CN1268755C - 酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法。它是将0.001～0.05molα-氰基苄醇脂肪酸酯或α-氰基-2-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-3-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-4-氯苄醇脂肪酸酯，0.002～0.2mol脂肪醇和50～500ml含有0%～1%水的有机反应溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应1～80小时，获得S-α-氰基苄醇或S-α-氰基-2-氯苄醇或S-α-氰基-3-氯苄醇或S-α-氰基-4-氯苄醇。本发明反应选择性好，转化率高，获得的产物S-氰醇光学纯度高，反应适用温度范围宽，可在常温下进行，操作方便，设备简单。本发明在有机溶剂中实现，酶活力稳定，不流失，可反复循环使用；可防止S-氰醇的分解，提高S-氰醇的稳定性和光学纯度，因而具有较大的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法。
背景技术
光学活性氰醇是一类重要的手性中间体，它很容易转化为β-氨基醇、α-羟基酸、α-羟基酮、α-氨基酸等手性物质，因而在医药、农药、精细化工等领域有广阔的应用前景(Effenberger，F.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1994，33，1555-1564)，特别是在制备手性药物中间体方面极具发展潜力。S-α-氰基苄醇(又称为苯乙氰醇或扁桃氰)、S-α-氰基-4-氯苄醇、S-α-氰基-3-氯苄醇、S-α-氰基-2-氯苄醇(S-氰醇，分子式1)是其中一类具有重要应用价值的手性中间体，被称为万能手性中间体，可合成10多类重要化合物。由α-氰基苄醇氧化得到的扁桃酸(2-羟基苯乙酸)，可用作光学拆分剂和生物试剂，在医学方面可用于生产血管扩张剂、尿路感染消毒剂、镇痉药，并可用作制备新型头孢类抗生素的重要侧链修饰剂。
根据反应过程，制备光学活性S-氰醇的方法可分为两类，一类是利用不对称合成反应直接合成光学活性S-氰醇。一般来说，化学合成的产物是消旋的氰醇，而利用手性催化剂催化苯甲醛不对称羟氰化可以得到S-α-氰基苄醇，这类催化剂有金属复合物、生物碱、多肽、醇腈酶等。由于酶催化反应具有高度的化学、区域和立体的专一性以及反应条件温和等优势，目前在不对称合成中使用较多的是酶法，主要酶源为S-醇腈酶(如专利号为US5177242，专利号为JP2001120289以及专利公开号为CN1075166中所描述的方法)。但是在自然界中R-醇腈酶比较容易得到，而S-醇腈酶是稀有酶，大量供应困难，因此该技术虽然具有较多的优点，但是实现工业化有较大的困难。另外一种方法就是通过化学或生物方法拆分外消旋氰醇或氰醇酯，实现高光学纯度S-氰醇的制备。同样由于酶催化反应所具有的优势，常用的拆分方法是酶促拆分方法。具体的拆分过程有很多，比如可以利用容易获得的R-醇腈酶直接分解R-氰醇实现拆分，但是有50％的氰醇被分解浪费(如专利号为DE4139987和US5241087中所描述的方法)；也可以利用脂肪酶催化选择性酯化进行拆分(Hsu，S.H.等，TetrahedronLetter，1990，31，6403-6406；Inagaki，M.等，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，9360-9361)，缺点是得到的产物S-氰醇酯需要再通过反应转化为相应S-氰醇，且产物的对映体纯度一般不是很高；还可以利用脂肪酶或酯酶对氰醇酯进行选择性水解进行拆分(如专利号为JP59130188和US4985365中所描述的方法)，但是主要缺点在于氰醇酯在水溶液中的溶解度不高，且产物氰醇在水溶液中容易分解，因此不利于大规模生产。此外还有一种常见方法是非对映体法拆分，即对映体与一手性拆分试剂反应生成一对非对映体，然后根据非对映体的理化性质的差异进行分离(如专利公开号为CN1205003中所描述的方法)，主要缺点在于步骤复杂，拆分过程冗长，所需试剂昂贵，产物纯度较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法。
方法是将0.001～0.05mol α-氰基苄醇脂肪酸酯或α-氰基-2-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-3-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-4-氯苄醇脂肪酸酯，0.002～0.2mol脂肪醇和50～500ml含有0％～1％水的有机反应溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应1～80小时，获得S-α-氰基苄醇或S-α-氰基-2-氯苄醇或S-α-氰基-3-氯苄醇或S-α-氰基-4-氯苄醇。
本发明是通过将氰醇酯和脂肪醇溶解于有机溶剂中，然后加入酶，在酶的催化作用下，氰醇酯和脂肪醇发生不对称醇解反应，获得具有高光学活性的S-氰醇，反应选择性好，转化率高，获得的产物S-氰醇光学纯度高，反应适用温度范围宽，可在常温下进行，反应条件温和，操作方便，设备简单。通过酶催化不对称醇解反应得到的高纯度S-氰醇，可以直接应用于后续反应步骤。该技术是在有机溶剂中实现，酶活力稳定，不流失，可反复循环使用；可防止S-氰醇的分解，提高S-氰醇的稳定性和光学纯度，为S-氰醇的工业应用提供了保证，因而具有较大的工业应用前景。
具体实施方式
本发明中的所用到的所说的脂肪醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。其他结构的脂肪醇也可以用作反应底物，在此不再一一列举。有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种相互混合获得的混合有机溶剂。所述的底物氰醇酯可以是氰醇甲酸酯、氰醇乙酸酯、氰醇丙酸酯或者氰醇异丙酸酯等，分子式2中的R为其他取代基的氰醇酯也可以作为反应底物。分子式1和2中的取代基团X可以为氢，也可以为氯，可以是邻位，间位或对位。所述的酶可以是通过微生物培养后，经过初步分离纯化获得的粗酶；也可以是商品酶，比如从Sigma、Fluka、Meito Sangyo以及Roche Mol.Biochemical等公司获得的具有高选择性催化能力的纯酶或者固定化酶。上述的有机溶剂中可以含有0％～2％重量的水，含有更高浓度水量的有机溶剂也可以进行反应，但是可能会影响产物的光学纯度和转化率，推荐有机溶剂中含有0.01％～1％重量的水。本发明所述的有机溶剂中的微量水，可以是有机溶剂中本来就含有的，也可以是向无水有机溶剂中人工添加的。酶当中通常也含有少量的水。
采用本发明生产光学活性的S-氰醇时，是利用酶的高度对映体选择性，在微水有机溶剂中催化氰醇酯和脂肪醇发生不对称醇解反应(有时也称为酯交换反应，转酯化反应)，将消旋的氰醇酯不对称醇解为相应的S-氰醇。其化学反应式如下：
消旋氰醇酯(2) X＝H，Cl(邻位、间位、对位) S-氰醇(1) R-氰醇酯
上述分子式中的X可以为H，也可以为氯(Cl)，可以是邻位，间位或对位。
反应实施过程如下：
反应前将所有试剂，包括氰醇酯、脂肪醇和有机溶剂进行预处理，以除去其中存在的水分，然后根据具体的反应条件向无水溶剂中加入一定量的水，达到预定的水含量。为了防止溶剂和反应物的挥发，反应在密封的反应器中进行。反应时将消旋氰醇酯、脂肪醇和有机溶剂和酶先后加入到反应器中，如前所述，所用到的脂肪醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇和十六醇，其他结构的脂肪醇也可以用作反应底物，在此不再一一列举。所用的有机溶剂可以是醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷或者酮等常用溶剂，包括上述溶剂的相互混合获得的混合溶剂，只要所用的有机溶剂对于反应是惰性的，如四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、甲基叔丁基醚等。所用的底物消旋氰醇酯可以是氰醇甲酸酯、氰醇乙酸酯、氰醇丙酸酯或者氰醇异丙酸酯等，分子式2中的R为其他取代基的氰醇酯也可以作为反应底物。分子式1和2中的取代基团X可以为氢，也可以为氯，可以是邻位，间位或对位。反应体系中消旋氰醇酯、脂肪醇和酶的量按照预先设定的氰醇酯和脂肪醇的摩尔比以及氰醇酯和酶的用量比加入。然后将反应器密封，控制反应温度在0℃～70℃，(20℃～55℃为佳)。搅拌反应1～80小时后结束反应。反应温度对酶催化反应的选择性几乎没有影响，较高的反应温度可以提高反应速率，因此，在较高的温度下进行反应，可以在较短的时间内结束反应，但是较高的温度会影响产物的稳定性，导致产物分解程度加剧，既降低了产物的收率，也会降低产物的对映体纯度。产物的转化率和对映体纯度用手性高效液相色谱测定。产率的定义为反应结束后得到产物的摩尔数和反应开始时加入底物的摩尔数的比值；产物S-氰醇的对映体纯度的计算公式为：e.e.％＝(S-R)/(S+R)×100％，其中S代表S-氰醇的含量，R代表R-氰醇的含量。
实施例1：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在40℃下将0.025mol(4.37g)α-氰基苄醇乙酸酯，0.025mol正辛醇(3.25g)和250ml含有0％～1％水的四氢呋喃加入到500ml反应瓶中，然后加入250mg酶，搅拌反应20小时，溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为49.0％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为99.0％。
本发明所用的脂肪酶可以是通过微生物培养后，经过初步分离纯化获得的粗脂肪酶；也可以是商品脂肪酶，比如来源于Candida rugosa，Candidacylindracea，Porcine pancreatic，Pseudomonas sp.(Sigma公司)、Rhizopusdelemar，Chromobacterium viscosum，Rhizopus niveus，Aspergillus niger，Aspergillus oryzae，Candida Antarctica，Candida cylindracea，Candidalipolytica，Candida utilis，Mucor javanicus，Rhizopus miehei(Fluka公司)，Alcaligenes sp.，Pseudomonas stutzeri(Meito Sangyo公司)以及Rhizopus arrhizus(Roche Mol.Biochemical公司)等具有高选择性催化能力的纯脂肪酶或固定化脂肪酶。
实施例2：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在70℃下将0.01mol(1.75g)α-氰基苄醇丙酸酯，0.01mol异丁醇(0.74g)和30ml含有0％～1％水的甲苯加入到50ml反应瓶中，然后加入250mg酶，搅拌反应20小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为47.5％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为95.0％。
实施例3：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在55℃下将0.005mol(0.88g)α-氰基苄醇甲酸酯，0.005mol氯丙醇(0.47g)和50ml含有0％～1％水的苯加入到100ml反应瓶中，然后加入100mg酶，搅拌反应32小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为45.5％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为96.0％。
实施例4：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在室温下将0.05mol(10.45g)S-α-氰基苄醇丙酸酯，0.75mol正己醇(76.50g)和250ml含有0％～1％水的异丙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入1.5g酶，搅拌反应30小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为49％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为92.0％。
实施例5：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在室温下将0.03mol(5.25g)α-氰基苄醇甲酸酯，0.12mol异丙醇(7.20g)和250ml含有0％～1％水的乙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入750mg酶，搅拌反应20小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为49.5％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为98.2％。
实施例6：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在0℃下将0.01mol(1.75g)α-氰基苄醇异丙酸酯，0.01mol仲丁醇(0.74g)和30ml含有0％～1％水的二氧六环加入到50ml反应瓶中，然后加入200mg酶，搅拌反应80小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为46％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为96％。
实施例7：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在室温下将0.01mol(1.75g)α-氰基苄醇乙酸酯，0.1mol正丁醇(7.40g)和100ml含有0％～1％水的二氯甲烷加入到250ml反应瓶中，然后加入250mg酶，搅拌反应40小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为48％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为97.1％。
实施例8：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-2-氯苄醇
在20℃下将0.001mol(0.21g)α-氰基-2-氯苄醇乙酸酯，0.002mol叔丁醇(0.15g)和20ml含有0％～1％水的氯仿加入到50ml反应瓶中，然后加入50mg酶，搅拌反应16小时。溶液中的S-α-氰基-2-氯苄醇和R-α-氰基-2-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-2-氯苄醇产率为43％，S-α-氰基-2-氯苄醇的e.e.值为95.0％。
实施例9：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-2-氯苄醇
在55℃下将0.01mol(1.75g)α-氰基-2-氯苄醇乙酸酯，0.02mol正丙醇(1.20g)和100ml含有0％～1％水的四氢呋喃加入到250ml反应瓶中，然后加入200mg酶，搅拌反应15小时。溶液中的S-α-氰基-2-氯苄醇和R-α-氰基-2-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-2-氯苄醇产率为49.0％，S-α-氰基-2-氯苄醇的e.e.值为99.0％。
实施例10：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-2-氯苄醇
在55℃下将0.01mol(2.09g)α-氰基-2-氯苄醇异丙酸酯，0.01mol甲醇(0.32g)和50ml含有0％～1％水的异辛烷加入到500ml反应瓶中，然后加入200mg酶，搅拌反应60小时。溶液中的S-α-氰基-2-氯苄醇和R-α-氰基-2-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-2-氯苄醇产率为43.5％，S-α-氰基-2-氯苄醇的e.e.值为71.3％。
实施例11：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-2-氯苄醇
在室温下将0.05mol(10.45g)α-氰基-2-氯苄醇乙酸酯，0.1mol异辛醇(13.00g)和200ml含有0％～1％水的正庚烷加入到500ml反应瓶中，然后加入1g酶，搅拌反应80小时。溶液中的S-α-氰基-2-氯苄醇和R-α-氰基-2-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-2-氯苄醇产率为42.0％，S-α-氰基-2-氯苄醇的e.e.值为65.0％。
实施例12：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-3-氯苄醇
在40℃下将0.01mol(1.75g)α-氰基-3-氯苄醇乙酸酯，0.01mol十六醇(2.42g)和30ml含有0％～1％水的环己烷加入到50ml反应瓶中，然后加入250mg酶，搅拌反应60小时。溶液中的S-α-氰基-3-氯苄醇和R-α-氰基-3-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-3-氯苄醇产率为44.5％，S-α-氰基-3-氯苄醇的e.e.值为78.5％。
实施例13：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-3-氯苄醇
在室温下将0.001mol(0.18g)α-氰基-3-氯苄醇乙酸酯，0.002mol正丁醇(0.15g)和10ml含有0％～1％水的正己烷加入到50ml反应瓶中，然后加入25mg酶，搅拌反应70小时。溶液中的S-α-氰基-3-氯苄醇和R-α-氰基-3-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-3-氯苄醇产率为43％，S-α-氰基-3-氯苄醇的e.e.值为70.0％。
实施例14：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-4-氯苄醇
在室温下将0.005mol(0.88g)α-氰基-4-氯苄醇乙酸酯，0.0025mol乙醇(0.12g)和50ml含有0％～1％水的四氢呋喃加入到100ml反应瓶中，然后加入50mg酶，搅拌反应60小时。溶液中的S-α-氰基-4-氯苄醇和R-α-氰基-4-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-4-氯苄醇产率为49.3％，S-α-氰基-4-氯苄醇的e.e.值为96.9％。
实施例15：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基-4-氯苄醇
在室温下将0.01mol(2.09g)α-氰基-4-氯苄醇甲酸酯，0.2mol异戊醇(17.60g)和100ml含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到250ml反应瓶中，然后加入100mg酶，搅拌反应100小时。溶液中的S-α-氰基-4-氯苄醇和R-α-氰基-4-氯苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基-4-氯苄醇产率为48.5％，S-α-氰基-4-氯苄醇的e.e.值为85.5％。
实施例16：酶催化醇解反应拆分制备S-α-氰基苄醇
在室温下将0.005mol(0.88g)α-氰基苄醇甲酸酯，0.005mol正丁醇(0.37g)和20ml含有0％～1％水的正己烷/乙醚(体积比为80∶20)的混合溶剂加入到50ml反应瓶中，然后加入100mg酶，搅拌反应45小时。溶液中的S-α-氰基苄醇和R-α-氰基苄醇含量用高效液相色谱分析，S-α-氰基苄醇产率为47.5％，S-α-氰基苄醇的e.e.值为72.5％。
Claims (4)
1.一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法，其特征在于：将0.001～0.05molα-氰基苄醇脂肪酸酯或α-氰基-2-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-3-氯苄醇脂肪酸酯或α-氰基-4-氯苄醇脂肪酸酯、0.002～0.2mol脂肪醇和50～500ml含有0％～1％水的有机溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在40℃～70℃反应温度下，搅拌反应1～80小时，获得S-α-氰基苄醇或S-α-氰基-2-氯苄醇或S-α-氰基-3-氯苄醇或S-α-氰基-4-氯苄醇。
2.根据权利要求1所述的一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法，其特征在于，所说的脂肪醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。
3.根据权利要求1所述的一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法，其特征在于，所说的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种相互混合获得的混合有机溶剂。
4、根据权利要求1所述的一种酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法，其特征在于，所说的反应温度为40℃～55℃。
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