CN1974542A - S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 - Google Patents
S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1974542A CN1974542A CN 200610155058 CN200610155058A CN1974542A CN 1974542 A CN1974542 A CN 1974542A CN 200610155058 CN200610155058 CN 200610155058 CN 200610155058 A CN200610155058 A CN 200610155058A CN 1974542 A CN1974542 A CN 1974542A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glycol
- ester
- type
- citalopram
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 octane-iso Substances 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-propanol Chemical compound CC(Cl)CO VZIQXGLTRZLBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl acetate Chemical compound CCOCCOC(C)=O SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical group CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCO CBLFQQQLPYAQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N Butine Natural products O1C2=CC(O)=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 MJBPUQUGJNAPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 3
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC([O-])=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 241000146387 Chromobacterium viscosum Species 0.000 description 2
- 241000222175 Diutina rugosa Species 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 2
- 241000589614 Pseudomonas stutzeri Species 0.000 description 2
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 2
- 241000235545 Rhizopus niveus Species 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 2
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019784 crude fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种S－和R－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法。它是将0.001～0.05mol酯，0.002～0.2mol醇和10～500ml含有0％～1％水的有机溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应30～180小时，获得二醇S－或R－对映体或其酯的方法。本发明反应选择性好，转化率高，获得的产物二醇S－或R－对映体或其酯的光学纯度高，反应适用温度范围宽，可在常温下进行，操作方便，设备简单。本发明在有机溶剂中实现，酶活力稳定，不流失，可反复循环使用，因而具有较大的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法。
背景技术
西酞普兰是市场上销售多年的已知结构的抗抑郁症药物，具有以下结构：
它能选择性抑制5-羟基胺(5-HT)的再摄取，因此具有抗抑郁活性。研究表明，西酞普兰的S-对映异构体比R-对映异构体具有更显著的疗效，西酞普兰的S-对映异构体结构如下：
我们发现以上述式(II)的酯为原料可通过选择性酶催化醇解反应得到高旋光纯度的二醇S-或R-对映体或其酯，酶促反应得到的各个对映体可通过随后的一系列分离和纯化操作分别制备获得。
S-西酞普兰是有效的抗抑郁症药物。根据反应过程，制备光学活性S-西酞普兰的方法可分为两类，一类是利用结晶法进行拆分，通过分离某一对映体数量多于50％的R-和S-西酞普兰混合物，从而得到制备外消旋西酞普兰和或S-或R-西酞普兰(如专利号为CN1520405中所描述的方法)，或对开环的西酞普兰游离碱或盐的晶体进行结晶拆分(如专利号为CN1629153，CN1510024及CN1520404中所描述的方法)。主要缺点在于步骤复杂，拆分过程冗长，所需试剂昂贵，收率低，产物纯度较低。另外一种方法就是通过生物方法拆分外消旋二醇或其酯，实现高光学纯度S-二醇的制备。由于酶催化反应具有高度的化学、区域和立体的专一性以及反应条件温和等优势，目前使用较多的是酶法，主要酶源为脂肪酶.具体的拆分过程也可以利用脂肪酶催化选择性酯化进行拆分，还可以利用脂肪酶或酯酶对酯进行选择性水解进行拆分(例如专利CN1675144中描述的方法)，由于选择性酯化及水解存在非酶促副反应，因此收率较低，选择性不高，而且水解反应速度比较慢。
发明内容
本发明的目的是提供S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法。
S-或R-型西酞普兰中间体二醇分子结构式为：
通式(I)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团。
S-或R-型西酞普兰中间体酯分子结构式为：
通式(II)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次。
S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法是将0.001～0.05mol酯、0.002～0.2mol醇和10～500ml含有0％～1％水的有机溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应30～180小时，分离获得未反应底物S-酯或R-二醇，得到的S-酯用NaOH水解得到S-二醇。反应温度优选为0℃～50℃。
所述的酯为：二醇乙酸酯、二醇丙酸酯、二醇丁酸酯、二醇叔丁酸酯、二醇戊酸酯、二醇异丙酸酯、二醇己酸酯、二醇辛酸酯、二醇庚酸酯、二醇壬酸酯、二醇癸酸酯、二醇丁炔酸酯、二醇丙烯酸酯、二醇戊烯酸酯或二醇癸炔酸酯。醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明通过将酯和醇溶解于有机溶剂中，然后加入酶，在酶的催化作用下，酯和醇发生不对称醇解反应，获得具有高光学活性的S-酯和R-二醇，反应选择性好，转化率高，获得的产品S-酯光学纯度高，反应适用温度范围宽，可在常温下进行，反应条件温和，操作方便，设备简单。通过酶催化不对称醇解反应得到的高纯度S-酯和R-二醇，可以直接应用于后续反应步骤。该技术是在有机溶剂中实现，酶活力稳定，不流失，可反复循环使用，因而具有较大的工业应用前景。
具体实施方式
本发明中的所用到的所说的醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。其他结构的脂肪醇也可以用作反应底物，在此不再一一列举。有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或多种相互混合获得的混合有机溶剂。所述的底物二醇酯可以是二醇甲酸酯、二醇乙酸酯、二醇丙酸酯或者二醇异丙酸酯等，通式(II)中的R2为其他取代基的酯也可以作为反应底物。通式(I)和(II)中的R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次.本发明所用的脂肪酶可以是通过微生物培养后，经过初步分离纯化获得的粗脂肪酶；也可以是商品脂肪酶，比如来源于Candida rugosa，Candida cylindracea，Porcine pancreatic，Pseudomonas sp.(Sigma公司)、Rhizopus delemar，Chromobacterium viscosum，Rhizopus niveus，Aspergillus niger，Aspergillus oryzae，Candida Antarctica，Candida lipolytica，，Mucor javanicus，Rhizopus miehei(Fluka公司)，Alcaligenessp.Pseudomonas stutzeri(Meito Sangyo公司)以及Rhizopus arrhizus(Roche Mol.Biochemical公司)等具有高选择性催化能力的纯脂肪酶或固定化脂肪酶。上述的有机溶剂中可以含有0％～1％重量的水，含有更高浓度水量的有机溶剂也可以进行反应，但是可能会影响产物的光学纯度和转化率，推荐有机溶剂中含有0.01％～1％重量的水。本发明所述的有机溶剂中的微量水，可以是有机溶剂中本来就含有的，也可以是向无水有机溶剂中人工添加的。酶当中通常也含有少量的水。
采用本发明生产光学活性的S-酯和R-二醇时，是利用酶的高度对映体选择性，在微水有机溶剂中催化酯和醇发生不对称醇解反应，将消旋的酯不对称醇解为相应的R-二醇，但是S-酯反应速度较慢，在反应结束时将大量积累在反应体系中。其化学反应式如下：
上述分子式中的R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次.
反应实施过程如下：
反应前将所有试剂，包括酯、醇和有机溶剂进行预处理，以除去其中存在的水分，然后根据具体的反应条件向无水溶剂中加入一定量的水，达到预定的水含量。为了防止溶剂和反应物的挥发，反应在密封的反应器中进行。反应时将消旋酯、醇、有机溶剂和酶先后加入到反应器中，如前所述，所用到的醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇和十六醇，其他结构的脂肪醇也可以用作反应底物，在此不再一一列举。所用的有机溶剂可以是醚、芳烃、取代芳烃、烷烃、卤代烷或者酮等常用溶剂，包括上述溶剂的相互混合获得的混合溶剂，只要所用的有机溶剂对于反应是惰性的，如四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚。所用的底物消旋酯可以是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯或者异丙酸酯等，通式(II)中的R2为其他取代基的二醇酯也可以作为反应底物。通式(I)和(II)中的R1是CN，或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次。反应体系中消旋酯、醇和酶的量按照预先设定的酯和醇的摩尔比以及酯和酶的用量比加入。然后将反应器密封，控制反应温度在0℃～70℃，(20℃～55℃为佳)。搅拌反应30～180小时后结束反应。产物的转化率和对映体纯度用手性高效液相色谱测定。收率的定义为反应结束后得到产物的摩尔数和反应开始时加入底物的摩尔数的比值；产品S-酯的对映体纯度的计算公式为：e.e.％＝(S-R)/(S+R)×100％，其中S代表S-酯或S-二醇的含量，R代表R-酯或R-二醇的含量。
实施例1
在30℃下将0.025mol(9.6g)二醇乙酸酯，0.025mol正辛醇(3.25g)和500ml含有0％～1％水的四氢呋喃加入到1000ml反应瓶中，然后加入500mg酶(Candida rugosa)，搅拌反应80小时，溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为46.2％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为53.8％，e.e.值为81.4％。
实施例2
在70℃下将0.01mol(3.98g)二醇丙酸酯，0.01mol异丁醇(0.74g)和100ml含有0％～1％水的甲苯加入到500ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Candidacylindracea)，搅拌反应50小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为45.5％，e.e.值为92.0％。R-二醇收率为54.5％，e.e.值为76.9％。
实施例3
在55℃下将0.005mol(2.06g)二醇丁酸酯，0.005mol氯丙醇(0.47g)和50ml含有0％～1％水的苯加入到100ml反应瓶中，然后加入100mg酶(Porcinepancreatic)，搅拌反应32小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为46.7％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为53.3％，e.e.值为83.1％。
实施例4
在室温下将0.05mol(20.6g)二醇叔丁酸酯，0.2mol正己醇(76.50g)和250ml含有0％～1％水的异丙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入1.5g酶(Pseudomonassp.)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为41.5％，e.e.值为92.7％。R-二醇收率为58.3％，e.e.值为65.8％。
实施例5
在室温下将0.03mol(12.78g)二醇戊酸酯，0.12mol异丙醇(7.20g)和250ml含有0％～1％水的乙醚加入到500ml反应瓶中，然后加入750mg酶(Rhizopusdelemar)，，搅拌反应40小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为51.3％，e.e.值为85.7％。R-二醇收率为48.7％，e.e.值为90.2％。
实施例6
在0℃下将0.01mol(3.98g)二醇异丙酸酯，0.01mol仲丁醇(0.74g)和30ml含有0％～1％水的二氧六环加入到50ml反应瓶中，然后加入200mg酶(Chromobacterium viscosum)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为51.4％，e.e.值为77.0％。R-二醇收率为48.6％，e.e.值为81.5％。
实施例7
在室温下将0.01mol(4.40g)二醇己酸酯，0.1mol正丁醇(7.40g)和100ml含有0％～1％水的二氯甲烷加入到250ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Rhizopusniveus)，搅拌反应40小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为46.0％，e.e.值为99.0％。R-二醇收率为54.0％，e.e.值为84.4％。
实施例8
在20℃下将0.001mol(0.468g)二醇辛酸酯，0.002mol叔丁醇(0.15g)和20ml含有0％～1％水的氯仿加入到50ml反应瓶中，然后加入50mg酶(Aspergillusniger)，搅拌反应30小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为50.1％，e.e.值为98.0％。R-二醇收率为49.9％，e.e.值为98.4％。
实施例9
在55℃下将0.01mol(4.54g)二醇庚酸酯，0.02mol正丙醇(1.20g)和100ml含有0％～1％水的异辛烷加入到250ml反应瓶中，然后加入200mg酶(Aspergillusoryzae)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为49.9％，e.e.值为80.0％。R-二醇收率为50.1％，e.e.值为79.6％。
实施例10
在55℃下将0.01mol(4.82g)二醇壬酸酯，0.01mol甲醇(0.32g)和50ml含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到500ml反应瓶中，然后加入200mg酶(Candida Antarctica)，搅拌反应180小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为54.0％，e.e.值为76.3％。R-二醇收率为46％，e.e.值为89.6％。
实施例11
在室温下将0.05mol(24.8g)二醇癸酸酯，0.1mol异辛醇(13.00g)和200ml含有0％～1％水的正庚烷加入到500ml反应瓶中，然后加入1g酶(Candidalipolytica)，搅拌反应80小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为50.9％，e.e.值为65.0％。R-二醇收率为49.1％，e.e.值为67.4％。
实施例12
在40℃下将0.01mol(4.08g)二醇丁炔酸酯，0.01mol十六醇(2.42g)和30ml含有0％～1％水的正己烷加入到50ml反应瓶中，然后加入250mg酶(Mucorjavanicu)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为74.6％，e.e.值为30.0％。R-二醇收率为25.4％，e.e.值为88.2％。
实施例13
在室温下将0.001mol(0.396g)二醇丙烯酸酯，0.002mol乙醇(0.092g)和10ml含有0％～1％水的乙腈加入到50ml反应瓶中，然后加入25mg酶(Rhizopusmiehe)，搅拌反应70小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为44.9％，e.e.值为95.0％。R-二醇收率为55.1％，e.e.值为77.5％。
实施例14
在室温下将0.005mol(2.12g)二醇戊烯酸酯，0.0025mol甲醇(0.08g)和50ml含有0％～1％水的环己烷加入到100ml反应瓶中，然后加入25mg酶(Alcaligenessp.)，搅拌反应60小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为47.3％，e.e.值为90.0％。R-二醇收率为52.7％，e.e.值为80.7％。
实施例15
在室温下将0.0lmol(4.92g)二醇癸炔酸酯，0.2mol异戊醇(17.60g)和100ml含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到250ml反应瓶中，然后加入100mg酶(Pseudomonas stutzeri)，搅拌反应100小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为52.8％，e.e.值为78.0％。R-二醇收率为47.2％，e.e.值为87.3％。
实施例16
在室温下将0.01mol(3.84g)二醇乙酸酯，0.2mol异戊醇(17.60g)和100ml含有0％～1％水的甲基叔丁基醚加入到250ml反应瓶中，然后加入100mg酶(Rhizopus arrhizus)，搅拌反应50小时。溶液中的酯和二醇的含量用手性高效液相色谱分析，S-酯收率为52.1％，e.e.值为90.3％。R-二醇收率为47.9％，e.e.值为98.1％。
Claims (6)
1.一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体，其特征在于，S-或R-型西酞普兰中间体二醇分子结构式为：
通式(I)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团，
S-或R-型西酞普兰中间体酯分子结构式为：
通式(II)
其中R1是CN或可以转化为CN的基团，R2是C2-10-烷基，C2-10-烯基或C2-10-炔基，它们均可任选被取代基取代一次或多次。
2.一种如权利要求1所述S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于：将0.001～0.05mol酯、0.002～0.2mol醇和10～500ml含有0％～1％水的有机溶剂加入到反应器中，然后加入25～1500mg脂肪酶，在0℃～70℃反应温度下，搅拌反应30～180小时。
3、根据权利要求1所述的一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0℃～50℃。
4.根据权利要求1所述的一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于，所述的酯为：二醇乙酸酯、二醇丙酸酯、二醇丁酸酯、二醇叔丁酸酯、二醇戊酸酯、二醇异丙酸酯、二醇己酸酯、二醇辛酸酯、二醇庚酸酯、二醇壬酸酯、二醇癸酸酯、二醇丁炔酸酯、二醇丙烯酸酯、二醇戊烯酸酯或二醇癸炔酸酯。
5.根据权利要求1所述的一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇、氯丙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、正己醇、正辛醇、异辛醇或十六醇。
6.根据权利要求1所述的一种S-和R-型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、苯、异丙醚、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610155058 CN1974542A (zh) | 2006-12-07 | 2006-12-07 | S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610155058 CN1974542A (zh) | 2006-12-07 | 2006-12-07 | S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1974542A true CN1974542A (zh) | 2007-06-06 |
Family
ID=38124934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610155058 Pending CN1974542A (zh) | 2006-12-07 | 2006-12-07 | S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1974542A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102190641A (zh) * | 2011-03-23 | 2011-09-21 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法 |
-
2006
- 2006-12-07 CN CN 200610155058 patent/CN1974542A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102190641A (zh) * | 2011-03-23 | 2011-09-21 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009344282A1 (en) | Process for the preparation of (3R)-hydroxybutyl (3R)-hydroxybutyrate by enzymatic enantioselective reduction employing Lactobacillus brevis alcohol dehydrogenase | |
| Ferreira et al. | Highly enantioselective acylation of chlorohydrins using Amano AK lipase from P. fluorescens immobilized on silk fibroin–alginate spheres | |
| CN1261582C (zh) | 酶促酰化方法 | |
| CN113684230A (zh) | 一种酶法制备结构脂的方法 | |
| JPH03228694A (ja) | 光学活性ヒドロキシラクトン類の製造方法 | |
| Lin et al. | Dynamic kinetic resolution of suprofen thioester via coupled trioctylamine and lipase catalysis | |
| Xu et al. | Efficient preparation of (R)‐α‐monobenzoyl glycerol by lipase catalyzed asymmetric esterification: Optimization and operation in packed bed reactor | |
| Fujii et al. | Chemoenzymatic synthesis of optically active γ-alkyl-γ-butenolides | |
| CN101045936A (zh) | 以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法 | |
| CN1974542A (zh) | S－和r－型二醇和酯的西酞普兰中间体的制备方法 | |
| Anand et al. | Chemoenzymatic approach to optically active phenylglycidates: resolution of bromo-and iodohydrins | |
| EP1490501B1 (en) | Enzymatic resolution of propylene glycol alkyl (or aryl) ethers and ether acetates | |
| CN1212405C (zh) | 外消旋奥硝唑的酶法拆分方法 | |
| CN1179951C (zh) | 噻克硝唑的光学对映体、制备方法及其用途 | |
| CN1268755C (zh) | 酶催化醇解反应拆分制备光学活性氰醇的方法 | |
| CN1932031A (zh) | 酶法拆分制备手性β－羟基腈化物的方法 | |
| CN1644012A (zh) | 一株沙雷氏杆菌及其在制备地尔硫卓手性前体中的应用 | |
| CN1580275A (zh) | 酶法拆分光学活性氰醇的制备方法 | |
| JPH02219598A (ja) | 光学活性化合物及びその製造法 | |
| CN1289684C (zh) | 以乙酸酯类为底物制备手性戊醇及酯的方法 | |
| JP3708589B2 (ja) | 光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法 | |
| JP2726114B2 (ja) | 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法 | |
| Salinas et al. | Synthesis of chiral α-hydroxy amides by two sequential enzymatic catalyzed reactions | |
| CN1966713A (zh) | 酶法拆分制备光学活性烯丙基呋喃甲醇的方法 | |
| CN100344766C (zh) | 以烯酯为底物制备手性戊醇及酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |