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Verfahren zur Herstellung von Monooxy-co-aminoacetophenon Es ist bekannt,
daß man bei Dioxy-«)-halogenacetophenonen durch Behandlung mit Ammoniak das Halogenatom
durch eine Aminogruppe ersetzen kann. So erhält man beispielsweise bei der Behandlung
von Chloracetobrenzkatechin mit Ammoniak in etwa 5o°/oiger Ausbeute Nor-Adrenalon.
Versucht man jedoch, die gleiche Methode auf Halogenketone anzuwenden, welche im
Phenylrest durch nur eine Oxygruppe substituiert sind, so lassen sich höchstens
geringfügige Mengen des entsprechenden Aminoketons gewinnen. Dies ist um so überraschender,
als man bei der Umsetzung mit Methylamin bzw. Methylbenzylamin die entsprechenden
Methylamino- bzw. Methylbenzylaminoketone erhalten kann (vgl. deutsche Patentschrift
518 636 und USA.-Patentschrift x 68o o55), ganz entsprechend, wie man bei der Umsetzung
von Chloracetobrenzkatechin mit Methylamin das Adrenalon erhält.
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Es wurde auch bereits versucht, Chloracetobrenzkatechin mit Hexamethylentetramin
umzusetzen, um daraus durch Säurebehandlung das Aminoketon (Nor-Adrenalon) zu erhalten
(vgl. Mannich, Hahn, B. 44, S. 1548 und z549). Da sich aber bei der Umsetzung dieses
und ähnlicher Halogenketone mit Hexamethylentetramin - wie Mannich feststellte -
nicht die Anlagerungsverbindungen bilden, sondern Halogenwasserstoff abgespalten
wird, ließ sich dieses Verfahren nicht durchführen. Wie Mannich jedoch
weiterhin
fand, bildet sich ein derartiges Anlagerungsprödukt des Halogenketons mit Hexamethylentetramin,
wenn die beiden phenolischen Hydroxylgruppen des Halogenacetobrenzkatechins verschlossen
sind, beispielsweise durch Acylierung oder auch durch Verätherung. Man erhält die
Anlagerungsverbindungen in guter Ausbeute, und durch Hydrolyse derselben läßt sich
nach Abspaltung der Acyl- bzw. Äthergruppen Nor-Adrenalingewinnen. Die gleiche Methode
wandte Mannich auch auf ein Produkt mit nur einer phenolischen Hydroxylgruppe an,
indem er hierbei die phenolische Hydroxylgruppe durch Verätherung unschädlich machte
(Mannich, Hahn, B. 44, S. 1547, und Mannich, Thiele, Ar. 253 S. i93).
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Überraschenderweise wurde nun Befunden, daß sich bei Umsetzung von
Monooxy--)-halogenacetophenonen auch dann die Anlagerungsverbindungen mit Hexamethylentetramin
bilden, wenn die phenolische Hydroxylgruppe nicht verschlossen ist, ohne daß es
zu einer Halogenwasserstoffabspaltung kommt. Die Anlagerungsverbindungen bilden
sich sowohl bei Verwendung von Chlor-, Brom- wie auch Jodketonen, gleichgültig an
welcher Stelle im Benzolring die Oxygruppe sitzt, praktisch quantitativ, und bei
der Spaltung der Additionsverbindungen mit Hilfe von Säure, beispielsweise Salzsäure,
verläuft diese ebenfalls mit sehr guter Ausbeute, so daß die Halogenketone durch
diese Methode in 8o°/oiger und auch noch höherer Ausbeute in die entsprechenden
Aminoketone übergeführt werden können. Erstaunlicherweise ist die Ausbeute sogar
höher als bei Verwendung von in der phenolischen Hydroxylgruppe veresterten oder
verätherten Ketonen.
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Wider Erwarten besteht also zwischen der Monooxy-und der Dioxyverbindung
im Verhalten ein wesentlicher Unterschied. Andererseits ist das Verhalten um so
überraschender, als die Umsetzung der Monooxyw-halogenacetophenone mit Ammoniak
im Gegensatz zu den entsprechenden Dioxyphenylderivaten - wie bereits erwähnt -
nicht geht und daher anzunehmen war, daß bei nicht verschlossener Oxygruppe die
Anlagerung an Hexamethylentetramin noch aussichtsloser sei als bei den Dioxyverbindungen.
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Zur Herstellung der Hexamethylentetraminadditionsprodukte gibt man
das Halogenketon und eine etwa äquivalente Menge Hexamethylentetramin zusammen in
ein Lösungsmittel. Man kann, wie üblich, Chloroform oder einen anderen halogenierten
Kohlenwasserstoff nehmen; da aber manche Halogenketone in diesem schwer löslich
sind, gibt man vorteilhafterweise noch etwas Alkohol oder Benzol hinzu; man kann
aber den chlorierten Kohlenwasserstoff auch ganz durch ein anderes Lösungsmittel
ersetzen. Allgemein gesprochen kommen solche Lösungsmittel in Frage, in denen die
Ausgangsmaterialien, also die Halogenketone und Hexamethylentetramine, wenig stans
etwas löslich sind. Beispielsweise seien noch genannt Trichloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff,
Perchloräthylen, Dichloräthylen (Acetylendichlorid), i, 2-Dichloräthan und insbesondere
deren Mischungen mit Alkoholen bzw. auch mit Benzol oder Toluol. Darüber hinaus
sind aber auch die Alkohole allein, ohne Zusatz von haiogenierten Kohlenwasserstoffen,
wie beispielsweise Äthanol, Methanol, Isopropylalkohol und Butylalkohol, brauchbar.
Auch Aceton und Methyläthylketon, insbesondere unter Zugabe einer kleinen Menge
(etwa 1o "/o) Wasser oder eines Alkohols, sind geeignet. Ein Erwärmen ist nicht
notwendig; es erwies sich jedoch bei den Chlorketonen eine gelinde Erwärmung auf
3o bis 40° als vorteilhaft. Nach kurzer Zeit lösen sich die Ausgangsstoffe, und
die Anlagerungsverbindung beginnt sich abzuscheiden.
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Die abgetrennte und etwas gewaschene Anlagerungsverbindung kann anschließend
sofort in üblicher Weise, z. B. durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure oder wäßrig-alkoholischer
Salzsäure, z. B. einer Mischung von Alkohol und konzentrierter Salzsäure, gespalten
werden. Die Erhitzungszeit kann wesentlich kürzer bemessen werden als bei Verwendung
von acylierten Oxy-c)-halogenacetophenonen, was für die Reinheit der entstehenden
Aminoketone von Vorteil ist. Beispiel i 34 g p-Oxy-«)-chloracetophenon vom Fp. i47°
und 28 g Hexamethylentetramin werden in 400 ccm Tetrachloräthan, dem zwecks Erhöhung
der Löslichkeit 8o ccm Alkohol zugesetzt sind, unter schwachem Erwärmen gelöst.
Nach wenigen Minuten beginnt das Anlagerungsprodukt langsam auszukristallisieren.
Man läßt 2 bis 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen und saugt dann ab. Das Reaktionsprodukt,
das in einer Ausbeute von 58 bis 6o g erhalten wird, zeigt einen Fp. von z85° (starkes
Aufschäumen unter Braunfärbung) ; es ist in Wasser löslich.
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Das Tetrachloräthan-Alkohol-Gemisch des Filtrats kann durch Destillation
wieder zurückgewonnen werden.
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35 g des trockenen Anlagerungsproduktes werden in einem Gemisch von
26o ccm Alkohol und 47 ccm konzentrierter Salzsäure bei Zimmertemperatur x bis 2
Tage lang gerührt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols -zweckmäßig im Vakuum -
wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit der gerade eben ausreichenden Menge
Ammoniak versetzt. Es fallen 15 g p-Oxyui-aminoacetophenon aüs, was einer Ausbeute
von 88 °/o der Theorie entspricht. Die Ketobase kann in bekannter Weise in das Hydrochlorid
oder in ein anderes Salz übergeführt werden. Beispiel 2 p-Oxy-c)-chloracetophenon
und Hexamethylentetramin werden entsprechend Beispiel i, jedoch in einer Mischung
von 40o Teilen Tetrachloräthan und 8o ccm Benzol umgesetzt. Die Ausbeute ist gleich.
Beispiel 3 221,5 g p-Oxy-«)-bromacetophenon (Fp. i51°) und 14 g Hexamethylentetramin
werden in 3oo ccm Chloroform, dem 6o ccm Alkohol zugesetzt sind, gelöst. Nach etwa
15 Minuten langem Stehen beginnt die Kristallisation des Anlagerungsproduktes, das
nach mehrtägigem Stehen abgesaugt wird. Es schmilzt bei 174° unter starkem Aufschäumen
und Braunfärbung.
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9 g dieses Anlagerungsproduktes werden 2 Tage lang mit einer Mischung
von 8o ccm Alkohol und 12,5 ccm
konzentrierter Salzsäure gerührt.
Dabei tritt am SchluB völlige Lösung ein. Mit der gerade ausreichenden Menge Ammoniak
lassen sich 3,1 g p-Oxyo)-aminoacetophenon ausfällen, entsprechend 82 0/0 der Theorie.
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Beispiel 4 3 g p-Oxy-crjodacetophenon (Fp. 13o°) und 1,6 g Hexamethylentetramin
werden in 40 ccm Tetrachloräthan bei etwa 35° gelöst; die Kristallisation beginnt
alsbald und ist in wenigen Stunden beendet. Die Ausbeute an dem Anlagerungsprodukt,
das bei i73° wieder unter starkem Aufschäumen schmilzt, beträgt 4,4 g. Die Hydrolyse
von 4 g dieses Produkts in 35 ccm Alkohol und 5,5 ccm konzentrierter Salzsäure ergibt
nach dem Versetzen mit Ammoniak und Überführen der freien Ketonbase in das Chlorhydrat
1,9 g p-Oxy-W-aminoacetophenon-hydrochlorid vom Fp. 242°, entsprechend 88 0/0 der
Theorie.
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Beispiel 5 4 g o-Oxy-co-chloracetophenon (Fp. 73°) und 3,3 g Hexamethylentetramin
werden unter gelindem Erwärmen (etwa 40°) in 6o ccm Trichloräthylen gelöst. Die
Kristallisation setzt nach einigem Stehen ein und ist nach 48 Stunden beendet. Ausbeute
7,2 g, Fp. 151° unter starkem Aufschäumen. Zwecks Hydrolyse werden 7,2 g der genannten
Substanz mit 52 ccm Alkohol und 9,4 ccm konzentrierter Salzsäure geschüttelt, wobei
im Verlaufe von etwa 30 Minuten alles in-Lösung geht. Nach Stehen über Nacht
kristallisiert Ammoniumchlorid aus, das abfiltriert wird, und das Filtrat ergibt
nun mit Ammoniak eine Base, die mit konzentrierter Salzsäure das Hydrochlorid des
o-Oxyo)-aminoacetophenons ergibt. Fp. 235° (unter Zersetzung), Ausbeute Ii g.
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Beispiel 6 1,4 g o-Oxy-co-jodacetophenon-Hexamethylentetramin-Anlagerungsprodukt
werden in einer Mischung von 2o ccm Wasser und 2 ccm konzentrierter Salzsäure gerührt,
bis alles gelöst ist. Darauf wird mit Ammoniak versetzt, bis etwa px 7,5. Die ausgefallene
Base (0,4 g) wird abgesaugt und nach üblicher Methode in das Hydrochlorid verwandelt.
Dieses zersetzt sich bei etwa 235°.
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Beispiel 7 8,5 g p-Oxy-co-chlor-acetophenon werden in 30 ccm
Alkohol und 7 g Hexamethylentetramin in 70 ccm Alkohol unter Erwärmung bis
etwa 40° gelöst und dann zusammengegeben; nach einigen Minuten trittt Trübung ein,
die sich immer mehr verstärkt und im Laufe einer Stunde zu einem kräftigen, kristallisierten
Niederschlag wird. Nach Stehen über Nacht können io g des Kondensationsproduktes
abfiltriert werden. Die Mutterlauge ergibt nach i- bis 2tägigem Stehen noch weitere
2 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 17o bis 175° (starkes Aufschäumen).
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io g des Anlagerungsproduktes werden 2o Stunden lang in 35 ccm Methanol
und 35 ccm Wasser, dem 13,5 ccm Salzsäure (io n) zugesetzt wurden, bei einer Temperatur
von etwa 40° belassen. Nach dem Versetzen mit 25 0/0igem Ammoniak bis p$ 8 kristallisieren
4,2 g der Noraminoketonbase aus. Schmelz= punkt des Hydrochlorids 243°.
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Beispiel 8 8,5 g p-Oxy-co-chlor-acetophenon werden in 30 ccm
Aceton gelöst und mit einer Suspension von 7 g Hexamethyientetramin in 6o ccm wäßrigem
Aceton, das 20 0/0 Wasser enthält, bei Zimmertemperatur vereinigt. Nach 48stündigem
Stehen sind 14 g des Anlagerungsproduktes auskristallisiert, das einen Schmelzpunkt
von etwa i75° besitzt.
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Die Spaltung erfolgt analog dem vorangehenden Beispiel. -Beispiel
g 8,5 g p-Oxy-co-chlor-acetophenon werden in 5o ccm Essigester gelöst und mit einer
Lösung von 7 g Hexamethylentetramin in 50 ccm sek. Butylalkohol, der 5 0/0
Wasser enthält, versetzt. Nach 2stündigem Stehen können r2,5 g des gewünschten Reaktionsproduktes
mit dem Schmelzpunkt r75° abfiltriert werden. Die Spaltung erfolgt analog dem Beispiel
7.
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Beispiel io 8,5 g p-Oxy-«)-chlor-acetophenon in 30 ccm Methyläthylketon
und 7 g Hexamethylentetramin in 55 ccm Isopropylalkohol, der io 0/0 Wasser enthält,
werden bei etwa 30° zusammengegeben und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Es ergeben sich 14 g Anlagerungsprodukte; Schmelzpunkt r75°. Die Spaltung erfolgt
analog dem Beispiel 7.
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Beispiel ii 8,5 g o-Oxy-a)-chloracetophenon, in 2o ccm Essigester
gelöst, werden mit einer Lösung von 7 g Hexamethylentetramin in 50 ccm sek.
Butylalkohol, der 50/, Wasser enthält, versetzt. Nach 40stündigem Stehen können
6 g des Anlagerungsproduktes isoliert werden. Schmelzpunkt i82°. Die Spaltung erfolgt
analog dem Beispiel 7. Beispiel 12 . 7 g Hexamethylentetramin in 5o ccm Methanol,
das 20/, Wasser enthält, und 8,5 g o-Oxy-oi-chloracetophenon in 50 ccm Benzol
werden zusammengebracht; nach 24stündigem Stehen sind 5,5 g des Anlagerungsproduktes
auskristallisiert. Schmelzpunkt i82°. Die Spaltung erfolgt analog dem Beispiel 7.
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Das Chlorhydrat der dabei erhaltenen Base hat einen Schmelzpunkt von
234° (Zersetzung). Beispiel 13 i0,8 g m-Oxy-co-bromacetophenon (Fp. g2°) werden
in 40 ccm Methyläthylketon gelöst und mit einer Lösung von 7 g Hexamethylentetramin
in 50 ccin go0/0igem Isopropylalkohol zusammengebracht. Nach 24 Stunden kann
das Kondensationsprodukt abfiltriert werden. Ausbeute i2,5 g, Fp. 166° (Aufschäumen).
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5 g dieses Produktes werden in einer Mischung von 30 ccm Alkohol,
4 ccm konzentrierter H2 S O4 und 5 ccm H,0 versetzt und gut geschüttelt. Nach etwa
i Stunde ist praktisch alles in Lösung gegangen, und
nach etwa 15stündigem
Stehen hat sich eine reichliche Menge neuer Kristalle abgesetzt, die abfiltriert
werden. Es handelt sich dabei um durch Ammoniumsulfat verunreinigtes m-Oxy-co-aminoacetophenonsulfat
(5 g). Nach 2tägigem Stehen ist aus dem Filtrat noch i g des gleichen unreinen Produktes
auskristallisiert.
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Die vereinigten Kristalle werden in etwa 50 ccm Wasser gelöst
und mit Ammoniak bis pn 8 ammoniakalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird abgesaugt,
mit etwas Wasser nachgewaschen und in 2o ccm io°/@ger Schwefelsäure gelöst. Die
Lösung wird zur Trockne gedampft und das ausgeschiedene m-Oxy-cg-aminoacetophenonsulfat
zweimal mit etwa 5 ccm Alkohol verrieben und jeweils abfiltriert. Nach dem Trocknen
werden 2,4 g mit einem Zersetzungspunkt von ungefähr 7.oo° erhalten.
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Beispiel 14 21,5 g p-Oxy-co-bromacetophenon werden in 8o ccm Aceton
gelöst und mit 14 g Hexamethylentetramin in io ccm 11,0 und go ccm Butanol versetzt.
Nach etwa io Minuten beginnt die Kristallisation des Anlagerungsproduktes, die nach
Stehen während etwa 15 Stunden fast beendet ist. Zur völligen Beendigung ist es
zweckmäßig, insgesamt 48 Stunden stehenzulassen. Ausbeute 28 g, Fp. 174°.
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8 g dieser Substanz werden mit einer Mischung von 6o ccm Methanol,
io ccm H20 und 8 ccm konzentrierter H.S04 längere Zeit gut geschüttelt. Im Verlaufe
von 2 Stunden findet Lösung statt, und beim Stehen über Nacht bildet sich ein kristallisiertes
Produkt, das abgesaugt wird. Ausbeute g g, Fp. 165° (teilweise Zersetzung).
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5 g des rohen Sulfats werden in 2o ccm 11,0 gelöst und mit Ammoniak
bis zum pg 8 gefällt. Diese ausfallende Base wird abfiltriert, mit 11,0 gewaschen
und dann mit Salzsäure in ihr Hydrochlorid übergeführt. Fp. 243° (Zersetzung). Es
handelt sich um das p-Oxy-co-aminoacetophenon-hydrochlorid. Beispiel 15 3 g p-Oxy-o)-jodacetophenon
vom Fp. 130° werden in 30 ccm Isopropylalkohol und 1,6 g Hexamethylentetramin
in 15 ccm Aceton, das 2o')/, H20 enthält, gelöst und vereinigt. Nach wenigen Stunden
ist die Kristallisation beendet. Ausbeute 4,4 g, Fp. 173° unter starkem Aufschäumen.
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Die Spaltung von 4 g des Produktes in 35 ccm Propylalkohol und 5,5
cem konzentriertem H Cl ergibt 1,9 g p-Oxy-co-aminoacetophenon-hydrochlorid vom
Fp. 243° (88 % der Theorie).
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Beispiel 16 3 g o-Oxy-«)-jodacetophenon vom Fp. 65° und i,8 g Hexamethylentetramin
werden unter Erwärmen auf 4o° in 4o ccm Perchloräthylen gelöst. Nach 5 Stunden ist
die Kristallisation des Anlagerungsproduktes beendet und der ganze Kolbeninhalt
fest geworden. Ausbeute 4,5 g, Fp. 145° (Aufschäumen). Das Produkt ist in Alkohol
und Wasser schwer löslich.
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Zwecks Aufspaltung werden 3 g mit einer Mischung von 30 ccm
Alkohol und 4,1 ccm konzentriertem HCl geschüttelt, wobei sich im Laufe von 3 bis
4 Stunden alles löst und dafür N H4 Cl und etwas N H4 J ausfällt, das abgesaugt
wird. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 2o ccm Alkohol
gelöst und zunächst 4 ccm Äther hinzugegeben, wobei noch etwas Ammonchlorid und
Ammonjodid ausfällt, das abfiltriert wird, worauf aus dem Filtrat durch Zugabe von
weiterem Äther das Hydrochlorid des o-Oxy-w-aminoacetophenon ausfällt. Fp. 235°.
Ausbeute i,1 g, entsprechend 78°/o der Theorie.
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Beispiel 17 8 g Anlagerungsprodukt von p-Oxy-co-chloracetophenon und
Hexamethylentetramin, hergestellt nach Beispiel 7, werden mit 6o ccm Alkohol und
24 ccm Bromwasserstoffsäure geschüttelt. Nach 6 Stunden kann das ausfallende N H4
Br und N H4 Cl abfiltriert werden, worauf man das Filtrat eindampft. Durch Lösen
des Rückstandes in Wasser, Fällen der Lösung mit NH3 und Überführen der Base in
das bekannte p-Oxy-or-amino-acetophenon-hydrochlorid vom Fp. 243° wie im Beispiel
7 kann das Reaktionsprodukt einwandfrei charakterisiert werden. Ausbeute 4,2 g,
entsprechend 820/0 der Theorie.