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Verfahren zur Herstellung neuer Benzindolinylpropionsäuren Die Erfindungbetrifft
die Herstellung neuer, an der Aminogruppe substituierter a-Aminomethyl-ß-[i-acyl-4-oxy-'benz-(c,
d)-indolinyl-(5)j-propionsäuren der allgemeinen Formel
| . R' |
| CHZN Z |
| CHZCH' \R" |
| 'COOH |
| @-O H |
| N, |
| I |
| Y R' |
| in welcher Y einen Acylrest bedeutet und -N |
| R |
das Radikal eines Amins, beispielsweise ein Dialkylamino-, Methylamino-, Benzylmethylamino-,
Morpholino- oder Piperidinoradikal, darstellt. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte
in der Synthese von Substanzen vom Typus der Lysergsäure.
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Gemäß der Erfindung stellt man die obengenannten neuen Verbindungen
dadurch her, daß in an sich bekannter Weise 4-Oxynaphthostyryl benzyliert, das erhaltene
4-Benzyloxy-naphthostyryl durch Reduktion mittels Lithium-aluminiumhydrid in 4-Benzy'loxy-benz-(c,
d)-indo.lin umgewandelt, letzteres am Stickstoffatom acyliert, das gebilldete i-Acyl-4-benzyloxy-@benz-(c,
d)-indolin durch katalytische Hydrogenolyse dabenzyliert, die erhaltene Verbindung
in Gegenwart von Formaldehyd mit einem sekundären Amin, wie beispielsweise Dialkylamin,
Morpholin oder Piperidin, behandelt, das gebildete, an der Aminogruppe disubstit.uierte
i-Acyl-4-oxy-5-aminomethyl-benz-(c, d)-sndolin mit
einem Methanderivat
der - Formel X-C H2-Z, worin X eine niedere Carbalkoxy-, eine Carbobenzyloxy- oder
eine Cyangruppe und Z eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt, in Gegenwart eines
Alkalimetalls umsetzt, worauf das -gewonnene 3-substituierte 3, 4-Dihydro-5, 6-(i',
z )-benz-3', 7-acyl-imino-methylen-cumarin zur Öffnung des Lactonringes mit einem
Alkali behandelt und sodann in Gegenwart von Formaldehyd mit einem Amin, wie beispielsweise
Dialkylamin, Methylamin, Benzylmethylamin, Morpholin und Piperidin, zur Bildung
von an der Aminogruppe disubstituierter a-Aminomethyl-ß-[i-acyl-4-oxy-benz-(c, d)-indolinyl-(5)]-propionsäure
umgesetzt wird.
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Die verschiedenen Reaktionen lassen sich in der folgenden Formelübersicht
an Hand eines besonders zweckmäßigen Ausführungsbeispieils der Erfindung darstellen:
Das 4-Oxy-naphthostyryl (A) wird zweckmäßig gemäß der britischen Patentschrift
276 126 gewonnen; dabei wird i-Arnino-naphthalin-3, 8-disulfonsäure in i-Cyan-naphthalin-3,
8-di,sulfonsäure umgewandelt und letztere mit Kaliumhydröxyd in Methanol behandelt.
Das erhaltene Produkt ist etwas unrein und wird mit Vorteil durch Chromatographie
in die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 292° übergeführt.
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Diejenigen Stufen der vorliegenden Erfindung, welche die Kondensation
des Benzindolinderivates mit einem Amin in Gegenwart von Formaldehyd zum Gegenstand
haben, werden am besten unter den für eine Mannichreaktion üblichen Bedingungen
durchgeführt.
Wasserfrei muß man arbeiten bei den Reaktionsstufen, in welchen Lithiumaluminiumhydrid
oder das weiter oben genannte Methanderivat als Reagens verwendet werden. In letzterem
Fall hat sich Xylol als ein zweckmäßiges Lösungsmittel bei der Umsetzung erwiesen.
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Beispiel i Eine Mischung von 5,5 Gewichtsteilen 4-Oxynaphthostyryl
(A), 6 Gewichtsteilen Benzylbromid, 8,3 Gewichtsteilen wasserfreiem Kaliumcarboaiat
und 4o Raumteilen Methyläthylketon wird unter Rückfluß auf dem Dampfbad während
23 Stunden unter fortwährendem Rühren erwärmt. Während dieser Zeit werden weitere
2o Raumteile Methyläthylketon zugefügt. Die Mischung wird heiß filtriert und der
Filterkuchen mit heißem Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden. unter
reduziertem Druck (Wasserstrahlpumpe) elingedampft, und der Rückstand wird mit einer
kleinen Menge von etwa 5 Raumteilen Benzol erwärmt und filtriert. Der so erhailtene
gelbe Körper wird mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen, um das unveränderte
4-Oxy-naphthostyryl zu entfernen, hernach getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Das gewonnene 4-Benzyloxy-naphthostyryl (B) schmilzt bei 174 bis 175°.
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Eine Lösung von 6 Gewichtsteilen 4-Benzyloxynaphthostyryl in 6o Raumteilen
trockenem gereinigtem Dioxan wird mit 6o Raumteilen trockenem Äther vermischt und
gerührt, während allmählich 1,3 Gewichtsteile Lithiumaluminiiumhydrid in ioo Raumteilen
trockenem Äther zugefügt werden. Das Rühren wird während 11/z Stunden fortgesetzt,
die Mischung wird in Eis gekühlt und vorsichtig mit Eiswasser behandelt, um den
Überschuß an Lithiumäluminiumhydrid zu zersetzen. Die Ätherschicht wird abgetrennt
und die verbleibende wäßrige Mischung mit Äther und Benzdl extrahiert. Die Ätherlösung
und die ätherischen und benzolischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet. Beim
Eindampfen ergeben sie 5 Gewichtsteile eines bräunlichen, kristallisierten, festen
Körpers, welcher durch Sublimation im Hochvakuum gereingt werden kann. Das Produkt,
4-Benzyloxy-ben2-(c, d)-indol.in (C), schmilzt bei 1q:6 bis 147o.
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Dieses Produkt wird auf folgende Weise in das 4-Benzyloxy-i-acetyl-benz-(c,
d)-indolin umgewandelt: 2,7 Gewichtsteille 4-Benzyloxy-ibenz-(c, d) -indolün und
io Raumteile Essigsäureanhydrid werden vermischt, wobei sich eine warme Lösung bildet.
Nach kurzer Zeit scheidet sich ein fester Körper ab. Die Mischung wird während 2
Stunden stehangelassen, worauf ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels unter reduziertem
Druck in einem Wasserbad bei einer Temperatur von etwa 8o° entfernt wird. Die feste
Masse wird dann abfiltriert und mit Äther gewaschen.. Man erhält so 2,7 Ge ichtsteile
4-Benzyloxy-i-acetyl-(benz-(c, d)-indolin (D), welches, nach Reinigung durch Kristallisation
aus Alkohol oder Essigsäure, bei 14o°' schmilzt. Eine Lösung von 2,i Gewichtsteilen
4-Benzy@oxyi-acetyl-benz-(c, d)-in-dolin in So Raumteilen Eisessig wird in, Gegenwart
eines Pallladium=Kohle-Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nach etwa 2o Minuten,
wenn die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Hydrierung unterbrochen.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter reduziertem Druck (Wasserstrahlpumpe)
zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Masse wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester
und Petroläbher umkristallisiert. Das so gewonnene mikrokristalline 4-Oxy-l-acetyl-benz-(c,
d)-indolin (E) sintert ab 2io° und schmillzt dann bei 218 bis 22o°.
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Eine Mischung von 2,1 Gewichtsteilen i-Acetyl-4-oxy-benz-(c, d)-indolin,
i,8 Raumteilen 25o/oiger wäßriger Dimethylaminlösung, 0,75 Raumteil 4,oo/oiger
Formaldehydlösung und 2o Raumteilen Alkohol wird auf dem Wasserbad gelinde erwärmt.
Die festen Teile lösen sich auf. Bald scheidet sich das Reaktionsprodukt aus der
Reaktionsmischung ab. Nach dem Albkühlen wird das Produkt abfiltriert und aus Alkohol
umkristallisiert. Es, ergibt 1,8 Gewichtsteile i-Acetyl-4-oxy-5-dimethylaminomethyl-benz-(c,
d)-indol'in (F) vorn Schmelzpunkt 178° (unter Zersetzung).
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0,32 Gewichtsteil Natrium wird in 5 Raumteilen trockenem Xylol
;gepulvert und die Suspension mit einer weiteren. Menge von 2o Raumteilen des gleichen
Lösungsmittels verdünnt. 2,22 Gewichtsteile Malonsäurediäthylester werden beigefügt
und die Mischung bei 75° unter Stickstoff gerührt, bis die Natriumverbndung als
weiße gallertartige Masse gebildet ist. Es braucht hierzu 1/s bis i Stunde.
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Nach .lern Abkühlen wird eine Suspension von 3,75 Gewichtsteilen i-Acetyl-4-oxy-5-di.methylaminomethyl-.benz-(c,
d)-indolin in So Raumteilen trockenem Xylol zugegeben. Während man trockenen Stickstoff
einleitet, wird die Mischung gerührt und auf ioo bis io5° erwärmt. Das ausströmende
Gas wird in eine abgemessene Menge von einige Tropfen Methylorange als Indikator
enthaltener Salzsäure bestimmten Titers eingeleitet. Durch. periodische Titrationen
kann man das aufgefangene Dimethylamin messen. Ungefähr die Hälfte der theoretischen
Menge des Dimethylamins ist während der ersten 4 bis 5 Stunden des Erwärmens entstanden.
Das Erwärmen wird noch 16 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird hernach gekühlt
und mit überschüssiger 2 n-Salzsäure geschüttelt. Eine grünlichgelbe Masse scheidet
sich ab. Sie wird abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet. Das gebildete rohe 3-Carbäthoxy-3, 4-dihydro-5, 6-(i',
2')-benz-3'.7-acetyl-iminomethylen-cumarin (G) (3,75 Gewichtsteile) hat einen Schmelzpunkt
von 184 bis 187°. Die Ausbeute beträgt 791/o. Das Produkt (Schmelzpunkt 184 bis
187°) kristallisiert aus 45o Raumteilen Alkohol in Nadeln vom Schnnelzpunkt 193
bis 195°, die durch Verunreinigungen gelbgefärbt sind. Diese Verunreinigungen lassen
sich durch einstündiges Erwärmen der Substanz (1,9 Gewichtsteile) in 2o Raumteilen
Eisessig mit
o,8 Gewichtsteil Zinkstaub entfernen: Die erhaltene
farblose Lösung wird heiß filtriert und mit Wasser verdünnt, bis sie trübe wird.
Nach dem Abkühlen erhält man die weiße kristallisierte Verbindung vom Schmelzpunkt
193 bis 195°.
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3,39 Gewichtsteile ,dieses Lactones werden mit 3o Raumteilen n-Natriumhydroxy
dlösung während 2 Stunden unter Ausschluß von Licht geschüttelt, und die Mischung
wird bei 15° während 15 Stunden stehengelassen. Die Mischung wird sodann während
weiterer 3 Stunden geschüttelt und zur Entfernung der feinen, suspendierten, festen
Teile zentrifugiert. Nach dem Kühlen auf o° wird die klare überstehende Flüssigkeit
mit der theoretischen Menge von verdünnter Salzsäure neutralisiert. Es bildet sich
eine grüne gummiartige Masse, die nach Reiben und Kühlen fest wird. Nach mehrstündigem
Kühlen wird die Masse filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd
getrocknet. Die Ausbeute an roher ß-[i Acety1-4-oxy-benz-(c, d)-indolinyl-(5)]-x-carboxy-propionsäure
(H) beträgt 3,3 Gewichtsteile, was praktisch der Theorie entspricht. Die Säure hat
einen Schmelzpunkt von 134 bis 135°.
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3,29 Gewichtsteile ß- [1 Aeety l-4roxy-benz-(c, d)-indolinyl-(5)-a-carboxy-propionsäure
in io Raumteilen Wasser werden mit 2 Raumteilen einer 22,5%lgen Lösung von Dimethylamin
behandelt und die erhaltene dunkelgefärbte Lösung auf o° gekühlt. 0,75 Raumteil
4o%iges Formalin wird zugefügt und die Mischung während 4 Tagen bei 15'
gehalten.
Die ausgeschiedene Masse wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen.
Das Eindampfen der Mutterlaugen und die Behandlung mit Alkohol ergibt eine -zweite
:Ausbeute an-identischem Material. Die Totalausbeute an dem so gewonnenen a-Dimethylaminomethyl-ß-
[i-acetyl-4-oxy-benz- (c, d) - indoliny 1- (5) ] - propionsäuremonohydrat (J) beträgt
61% (2,2o Gewichtsteile). Die Verbindung hat nach vorherigem Sintern unter Entwicklung
von Dimethylamin einen Schme'lzpunkt von 275 bis 277°. Wenn man sie in einen auf
igo° vorgewärmten Schmelzpunktapparat fallen läßt, so schmilzt sie augenblicklich.
unter Entwicklung von Methylamin, erstarrt und schmilzt wieder bei 275 bijs 277°.
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Beispiele 0,28 Gowichtstei1 Natrium wird in 5 Raumteilen trockenem
Xylol gepulvert, worauf die Mischung mit weiterem Xylol auf 2o Raumteile verdünnt
wird. Man fügt 1,38 Gewichtsteile Cyanessigsäureäthylester in io bis 15 Raumteilen
trockenem Xylol hinzu. Die Mischung wird gerührt und so lange auf ioo° erwärmt,
bis alles Natrium reagiert hat und der Natrittmcyanessigester als weiße feste Masse
ausgeschieden ist. Man setzt eine Suspension von 3,3 Gewichtsteilen i-Acetyl-4-oxy-5-dimethylaminomet.hyl,benz-(c,
d)-indolin, (wie in Beispiel i hergestellt) in 44 Raumteilen trockenem Xyiol zu.
Unter Einleiten von Stickstoff wird die Mischung gerührt und auf i iö'
--1- io° erwärmt. Das ausströmende Gas wird in standardisierte Salzsäure,
die einige Tropfen Methylorange als Indikator enthält, eingeleitet. Nach i6stündigem
Erhitzen haben sich 8o bis 85 °la der theoretischen Menge von Dimethylamin. abgespälten.
Die Mischung wird gekühlt, während i Stunde mit überschüssiger ,# n-Salzsäure geschüttelt
und filtriert. Der ausgeschiedene feste Körper.-wird mit Wasser und Äther gewaschen
und getrocknet. Es ergeben sich 2,8 Gewichtstei.le eines lederfarbenen Körpers,
der unter Zersetzung bei 23o° schmilzt. Die alkalische Hydrolyse dieser Verbindung
liefert ß-[i-Acetyl-4-oxybenz- (c, d) -indolinyl-(5) ] -a-carboxy-propionsäure (H),
welche ihrerseits gemäß Beispiel i durch Einwirkung von Formaldehyd und Dimethylamin
in a-Di,methylaminam:ethyl-ß- [i-acetyl-4-oxy-benz-(c, d) - indoliny1- (5) ] - propiornsäure
übergeführt wird.
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Beispiel 3 2 Gewichtsteile 3-Carbobenzyloxy-3, 4-dihydro-5, 6-(1',
2 )-benz-3', 7-acetyliminiomethylen-cumarin (hergestellt nach Beispiel i, Stufe
(F) bis (G), unter Verwendung von Malonsäurebenzylester an Stelle von Malonsäureäthy
lester) werden während 24 Stunden mit 15 Raumteilen n-Kaliumhydroxydlösung und 15
Raumteilen Äthylalkohol geschüttelt. Die erhaltene braune Lösung wird eisgekühlt
und mit der theoretischen Menge von verdünnter Salzsäure langsam versetzt. Nach
2stündigem Stehen. wird der ausgeschiedene grüne Körper filtriert, mit Wasser gewaschen
und über Phosphorpentöxyd :getrocknet. Die Ausbeute an rohem ß- [ i-Acetyl-4-oxy
-benz-(c. d) -indolinyl-(5) ] -a-carboxy-propionsäure beträgt 9i 0/a (1,5 Gewichtsteile).
Die Säure schmilzt bei 13.1 bis 136°. Sie wird gemäß Beispiel i in die a-Dimethylaminomethyl-ß-
[i-acetyl-4-oxy-benz-(c, d)-i.ndolinyl-(5) ]-propionsäure übergeführt.