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Verfahren zur Herstellung von neuen Chelatverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chelatverbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Me für Mg, Cu oder FeOH steht und n für den Fall Me = Mg oder FeOH gleich 3, für den Fall Me = Cu gleich 2 ist.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige oder wässerig-alkoholische Lösung von 2-Imino-4-oxo-5-phenyloxazolidin,
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die auf einem PH-Wert von mindestens 11 gehalten wird, mit einer Mg-,Cu-oder Fe -Ionen in zur organischen Umsetzungskomponente etwa äquimolaren Menge enthaltenden Lösung umsetzt und den sich bildenden, das gewünschte Produkt darstellenden Niederschlag von der restlichen Flüssigkeit abtrennt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Metallchelat von Phenimino-oxazolidinon besitzen ebenso wie Phenimino-oxazolidinon selbst eine überlegene, das Zentralnervensystem stimulerende Wirkung, zeigen jedoch erstaunlicherweise neben andern Vorteilen vor allem eine höhere Wirksamkeit, früheren Wirkungsbeginn, grössere Gleichmässigkeit und Zuverlässigkeit der therapeutischen Wirkung und ein breiteres Wirkungsspektrum, was auf die Fähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Chelate zurückzuführen sein mag, eine Öl-Wasser-Grenze, welche mit den lipoide Eigenschaften besitzenden Zellwänden eines Organismus gegeben ist, leichter zu durchdringen.
Die Tatsache, dass die gebildeten Chelate N, N'-Chelate sind, d. h. mit den beiden Stickstoffatomen unter Bildung eines viergliedrigen Ringes gebunden sind, ist erstaunlich im Hinblick darauf, dass nach der Struktur des Pheniminooxazolidinons die Bindung zwischen dem Stickstoffatom in 3-Stellung und dem Carbonylsauerstoffatom zu erwarten gewesen wäre. Das trifft besonders auf die Magnesiumchelate zu. Die das Chelatationswasser darstellende Anzahl Wassermoleküle entspricht selbstverständlich der Differenz zwischen der Zahl der anderweitig, z. B. durch Bindung des Metalls im Chelatring, in Anspruch genom- menen Koordinativbindungen des chelatisierten Metallmoleküls und der Koordinationszahl des Metalls.
Es kann auch Hydratationswasser vorhanden sein, wie beispielsweise im Fall des Magnesiumchelats.
Mit dem Magnesiumchelat des Pheniminooxazolidinons durchgeführte pharmakologische Versuche zeigen, dass es eine Stimulierung des Zentralnervensystems bei Affen, Hunden, Katzen, Kaninchen, Rat-
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ten und Mäusen hervorruft, wobei Dauer und Grad der Wirksamkeit von der angewandten Dosis abhängen.
Beispielsweise liegt die wirksame Mindestdosis bezüglich des offensichtlichen Verhaltens des Rhesusaffen bei 2, 5-5 mg/kg bei oraler Anwendung, während die Dauer der Hyperaktivität 6 - 8 h betrug. Mit steigendenDosen wurde diese gesteigerte Aktivität verlängert. So wurde bei oraler Gabe von 10 bis 25 mg/kg
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gen festgestellt. Die orale LDso bei Mäusen wurde mit ungefähr 1500 mg/kg bestimmt. Entsprechendes gilt auch für die Kupfer- und Eisenchelate.
Mit dem Magnesiumchelat des Pheniminooxazolidinons durchgeführte klinische Versuche zeigen, dass die Wirkung des Magnesiumchelats des Pheniminooxazolidinons wesentlich früher einsetzt als diejenige des Pheniminooxazolidinons. Gleichzeitig ergibt sich, dass eine geringere Dosis des Magnesiumchelats die gewünschte therapeutische Wirkung liefert. Bei den klinischen Versuchen wurde gefunden, dass die erforderliche Dosis des Magnesiumchelats 5/7-5/8 der von Pheniminooxazolidinon erforderlichen Dosis war. Das ist an sich schon ein unerwartetes Ergebnis, da Chelate gewöhnlich weniger wirksam sind als die Verbindungen, von welchen sie sich ableiten. Entsprechendes gilt auch für die Kupfer- und Eisenchelate.
Der entscheidende Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Chelate von Pheniminooxazolidinon ge- genübendemPheniminooxazolidinon selbst ist ihre gleichmässige Wirkung, welche im Gegensatz steht zu den mit Pheniminooxazolidinon manchmal erhaltenen schwankenden Ergebnissen.
Die bevorzugte gleichmässige Einzeldosis an Magnesiumchelat lag für Erwachsene im Bereich von 50 bis 100 mg, mit einer optimalen Tagesdosis von ungefähr 100 mg. Mit Dosen von 15 bis 180 mg wurden signifikante Ergebnisse erzielt.
Zusätzlich zur Anwendung für die für Pheniminooxazolidinon in der USA-Patentschrift Nr. 2, 892, 753 beschriebenen Zwecke wurde gefunden, dass das Magnesiumchelat, aber auch das Kupfer- und Eisenchelat, eine unerwartete Brauchbarkeit bei der Behandlung von Narcolepsie,"Petit mal"-Epilepsie, Barbiturat-und Alkoholkatern und antisozialen Störungen zeigt.
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gnesiumchelat des Pheniminooxazolidinons).
Zu 44 g (0, 25 Mol) Pheniminooxazolidinon wurden 500 ml Äthanol und 60 ml 2010igue Natronlauge unter kräftigem Rühren gegeben. Nach vollständiger Lösung des Pheniminooxazolidinons wurde die Lösung
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200 ml Wasser wurde während 5 min langsam zugefügt, abwechselnd mit 55 ml piger Natronlauge, um den pH-Wert auf 11 zu halten. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt und über Nacht absitzen gelassen ; die klare wässerige Lösung wurde dekantiert, das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Lackmus neutral waren, dann mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen, getrocknet und gepulvert. Die Ausbeute betrug 59 g oder 900/0. Das erhaltene Magnesiumchelat hatte die folgende Strukturformel :
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Die Summenformel ist CgH N OMg. H O, das Molekulargewicht 252,5.
Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse in %: Berechnet für C H N Mg C9H10N2O4Mg.H2O :42,813,9911,099,6 Gefunden : 42, 0 4, 3 9, 9 10, 4 Die Gesamtwasserbestimmung nach der Karl Fischer-Methode ergab : Berechnet für 3 H 21, 43 0/0 Gefunden : 20, 53 lu- Die Bestimmung des Chelatationswassers durch Trocknen einer Probe bei 2500C nach vorherigem
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Trocknen bei 1000C zur Entfernung des Hydratationswassers ergab :
Berechnet für 2 HO : 15, 70%
Gefunden : 15, 76%
Die Verbindung ist eine weisse, geruchlose, amorphe Substanz mit einem Schmelzpunkt über 3000C.
Die Chelatbildung zeigt sich während der Synthese deutlich durch einen Abfall des PH-Wertes von 11,5 auf 5 nach Zugabe des Magnesiumsulfats. Dies zeigt das rasche Freiwerden von H+-Ionen und die Chelatbildung.
Das Magnesiumchelat ist praktisch unlöslich in Wasser und andern Lösungsmitteln, nicht stabil gegen- über Säuren, jedoch stabil gegen Alkali, Wärme, Luft und Licht. Im Vergleich mit Pheniminooxazolidinon hat es die folgenden Eigenschaften :
Tabelle I
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Smp. <SEP> oc <SEP> Loslich-Löslich-Öl/Wasser-Reaktion <SEP> Behandlung
<tb> keit <SEP> in <SEP> keitin <SEP> Verteilungs-mit <SEP> m-Di-mitverd.
<SEP> HCl <SEP>
<tb> Wasser <SEP> Steiger <SEP> koeffizient <SEP> nitrobenzol <SEP> in <SEP> der <SEP> Wärme
<tb> bei <SEP> 250C <SEP> Kalilauge
<tb> Phenimino <SEP> - <SEP> 256 <SEP> 50 <SEP> y/ml <SEP> löslich <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> rosa <SEP> Umwandlung
<tb> oxazolidinon <SEP> Farbe <SEP> zu <SEP> Phenyloxooxazolidinon
<tb> Magnesium-300 <SEP> 70 <SEP> y/ml <SEP> unlöslich <SEP> 4, <SEP> 28 <SEP> keine <SEP> Zersetzung
<tb> chelat <SEP> des <SEP> Phen <SEP> - <SEP> Farb <SEP> - <SEP>
<tb> iminooxazoli-änderung
<tb> dinons
<tb>
Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist der Unterschied in den Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten von besonderem Interesse.
Es wird angenommen, dass der Unterschied der Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten wenigstens teilweise die Ursache der gesteigerten biologischen Wirksamkeit des Magnesiumchelats und seines früheren Wirkungsbeginns ist, da normalerweise ein grosserÖl/Wasser-Verteilungskoeffizient als Anzeichen für eine stärkere und raschere Zelldurchdringung genommen wird.
Beispiele für andere Magnesiumsalze, welche an Stelle von Magnesiumsulfat verwendet werden können, sind Magnesiumbromid, Magnesiumchlorid, Magnesiumcitrat, Magnesiumnitrat, Magnesiumacetat und Magnesiumphosphat.
Die Infrarotspektren des Pheniminooxazolidinons und seines Magnesiumchelats zeigen deutlich den Unterschied der beiden Moleküle und ausserdem die Stelle der Chelatation. Die beiden Spektren sind im wesentlichen gleich, ausser den durch Chelatation bewirkten Abweichungen. Die Carbonylbande bei 1720 cm und die CONH-(Amid)Baude bei 3000 cm-1 sind im magnesiumchelat unverändert. Im Magne-
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Koordination der C=N-Stellung an. Die starke Absorptionsbande bei 3600 cm -1 kann dem Koordinationswasser zugeordnet werden.
Es ist bedeutsam, dass der 5-gliedrige Ring des Pheniminooxazolidinons durch die Bildung des Magnesiumchelats nicht verändert wird. Es wird angenommen, dass dieser Ring in unveränderter Form für die biologische Wirkung beider Verbindungen notwendig ist.
Beispiel 2: Bisaquo-(2-imino-4-oxo-5-phenyl-oxazolidin-N,N'-)-Kupfer-(II)Kupferchelat des Pheniminooxazolidinons).
Einer Lösung von 0, 9 g (0,005 Mol) Pheniminooxazolidinon in Wasser oder einer Wasser/Alkoholmischung mit einem PH-Wert von 11 wurden unter Rühren 0,65 g (0,005 Mol) Kupfer (II)-chlorid in einer kleinen Wassermenge zugesetzt. Ein sofortiger Abfall des pH-Wertes (der Chelatbildung anzeigt) wurde festgestellt, und der pH-Wert wurde mit verdünnter Natronlauge auf 11 zurückgebracht. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt und anschliessend wurde der blaue Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet.
Die Ausbeute betrug 920/0, unter Zugrundelegung der folgenden Formel :
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<tb>
<tb> NBerechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cu
<tb> C9H10N2O4Cu <SEP> : <SEP> 39,49 <SEP> 3,68 <SEP> 10,23 <SEP> 23,21
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 90 <SEP> 3,6 <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 22,3
<tb>
Das Kupferchelat ist eine amorphe, blaue, geruchlose, sich oberhalb 2000C zersetzende Verbindung, welche in Wasser und andernLösungsmitteln unlöslich und gegen Säuren nicht stabil, jedoch stabil gegen- über Alkali, Wärme (unterhalb 200 C), Luft und Licht ist.
Wie im Fall des Magnesiumchelats können an Stelle des oben benutzten Kupfer (Il) -chlorids andere Kupfer (II)-salze verwendet werden.
Beispiel 3: Trisaquo-(2-amino-4-oxo-5-phenyl-oxazolidin-N,N')-eisen(III)-hydroxyd (Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons).
Das Eisenchelat des Pheniminooxazolidinons wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise hergestellt, nur dass dasKupfer (II)-chlorid durch die äquimolare Menge Eisen (III)-sulfat ersetzt wird. Die Ausbeute betrug 92%, unter Zugrundelegung der folgenden. vorgeschlagenen Formel :
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Die Summenformel ist gH N0 Fe, das Molekulargewicht 301, 0.
Die Mikroanalyse brachte die folgenden Ergebnisse in 0/0 :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Fe
<tb> C9H13N2O6Fe: <SEP> 35,91 <SEP> 4,35 <SEP> 9,31 <SEP> 18, <SEP> 55
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 35, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Das Eisenchelat ist eine amorphe, hellbraune, geruchlose Verbindung, die sich oberhalb 2000C zersetzt, in Wasser und andern Lösungsmitteln sehr wenig löslich und gegen Säuren unstabil, jedoch stabil
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Wie im Fall der Magnesium-und Kupferchelate können an Stelle des verwendeten Eisen (III)-sulfats andere Eisen (III)-salze benutzt werden.