CN109369631A - 一种用于合成乳酸脱氢酶a抑制剂的关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成乳酸脱氢酶A(LDHA)抑制剂的关键中间体化合物X的合成方法，该方法以化合物I为原料，经过加成、氧化、取代、酸解等步骤制备化合物IX，所述化合物IX通过酶关环制备化合物X，通过该方法可制备ee值高于99％的单一构型化合物X；该反应操作简单，后处理简便，总收率高，环境友好，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成乳酸脱氢酶A(LDHA)抑制剂的关键中间体的合成方法，进一步的说是一种6,6-芳香环取代-2,4-哌啶二酮的合成方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
与正常细胞不同，癌细胞大多主要依靠糖酵解而不是线粒体氧化磷酸化合成ATP，其中LDHA是糖酵解代谢的重要代谢酶，催化丙酮酸向乳酸转化同时促使NADH+向NAD+转化，使丙酮酸不能参与三羧酸循环及氧化磷酸化过程。LDHA在多种肿瘤中表达，且表达量越高，患者的存活率越低。在多种小鼠肿瘤模型中，LDHA基因的敲除可抑制肿瘤生长，在低氧条件下抑制作用更为显著。另外，由于遗传缺陷而缺乏LDHA的人显示出轻微表型，这表明抑制LDHA不会导致显著的副作用。因此，针对于低氧性和高度糖酵解性肿瘤的治疗，LDHA成为非常具有吸引力的靶标。
基因泰克公司在专利WO2015140133A1和WO2015142903A2中公开了一种新的LDHA抑制剂GNE-140，其结构如下式所示，可显著抑制癌细胞的增殖和乳酸生成，在体内外条件下均可有效地抑制LDHA的活性，且能与氧化磷酸化抑制剂苯乙双胍等药物对癌细胞产生合成致死效应。文献ACS Medicinal Chemistry Letters(2016)，7(10)，896-901报道(R)-GNE-140的抑制活性优于(S)-GNE-140。
WO2015140133A1、WO2015142903A2及ACS Medicinal Chemistry Letters(2016)，7(10)，896-901中公开的化合物GNE-140及其手性异构体的合成方法如下式所示：
制备化合物3时需要用正丁基锂，要求反应体系严格无水且需要控制-78℃反应，反应条件苛刻，对反应设备要求较高；另外，发明人在重复现有技术由化合物9在碳酸钾作用下80℃关环制备化合物10时，收率为60％，但反应体系中监测到分解副产物高达30％，且副产物与化合物10不易分离；当该反应投料量放大到不小于百克级时，所述化合物10的收率低于40％，而所述副产物含量高达50％；发明人尝试将此步反应温度降低至60℃，所述化合物10的收率少于15％；发明人继续尝试将此步反应降至室温条件反应无产物产生。综上所述，对于化合物10的制备存在着高温分解、副产物难分离、后处理复杂、放大收率低等问题，不适合工业放大生产。
对于手性(R)-或(S)-GNE-140，WO2015140133A1、WO2015142903A2及ACSMedicinal Chemistry Letters(2016)，7(10)，896-901中均是先制得消旋体GNE-140，再通过手性柱拆分制备得到单一手性产品，均存在拆分成本高、拆分周期长、原子经济性低的问题。
为克服以上现有技术缺点，本发明人开发了一条能够制备高纯度6,6-芳香环取代-2,4哌啶二酮的方法，该方法操作简便，立体选择性高，反应后处理简单，总收率高，环境友好，成本低，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于合成LDHA抑制剂的关键中间体的合成方法，进一步的说是6,6-芳香环取代-2,4哌啶二酮及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、水合物、溶剂化物以及盐的合成方法。
为达到本发明所述目的，所述6,6-芳香环取代-2,4-哌啶二酮(化合物X)可依据如下流程制备：
其中，R1任选自H，卤素，氰基，三氟甲基，NRaRb，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C1-C6烷氧基，取代或非取代的C3-C8环烷基，所述取代为惰性取代；所述Ra、Rb各自独立地为直链或支链的C1-C6烷基，或者Ra和Rb直接连接，与N一起形成3～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S杂原子，并且3～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、杂环烷基、羧酸、羧酯基的取代基所取代；进一步地，NRaRb优选自 所述卤素为F，Br，Cl或I。
R2任选自为直链或支链的C1-C6烷基，优选为甲基、乙基。
Z1、Z2相同或不同的选自C、O、S、N；进一步地，Z1优选自O、S，Z2优选自C、N。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件。
1.化合物I与化合物II在有机溶剂中，有机金属试剂作用下，反应制备化合物III，
其中，R1、Z1、Z2定义如前；所述有机金属试剂选自正丁基锂、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物，优选为异丙基氯化镁氯化锂络合物；化合物I与所述有机金属试剂及化合物II的摩尔比为1:1～2:1～2；所述有机溶剂为氯仿、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氧六环或甲苯中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
2.化合物III在有机溶剂中，经氧化制备化合物IV，
其中，R1、Z1、Z2定义如前；所述氧化反应的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，适用于上述氧化反应的氧化剂选自Martin’s reagent、PCC、PDC、MnO2、H2O2、TEMPO、DMSO/(COCl)2/Et3N中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或乙腈中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
3.化合物IV与化合物V在有机溶剂中，金属试剂作用下，反应制备化合物VI，
其中，R1、Z1、Z2定义如前；所述反应方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，所述金属试剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯；所述化合物IV与所述化合物V及所述金属试剂的摩尔比为1:1～3:1～3；所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或甲苯中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
4.化合物VI和化合物VII在有机溶剂中，碱性条件下反应制得化合物VIII，
其中，R1、R2、Z1、Z2定义如前；所述加成反应可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述碱选自钠氢、氢化钾、正丁基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基钾、二异丙基氨基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或多种；所述化合物VI与所述化合物VII及所述碱的摩尔比为1:1～2:1～4，优选为1:2:4；所述碱优选为钠氢和正丁基锂的混合物，钠氢和正丁基锂的摩尔比为1:1；适于上述反应的溶剂选自二氯甲烷、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醚或甲苯中的一种或多种；所述反应温度为-78℃～35℃，优选为-10～10℃；所述的反应时间以检测反应完成为止。
5.化合物VIII在酸性条件下反应制得化合物IX，
其中，R1、R2、Z1、Z2定义如前；所述反应可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述的酸可选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸，优选为盐酸；所述酸与化合物VIII的摩尔比为3～12:1；适于上述反应的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃或水中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
6.化合物IX在有机溶剂中，酶的作用下反应制得化合物X，
其中，R1、R2、Z1、Z2定义如前；所述酶选自脂肪酶，进一步地，所述酶选自Novozym435、Lipozyme TL IM和Novozym 40086；所述酶均市售可得；所述酶与所述化合物IX的质量比为0.2～1:1，优选为0.2～0.5:1；适于上述反应的反应溶剂为二氧六环、乙醚、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种；适于上述反应的温度为25℃～60℃，优选的为25～35℃；所述反应时间为2-18h，优选为4～12h。
本发明的优点主要在于：
1)该合成方法起始原料及反应试剂均价廉易得，反应条件温和，避免了低温反应，易于操作，增加了反应可控性；
2)较现有技术，本发明公开的方法采用酶关环合成化合物X，后处理简单，环境友好，收率高，且对于单一构型化合物X，其ee值高于99％，完全避免了手性拆分，节省成本；
3)当所述R1为1-吗啡啉基，所述Z1为硫原子，所述Z2为碳原子时，所对应的化合物X结构如右式所示，可一步反应制备得到GNE-140，较现有技术，本发明所述方法提前引入吗啡啉环，避免了现有技术中通过偶联反应引入吗啉环收率仅10％的问题，整体提高了路线的总收率，具备原子经济性，节约了资源，降低了成本。
本方法是一条全新的可工业化生产的合成路线，同时，对于开发新的LDHA抑制剂具有很好的方法学意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作或步骤，通常按照本领域的常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指5-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用，所有溶剂均购自商业化供应商。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显像，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪器上在400MHz操作下记录或在AVANCE III仪器上在600MHz操作下记录。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义。其中，PE为石油醚，DCM为二氯甲烷，EA为乙酸乙酯，THF为四氢呋喃，PCC为氯铬酸吡啶盐，ACN代表乙腈，dioxane代表1,4-二氧六环。
实施例1：
步骤(1)化合物2的制备
将化合物3-溴噻吩(228g，1.4mol)溶于无水四氢呋喃(2.3L)中，室温下加入异丙基氯化镁(1L，1.4mol，1.4M四氢呋喃溶液)，搅拌2小时后加入化合物1(267g，1.4mol)，继续室温下搅拌。TLC监测反应完成后，往反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(2L)，并于室温中搅拌20分钟后静置，分离有机相，水层加入乙酸乙酯(1L×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品分散于乙酸乙酯/石油醚混合溶液(200mL/300mL)中搅拌过夜，过滤后干燥得到黄色固体化合物2(317g，收率：82％，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.31-7.25(m,3H),7.18(d,J＝2.8Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(s,1H),3.85(dd,J＝4.2,4.8Hz,4H),3.20-3.10(m,4H)；LCMS:m/z＝276(M+H)+)。
步骤(2)化合物3的制备
将化合物2(359g，1.3mol)溶于二氯甲烷(4L)中，加入吡啶(500mL)后再加入戴斯-马丁氧化剂(721g，1.7mol)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完成；往反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(2L)，并于室温下搅拌30分钟，过滤后分层，水相用二氯甲烷萃取(1L×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析分离(PE/DCM/EA＝4/4/1)得到黄色固体化合物3(303g，收率：85％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.79(m,3H),7.55(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.37(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H),6.91(d,J-8.8Hz,2H),3.95-3.78(m,4H),3.40-3.20(m,4H)；LCMS:m/z＝274(M+H)+)。
步骤(3)化合物4的制备
将化合物3(100g，365mmol)与叔丁基亚磺酰胺(44g，365mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5L)后，室温下分批加入钛酸四异丙酯(104g，365mmol)，加完后升温至回流，TLC监测显示反应完成后，加入冰水(1.5L)，过滤后滤饼用四氢呋喃(1L)洗涤，滤液静置分层，分离有机层，水相加入乙酸乙酯(1L×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析分离(PE/DCM/EA＝4/2/1)得到黄色油状化合物4(94g，收率：68％，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.89-7.35(m,5H),7.00-6.78(m,2H),3.89-3.80(m,4H),3.34-3.25(m,4H),1.33-1.22(m,9H)；LCMS:m/z＝377(M+H)+)。
步骤(4)化合物5的制备
氮气氛围下，将化合物乙酰乙酸甲酯(31g，264mmol)溶于无水四氢呋喃(800mL)中，冷却至-20℃后，加入二异丙基氨基锂(132mL，264mmol，2M正己烷溶液)并搅拌30分钟，将化合物4(100g，264mmol)的四氢呋喃溶液(500mL)慢慢加入反应体系中，升温至35℃后搅拌至TLC监测显示反应完成；向反应液中中加入饱和氯化铵溶液(700mL)，静置后分层，分离有机相，水相加入乙酸乙酯(600mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗产品溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入石油醚(80mL)后产品析出，过滤后干燥得到浅黄色固体化合物5(78g，收率：60％，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,3H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝5.0Hz,1H),5.63(s,1H),3.91-3.98(m,2H),3.88-3.79(m,4H),3.68(s,3H),3.46-3.31(m,2H),3.13(dd,J＝5.8,3.6Hz,4H),1.25(s,9H)；LCMS:m/z＝493(M+H)+)。
步骤(5)化合物6的制备
将化合物5(24g，49mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入浓盐酸(49mL，12N)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完成；将反应液浓缩，所得粗品中加入饱和碳酸钠溶液调节pH为9～10，加入乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到化合物6，无需进一步纯化；LCMS:m/z＝389(M+H)+。
步骤(6)化合物7的制备
将化合物6(20g，51mmol)溶于乙醚(200mL)中后加入固定化脂肪酶Novozym 435(20g)，25℃下搅拌4小时，LCMS监测显示反应完全。反应液过滤，将滤液浓缩所得粗品分散于乙酸乙酯(50mL)中室温搅拌过夜，过滤后干燥得到浅黄色固体化合物7(14g，收率：78％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝5.2,3.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(dd,J＝3.0,1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),3.90-3.80(m,4H),3.28(d,J＝2.8Hz,1H),3.19-3.15(m,4H),3.13(s,2H)；LCMS:m/z＝357(M+H)+)。
化合物7还可依据下述方法制备，方法如下：
实施例2：
步骤(1)化合物2的制备
将化合物3-溴噻吩(366g，2.2mol)溶于无水四氢呋喃(2.9L)中，室温下加入异丙基氯化镁-氯化锂(1.7L，2.2mol，1.3M四氢呋喃溶液)，搅拌1.5小时后加入化合物1(210g，1.1mol)，继续室温下搅拌。TLC监测反应完成后，依据实施例1步骤(1)的后处理方法纯化得到黄色固体化合物2(282g，收率：93％)。
步骤(2)化合物3的制备
将化合物2(83g，0.3mol)溶于二氯甲烷(1.2L)中，加入二氧化锰(35g，0.4mol)后室温下搅拌，TLC监测显示反应完成后，依据实施例1步骤(2)的后处理方法纯化得到黄色固体化合物3(68g，收率：83％)。
步骤(3)化合物4-1的制备
将化合物3(100g，365mmol)与S-叔丁基亚磺酰胺(88g，730mol)溶于无水四氢呋喃(2.5L)后，室温下加入钛酸四乙酯(168g，730mmol)，加完后升温至70℃反应至TLC监测显示反应完成。将反应液冷却，并加入冰水(1.5L)，过滤后滤饼用四氢呋喃(1L)洗涤，滤液静置分层，分离有机层，水相加入乙酸乙酯(1L×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析分离(PE/DCM/EA＝4/2/1)得到黄色油状化合物4-1(108g，收率：76％，ee＝99.2％)。
步骤(4)化合物5-1和5-2的制备
氮气氛围下，将化合物乙酰乙酸乙酯(156g，1.2mol)溶于无水四氢呋喃(2.4L)中，冷却至-78℃后加入钠氢(25g，60％w/w，614mmol)，搅拌20分钟后，控制内温不超过0℃，将正丁基锂(246mL，614mmol，2.5M正己烷溶液)滴加至反应体系中，滴加完毕后在0℃条件下搅拌30分钟，将化合物4-1(231g，614mmol)的四氢呋喃(1L)溶液慢慢加入反应体系，控制反应温度不超过0℃反应至TLC监测反应完成；向反应液中加入饱和氯化铵溶液(1.5L)，静置后分层，分离有机相，水相加入乙酸乙酯(800mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到的粗产品经硅胶柱层析分离(DCM/EA＝5/1)得到化合物5-1(150g，ee＝99.4％)和化合物5-2(71g，ee＝99.2％)，总收率为71％；化合物5-1:1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.37(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.24-7.18(m,3H),6.85-6.75(m,3H),5.64(s,1H),3.96(d,J＝17.2Hz,2H),3.87-3.81(m,4H),3.49-3.38(m,4H),3.16-3.07(m,4H),1.29-1.23(m,12H)；化合物5-2:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.21(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,3H),5.81(s,1H),3.98(s,1H),3.88-3.78(m,5H),3.51-3.39(m,4H),3.16-3.07(m,4H),1.29-1.23(m,12H)。
步骤(5)化合物6-1的制备
将化合物5-1(150g，296mmol)溶于甲醇(2L)中，加入盐酸甲醇溶液(4N，222mL)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完成；将反应液浓缩，所得粗品中加入饱和碳酸钠溶液调节pH为9～10，加入乙酸乙酯(1L×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6-1，无需进一步纯化；LCMS:m/z＝389(M+H)+。
步骤(6)化合物7-1的制备
将化合物6-1(248g，618mmol)溶于1,4-二氧六环(2.4L)中后加入固定化脂肪酶Novozym 435(124g)，35℃下搅拌8小时，LCMS监测显示反应完全。依据实施例1步骤(6)的后处理方法得到浅黄色固体化合物7-1(196g，收率：89％，ee＝99.8％)；1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.04(s,1H),7.74-7.44(m,1H),7.27(m,1H),7.13(m,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),3.78-3.66(m,4H),3.31(d,J＝5.2Hz,1H),3.09(d,J＝3.8Hz,4H),2.99(s,2H)；LCMS:m/z＝357(M+H)+。
化合物7-1还可依据下述方法制备，方法如下：
实施例3：
步骤(1)化合物2的制备
将化合物3-溴噻吩(196g，1.2mol)溶于无水四氢呋喃(2L)中，室温下加入异丙基氯化镁-氯化锂(923mL，1.2mol，1.3M四氢呋喃溶液)，搅拌1.5小时后加入化合物1(153g，800mmol)，继续室温下搅拌。TLC监测反应完成后，依据实施例1步骤(1)的后处理方法纯化得到黄色固体化合物2(198g，收率：90％)。
步骤(2)化合物3的制备
将化合物2(110g，0.4mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中，加入PCC(112g，0.5mol)后室温下搅拌，TLC监测显示反应完成后，依据实施例1步骤(2)的后处理方法纯化得到黄色固体化合物3(85g，收率：78％)。
步骤(3)化合物4-1的制备
将化合物3(190g，693mmol)与S-叔丁基亚磺酰胺(254g，2.1mol)溶于无水四氢呋喃(5L)后，室温下加入钛酸四乙酯(479g，2.1mol)，加完后升温至70℃反应至TLC监测显示反应完成。依据实施例2步骤(3)的后处理方法纯化得到黄色油状化合物4-1(222g，收率：85％，ee＝99.3％)。
步骤(4)化合物5-3和5-4的制备
氮气氛围下，将化合物乙酰乙酸甲酯(116g，1mol)溶于无水四氢呋喃(2L)中，冷却至-10℃后加入钠氢(40g，60％w/w，1mol)，搅拌20分钟后，控制内温不超过0℃，将正丁基锂(400mL，1.0mol，2.5M正己烷溶液)滴加至反应体系中，滴加完毕后在0℃条件下搅拌30分钟，将化合物4-1(188g，500mmol)的四氢呋喃(1L)溶液慢慢加入反应体系，控制反应温度不超过10℃反应至TLC监测反应完成；依据实施例2步骤(4)的后处理方法纯化得到化合物5-3(134g，ee＝99.3％)和化合物5-4(64g，ee＝99.1％)，总收率为80％；化合物5-3:1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.37(dd,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.24-7.18(m,3H),6.85-6.75(m,3H),5.64(s,1H),3.96(d,J＝17.2Hz,2H),3.87-3.81(m,4H),3.68(s,3H),3.38(d,J＝18.0Hz,2H),3.16-3.07(m,4H),1.25(s,9H)；化合物5-4:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.21(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.17(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,3H),5.81(s,1H),3.98(s,1H),3.88-3.78(m,5H),3.68(s,3H),3.39(d,J＝18.0Hz,2H),3.16-3.07(m,4H),1.23(s,9H)。
步骤(5)化合物6-2的制备
将化合物5-4(50g，101mmol)溶于1,4-二氧六环(500mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4N，152mL)，室温下搅拌至TLC监测显示反应完成；将反应液浓缩，所得粗品中加入饱和碳酸钠溶液调节pH为9～10，加入乙酸乙酯(800mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6-2，无需进一步纯化；LCMS:m/z＝389(M+H)+。
步骤(6)化合物7-2的制备
将化合物6-2(80g，206mmol)溶于1,4-二氧六环(800mL)中后加入固定化脂肪酶Novozym 435(24g)，30℃下搅拌12小时，LCMS监测显示反应完全。依据实施例1步骤(6)的后处理方法得到浅黄色固体化合物7-2(60g，收率：82％，ee＝99.7％)；1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.04(s,1H),7.73-7.53(m,1H),7.27(s,1H),7.21-7.03(m,3H),6.90(d,J＝7.8Hz,2H),3.77-3.67(m,4H),3.32-3.24(m,1H),3.09(s,4H),2.99(s,2H)；LCMS:m/z＝357(M+H)+。
化合物7-2还可依据下述方法制备，方法如下：
下述表格中的化合物均可依据化合物7，7-1，7-2的合成方法制备得到，具体结构如下：
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种用于合成乳酸脱氢酶A抑制剂的关键中间体化合物X的合成方法，其特征在于，将化合物IX溶解于有机溶剂中，在脂肪酶的作用下反应，得到化合物X，
其中，R1任选自H，卤素，氰基，三氟甲基，NRaRb，直链或支链的C1-C6烷基，直链或支链的C1-C6烷氧基，取代或非取代的C3-C8环烷基，所述取代为惰性取代；所述Ra、Rb各自独立地为直链或支链的C1-C6烷基，或者Ra和Rb直接连接，与N一起形成3～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S杂原子，并且3～8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、卤素、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、杂环烷基、羧酸、羧酯基的取代基所取代；所述卤素为F，Cl，Br或I；
R2任选自直链或支链的C1-C6烷基；
Z1、Z2相同或不同的选自C、N、O、S。
2.如权利要求1所述化合物X的制备方法，其特征在于，所述NRaRb为所述Z1为硫，所述Z2为碳。
3.如权利要求1或2所述化合物X的制备方法，其特征在于，所述的脂肪酶选自Novozym435、Lipozyme TL IM或Novozym 40086，所述酶与化合物IX的质量比为0.2～1:1；所述反应的温度为25℃～60℃。
4.如权利要求3所述化合物X的制备方法，其特征在于，所述的脂肪酶为Novozym 435，所述酶与化合物IX的质量比为0.2～0.5:1。
5.如权利要求1或2所述化合物X的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氧六环、乙醚、乙腈或四氢呋喃中的一种或多种。
6.如权利要求1或2所述化合物X的制备方法，其特征在于，所述化合物IX由下列步骤制备得到：
步骤1：化合物I与化合物II在有机溶剂中，有机金属试剂作用下反应制备化合物III，
步骤2：化合物III在有机溶剂中，经氧化制备化合物IV，
步骤3：化合物IV与化合物V在有机溶剂中，金属试剂作用下反应制备化合物VI，
步骤4：化合物VI和化合物VII在有机溶剂中，碱性条件下反应制备化合物VIII，
步骤5：化合物VIII在酸性条件下反应制备化合物IX，
所述R1，R2如权利要求1或2所定义，
所述Z1，Z2如权利要求1或2所定义。
7.如权利要求6所述化合物IX的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述有机金属试剂选自正丁基锂、异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂络合物；所述化合物I与所述有机金属试剂及所述化合物II的摩尔比为1:1～2:1～2；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氧六环、氯仿、四氢呋喃、乙醚或甲苯中的一种或多种。
8.如权利要求6所述化合物IX的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述金属试剂选自钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯；所述化合物IV与所述化合物V及所述金属试剂的摩尔比为1:1～3:1～3；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醚或甲苯中的一种或多种。
9.如权利要求6所述化合物IX的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述碱选自钠氢，氢化钾，正丁基锂，二(三甲基硅基)氨基锂，二(三甲基硅基)氨基钠，二(三甲基硅基)氨基钾，二异丙基氨基锂，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或多种，所述化合物VI与所述化合物VII及所述碱的摩尔比为1:1～2:1～4；所述反应温度为-78℃～35℃；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氧六环、乙腈、四氢呋喃、乙醚或甲苯中的一种或多种。
10.如权利要求9所述化合物IX的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述碱选自钠氢和正丁基锂的混合物，所述钠氢和所述正丁基锂的摩尔比为1:1。
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