägt. Diese können gleich oder verschieden sein, beispielsweise
Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, die gegebenenfalls noch ein bis zwei Hydroxylgruppen
enthalten. Gleicherweise können diese Rebe cycloaliphatischer Natur sein, z. B.
Cyclohexyl und Cyclopemtyl. Endlich kann B ein hydriertes N-haltiges Ringsystem
mit aliphatischem Charakter, z. B. den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin- und Thiomorpholinring,
sowie Alkylderivarbe derselben bedeuten. Die Dissoziationskonstante der Amine, von
denen sich B ableitet, liegt im Bereich zwischen iXio---3 bis iXio-5.
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Organische Blasen der genannten Art sind z. B. ß-Dimethylaminoäthyl-benzohydrylätler
oder ß-Diäthylaminoäthyl-benzohydryläther.
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Weiter sind beispielsweise Basen der genannten Art verwendbar, die
den Diäthyla.minopropyl-, Dipropylami.noisopropyl-, Methyläthylaminoäfthyl-, Methylpropylaminobutyl-,
Morpholinäthyl-, Piperidinpropyl-, Pyrrolidinäthyl-, Methylpiperidinisopropyl-,
Dimethylpiperidinpropyl, Dimethylaminopropyl-, ß- [(ß'-Oxyäthyl) -methylamino]-äthyl-,
y- [(ß'-Oxyäthyl) -methylamino] -propyl-, y- [ (ß'-Oxyäthyl)-äthylamino]-propyl-,
ß- [(ß'JOxyärthyl)-äthylamino]-äthyl, und ß-[(ß', y'-Dioxypropyl)-methylamirro]-äthylrest
enthalten.
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Die nach der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe zu verwendenden
organischen Basen besitzen Antihistaminwirkung: Sie zeigen aber vielfach unerwünschte
Nebenwirkungen und kÖnnen toxische Erscheinungen hervorrufen, z. B. Schwindel, Schlaflosigkeit,
Übelkeit oder Erbrechen, ferner Schwäche, Narkolepsie, Verdauungsstörungen, Kältegefühl
in den Extremitäten, Reizbarkeit, Verwirrungszustände und in seltenen Fällen Kollaps.
Diese Symptome sind oft so schwer, daß sie eine verminderte Dosierung oder gar eine
Uniterbrechung der Behandlung bedingen.
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Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit gegenüber den Ausgangsbasen
verstärkter Antihistaminwirkung, die nur geringe oder keine unerwünschten Nebenerscheinungen
hervorrufen, erhalten kann, wenn man Basen der beschriebenen Art mit 8-Halogenxanthinen,
die in 7-Stellung ein ersetzbares H-Atom aufweisen, zu Salzen umsetzt.
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Zur Umsetzung geeignete 8-Halogenxanthine sind u. a. Chlor- und Bromderivate
des Theophyllins und verwandter Xanthine mit einem ersetzbaren Wasserstoffatom in
der 7-Stellung, z. B. 8-Chlortheophyllin, 8-$romtheophyllin, 8-CWorxanthin, 3-Methyl-8-chlorxanthin,
8-Bromxanthin, i, 3-Diät.hyl-8-bromxanthin, i, 3-Diäthyl-8-chlorxanthin und 8-Jod-i,
3-dimethylxanthin.
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Das vorliegende Verfahren wird so ausgeführt, daß man einen basischen
Äther der beschriebenen Art in einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit der Lösung
eines 8-Halogenxanthins der genannten Art zu einem Salz umsetzt, das in üblicher
Weisse durch AuskrisIballisieren aus der Lösung beim Erkalten oder durch Fällung
mit z. B. Äther oder Benzol erhalten wird. Die Anwendung eines geringem Überschusses
der Basen ist vielfach zweckmäßig.
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Geeignete Lösungsmittel für das Verfahren sind z. B. niedere Alkohole
oder Ketone sowie ihre Mischungen mit Wasser, Äthern und Kohlenwasserswofffen.
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Ferner kann man Salze der gewünschten Art durch Umsetzung äquivalenter
Mengen der basischen Äther und der 8-Halogerixanthine unter guter Mischung der Komponenten
durch Erhitzern in Gegenwart einer kleinen Menge Lösungsmittel bei 5o bis ioo° C
erhalten. Die Aufarbeitung der Salze durch Trocknen und Mahlen erfolgt in üblicher
Weise.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann zweckmäßig auch so ausgeführt
werden, daß man die Lösung eines Ammoniumsalzes eines 8-Halogenxanthins der vorgenannten
Art in einem niederen Alkohol oder Keton mit einer äquivalenten Menge des basischen
Äthers am Rückflußkühler erhitzt. Hierbei entsteht das entsprechende Salz unter
Freiwerden von Ammoniak.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Salze haben nur geringe Wirkung
auf das Zentralnervensystem und sind therapeutisch brauchbarer als ihre Komponenten.
Besonders nützlich sind sie bei der Behandlung von Anaphvlaxie und allergischen
Krankheiten.
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Manche der erfindungsgemäß erhältlichen Salze können sogar zur Unterdrückung
jener unerwünschten Symptome verwendet werden, die gemeinhin durch Drogen mit Antihistaminwirkung
hervorgerufen werden. Diese können beispielsweise angewendet werden, um Seekrankheit,
Bewegungsübelkeit, Schwindel und andere Beschwerden zu verhindern oder doch zu lindern.
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Beispielsweise ist das 8-Chlortheophyllinsadz dies ß-Dimethylami,noäthyl-l)enzohydryläthers
zur Verhinderung und Bekämpfung der Seekrankheit hervorragend geeignet. Beispiel
i 8 g ß-Dimethylaminoäthyl-henzohydryläther und 7 g 8-Chlortheophyllin werden gründlich
gemischt. Die Mischung wird warm, wodurch die chemische Reaktion sich anzeigt. Sie
wird danach in etwa SoccmheißenAlkohols gelöst und langsam abkühlen gelassen. Kristalle
des ß-Dimethylaminoäthylbenzohydryläther-Salzes des 8-Chlortheophyllins vom Schnvelzpunkt
103 bis i o4' C werden ausgeschieden.
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Bei Verwendung von 8-Bromtheophyllin an S!beIle von 8-Chlortheophyllin
erhält man das Dimethylaminoäthylbenzohydryläther-Salz des 8-Bromthaophyllins; Schmelzpunkt
i i2 bis 1i3° C. Beispiel e 82 g ß-Diäthylaminoäthyl-ixenzohydrylästWr und
70 g 8-Chlortheophyllin werden in 350 ccm heißem Methyläthylketon
gelöst. Die Lösung wird filtriert und auf dem Dampfbad eingeengt, bis Kristallisation
eintritt. Das kristallinische ß-Diäthylam
inoäthyl-benzohydryläther-Salz
des 8-Chlortheophyllins wird durch Kühlen und Filtrieren erhalten, mit kaltem vlethyläthylketon
gewaschen und getrocknet.
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Beispiel 3 21 g Benzohydryl-ß-(N-ß'-oxy äth@#lmethylamino)-äthyl-ätlier
und 20 g 8-Clilortheophyllin werden in der Mindestmenge warmen wäßrigen Methyläthylketons
gelöst und filtriert. Das Filtrat wird gekühlt und Kristalle des 8-Chlortheophyllin-Salzes
des Benzohydryl -ß-(N -ß'-oxyäthyl-methylamino)-äthyläthers scheiden sich aus. Diese
werden entfernt und getrocknet; sie schmelzen bei 225 bis 230' C. Beispiel
4 Eine Lösung von 98,6g ß-Chloräthyl-be-nzo@ hydrylätlier und 99g Cyclohexamin in
Zoo ccm Butanon, das 5 g Jodkalium enthält, wird 3 bis 4Tage am Rückflußkiihler
behandelt. Die Mischung wird ungefähr in 5oo ccm Wasser eingetragen, das Gemisch
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und
verdampft. Der Rückstand in Gestalt von ß-Cyclohexylaminoäthyl-benzoliydryläther
destilliert bei 17,0 Iris 175' C bei 1,5 mm Druck.
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6 g des vorerwähnten Äthers und 4 g 8-Chlortheophyllin werden in der
Mindestmenge heißen Butanons (ioo ccm Butanon mit .4 ccm Wasser) gelöst. Die heiße
Lösung wird filtriert und langsam abkühlen gelassen. Es werden Kristalle des 8-Chlortheophyllin-Salzes
des ß-Cyclohexylaminoäthyl-1>enzoliydrylätliers abgeschieden. Diese werden entfernit,
mit kaltem Butanon gewaschen und getrocknet. Be ispiel5 30 g y-Diätliylaminoprol>yl-lwnzohydryläther
und 24 g 8-Bromtheol>hyllin werden gründlich gemischt. Die Mischung wird dann in
ungefähr Zoo ccm heißen Isopropariols gelöst, filtriert und abkühlen gelassen. Ein
Niederschlag des y-Diäthylaminopropyll)enzoliydryläther-Salzes des 8-Bromtheophyllins
scheidet sich aus. Dieser wird filtriert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Dieses Salz zeigte 1>e1 der Analyse 14,5% Brom: berechnete Menge 14,340/0. Beispie
16 5 g ß-Dimetliylaminoäthyl-1>enzohydryläther und 4 g 8-Jodtheophyllin werden gemischt
und in der Mindestmenge siedenden @lethyläthylketons gelöst. Die warme Lösung wird
filtriert und dann gekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag des ß-Diniethylaminoäthyl-l)enzoliydrylätlier-Salzes
von 8-Jodtheophyllin. Dieses Produkt wird entfernt und getrocknet. Es besitzt keinen
scharfen Schmelzpunkt. Beispiel? 79 p, p'-I)ijodl>erizoli@-dryl-ß-dimert@liylaminoäthyläther
und 2.1 g 8-Clilortlieophyllin werden gemischt und in der Mindestmenge heißen Methyläthylketons
gelöst. Die Lösung wird einige Minuten gekocht, dann, solange sie heiß isst, filtriert
und abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag dies 8-Chlortheophyllin-Salzes von
p, p'-Dijodbenzo#-hydryl-ß-dimethylaminoäthyläther. Eine Probe dieses Salzes zeigte
bei der Analyse 31,6°/o Chlortheophyllin (berechnet 29,7)/0). Beispiel 8
Eine innige Mischung von 18,7 g 8-Chlorxanthin und 30 g ß-Dimethylaminoäthyl-benzohydryläther
wird in heißem Methyläthylketon gelöst. Die warme Lösung wird filtriert und abgekühlt.
Es bildet sich ein kristallinischer Niederschlag des 8-Chlorxarithin-Salzes des
ß-Dimethylaminoätthyl-benzohydrylätliers. Beispiel 9 Eine Mischung von 21,5 g 8-Clilortheop-hyllin,
25,5 g ß-Dimethylaminoäthyl-1>enzohydryläther und 5 Teilen heißen Wassers wird gelegentlich
während des Erwärmens (95 bis 10o° C) gerührt. Die Mischung verflüssigt sich allmählich
zu einem dicken Öl. Das Umrühren wird ungefähr i Stunde lang fortgesetzt und dann
die Reaktionsmischung abkühlen gelassen. Der sich bildende feste Kuchen wird gepulvert
und im Vakuum bei 40 bis 5a° C getrocknet. Die Analyse des gebildeten 8-Chlortheophyllin-Salzes
des ß-Dimethylaminoäthyllretlzoliydryläthers ergab 44,6% Chlortheophyllin (berechnete
Menge 45,670/0). Beispiel 1o 58,8 g 8-Chlortheophyllin und 70 g ß-Dimeth.ylaminoäthyl-benzohydryläther
werden in 150 ccm heißen Methanols gelöst. Dann werden 5 g aktiver Kohle zugefügt
und die Mischung i Stunde lang gekocht. Die Mischung wird heiß filtriert und das
Filtrat gekühlt. Der kristallinische Niederschlag des ß-Diniethylaminoäthyl-benzohydryläther-Salzes
des 8-C1ilortheophyllins wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Er
schmilzt bei 96 bis 99'C. Er wird aus kochendem Äthylacetat umkristallisiert und
schmilzt dann 1>e1 1o2,5 bis 1o4' C. Beispiel 11 Eine heiße Lösung von 23,2 g des
Ammoniumsalzes des 8-Chlortheophyllins wird mit 25,59
ß-Di.niethylaminoäthyl-benzohydryläther
in 95 ccm Isopropanol und 1o ccm Wasser am Rückflußkühler .1 Stunden lang erhitzt.
Beim Abkühlen fällt das Salz aus. Dieses wird filtriert, mit Äther gewaschen und
getrocknet. Das so erhaltene 8-Chlortheophyllin-Salz des ß-Dimethylaminoäthyl-benzohydryläthers
schmilzt 1>e1 102 bis' 1o4' C. Nach Umkristallisieren aus Ätliylacetat schmilzt
es bei 104 bis 10.3, C.