KR20010053910A

KR20010053910A - 키랄 알릴 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR20010053910A
Application number: KR1019990054473A
Authority: KR
Inventors: 김만주; 박재욱; 이동현; 허은아; 정재윤
Original assignee: 정명식; 학교법인 포항공과대학교
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 1999-12-02
Publication date: 2001-07-02
Also published as: KR100359028B1

Abstract

본 발명은 라세믹 알릴 알콜로부터 키랄 알릴 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 이 제조방법은 라세믹 알릴 알콜과, 상기 라세믹 알릴 알콜의 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 1의 루테늄(II) 착물과, 상기 라세믹 알릴 알콜중의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와, 상기 에난소머에 아실기를 공급하는 아실 주게를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 라세믹 혼합물 형태이면서 다양한 구조를 갖는 알릴 알콜로부터 1단계 반응을 거쳐 광학순도 특성이 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 합성수율로 얻을 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 키랄 알릴 에스테르는 키랄 농약, 의약 및 천연 화합물의 제조시 중간체로서 매우 유용하다.

상기식중, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, Y₁₁, Y₁₂는 서로에 관계없이 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, X는 Br, Cl 또는 I이고, Q는 H, Br, Cl 또는 I이다.

Description

키랄 알릴 에스테르의 제조방법{Method for preparing chiral allyl ester}

본 발명은 키랄 알릴 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 효소와 루테늄(II) 촉매를 이용하여 라세믹 알릴 알콜으로부터 키랄 알릴 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

광학순도 특성이 우수한 화합물을 입체 선택적으로 합성하는 과제는 유기합성에서 가장 중요한 분야중의 하나로서, 특히 금속 촉매 또는 효소 촉매를 이용한 비대칭 합성에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.

오늘날, 효소 촉매를 이용하여 라세믹 기질을 속도론적 광학 분할하는 방법이 유기 합성에서 기본적으로 많이 이용되고 있다. 특히, 리파아제-촉매하에서의 에스테르의 가수분해 및 알콜의 아실화 반응에 관한 다양하고 효율적인 방법들이 많이 알려진 상태이다.

속도론적 광학 분할 반응은, 일반적으로 라세믹 혼합물의 두 개의 에난소머(enantiomer)가 상이한 속도로 생성물로 변화되는 반응으로 정의된다. 라세믹 알콜의 광학 분할 방법에서는 하기 반응식 1에서와 같이 라세믹 혼합물의 에난소머중의 하나가 선택적으로 생성물로 변화되고 나머지 에난소머는 잔류하게 된다. 따라서 생성물의 수율이 50%를 넘을 수 없다.

한편, 키랄 알릴 에스테르는 알릴 알콜과 카르복실산간의 에스테르 화합물로서, 이 화합물은 팔라듐 촉매를 이용한 방법(Trost, B. M.; Organ, M. G.J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 10320-10321), 효소를 이용한 광학분할방법(Burgess, K.: Jennings, L.D.J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6129-6139)에 따라 제조한다. 그런데, 이 방법들에 따르면 제조가능한 알릴 에스테르의 구조가 제한적이거나 수율이 낮다는 문제점이 있다.

이에 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상업적으로 손쉽게 입수가능한 저렴한 효소와 무기 촉매인 루테늄 촉매를 사용하여 다양한 구조의 알릴 알콜을 라세미화 반응과 함께 속도론적으로 광학 분할시켜 광학순도 특성이 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 라세믹 알릴 알콜과,

상기 라세믹 알릴 알콜의 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 1의 루테늄(II) 착물과,

상기 라세믹 알릴 알콜중의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와,

상기 에난소머에 아실기를 공급하는 아실 주게를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 에스테르의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

상기 루테늄 착물은 하기 화학식 2-4으로 표시되는 화합물중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 루테늄 착물은 특히 상기 화학식 2-4에서, Q가 Cl 또는 H이고, X는 Cl인 것이 바람직하다.

본 발명의 1단계 반응을 통하여 라세믹 알릴 알콜로부터 키랄 알릴 에스테르를 제조하는 방법을 살펴보면 다음과 같다.

먼저, 화학식 1의 루테늄(II) 착물, 리파아제, 아실 주게 및 기질인 알릴 알콜을 혼합한 다음, 여기에 적절한 용매와 염기를 부가하여 이를 반응시킨다(반응식 2). 이 때 루테늄 착물의 함량은 알릴 알콜 1몰을 기준으로 하여 2 내지 4몰%인 것이 바람직하다. 만약 루테늄 착물의 함량이 4몰%를 벗어나는 경우에는 제조비용이 상승하고 2몰% 미만인 경우에는 반응이 느려서 바람직하지 못하다. 그리고 본 발명에서 적용대상인 알릴 에스테르의 구조는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 하기 반응식 2에 도시된 구조를 갖는 것이 바람직하다.

상기식중, R₁은 비치환된 또는 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, R₂과 R₃은 서로 독립적으로 수소 또는 비치환된 또는 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬기이고, R₄는 비치환된 또는 치환된 알킬기, 비치환된 또는 치환된 아릴기, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬기, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₅는 비치환된 또는 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고, R은 p-클로로페닐기와 같이 치환된 페닐기이며, 경우에 따라서는 R₁과 R₂, R₁과 R₃, R₂와 R₃, R₂와 R₄, R₃과 R₄간 이 서로 연결된 고리 형태일 수도 있다. 여기에서 알킬기, 아릴기 및 사이클로알킬기에 치환가능한 그룹으로는 O, S, 할로겐 원소와 같은 헤테로 원자 등이 가능하다.

상기 반응에서 루테늄 착물은 알콜의 산화 및 케톤과 알콜간의 수소 전달 반응의 촉매로 작용하여 출발물질인 라세믹 알릴 알콜의 라세미화 반응을 촉진시키며 특히 하기 화학식 5 및 6으로 표시되는 것이 바람직하다.

상기 리파아제는 에스테르의 가수분해 효소로서, 라세믹 알릴 알콜의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시켜 광학순도 특성이 우수한 키랄 알릴 에스테르를 생성시키는 작용을 한다. 이러한 리파아제의 구체적인 예로는 캔디다 안타크티카 리파아제(candida antarcticalipase), 캔디다 루고사 리파아제(candida rugosalipase) 또는 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase)가 있고, 바람직하게는 슈도모나스 세파시아 리파아제 서포티드 온 세라믹 파티클(Pseudomonas cepacialipase supported on ceramic particle)(상품명: Lipase PS-C)(일본 Amano사)이다. 그리고 리파아제의 함량은 라세믹 알릴 알콜 1mmol당 40 내지 240mg, 바람직하게는 150mg을 사용한다.

상기 알릴 알콜은 그 구조가 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명에서는 하기 화학식 7a-i의 화합물을 사용한다.

상기 아실 주게는 리파아제 촉매하에 알콜을 에스테르로 전환시키며 평형을 아실화된 생성물쪽으로 이동시키는 역할을 한다. 이러한 아실 주게로는 아릴 에스테르가 바람직하며, 특히 전자수용성기(electron withdrawing group)를 갖고 있는 아릴 에스테르 예를 들어, p-클로로페닐 아세테이트가 가장 바람직하다. 이러한 화합물이 아실주게로서 바람직한 이유는 적절한 반응성을 가지면서 라세미화 반응을 방해하지 않기 때문이다. 그리고 아실주게의 함량은 라세믹 알릴 알콜 1당량을 기준으로 하여 1.3 내지 1.5당량인 것이 바람직하다. 여기에서 아실 주게의 함량이 1.5당량을 초과하는 경우에는 반응후, 분리에 문제가 있고, 1.3당량 미만인 경우에는 아실화 반응속도가 감소하여 바람직하지 못하다.

상기 키랄 알릴 에스테르 제조반응에서 염기는 반응도중 생성된 산과 반응하여 산을 제거하는 역할을 하며, 구체적인 예로서 아민 염기인 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등을 사용한다. 이 때 염기의 함량은 알릴 알콜 1당량을 기준으로 하여 1 내지 2당량인 것이 바람직하다.

본 발명의 용매는 특별히 한정되지는 않는다. 다만, 리파아제와 같은 효소 촉매 반응은 생성물의 합성수율 및 입체 선택성면에서 용매의 영향을 받는 것이 통상적이므로 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 용매의 함량은 용해시키고자 하는 물질의 용액을 0.2-0.4M의 농도 범위내로 조절한다.

상술한 루테늄(II) 착물, 리파아제, 아실기 주게 및 라세믹 알릴 알콜의 반응이 완결되면, 워크-업(work-up) 과정을 거쳐 키랄 에스테르를 얻을 수 있게 된다.

이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

화학식 7a의 라세믹 알릴 알콜(0.26mmol), 트리에틸아민(45㎕, 0.26mmol), 화학식 6의 루테늄 착물(0.0130 mmol), 리파아제 PS-C(일본 Amano사) 42mg 및 p-클로로페놀 아세테이트(0.44mmol)을 디클로로메탄 1.0ml에 혼합하여 적갈색 현탁액을 얻었다.

이어서, 진공조건하에서 상기 적갈색 현탁액으로부터 산소를 제거한 다음, 반응용기내를 아르곤 가스로 퍼지하였다. 그 후, 반응 혼합물을 상온에서 24 내지 48시간동안 교반하였다.

그 후, 상기 반응 혼합물을 여과한 다음, 1N-HCl 용액을 부가하고 디에틸 에테르로 유기층을 추출하였다. 얻어진 유기층에 MgSO₄를 부가하여 이를 여과하여 유기층내에 존재하는 수분을 제거한 다음, 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화학식 8a의 키랄 알릴 에스테르를 얻었다.

실시예 2-9

화학식 7a의 알릴 알콜 대신 화학식 7b∼7i의 알릴 알콜을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 하기 화학식 8b, 8c, 9-14의 키랄 알릴 에스테르를 얻었다.

실시예 10

화학식 6의 루테늄 착물 대신 화학식 5의 루테늄 착물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 화학식 8a의 키랄 알릴 에스테르를 얻었다.

실시예 11

화학식 7a의 알릴 알콜 대신 화학식 7f의 알릴 알콜을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일한 방법에 따라 실시하여 화학식 10의 키랄 알릴 에스테르를 얻었다.

상기 실시예 1-11에 따라 키랄 알릴 에스테르를 제조하는 경우, 부산물인 불포화 케톤 및 포화 케톤의 합성수율, 키랄 알릴 에스테르의 합성수율 및 광학순도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 여기에서 케톤 및 키랄 알릴 에스테르의 합성수율은¹H-NMR을 이용하여 분석하였으며, 광학순도는 키랄 고속액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography: HPLC)를 이용하여 분석하였다. 분석에 사용된 GC는 휴레트 팩커드 5890 시리즈 II(Hewlett Packard 5890 Series II)이고, HPLC는 스펙트라시스템(SpectraSystem) P2000이다.

구분	불포화 케톤의 합성수율(%)	포화 케톤의 합성수율(%)	키랄 알릴 에스테르의 합성수율(%)	광학순도(e.e.%)
실시예 1	7	9	84	99 이상
실시예 2	4	5	91	99
실시예 3	7	5	88	99 이상
실시예 4	3	5	92	99
실시예 5	4	3	90	95
실시예 6	9	7	84	99 이상
실시예 7	9	6	85	95
실시예 8	4	9	87	99 이상
실시예 9	6	3	91	99 이상
실시예 10	10	6	82	99 이상
실시예 11	9	3	85	99 이상

상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1-11에 따르면, 라세미화 반응을 진행시키는 루테늄 착물과 알릴 알콜의 아실화 반응을 진행시키는 리파아제를 적절히 조화시켜 알릴 알콜로부터 광학순도가 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 합성수율로 제조할 수 있었다.

본 발명에 따르면, 라세믹 혼합물 형태이면서 다양한 구조를 갖는 알릴 알콜로부터 1단계 반응을 거쳐 광학순도 특성이 우수한 키랄 알릴 에스테르를 높은 합성수율로 얻을 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 키랄 알릴 에스테르는 키랄 농약, 의약 및 천연 화합물의 제조시 중간체로서 매우 유용하다.

Claims

라세믹 알릴 알콜과,

상기 라세믹 알릴 알콜의 라세미화 반응을 촉진시키는 화학식 1의 루테늄(II) 착물과,

상기 라세믹 알릴 알콜중의 하나의 에난소머를 선택적으로 아실화시키는 리파아제와,

상기 에난소머에 아실기를 공급하는 아실 주게를 혼합 및 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 알릴 에스테르의 제조방법.

[화학식 1]

상기식중, Y₁, Y₂, Y₃, Y₄, Y₅, Y₆, Y₇, Y₈, Y₉, Y₁₀, Y₁₁, Y₁₂는 서로에 관계없이 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬기를 나타내고, X는 Br, Cl 또는 I이고, Q는 H, Br, Cl 또는 I이다.
제1항에 있어서, 상기 루테늄 착물이 하기 화학식 2-4로 표시되는 화합물중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기식중, X는 Br, Cl 또는 I이고, Q는 H, Br, Cl 또는 I이다.
제2항에 있어서, 상기 화학식 2 내지 4의 화합물에서, Q가 Cl 또는 H이고, X는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 리파아제가 캔디다 안타크티카 리파아제(candida antarcticalipase), 캔디다 루고사 리파아제(candida rugosalipase) 또는 슈도모나스 세파시아 리파아제(Pseudomonas cepacialipase)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 아실주게가 아릴 에스테르이고, 그 함량이 라세믹 알콜 1당량을 기준으로 하여 1.3 내지 1.5 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 아릴 에스테르가 p-클로로페닐 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 루테늄 착물의 함량이 라세믹 알릴 알콜 1몰을 기준으로 하여 2 내지 4몰%인 것을 특징으로 하는 방법.