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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von enantiomerenangereicherten ggf. N-acylierten β-Aminosäureestern bzw. ggf. N-acylierten β-Aminosäuren und
enantiomerenangereicherten 4,5-Dihydrooxazin-6-onen (Oxazinone).
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Optisch
aktive β-Aminocarbonsäuren (β-Aminosäuren) treten
in Naturstoffen wie Alkaloiden und Antibiotika auf. Deren Isolierung
gewinnt daher zunehmend an Interesse, nicht zuletzt wegen der steigenden
Bedeutung im Bereich der Zwischenprodukte bei der Herstellung von
Arzneimitteln (siehe u.a.: E. Juaristi, H. Lopez-Ruiz, Curr. Med.
Chem. 1999, 6, 983–1004).
Sowohl die freie Form optisch aktiver β-Aminocarbonsäuren als
auch deren Derivate zeigen interessante pharmakologische Effekte
und können
auch bei der Synthese modifizierter Peptide eingesetzt werden.
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Zur
Herstellung enantiomerenangereicherter β-Aminosäuren bzw. deren Derivaten steht
eine Vielzahl von Methoden prinzipiell zur Verfügung, wobei die Anzahl technisch
anwendbarer Synthesen limitiert ist.
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Beispielsweise
kann die Herstellung von β-Aminocarbonsäuren mit
Hilfe der klassischen Racematspaltung über diastereomere Salzpaare
(vorgeschlagene Route in: H. Boesch et al., Org. Proc. Res. Developm.
2001, 5, 23–27)
oder mit Hilfe einer diastereoselektiven Synthese über die
diastereoselektive Addition von optisch aktivem Lithium-Phenylethylamid (A.
F. Abdel-Magid, J. H. Cohen, C. A. Maryanoff, Curr. Med. Chem. 1999,
6, 955–970)
erfolgen. Letztere Methode gilt als intensiv erforscht und wird
trotz zahlreicher dabei auftretender Nachteile bevorzugt angewandt.
Als Nachteil gelten zum einen die benötigten stöchiometrischen Mengen eines
chiralen Reagenzes, was im Vergleich zu katalytischen asymmetrischen
Methoden einen großen
Nachteil darstellt. Das in stöchiometrischen
Mengen benötigte
Agens kann zudem nicht wieder recyclisiert werden, was einen weiteren
Nachteil darstellt. Außerdem
werden teure und zudem sicherheitstechnisch problematische Hilfsstoffe
wie beispielsweise n-Butyllithium zur Aktivierung des stöchiometrischen
Reagenzes durch Deprotonierung benötigt. Für eine genügend hohe Stereoselektivität ist zudem
die Durchführung
der Reaktion bei niedrigen Temperaturen von ca. –70°C wichtig, was einen hohen Anspruch
an das Reaktormaterial, zusätzliche
Kosten und einen hohen Energieverbrauch bedeutet.
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Alternativ
bieten sich biokatalytische Lösungsansätze an,
die sich insbesondere auch für
technische Anwendungen als geeignet herausgestellt haben. Bevorzugte
Enzym-basierende Synthesen sind dabei die Penicillin G Amidase-katalysierte
Racematspaltung durch Hydrolyse von N-Phenylacetylierten β-Aminosäuren (V.
A. Soloshonok, V. K. Svedas, V. P. Kukhar, A. G. Kirilenko, A. V.
Rybakova, V. A. Solodenko, N. A. Fokina, O. V. Kogut, I. Y. Galaev,
E. V. Kozlova, I. P. Shishkina and S. V. Galushko, Synlett 1993,
339–341;
V. A. Soloshonok, A. G. Kirilenko, N. A. Fokina, I. P. Shishkina,
S. V. Galushko, V. P. Kukhar, V. K. Svedas and E. V. Kozlova, Tetrahedron:
Asymmetry 1994, 5, 1119–1126;
V. A. Soloshonok, N. A. Fokina, A. V. Rybakova, I. P. Shishkina,
S. V. Galushko, A. E. Sochorinsky, V. P. Kukhar, M. V. Savchenko
and V. K. Svedas, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1601–1610; G.
Cardillo, A. Tolomelli and C. Tomasini, Eur. J. Org. Chem. 1999,
155–161) als
auch die Lipasekatalysierte Racematspaltung durch Hydrolyse von
N-ungeschützten bzw.
N-geschützten β-Aminosäureestern
(S. G. Cohen, S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 725;
M. Prashad, D. Har, O. Repic, T. J. Blacklock, P. Giannousis, Tetrahedron:
Asymmetry 1998, 9, 2133–2136;
S. Katayama, N. Ae, R. Nagata, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4295–4299; S.
J. Faulconbridge, K. E. Holt, L. G. Sevillano, C. J. Lock, P. D.
Tiffin, N. Tremayne, S. Winter, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2679–2681;
US6869781 ). Das Konzept der
Lipase-katalysierten Racematspaltung durch Esterhydrolyse von β-Aminosäureestern
wird technisch bereits in der Produktion von enantiomerenreinen
Aryl-substituierten β-Aminosäuren angewandt,
wobei für
die isolierten Produkte hohe Enantiomerenüberschüsse von > 99% ee erzielt werden können. Limitierend
allerdings ist trotz der hohen Effizienz der Synthese das Substratspektrum
aufgrund der Spezifität
der Enzyme: Während
aromatische Substrate sehr gut toleriert werden, erwies sich der
Zugang zu aliphatischen Vertretern als schwierig. So kann beispielsweise
das sterisch anspruchsvolle, optisch aktive β-Neopentylglycin auf diesem
Wege nicht ausreichend gut erhalten werden.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist deshalb, ein weiteres Verfahren zur
Herstellung von β-Aminosäuren zur
Verfügung
zu stellen. Ein solches Verfahren sollte gegenüber den Verfahren des Standes
der Technik im Hinblick auf ökologische
und ökonomische
Gesichtspunkte überlegen
sein. Insbesondere sollte es das vorliegende Verfahren erlauben,
auch lineare und verzweigt substituierte β-Aminosäuren im technischen Maßstab herzustellen.
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Diese
und weitere nicht näher
genannte sich jedoch aus dem Stand der Technik im naheliegender
Weise ergebende Aufgaben werden durch ein Verfahren gemäß den Merkmalen
des Anspruchs 1 gelöst.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen
des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden in den von Anspruch 1 abhängigen
Unteransprüchen
unter Schutz gestellt.
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Dadurch,
dass man in einem Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten
Verbindungen ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus N-acylierten β-Aminosäureestern, β-Aminosäureestern, N-acylierten β-Aminosäuren, β-Aminosäuren und
4,5-Dihydro-oxazin-6-onen durch kinetische Racematspaltung von dem
z. B. aus der entsprechenden racemischen N-acylierten β-Aminosäure gebildeten
4,5- Dihydro-oxazin-6-on
ausgeht und dieses mit katalytischen Mengen einer enantiomerenangereicherten
Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib),
worin
*
chirale Zentren darstellen,
X gleich O oder S oder NR
1R
2 oder NHR
1 sein kann,
R
1,
R
2, R
3, R
4, R
5, R
6,
R
7 unabhängig
voneinander (C
1-C
8)-Alkyl,
(C
1-C
8)-Alkoxy,
HO-(C
1-C
8)-Alkyl,
(C
2-C
8)-Alkoxyalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C
4-C
19)-Heteroaralkyl,
(C
1-C
8)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
8)-Alkyl-(C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
1-C
8)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
8)-Alkyl, bedeuten,
und
R
1 und R
2 und/oder
R
2 und R
3 über eine
(C
3-C
5)-Alkylenbrücke miteinander
verbunden sein können,
in Gegenwart eines Nukleophils umsetzt, gelangt man in einfacher
dafür aber überaus vorteilhafter
Art und Weise zur Lösung
der gestellten Aufgaben. Überraschenderweise
eignet sich das Verfahren im Vergleich zu den bisher bekannten Katalysesystemen
zur Herstellung sowohl aromatischer als auch aliphatisch-substituierter
Derivate der β-Aminosäuren.
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Folgendes
Reaktionsschema verdeutlicht die erfindungsgemäße Reaktion:
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Beide
enantiomerenangereicherten Verbindungen ((1) und (2)) können anschließend nach
Maßgabe des
Fachmanns direkt – z.B.
durch Hydolyse – in
die entsprechend optisch aktiven β-Aminosäuren überführt werden.
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Bevorzugte
Katalysatoren sind Strukturen des folgenden Typs:
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Die
zur erfindungsgemäßen Reaktion
eingesetzten Ausgangsverbindungen des Oxazinon-Typs können nach
Maßgabe
des Fachmanns hergestellt werden (C. Drey, E. Mtetwa, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1 1982, 587-1592). Vorteilhaft ist die Herstellung
ausgehend von der racemischen (β-Aminosäure, welche
in einer Schotten-Baumann-Reaktion am Stickstoffatom acyliert und
anschließend
unter Wasser entziehenden Bedingungen, zum Beispiel unter Einwirkung
organischer oder anorganischer Säureanhydriden,
zum Oxazinon ringgeschlossen wird.
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Die
Reaktion kann mit 2,4-, 2,4,5 oder 2,5-substituierten 4,5-Dihydro-oxazinonen
durchgeführt
werden.
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Bevorzugt
setzt man 2,4-disubstituierte 4,5-Dihydro-oxazin-6-one der allgemeinen Formel (II),
worin
* chirale Zentren
darstellen
R
8, R
9(C
1-C
18)-Alkyl, (C
1-C
8)-Alkoxy, HO-(C
1-C
8)-Alkyl, (C
2-C
8)-Alkoxyalkyl,
(C
6-C
18)-Aryl, (C
7-C
19)-Aralkyl, (C
3-C
18)-Heteroaryl,
(C
4-C
19)-Heteroaralkyl,
(C
1-C
8)-Alkyl-(C
6-C
18)-Aryl, (C
1-C
8)-Alkyl-(C
3-C
18)-Heteroaryl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
1-C
8)-Alkyl-(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl-(C
1-C
8)-Alkyl,
zur
erfindungsgemäßen Reaktion
ein. Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von Verbindungen der
allgemeinen Formel (II), bei denen R
9 einen
(C
6-C
18)-Arylrest,
insbesondere einen Phenyl-Rest darstellt. Ganz besonders bevorzugt
sind auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel (II) für die Racematspaltung
heranzuziehen, bei denen der Rest R
8 für (C
1-C
18)-Alkyl, insbesondere
eine raumerfüllende,
verzweigte, ein tertiäres
C-Atom aufweisende Alkylgruppe mit 4–10 C-Atomen, beispielsweise
tert-Butyl oder Neopentyl, sowie für (C
6-C
18)-Aryl, insbesondere Phenyl steht.
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Die
erfindungsgemäße Reaktion
geht so vonstatten, dass die stereoselektive Öffnung des eingesetzten Oxazinons
unter Einwirkung eines Nukleophils abläuft. Bevorzugt werden für diesen
Zweck Alkohole eingesetzt. Vorteilhaft wählt man als Alkohole solche
aus, die anschließend
leicht durch saure oder basische Hydrolyse abspaltbar sind, um die
gebildeten enantiomerenangereicherten N-acylierten (β-Aminosäureester
in einfacher Art und Weise in die gewünschten Aminosäuren umwandeln
zu können.
Bevorzugt werden daher als Alkohole Verbindungen ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Allylalkohol, Methylalkohol, Ethylalkohol, Phenol,
Benzylalkohol, n- bzw. iso-Propylalkohol und n-, tert.-, sec- bzw.
iso-Butanol zur Reaktion eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist
der Einsatz von Allylalkohol in diesem Zusammenhang. Neben diesen
Alkoholen lassen sich jedoch auch Wasser bzw. OH–-Ionen
oder Thiole bzw. Amine als Nuklephile einsetzen. Im Falle des Einsatzes
von Wasser bzw. OH–-Ionen würde man
gleich zu den N-acylierten (β-Aminosäuren gelangen. Sofern
diese erhalten werden sollen, ist Wasser bzw. OH–-Ionen
als Nukleophil zu bevorzugen. Der pH-Wertbereich in dem die Reaktion
ausgeübt
werden kann, ist nach Maßgabe
des Fachmanns zu ermitteln.
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Der
Fachmann ist frei in der Wahl der Menge des zur Reaktion eingesetzten
Katalysators. Bevorzugt kann man die Katalysatoren der allgemeinen
Formel (I) im Bereich von 0,01 bis 40 mol% bezogen auf das Substrat
zu kinetischen Racematspaltung heranziehen. Mehr bevorzugt ist ein
Bereich von 0,5 bis 10 mol% und ganz besonders bevorzugt einer von
1 bis 5 mol%.
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Die
Temperatur, die für
die kinetische Racematspaltung eingestellt wird, kann der Fachmann
nach seinem Belieben wählen.
Er orientiert sich hierbei hauptsächlich an der Tatsache, dass
die Enantiomerenüberschüsse in den
Produkten möglichst
hoch ausfallen und die Reaktionsgeschwindigkeit nicht wesentlich
verlangsamt wird. Es hat sich herausgestellt, dass die Reaktion
optimal verläuft,
wenn man bei der Reaktion eine Temperatur zwischen ca. 15°C und 40°C einstellt.
Die bevorzugte Bereich liegt bei 20°C und 30°C.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
wird in organischen Lösungsmitteln
durchgeführt,
welche sich der kinetischen Racematspaltung gegenüber inert
verhalten. Weiterhin sollten Sie die rel. polaren Verbindungen in
ausreichendem Maße
zu lösen
im Stande sein. Bevorzugt setzt man deshalb bei der gegenständlichen
Reaktion organische Lösungsmittel
ausgewählt
aus der Gruppe der organischen aprotischen Lösungsmittel ein. Ganz besonders
bevorzugt ist der Einsatz von Toluol, Dichlormethan, Acetonitril
oder Gemische derselben.
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Zur
erfindungsgemäßen Reaktion
werden Katalysatoren der allgemeinen Formel (I) eingesetzt, die
enantiomerenangereichert vorliegen. Bevorzugt setzt man solche Katalysatoren
mit einer Enantiomerenanreicherung von > 80% ee in die kinetische Racematspaltung
ein. Mehr bevorzugt ist der Einsatz von Katalysatoren mit einer
Enantiomerenanreicherung von > 90%
ee, weiter bevorzugt > 95%
ee und ganz besonders bevorzugt > 98%
ee.
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Als
Beispiel für
die kinetische Racemattrennung wurde die Umsetzung von rac-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-1,3-oxazin-6-on
(4) mit Allylalkohol gewählt
(s. 1).
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Es
wurde eine 0.1 M Lösung
des Oxazinons in abs. Toluol hergestellt und diese mit 1.0 eq. Allylalkohol und
0.05 eq. des bifunktionalen Thioharnstoffkatalysators 5 versetzt.
Katalysatoren dieses Typs lassen sich in einem Schritt durch Reaktion
eines chiralen Diamins mit Isothiocyanaten synthetisieren (T. Okino,
Y. Hoashi, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672–12673).
Zu definierten Zeitpunkten wurden der Reaktionslösung Proben entnommen und mittels
chiraler HPLC der Enantiomerenüberschuss
des eingesetzten Oxazinons, des entstandenen β-Aminosäureesters (6) sowie der Umsatz
der Reaktion bestimmt. Die Ergebnisse weisen die für eine kinetische
Racemattrennung erwarteten Charakteristika auf und sind in graphischer
Form in 1 und 2 dargestellt.
Es zeigte sich, dass bevorzugt ein Enantiomer des racemischen Substrates abreagiert,
so dass der Enantiomerenüberschuss
des Oxazinons stetig steigt, bis lediglich ein Enantiomer zurück bleibt.
Der Enantiomerenüberschuss
des Produkts nimmt mit fortschreitendem Umsatz langsam ab (1 und 2).
Sowohl das zurückgebliebene
Oxazinon, als auch der gebildete N-Benzoyl-β-aminosäureester lassen sich ohne Verlust
an Enantiomerenreinheit in die freien β-Aminosäuren überführen. Es sind also in einer
Reaktion beide Enantiomere der β-Aminosäure zugänglich.
In weiterführenden
Experimenten konnte gezeigt werden, dass auch die strukturell analogen
Thioharnstoffverbindungen 7 und 8 als aktive und hoch enantioselektive
Katalysatoren der kinetischen Racemattrennung von Oxazinon 4 wirksam
sind. In Tab. 1 sind die erhaltenen Umsätze angeben.
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Tab.
1: Katalyseergebnisse unter Verwendung verschiedener bifunktionaler
Katalysatoren.
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Zusammenfassend
lässt sich
sagen, dass das beschriebene Verfahren einen hoch effizienten und
selektiven Zugang zu enantiomerenreinen β-Aminosäuren darstellt. Es ist zu erwarten,
dass diese Methode auch auf die Synthese zahlreicher weiterer β-Aminosäurederivate
anwendbar ist. Hierbei ist es von großem Nutzen, dass die verwendeten
Katalysatoren einen modularen Aufbau besitzen und somit leicht an
neue Substrate anpassbar sind.
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Als
(C1-C8)-Alkylreste
sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller
ihrer Bindungsisomeren.
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Ein
(C1-C18)-Alkylrest
ist im Rahmen der erfindungsgemäßen Definition
ein entsprechender (C1-C8)-Alkylrest
jedoch mit 1 bis max. 18 C-Atomen.
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Der
Rest (C1-C8)-Alkoxy
entspricht dem Rest (C1-C8)-Alkyl
mit der Maßgabe,
dass dieser über
ein Sauerstoffatom an das Molekül
gebunden ist.
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Als
(C2-C8)-Alkoxyalkyl
sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette durch mindestens eine
Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei nicht zwei Sauerstoffatome
miteinander verbunden sein können.
Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der im Rest
enthaltenen Kohlenstoffatome an.
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Eine
(C3-C5)-Alkylenbrücke ist
eine Kohlenstoffkette mit drei bis fünf C-Atomen, wobei diese Kette über zwei
verschiedene C-Atome an das betrachtete Molekül gebunden ist.
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Die
eben in den vorangegangenen Absätzen
beschriebenen Reste können
einfach oder mehrfach mit Halogenen und/oder heteroatomhaltigen
Resten aufweisend N-, O-, P-, S-, Si-Atome substituiert sein. Dies sind
insbesondere Alkylreste der oben genannten Art, welche eines oder
mehrere dieser Heteroatome in ihrer Kette. aufweisen bzw. welche über eines
dieser Heteroatome an das Molekül
gebunden sind.
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(C1-C8)-Acyloxy bedeutet
im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten (C1-C8)-Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine
COO-Funktion an das Molekül
gebunden ist.
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(C1-C8)-Acyl bedeutet
im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten (C1-C8)-Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine
CO-Funktion an das Molekül
gebunden ist.
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Unter
einem (C6-C18)-Arylrest
wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere
zählen
hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-,
Biphenylreste oder an das betreffende Molekül annelierte Systeme der vorbeschriebenen
Art, wie z.B. Indenylsysteme, welche ggf. mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy,
(C2-C8)-Alkoxyalkyl,
NH(C1-C8)-Alkyl,
N((C1-C8)-Alkyl)2,
OH, O(C1-C8)-Alkyl,
NO2, NH(C1-C8)-Acyl, N((C1-C8)-Acyl)2, F, Cl, CF3, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Acyloxy, (C7-C19)-Aralkylrest,
(C4-C19)-Heteroaralkyl
substituiert sein können.
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Ein
(C7-C19)-Aralkylrest
ist ein über
einen (C1-C8)-Alkylrest
an das Molekül
gebundener (C6-C18)-Arylrest.
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Ein
(C3-C18)-Heteroarylrest
bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges
aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome
wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist.
Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie
1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-,
3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-,
4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-,
5-, 6-Pyrimidinyl. Die Heteroaromaten können in gleicher Weise wie
die oben genannten (C6-C18)-Arylreste
substituiert sein.
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Unter
einem (C4-C19)-Heteroaralkyl
wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest
entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
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Unter
(C3-C8)-Cycloalkyl
versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw.
Cycloheptylreste etc. Diese können
mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltige
Reste substituiert sein und/oder N-, O-, P-, S-Atome im Ring aufweisen,
wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3-Tetrahydrofuryl,
2-, 3-, 4-Morpholinyl. Die Cycloalkylreste können in gleicher Weise wie
die oben genannten (C6-C18)-Arylreste
substituiert sein.
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Ein
(C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkylrest bezeichnet
einen wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen
wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist.
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Halogene
(Hal) sind Fluor, Chlor, Brom, Iod. Hal sind Chlor, Brom, Iod.
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Unter
N-Acylgruppen ist neben einem (C1-C8)-Acylrest auch eine Schutzgruppe zu verstehen,
die allgemein üblich
in der Aminosäurechemie
für den
Schutz von Stickstoffatomen eingesetzt werden. Als solche sind besonders
zu nennen: Formyl, Acetyl, Moc, Eoc, Phthalyl, Boc, Alloc, Z, Fmoc,
etc.
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Unter
dem Begriff enantiomerenangereichert oder Enantiomerenüberschuss
wird im Rahmen der Erfindung der Anteil eines Enantiomers im Gemisch
mit seiner optischen Antipode in einem Bereich von > 50% und < 100% verstanden.
Der ee-Wert berechnet sich wie folgt: ([Enantiomer1]-[Enantiomer2])/([Enantiomer1]+[Enantiomer2]) × 100 =
ee-Wert [%]
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Die
Nennung der enantiomerenangereicherten β-Aminosäuren und deren Derivate und
Oxazine beinhaltet im Rahmen der Erfindung alle möglichen
Diastereomere, wobei auch die beiden optischen Antipoden eines jeweiligen
Diastereomeren benannt sein sollen.
