DE69101555T2 - Verfahren zur herstellung von sulfinyl-pristinamycin iib. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von sulfinyl-pristinamycin iib.Info
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Description
- Die 26-(2-Dialkylamino-alkyl)-sulfinyl-pristinamycine IIB der allgemeinen Formel
- worin Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht und R geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeutet, wobei diese Reste 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Produkte, die aufgrund ihrer antibakteriellen Aktivitaut und ihrer synergistischen Wirkung im Hinblick auf die antibakterielle Aktivität von Pristinamycin IA oder auch als Synthesezwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Sulfone bekannt sind, wie dies in dem EP-Patent 191 662 beschrieben wird.
- Die Pristinamycin-Derivate IIB der allgemeinen Formel(I) können durch Oxidation des entsprechenden Sulfids, insbesondere nach der Lehre des EP-Patents 191 662, erhalten werden, das die Oxidation eines Sulfids der Formel
- worin Alk und R wie vorstehend definiert sind, mit einer organischen oder mineralischen Persäure beschreibt.
- Die US-PS 4 775 753 beschreibt auch die Gewinnung von 26- (2-Dialkylamino-alkyl)-sulfinyl-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel (I) aus 26-(2-Dialkylamino-alkyl)-thio-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel (II) durch Oxidation mit Oxon.
- Die GB-Patentanmeldung 2 206 577 beschreibt die Oxidation von Sulfiden der allgemeinen Formel (II) zu Sulfonen.
- Es wurde nun gefunden, daß 26-(2-Dialkylamino-alkyl)-sulfinyl-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel (I) durch Oxidation des entsprechenden Sulfids der allgemeinen Formel (II) mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von Natriumwolframat erhalten werden kann, wobei man in alkoholischein Milieu bei einer Temperatur zwischen -25 und 25ºC arbeitet.
- Es ist notwendig, daß das Oxidationsmittel im Überschuß, bezogen auf die Menge des zu oxidierenden Produkts, eingebracht wird. Das verwendete Wasserstoffperoxid kann in einer Menge von 2 bis 5 Äquivalenten eingebracht werden. Im allgemeinen wird es in einer Menge von etwa 2 Äquivalenten je Mol Sulfid des Pristinamycin IIB eingesetzt.
- Es versteht sich, daß die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Anzahl an eingesetzten Oxidationsäquivalenten festgelegt wird. Arbeitet man in Gegenwart von 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid, kann die Temperatur von -25 bis +25ºC variieren. Arbeitet man in Anwesenheit von 5 Äquivalenten Oxidationsmittel, wird die Reaktion zwischen -25 und -10ºC durchgeführt.
- Das bevorzugte alkoholische Lösungsmittel ist Ethanol, äedoch ist es auch möglich, in Methanol oder Isopropanol zu arbeiten.
- Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, unter Vermeidung von Reinigungen durch Chromatographie zu einem Produkt mit einem höheren Reinheitsgrad zu führen, und erlaubt deswegen eine eindeutige Verbesserung der Ausbeute. Darüberhinaus besitzt, wenn das so erhaltene Produkt der Formel (I) später bei der Herstellung von 26-(2-Dialkylamino-alkyl)-sulfonyl-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel
- worin Alk und R die vorstehend genannte Bedeutung haben, verwendet werden soll, das Pristinamycin IIB-Derivat der allgemeinen Formel (I) eine hinreichende Qualität, um direkt das Rohprodukt bei der späteren Oxidationsstufe, z.B. nach dem Verfahren der europäischen Patentanmeldung 252 720, verwenden zu können, ohne daß es notwendig ist, zuvor eine Chromatographie, eine Umkristallisation oder eine Filtration an Siliciumdioxid durchzuführen, wie es bei den bisher bekannten Verfahren der Fall war. Es ergibt sich somit eine verbesserte Gesamtausbeute und auch eine Vereinfachung der Verfahrensdurchführung.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- 2,635 g (4 mM) 26-(2-Diethylamino-ethyl)-thio-pristinamycin IIB-Isomeres A in Suspension in 16 ccm absolutem Ethanol werden in ein Eisbad gegeben. Man setzt dann innerhalb 2 Minuten bei einer Temperatur von 1 bis 2ºC eine Lösung von 13,2 mg (0,04 mM; 1 Mol-%) Natriumwolframatdihydrat in 0,906 g (8 mM, 2 Äquivalente) Wasserstoffperoxid (30%) zu. Die Suspension des Sulfids wird klar. Das Rühren wird insgesamt 1 Stunde 5 Minuten fortgeführt.
- Bei 0ºC werden 5 ccm Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach 5minütigem Rühren wird die Lösung mit 40 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird 4 Mal mit 5 ccm Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen zur Trockene werden 2,585 g eines cremeweißen Feststoffs erhalten, der dem 26-(2-Diethylaminoethyl)-sulfinyl-pristinamycin IIB entspricht und einen Titer von 4% an Isomerem A&sub1;, 90,3% an Isomerem A&sub2; aufweist (Ausbeute an Sulfoxid: 90,3%).
- 1,98 g (3 mM) 26-(2-Diethylamino-ethyl)-thio-pristinamycin IIB-Isomeres A in Suspension in 12 ccm Ethanol werden auf -20ºC gekühlt und eine Lösung von 9,9 mg (0,03 mM, 1 Mol-%) an Natriumwolframat-dihydrat in 1,7 g (15 mM, 5 Äqu.) 30%- igem Wasserstoffperoxid wird innerhalb 3 Minuten unter Rühren zugesetzt.
- Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird zwischen -15 und -20ºC während 1 Stunde 30 Minuten Rühren gehalten, und man versetzt mit 3 ccm Wasser, wobei man die Temperatur wieder auf -10ºC ansteigen läßt. Man gibt 25 ccm Methylenchlorid zu, dekantiert die organische Phase bei 0ºC, wäscht 5 Mal mit 5 ccm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockene ein, um das 26-(2-Diethylaminoethyl)-sulfinyl-pristinamycin IIB in Form des erwarteten Gemisches der Tsomeren A&sub1; und A&sub2; (A&sub1; 4%; A&sub2; 96%) mit einer Ausbeute von 88% zu ergeben.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von
26-(2-Dialkylaminoalkyl)-sulfinyl-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel
worin Alk für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylenrest steht und R geradkettige oder verzweigte Alkylreste
bedeutet, wobei diese Reste 1 bis 10 Kohlenstoffatome
enthalten, durch Oxidation des entsprechenden
26-(2-Dialkylaminoalkyl)-thio-pristinamycin IIB der allgemeinen Formel
worin Alk und R wie vorstehend definiert sind, mit 2 bis 5
Äquivalenten Wasserstoffperoxid in Gegenwart von
Natriumwolframat in alkoholischem Milieu bei einer Temperatur,
variierend zwischen -25 und -10ºC für 5 Äquivalente
Wasserstoffperoxid und -25 bis +25ºC für 2 Äquivalente
Wasserstoffperoxid.
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