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Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyden
der allgemeinen Formeln
worin R1 ein Halogenatom, eine Amino- oder Trihalogenmethylgruppe oder eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls
durch Halogenatome substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, einen
Phenyl- oder Benzylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch
eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Schon früher wurde versucht, 2-o-Tolyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
zu der entsprechenden 3,4-Dihydroverbindung mittels Wasserstoff in Gegenwart von
Palladium-Kohle als Katalysator zu reduzieren. Diese Arbeitsweise erbrachte aber
auch im Laboratorium nur Spuren der 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxydverbindung.
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Es zeigte sich überraschend, daß sich die obengenannten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyde
leicht und in hoher Ausbeute herstellen lassen, wenn man 1,2,4-Benzthiadiazin-1,1-dioxyde
der allgemeinen Formeln
und
worin R1 eine Nitro- oder Alkenylgruppe darstellt oder die oben angegebene Bedeutung
besitzt und R2, R3 und R4 Alkenylgruppen darstellen oder die oben angegebene Bedeutung
haben, mittels Wasserstoff in Gegenwart von Ruthenium als Katalysator hydriert.
Die Ausbeute beträgt mindestens 75 °/o.
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Das Ruthenium kann in jeder beliebigen aktiven Form angewandt werden,
beispielsweise als aktiviertes Ruthenium, das bei der Reduktion von Rutheniumdioxyd
mit Wasserstoff entsteht, oder als an aktive Kohle, wie Holzkohle oder Lampenruß,
oder an Aluminiumoxyd, Siliciumdioxyd oder andere Träger adsorbiertes Ruthenium.
Vorteilhaft verwendet man den Katalysator in einer Menge von etwa 5 Gewichtsprozent,
bezogen
auf das als Ausgangsstoff verwendete 1,2,4-Benzthiadiazin-1,1-dioxyd. Man kann jedoch
auch mehr oder weniger Katalysator benutzen.
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Zweckmäßig wird die Hydrierung in einem Lösungsmittel, z. B. einem
Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem anderen Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran, Dioxan, durchgeführt. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur
durchgeführt; zur Beschleunigung der Umsetzung kann die Temperatur bis auf etwa
150'C gesteigert werden.
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Der während der Reduktion herrschende Druck ist nicht kritisch; bevorzugt
wird eine Arbeitsweise bei Atmosphärendruck. Man kann aber auch einen Druck bis
zu 100 kg/cm2 anwenden, um die Hydrierungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Wenn das als
Ausgangsstoff verwendete 1,2,4-Benzthiadiazin-1,1-dioxyd Substituenten enthält,
die während der Reaktion ebenfalls hydriert bzw. reduziert werden, stört dies nicht
die Absättigung des heterocychschen Teils der 1,2,4-Benzthiadiazin-1,1-dioxydverbindung;
sowohl der heterocyclische Ring als auch der Substituent werden hydriert, wenn die
Hydrierung so lange fortgesetzt wird, bis Wasserstoff in ausreichender Menge absorbiert
ist.
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Nach der Hydrierung wird das gebildete 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxydderivat
von dem Katalysator und dem Lösungsmittel abgetrennt. Hierzu kann man das Reaktionsgemisch
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzen und dann den Katalysator abfiltrieren.
Damit nicht Teile der Dihydroverbindung mit dem Katalysator auf dem Filter verbleiben,
wird der feste Rückstand mit einem der obengenannten Lösungsmittel ausgewaschen.
Die Filtrate werden vereinigt und konzentriert, bis die 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxydverbindung
ausfällt, oder zur Trockne eingedampft.
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Die erfindungsgemäß hergestellten 3,4-Dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyde
sind als Diuretica und/oder Saluretica von Bedeutung. Beispiel 1 3 g 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-l,l-dioxyd
werden in 100 ml Methanol suspendiert und mit 1,0 g eines Ruthenium-Kohle-Katalysators,
der 5 °/o Ruthenium auf Holzkohle enthält, versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur
und einem Anfangsdruck von 2,65 atü Wasserstoff hydriert. Die zur Bildung des 3,4-Dihydroderivates
erforderliche theoretische Menge Wasserstoff ist nach etwa 10 Stunden absorbiert.
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Das Reaktionsgemisch wird dann zum Sieden erhitzt und zur Entfernung
des Katalysators heiß filtriert. Der Rückstand wird mit etwas Methanol gewaschen
und das vereinigte Filtrat auf dem Dampfbad auf etwa 25 ml eingedampft. Beim Abkühlen
auf Zimmertemperatur scheiden sich weiße Kristalle ab, die abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur über Phosphorpentoxyd über Nacht getrocknet
werden. 1,26 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd werden
so erhalten; F. 268,5 bis 270°C. Beim Verdünnen des Filtrates mit Wasser auf etwa
125 ml fallen weitere 1,22 g der Verbindung mit dem gleichen Schmelzpunkt an. Die
Gesamtausbeute beträgt 83 °/o. Beim Vermischen des Produktes mit einer Probe von
6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzthiadiazin- l,1-dioxyd, welches nach einem
anderen Verfahren hergestellt wurde, wird der Schmelzpunkt nicht herabgesetzt.
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Beispiel 2 Eine Suspension von 5 g 6-Methyl-7-sulfamyl-1,2, 4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
in 100 ml Tetrahydrofuran wird in Wasserstoff in Gegenwart von 100 mg Rutheniumdioxyd
bei Atmosphärendruck und 50°C geschüttelt, bis die zur Sättigung der Doppelbindung
erforderliche theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist.
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Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator heiß
abfiltriert. Der Rückstand wird mit etwas Tetrahydrofuran gewaschen; die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes
aus Alkohol -Wasser erhält man 6-Methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
in einer Ausbeute von 75 0/0; F. 253 bis 254°C. Beispiel 3 3 g 4-Allyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
werden in 100 ml Dioxan suspendiert. 1 g eines 5 °/o Ruthenium auf Aluminiumoxyd
enthaltenden Katalysators wird dann eingetragen und das Gemisch bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff absorbiert sind.
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Das Reduktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator
heiß abfiltriert. Der Rückstand wird mit etwas Dioxan gewaschen; die vereinigten
Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes
aus Alkohol-Wasser erhält man 4-Propyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
in einer Ausbeute von 80 °/a; F. 256 bis 258'C.