DE10042643A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylbutyro-lacton - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethylbutyro-lacton

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Abstract

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-gamma-butyrolacton (I) gerichtet. Durch kinetische Racematspaltung von racemischem Epoxid der allgemeinen Formel (II) DOLLAR F1 worin R einen (C¶1¶-C¶8¶)-Alkylrest, (C¶8¶-C¶16¶)-Arylrest darstellt, mit einem Nukleophil und einem Jacobsen-Katalysator gelangt man zu enantiomer angereichertem (I). DOLLAR F2 Verwendung des so hergestellten Lactons.

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Her­ stellung von 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I)
und auf dessen Verwendung gerichtet.
Enantiomer angereichertes (I) ist eine wichtiges Intermedi­ at zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere dient es zur Herstellung von speziellen Enzyminhibitoren (Synth. Commun. 2000, 30, 1955f.; EP 617968). Aus diesen Schriften sind auch Wege zur Herstellung der Medikamente ausgehend von (I) und die Synthese von (I) beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Angabe eines weiteren Verfahrens zur Herstellung von enantiomer angerei­ chertem (I). Insbesondere sollte dieses Verfahren in einem großtechnischen Maßstab gut einsetzbar und vom ökologischen und ökonomischen Standpunkt aus den Verfahren des Standes der Technik überlegen sein.
Diese Aufgaben werden gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1. Ansprüche 2 bis 9 sind auf be­ vorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens gerichtet. Anspruch 10 schützt eine spezielle Verwendung.
Dadurch, daß man racemisches Epoxid der allgemeinen Formel (II)
worin R einen (C1-C8)-Alkylrest, (C8-C16)-Arylrest dar­ stellt, durch kinetische Racematspaltung mit einem Nukle­ ophil und einem Katalysator zur Reaktion bringt, welcher als Reaktionszentrum einen vierzähnigen enantiomer angerei­ cherten Metall-Salenkomplex aufweist, und anschließend die Umsetzung zu (I) durchführt, erhält man ein Verfahren, wel­ ches im technischen Maßstab in hohen Ausbeuten und hohen Enantiomerenüberschüssen die Herstellung von (I) gewähr­ leistet.
Bevorzugt setzt man einen Katalysator bei dieser Race­ matspaltung ein, welcher einen enantiomer angereicherten Komplex der allgemeinen Formel (III) aufweist,
worin
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, oder R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Hetero­ atome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)- Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)- Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substitu­ iert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Katalysator, welcher ei­ nen enantiomer angereicherte Komplex der allgemeinen Formel (IV) aufweist,
worin
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyl, OH, H2O, OC (CF3)3, O (C6-C18)- Aryl darstellt, und
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl ist.
Die kinetische Racematspaltung kann im Prinzip ohne Lö­ sungsmittel oder in jedem organischen Lösungsmittel, welches sich gegenüber der betrachteten Reaktion indifferent verhält, wie z. B. einem Ether, insbesondere THF, MTBE durchgeführt werden.
Die Temperaturen können während der Racematspaltung zwi­ schen -40° bis 50°C, vorzugsweise -20° bis +30°C, besonders bevorzugt zwischen -5° bis +10°C beträgen.
Als Nukleophil kann im Prinzip jedes dem Fachmann für die­ sen Zweck in Frage kommende Verbindung verwandt werden. Ganz besonders bevorzugt ist allerdings der Einsatz von Wasser bei der kinetischen Racematspaltung zu diesem Zweck.
Mit Wasser als Nukleophil erhält man nach dem erfindungsge­ mäßen Verfahren aus der kinetischen Racematspaltung im Ide­ alfall 0,5 Äquiv. eines enantiomer angereicherten Diols der allgemeinen Formel (V)
und 0,5 Äquiv. des nicht umgesetzten Epoxids (II)
worin jeweils R die oben angegebene Bedeutung annehmen kann.
Unter den gegebenen Umständen cyclisiert (V) sogleich in situ zum gewünschten enantiomer angereicherten Lacton (I).
Es liegt jedoch im Rahmen der Erfindung, die beiden bei der kinetischen Racematspaltung erhältlichen Verbindungen zu trennen und das nicht umgesetzte enantiomer angereicherte Epoxid der allgemeinen Formel (II)
sauer katalysiert, insbesondere mit Säuren wie TFA, HClO4, H2SO4, H3PO4 oder polymer gebundenen Säuren, zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) umzuset­ zen. Diese Cyclisierung kann auch durch basische Esterspal­ tung initiiert werden.
Da bei dieser Reaktion das gleiche optische Enantiomer von (I) entsteht wie bei der Cyclisierung des Diols (V) (Davies et al. Synthesis, 1983, 462) ist ein Prozeß äußerst bevor­ zugt, bei dem man die Umesterung des enantiomer angerei­ cherten Diols (V) und die sauer katalysierte Cyclisierung des enantiomer angereicherten Epoxids (II) in einem Reakti­ onsbehälter zusammen durchführt.
Das nachfolgende Schema verdeutlicht die möglichen Vorge­ hensweisen.
Schema
Selbstverständlich wird die enantiomere Serie durch Verwen­ dung des enantiomeren Katalysators zugänglich gemacht.
In einer weiteren Ausgestaltung ist die Erfindung auf die Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herge­ stellten 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) zur Herstellung von bioaktiven Substanzen, insbesondere Pharmazeutika, ge­ richtet.
Die Herstellung des racemischen Ausgangsstoffes ist litera­ turbekannt (Tetrahedron 1984, 40, 2781-2788; Helv. Chim Ac­ ta 1979, 62, 135-139; Indian J. Chem. 1985, 24, 1085-1087).
Die vorliegende Reaktion kann mit Katalysatoren ausgeführt werden, die durch Anbindung an ein Polymer molekularge­ wichtsvergrößert worden sind. Diese Anbindung kann im Prin­ zip auf dem Fachmann bekannte Art und Weise erfolgen. Vorteilhafterweise erfolgt die Anbindung über einen der Sub­ stituenten R4 bis R7 in (III) oder R9 in (IV), sie kann je­ doch auch an einer anderen Stelle im Molekül angebracht sein. Dies richtet sich nach der Wechselwirkung, die die Polymeranbindung auf die enantioselektive Reaktion ausübt, was in Routineexperimenten ermittelbar ist. Es ist dabei von Vorteil, daß man die anzubindenden erfindungsgemäßen Verbindungen über einen Linker an ein geeignetes Polymer ankoppelt, um ggf. nachteilige, die katalytische Reaktion beeinflussende Wechselwirkungen zwischen Polymer und Kom­ plex (III) oder (IV) auszuschalten. In Bezug auf die mögli­ chen Linker, die Art und Weise der Anbindung an das Polymer und den Komplex sowie in Bezug auf geeignete Polymere sei auf die Schriften DE 100 29 601, DE 100 03 110, DE 100 02 973 und DE 100 02 976 sowie JACS 1999, 121, 4147f. verwie­ sen. Derart molekulargewichtsvergrößert kann der homogen lösliche oder heterogenisierte Komplex (III) oder (IV) be­ sonders vorteilhaft in einem Membranreaktor eingesetzt wer­ den, wodurch die Möglichkeit einer quasikontinuierlichen bzw. kontinuierlichen katalytischen Reaktion geschaffen wird (DE 199 10 691.6; Wandrey et al., Tetrahedron Asymme­ try 1999, 10, 923-928). Dies ist gerade im technischen Maß­ stab im Hinblick auf Kostengesichtspunkte von besonderem Vorteil.
Enantiomer angereichert bezeichnet im Rahmen der Erfindung das Vorliegen einer optischen Antipode im Gemisch mit der anderen zu < 50 mol-%.
Als (C1-C8)-Alkylreste sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller ih­ rer Bindungsisomeren. Der Rest (C1-C8)-Alkoxy entspricht dem Rest (C1-C8)-Alkyl mit der Maßgabe, daß dieser über ein Sauerstoffatom an das Molekül gebunden ist. Als (C2-C8)- Alkoxyalkyl sind Reste gemeint, bei denen die Alkylkette durch mindestens eine Sauerstoffunktion unterbrochen ist, wobei nicht zwei Sauerstoffatome miteinander verbunden sein können. Die Anzahl der Kohlenstoffatome gibt die Gesamtzahl der im Rest enthaltenen Kohlenstoffatome an.
Die eben beschriebenen Reste können einfach oder mehrfach mit Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltigen Res­ ten substituiert sein. Dies sind insbesondere Alkylreste der oben genannten Art, welche eines oder mehrere dieser Heteroatome in ihrer Kette aufweisen bzw. welche über eines dieser Heteroatome an das Molekül gebunden sind.
Unter (C3-C8)-Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobu­ tyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptylreste etc. Diese können mit einem oder mehreren Halogenen und/oder N-, O-, P-, S-, Si-atomhaltige Reste substituiert sein und/oder N-, O-, P-, S-Atome im Ring aufweisen, wie z. B. 1-, 2-, 3-, 4-Piperidyl, 1-, 2-, 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- Tetrahydrofuryl, 2-, 3-, 4-Morpholinyl.
Ein (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkylrest bezeichnet einen wie oben dargestellten Cycloalkylrest, welcher über einen wie oben angegebenen Alkylrest an das Molekül gebunden ist.
(C1-C8)-Acyloxy bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie oben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher ü­ ber eine COO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
(C1-C8)-Acyl bedeutet im Rahmen der Erfindung einen wie o­ ben definierten Alkylrest mit max. 8 C-Atomen, welcher über eine CO-Funktion an das Molekül gebunden ist.
Unter einem (C6-C18)-Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phe­ nanthryl-, Biphenylreste, welche ggf. mit (C1-C8)-Alkoxy, NR6R7, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Acyloxy substituiert sein kön­ nen.
Ein (C7-C19)-Aralkylrest ist ein über einen (C1-C8)-Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-C18)-Arylrest.
Ein (C3-C18)-Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfin­ dung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring auf­ weist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Reste angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-, 2-, 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acri­ dinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl.
Unter einem (C4-C19)-Heteroaralkyl wird ein dem (C7-C19)-Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches Sys­ tem verstanden.
Als Halogene (Hal) kommen Fluor, Chlor, Brom und Iod in Frage.
PEG bedeutet Polyethylenglykol.
Die Beschreibung der gezeigten Strukturen beinhaltet im Rahmen der Erfindung alle möglichen optischen Antipoden.
Beispiele
(1R,2R)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalylicene)-1,2- cyclohexanediamino cobalt (II) (122 mg) wird nach der Pro­ zedur von Jacobsen (US 5,929,232; US 5,665,890; JACS 1999, 121, 4147f.) in die katalytisch aktive Spezies überführt.
Zu einer Lösung von 2.33 g des racemischen Epoxids von 4- Pentensäureethylester in 1 mL trockenem THF wird aktivier­ ter Katalysator gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmi­ schung auf 0°C gekühlt. Sodann addiert man zur Mischung in­ nerhalb von ein paar Minuten 165 µl H2O. Die Reaktionsmi­ schung wird anschließend für 2 Tage gerührt, wobei sie langsam auf Raumtemperatur aufwärmt.
Das THF wird anschließend im Vakuum entfernt, und es wird 4 ml trockenes TFA bei 0°C zum Rückstand gegeben. Nach 20 mi­ nütigem Rühren bei 0°C zeigt ein Dünnschichtchromatogramm (100% EtOAc, SiO2) die komplette Umsetzung zu (I) an.
Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum vom TFA befreit, wo­ bei Reste vom TFA durch Zugabe von Toluol und nachfolgender Evaporation entfernt werden. Die Reaktionsmischung wird dann bei 12 mbar, 160-200°C Sumpftemperatur destilliert. Man erhält 2.58 g eines dickflüssigen Oils.
Chiral GC-Analysis erbrachte: 89% S: 11% R.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von enantiomer angereicher­ tem 4-Hydroxymethyl-γ-butyrolacton (I) durch kineti­ sche Racematspaltung von racemischem Epoxid der allge­ meinen Formel (II)
worin R einen (C1-C8)-Alkylrest, (C8-C16)-Arylrest dar­ stellt, mit einem Nukleophil und einem Katalysator, welcher als Reaktionszentrum einen vierzähnigen enan­ tiomer angereicherten Metall-Salenkomplex aufweist, und anschließender Umsetzung zu (I).
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator einen enantiomer angereicherte Komplex der allgemeinen Formel (III) aufweist,
worin
M = Cr, Co ist,
A ein Gegenion oder Nukleophil darstellt,
R1, R2, R1', R2' unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
wobei mindestens einer der Reste nicht H sein darf, o­ der R1 und R1' sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring Heteroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden,
R3, R8 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl,
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander bedeuten H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl, (C1-C8)-Acyloxy, (C1-C8)-Acyl, (C6-C18)-Aryl, (C7-C19)-Aralkyl, (C3-C18)-Heteroaryl, (C4-C19)-Heteroaralkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C6-C18)-Aryl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C18)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C8)-Alkyl-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(C1-C8)-Alkyl,
oder R4 und R5 und/oder R6 und R7 sind über eine (C3-C5)-Brücke, welche eine oder mehrere Doppelbindun­ gen enthalten und/oder einfach oder mehrfach mit (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Acyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C2-C8)-Alkoxyalkyl substituiert und/oder im Ring He­ teroatome wie N, O, P, S enthalten kann, verbunden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex einen enantiomer angereicherte Katalysator der allgemeinen Formel (IV) aufweist,
worin
m = 0-4 ist,
M = Cr, Co ist,
A = Cl, BF4, SbF6, (C1-C8)-Acyloxy, OH, H2O, OC(CF3)3, O(C6-C18)-Aryl darstellt,
R9 = (C1-C8)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die kinetische Racematspaltung ohne Lösungsmittel oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie z. B. Ether insbesondere THF, MTBE durchführt.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die kinetische Racematspaltung bei Temperaturen von -40° bis 50°C, vorzugsweise -20° bis +30°C, durch­ führt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der kinetischen Racematspaltung als Nukleophil Wasser verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus der kinetischen Racematspaltung mit Wasser erhaltene enantiomer angereicherte Diol der allgemeinen Formel (V)
zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton (I) umestert.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus der kinetischen Racematspaltung erhaltene enantiomer angereicherte Epoxid der allgemeinen Formel (II)
sauer katalysiert, insbesondere mit Säuren wie TFA, HClO4, H2SO4, H3PO4 oder polymer gebundenen Säuren, zu enantiomer angereichertem 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umesterung des enantiomer angereicherten Diols (V) und die Cyclisierung des enantiomer angereicherten Epoxids (II) in einem Reaktionsbehälter zusammen durchführt.
10. Verwendung des nach einem oder mehreren der vorherge­ henden Ansprüche hergestellten 4-Hydroxymethyl-γ- butyrolacton (I) zur Herstellung von bioaktiven Sub­ stanzen, insbesondere Pharmazeutika.
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