DE2351729C3 - Verfahren zur Herstellung von bifunktionellen asymmetrischen Cyclopropanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von bifunktionellen asymmetrischen CyclopropanenInfo
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Description
i!eyel)c!'cnfiills ιΙίΐ>·. μοιπ.ιΝ ill cihiillene I'rodnki im
"üblicher Weise mil einem Alkenol vercsleii oilci
in Siil/e iilu'rflihrt
R, C C
II)
R,
io
worin R1. R2 und R., kur/kctlige Alkylreste, X
eine - Cl IjOR- oder -COOR1-GrUpPe. in denen
R Wusserstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls
N-phenylsubstiluierten Carbamoylrcst und R, Wasserstoff oder einen Alkylresl darstellen und
Rl', R2' und R3', die gleich oder verschieden sein
können, Wassersloffatome oder kurzkeuige Alkylreste
bedeuten, von deren Estern, Salzen bzw. .Oximen, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Keton der allgemeinen Formel
R<
R2-C C CH2R2
R3 O
in der R1, R2, R3 und R2' die vorstehende Bedeutung
besitzen, mit Natnumamid, Natriumhydrid oder tertiärem Natriumbutylat in Hexamethylphosphotriamin,
Dimcthylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff behandelt,
das gebildete Carbanion der allgemeinen Formel 11
R1-C-C-C
R3 O R2'
(H) Die Chemie der Cyclopropane wurde vorw v-geiid
auf dem Gebiete der monoftinktioncllen Derivalc
entwickelt. Demgegenüber existieren vergleichsweise wenige Verfahren /ur Herstellung von bifunklionellen
Derivaten, und noch weitaus weniger Verfahren sind
bekannt, die die Herstellung von bifunktioncllen asymmetrischen Derivaten ermöglichen, d. h also
von Derivaten, die am Cyclopropanring zwei unterschiedliche funktioneile Substituenten tragen.
Die bekanntesten Arbeiten auf dem Gebiet der bifunktionellen Cyclopropane betreffen die Chrys.mthemsiiuren.
wobei diese Arbeiten jedoch ausschließlich auf Verbindungen gerichtet sind, in denen eine der
beiden funktionellen Gruppen keine Heteroatome.
sondern ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufweist.
Soweit asymmetrische bifunktionelle Cyclopropane bekannt sind, werden sie entweder in unbefriedigenden
Ausbeuten oder auf umständliche Weise erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein einfaches Verfahren zur Herstellung von bifunktionellen asymmetrischen
Cyclopropanen der allgemeinen Formel
R2-C C
mit einem Epichlorhydrinderivat der allgemeinen
Formel III
Ci -CH
(HI)
umsetzt, wobei R1' und R3' die vorstehende Bedeutung
haben und R4' ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist, und schließlich die Alkoholfunktion
des erhaltenen Ketoalkohols gegebenenfalls in an v sich bekannter Weise entweder
a) mit Chromschwefelsäure bei 20' C,
b) mit einem Alkylhalogenid,
c) mit einem Säurechlorid in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin,
d) mit Phenylisocyanat in Ligroin bei Rückflußtemperatur.
worin R1, R2 und R3 kurzkettige Alkylreste, X eine
-CH2OR- oder COORi-Gruppe, in denen R Was-,
serstoff, einen Alkyl-, Acyl- oder gegebenenfalls N-phenylsubstituierten
Carbamoylrest und Rj Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellen und R1', R2 - und R3,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder kurzkettige Alkylreste bedeuten, von denen
Estern, Salzen bzw. Oximen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der allgemeinen Formel
R1,
R2-C-C-CH2R,'
/ i!
R3 O
in der R1, R2, R3 und R2 die vorstehende Bedeutung
besitzen, mit Natriumamid, Natriumhydrid oder tertiärem Natriumbutylat in Hexamethylphosphotriamin,
Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran oder einem
23 61
hil'.k'li? Ciirbiinion
vicisinfl behniukh <\>ι·, ι.ν·
;ΐΙΙ|·ι··ηκΊΠΐ;π hirmel Il
K, Il
R, C C ί
ill)
R1
f) R
mn cmcm I pichliMhytlniufcnv.ii der
Formel III
Formel III
κ;
Cl CH
R,
Hifi
R1 H
R,-C -C-C
R.i O Ri
R.i O Ri
Ri
Cl CH
R.
R,
Cl
C C
C1IIOII
ο R,
.illj!emeii)cii
IO
11
umset/.t, wob'ii R.' und R,' die vorstehende Bedeutung
haben und R4 ein Wasserstoffaiom oder Alkylrest
ist. und schließlich cJieAlkoholfunklion des erhaltenen
keloalkohols gegebenenfalls in an sich bekannter
Weise entweder
a) mil Chromschwcfelsäure bei 20 C.
b) mit einem Alkylhalogenid.
c) mit einem Säurechlorid in Gegenwart w>n wasserfreiem
Pyridin.
d) mit Phenylisocyanal in I.igroin bei Rückflußtemperatur,
c) mit Phosgen und Ammoniak oder
f| mit überschüssigem Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt und
f| mit überschüssigem Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt und
gegebenenfalls das gemaU a) erhaltene Produkt in
üblicher Weise mit einem Alkanol verestert oder in Salze überfuhrt.
Als besonders vorteilhaft ha? sich die Herstellung von Estern erwiesen, die durch Umsetzung der Säuren
mit verzweigten oder geradkettigen aliphatischen oder substituierten oder unsubstituierten aromatischen Alkoholen
erhalten werden.
Typische erfindungsgemäß hersteilbare Cyclopropanvcrbindungen
sind z. B. tertiäres Butylcarbonyl-2 - cyclopropylcarbinol, tertiäre Butylcarbonyl-2-cyclopropansäure,
tertiäres ßutylcarbonyl-2-cyclopropyl-trimethoxybenzoat,
das Phenylurethan von tertiärem Butylcarbonyl - 2 - cyclopropylcarbinol, das Carbamat von tertiärem Butylcarbonyl-2-cyclepropylcarbinol
und das Oxim von tertiärem Butylcarbonyl-2-cyclopropylcarbinol.
Werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Cyclopropanderivate durch Einwirkcnlassen von Epichlorhydrin
oder dessen Derivaten auf ein Carbanion eines geeigneten Ketons hergestellt, so wird zunächst
ein Cyclopropan-ketoalkohol gemäß folgender Reaktionsgleichung erhalten:
20 wobei m den allgemeinen Formeln R,, R,,, R.,, R,',
R>\ Ri und R.| die angegebene Bedeutung besitzen.
Nach dem Verfahren der Irfindung wird das C'arbiinion
iii n-Siellung des Ketuns durch F.inwirkuiig von
Natrium,imul, Nalriunihydridodcrlerliürem Natriumbulyliü
in Form einer Suspension in Hexamclhylphosphoiriamin,
Dimethylsulfoxyd. Tetrahydrofuran otler einem iironiatischen Kohlenwasserstoff hergestelll.
Danach wird Fpichlorhydrin oder ein Derivat
desselben der angegebenen allgemeinen Formel Nl, ^vorzugsweise bei Raumtemperatur, direkt mit dem g
Ίη der vorausgehenden Vcrfahr^nsstufe erhaltenen**
Gemisch umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das restliche natriumhaltige Mittel mit Hilfe üblicher Methoden,
insbesondere durch Hydrolyse mit fuswasscr, zerstört.
Die erhaltene organische Phase wird in üblicher Weise \ abgetrennt und aufgearbeitet, z. B. durch Konzen- f;
trierung oder Destillation.
Die erhaltenen Ausbeuten sind gut.
Die crfindungsgemaß herstellbaren Cyclopropane sind verwendbar als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung
von Pharmazeutika.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel I
I ertiäres ButylcarbonyI-2-cyeIopropylcarbinol
I ertiäres ButylcarbonyI-2-cyeIopropylcarbinol
1 Mol Pinakolon wurde tropfenweise zu einer Losung von Natriumamid in Hexamethylphosphotriamin
zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 100 C erhitzt und anschließend
auf Zimmertemperatur abgekühlt. Danach wurde tropfenweise 1 Mol Epichlorhydrin zugegeben, wobei
die Geschwindigkeit der Zugabe des Epichlorhydrins in solcher Weise gesteuert wurde, daß die ί emperatur
des Reaktionsgemische 20" C nicht überstieg Das Reaktionsgemisch wurde sodann einige Stunden lang
bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf das restliche natriumhaltige Mittel durch Hydrolyse zerstört
wurde, indem das Gemisch in Eiswasser geschüttet wurde. Die erhaltene organische Phase wurde
eingeengt und anschließend destilliert.
Das gebildete tertiäre ButylcarbonyW-cyclopropylcarbinol
wurde bei 135 bis 138' C unter einem Druck
von 15 mm FIg in einer Ausbeute von 60 bis 70"» erhalten. Hs besaß die folgende Formel:
25
30
35
60
65 CH,
CH, C C ·
CFI., O
CH2OH
und wurde durch die folgenden analytischen Kenndaten
identifiziert:
liriHlof.
Mi'lekiiUirgewichi
Mi'lekiiUirgewichi
c .,1I1,.1
I 1W. ">
I. 'KU I
Inl'nirolspeklrum, Ahinrpimnsbiiiulun ι. cm Ί. s
3450 (C)M)1 3010 lCyelopmp.m (111. 2*μι ins 31)1)0
■.;iliph;ilisches CIl), UM) his um |C( ».(/nippe). MHO
Pulsauonsbande).
NMR-Speklriim (m.igiu-iisi.lieh Kenmsnn.in/spck-I
πι ro) in CCI4 [Λ m ppm, bezogen ;iu( lelrameihylsiiiiii)
I (Miilliplcll des Cyclopiopan CMj), 1.2
(Singuktt der Melhylgruppen). 1,5 (Signal elf?» Cyclnpnipan
CII in /i-Slellung /ur ( O-Gnippe). 2.15
(Signal des Cyelopropan CII in ./"Sielluny /ur
CO-Gruppci. 3,5 und .V>
!Signal der ('!!.,-Gruppe
(Alki)holji. 3.95 (Singulcti des Alkohol-Protons)
B e i s ρ i e I 2
lertiare Butylearbonyl-Z-cvclopropanciirbonsaure
lertiare Butylearbonyl-Z-cvclopropanciirbonsaure
/ur Herstellung dieser Verbindung wurde I VIoI
des gemaji Beispiel I erhaltenen Keloalkoliols in
jAtherlösung auf ein Chromschwefcisaun, gemisch einwirken
gelassen, wobei das Oxidationsmittel in leiclv
lern Überschuß verwendet wurde. Während der Zugabc wurde die Temperatur des Gemisches bei etwa
20 C gehalten. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Danach wurde die organische Phase abgetrennt, worauf diese mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
behandelt wurde. Nach Ansäuern der wäßrigen Phase wurde das Verfahrensprodukl in Form von Kristallen
in einer Ausbeute von 85% erhalten. Das Verfahrcns- : produkt hatte die Formel
CH,
CH,
i!
O
O
C)
OH
und wies die folgenden analytischen Kenndaten auf:
Bruttoformel CyH|4U,
Molekulargewicht 170,2
F 90 C
F.lementaranalysc übereinstimmend mit Bruttoformel.
Infrarotspektrum in Übereinstimmung mit der Struktur
NMR-Spektrum (Λ in ppm)' 1,2 (Singulelt der
Methylgruppen), 1,4 und 1,5 (Signal der Cyclopropan-Methylenprotonen),
2 (Signal des Methinprotons in 'i-StclIung zur Carboxylgruppe). 2.6 (Signal des Methinprotons
in ^-Stellung zur Carbonylgruppe), das Singulett des Säureprotons ab 8 verschwand bei
Zugabe von Deuteriumwasser, Extinktion durch Isotop^naustausch.
Tertiäres Butylcarbonyl-l-cyclopropyltrimethoxyben/oat
Zur Herstellung dieser Verbindung wurde 1 Mol I rimethoxybenzoesäurechlorid in Chlnroformlösung
mit 1 Mol des gemäß Beispiel 1 erhaltenen, in Chloroform gelöst.η kctoalkohols in Gegenwart von 1 Mol
wasserfreiem Pyridin umgesct/t. Nach Beendigung
dvi /ιιμ.ιΐν
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uiiriU· I1IiK- νιτίϊΐηιΐιιημ tie; foli-'einleri l-nriiu-l
C II,
C II, ( C
CII, '
CII, '
CII,
(K
in einer Ausheule von 1J(I''.. erhalten, deren analytische
Kenndaten wie lnlgi waren.
Biultoformel C10I I20C)0
Molekulargewicht 350.4
_-; ι-' 80 bis 81 C
I lementaranalyse in Übereinstimmung mit Briuinformcl.
Düniischichtchromat «graphic
1 rager Kieselerde
Lösungsmittel Älhylncdal
Pi'troliither 25.75
I-.ntwickluni! LJV-I.icht und Jod
Rr-Wcrl 0,7
Infrarotspektrum: KBr - Pastillen, Absorptionsbanden (;-cm '): 3050 (CW aromatisch). 28O0 his
3000 (CH aliphatisch). 1730 «' C) lister). ΚΛϋ
fC ·- O Keton). 1590 (C C aromatisch).
Phenylurcthan von tertiärem Bulylcarhonyl-2-cyclopropylcarbinol
1 MoI des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Kcloalkohols und I Mol Phenylisocyamit wurden in einer
Lösung von Ligroin (100 bis JWC) ! Stunde lang
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus
Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute war quantitativ. Das erhaltene Verfahrensprodukt hatte die
Formel
CH,- CJ- C-
C)
und wies die folgenden analytischen Kenndaten auf:
Bruttoformel
Molekulargewicht
F
C10H21OjN
. .. 275,34 1081C
Llementaranalyse in f'hi-reinMimmune mit Bruttoformel.
Infrarotspektrum dem Ί ^20 (N H). 173C
(C - O Urethan). 168«, (( (>
Kcion).
7 8
NMR-Spektrum (Λ in ppm): I (Cyclopropan- Bruttoformel C10H17NO3
Methylen), 1,2 (Singulctt der Methylgruppen), 1,6 Molekulargewicht 199,2
(Signal des Cyclopropan —CH), 2,2 (Signal des CH F 88"C
in «-Stellung zur CO-Gruppe), 4 und 4,15 (Dublett
des exocyclischen Methylens), 7 bis 7,4 (aromatische 5 Infrarotspektrum und NMR-Spektrum in Uber-
Protonen und solche von NH). cinstimmung mit der Struktur.
Beispiels B e i s ρ i e I 6
Carbamat von tertiärem Butylcarbonyl- Oxim des tertiären ButyIcarbonyI-2-cyclopropyI-
2-cyclopropylcarbinol carbinols
Zu einer Toluollösung, die Phosgen in leichtem Der gemäß Beispiel 1 erhaltene Kctoalkohol wurde
Überschuß enthielt, wurde tropfenweise eine Lösung in alkoholischer Lösung mit einem Überschuß von;
von 1 Mol des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Keto- Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von Pyrialkohols
und 1 MoI Dimethylanilin in wasserfreiem 15 din behandelt. Das in einer Ausbeute von 85% erBenzol
zugefügt. Nach einer Stunde langem Stehen- haltene Produkt wies die folgende Formel auf
lassen bei Zimmertemperatur wurde in das Reak- _ tionsgemisch 30 Minuten lang Ammoniak eingeleitet. \
Das gebildete Dimethylanilinhydrochlorid wurde „„ j_ /\ „
durch Filtration entfernt, und nach üblicher Be- 20 LH3 ^ <~ CH2UH
handlung der organischen Phase wurde das gesuchte ' Il
Produkt in einer Ausbeute von 90% erhalten, das c"3 y
langsam kristallisierte. Die erhaltene Verbindung I hatte die Formel
25 und hatte die folgenden analytischen Kenndaten:
CH3 Bruttoformel C9H17NU2
/\ Molekulargewicht 171,2
CH3- C-C ~^>— CH, -- O - C - NH2 F 1050C
/Ii ü
n,j A ό ίο Elementaranalyse in Übereinstimmung mit Brutto-
CHj U formel.
Infrarotspektrum in Übereinstimmung mit der
und wies die folgenden analytischen Kenndaten auf: Struktur.
all
H fts
Claims (1)
- Verführen /tir llcrsiellimji vnn hiiimkiionclk'ii iisymmei Tischen Cjcloprnp.inen der .illgi.MiKMiien s Formel Iν) mn I'liohgcii und Ammoniak oiU-i Γι mil tilu-rsehrihsijicm liyilri»ylamirilnili.n.|)|n rid in Gegenwiiri von I'yriclin uniwi/i unit
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7236668A FR2202872B1 (de) | 1972-10-17 | 1972-10-17 | |
| FR7236668 | 1972-10-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2351729A1 DE2351729A1 (de) | 1974-04-25 |
| DE2351729B2 DE2351729B2 (de) | 1976-02-05 |
| DE2351729C3 true DE2351729C3 (de) | 1976-09-23 |
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